Hóa học trị liệu ký sinh trùng được biên soạn với mục tiêu giúp người học nắm vững các tác dụng và cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc chống sốt rét, biết sử dụng và phối hợp thuốc khi plasmodium đã lớn thuốc, nắm vững tác dụng và cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc chống giun sán phổ biến nhất là giun sán ở nước ta, biết đề phòng và xử lý tai biến khi dùng thuốc chống giun sán. Tham khảo tài liệu để nắm được các kiến thức trên.
HÓA HỌC TRỊ LIỆU KÝ SINH TRÙNG MỤC TIÊU YÊU CẦU: • Nắm vững tác dụng và cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc chống sốt rét • Biết sử dụng và phối hợp thuốc khi plasmodium đã lờn thuốc. • Nắm vững tác dụng và cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc chống giun sán, phổ biến nhất là giun sán ở nước ta. • Biết đề phòng và sử trí tai biến khi dùng thuốc chống giun sán. CÁC THUỐC CHỐNG SỐT RÉT MỞ ĐẦU Sốt rét là bệnh do huyết trùng plasmodium gây ra, bệnh trạng thể hiện bằng những cơn sốt có chu kỳ, kèm theo sét rung, toát mồ hôi lạnh, đưa đến những hậu quả nặng nề: gan to, láchto, vàng da và những biến chứng phứt tạp. Có 4 loại plasmodium: • Palsmodium falciparum (welch 1897) • P. Malariae (laveran 1881) • P. Vivax (grassi 1890) • P. Ovale (hiếm thấy). CHU KỲ SINH SẢN CỦA HUYẾT TRÙNG SỐT RÉT Đời sống của huyết trùng sốt rét, được nhân lên ở 2 vòng: vô tính và hữu tính. Vòng vô tính, thực hiện trên cơ thể người bệnh, và vòng hữu tính thực hiện trên muỗi cái anopheles. • Vòng vô tính: Muỗi cái anopheles mang thoa trùng (sporozoides) ở tuyến nước bọt. Khi muỗi đốt, thoa trùng vào máu xâm nhập các mô, nhất là gan, sinh sôi nảy nở thành thể phân liệt (schizontes) 50-100 micromét (ηm) còn gọi là thể xanh (corps bleu) gồm độ 40.000 nhân đối với p.falciparium và 10-15.000 nhân đối với các plasmodium khác. Các nhân này phát triển, làm vở tế bào gan, xuyên qua mao mạch, chuấn bò vào vòng hồng cầu. Giai đoạn này gọi là giai đoạn giai mô tiên phát, hoặc giai đoạn tiền hồng cầu. Vào mao huyết trùng tiếpxúc với hồng cầu phát triển thành thể tư dưỡng (trophozoide) thể tư dưỡng non hình dẫn, lớn dần, cấu tạo thêm tế bào chất, nhân phân chia, sắc tố hematine xuất hiện, trở thành thể phân liệt. Thể phân liệt già hình hoa thò (rosace), gồm nhiều merozoides phát triển bên trong hồng cầu. Sự phát triển của merozoides làm vở hồng cầu, gâynên cơn sốt al6m sàng. Khi hồng cầu vỡ , các merozoides tung vào máu, thâm nhập vào hồng cầu mới , tiếp tục nhân lên và phát triển, đó là giai đoạn hồng cầu. Riêng plasmodium vivax và plasmodium malariae, trở lại xâm nhập vào gan, tiếp tục nhân lên, thực hiện giai đoạn mô thử phát còn gọi là giai đoạn ngoài hồng cầu. Thời giai ủ bệnh để gây sốt , đối với P.vivax là 48 giờ, p.malarie 72 giờ, đối với p.falciparum rất ngắn, hầu như gây nên cơn sốt hằng ngày. Do khả năng sinh sản của p.falciparum rất mạnh, matä độ huyết trùng trong máu, cao hơn plasmodium khác, nên thường là nguyên nhân gây nên cơn sốt ác tính. • Vòng hữu tính: Thực hiện trong cơ thể muỗi anopheles. Sau khi muỗi cái hút máu chứa dao bào ga-mét, các giao bào đực và cái giao hợp cho oocinete. Oocinet xuyên qua màng dạ dày và mang hóa (s’en kyste) thành oocinet. Hàng trăm, hàng ngàn thoa trùng được phân chia trong oocinet. Khi khỏi oocinet, thao trùng tiến đến và tập trung ở tuyến nước bọt muỗi cái anopheles , đợi lúc muỗi đốt xâm nhậpvào cơ thể con người. Sự phát triển này kéo dài trong vòng 15 ngày đối với p.falciparum và thực hiện trong vòng hữu tính cũng trong thời gian đó. nhiệt độ không dưới 18 o C. PHÂN LOẠI : - 4-aminoquinoleines :choloroquine, hydroxy-chloroquine, anmodiaquine. - Diaminopyrimidine: pyrimethamine, trimethoprime. - Biguanides : proguanil. - 8 – aminoquinoleines:primaquine. - Cinchona alkaloi des: quinine. - Sulfonaile : sulfadoxine, sufaleme, sulfamethoxazole. - Sulfones: dapsone. - 4-quinoleine carbinolamines: melfoquine. - Antibiotic: tetracycline, doxycycline. - Antifolate: pyrimethamine, proguanil. Các thuốc phối hợp, khi ký sinh trùng kháng thuốc: Khi plamodium falciparium kháng lại choloroquine dùng fansidar (pyrimethamine + sulfadoxine) và maloprinme (primethamine + drapsone). Phân loại thuốc theo chu trình sinh sản của ký sinh trùng sốt rét: • Các thuốc diệt phân liệt (schizonticide) ở mô : primaquine… • Các thuốc diệt để phân liệt ở máu: choloroquine, anmodiaquine proguanil, pyrimethamine, melfoquine, quine. • Các thuốc diệt ga-mét (gaeocide): primaquine, đối với p.falciparium; choloroquine đối với P. vivax ; P.malariae P. ovale . • Các thuốc diệt trùng (sporonticidal agents) là những thuốc kháng folate như pyrimethamine, proguanil. KHÁNG THUỐC CỦA KÝ SINH TRÙNG P.FALCIPARUM Chủng kháng choloroquine của plasmodium falciparium. đã tăng lên và mở rộng ở nhiền khu vực trên thế giới. á châu, châu phi và nam mỹchủng này kháng cả choloroquine và fansidar. Motä số vùng dòch tể p.falciparium kháng cả pyrimethamine và proguanil. vùng đông nam á, đã xuất hiện chủng p.falciparium giảm nhạy cảm đối với quine và mefloquine. P.VIVAX: Ít có báo cáo về chủng P.vivax kháng lại chloroquine. Tuy nhiên: 1. Những thuốc kháng folate như pyrimethamine là thành phần trong thuốc ansidar và maloprime mà 2 thuốc này đã bò kháng ở nhiều khu vực trên thế giới, nhất là vùng đông nam á. 2. Thể phân liệt của P.vivax ở gan,đã kháng lại từng phần primaquine ở một số khu vực bên bờ đông tây- thái bình dương. Một số chũng P.vivax ở thái lan, phải dùng đến liều cao primaquine (30mg x 14 ngày), mới có kết quả. P.OVALE VÀ MALARIAE: Chưa thấy báo cáo của p.ovale và malariae kháng lại chloroquine HÓA HỌC DỰ PHÒNG VÀ TRỊ LIỆU HÓA HỌC DỰ PHÒNG Cho tất cả các chủng, gồm cả chủng p.falciparum kháng chloroquine Cho chủng p.falciparum kháng chloroquine nhưng còn nhạy cảm với fansidar Phòng bệnh tấn công ở khu vực dòch tể Chloroquine phosphate 500mg, 1 liều trong tuần, dùng trong 2 tuần, trước khi dòch bộc phát và 6 tuần sau khi đã bộc phát. Phòng bệnh tấn công trong khu vực xa vùng dòch. Chloroquine phosphate 500mg, 1 liều trong tuần x 6 tuần, cộng với primaquine phosphate 26,3 mg/ngày x ngày. Hoặc Chloroquine phosphate 500mg + primaquine phosphate 78,9 mg liều 1 lần trong tuần x 8 tuần Phòng bệnh tấn công ở khu vực dòch tể Dòch đa bộc phát kéo dài pyrimethamine 25mg + sulfadoxine 500mg (fansidar) cho mỗi tuần + Chloroquine phosphate 500mg cho mỗi tuần, dùng trên 3-4 tuần, để ngăn ngừa và tấn công p.vivax và p.malariae. Phòng bệnh tấn công trong khu vực: Pyrimethamine 25mg + sulfadoxine 500 mg (fansidar), 1 liều trong tuần x 6 tuần. Cộng với Chloroquine và primaquine theo 1 trong 2 công thức bên trái, để phòng nhiễm sốt cao do p.vivax, p.ovale và p.malariae HOÁ HỌC ĐIỀU TRỊ Điều trò toàn bộ các chủng (kể cả chủng p.falciparum kháng chloroquine) Điều trò chủng p.falciparum kháng chloroquine nhưng còn nhạy cảm với hợp chất antifolate + sulfadoxine. Uống : Chloroquine phosphate 1g, liều đầu tiên, sau 6 giờ cho 0,5. 24-48 giờ cho 0,5g. Theo sau đó cho: primaquine phosphate 26,3 mg liều trong ngày x 14 ngày, đối với bệnh sốt rét do p.vivax, p.ovale. Tiêm Quinine dihydrochloride khởi đầu uống chloroquine cũng được, sau đó dùng primaquine nếu sốt rét do p.vivax hoặc p.ovale. Hoặc Chloroquine hydrochloride 250 mg tiêm bắp. 6 giờ sau khi tiêm bắp lại, cũng có thể khởi đầu uống Chloroquine, sau đó dùng primaquine nếu sốt rét do p.vivax hoặc p.ovale. Uống : Quinine sulfate 650mg, 3 lần trong ngày x 3-7 ngày. ngày đầu cho Pyrimethamine 75mg + sulfadoxine 1500mg (fansidar). Hoặc : Quinine sulfate 650mg. 3 lần trong ngày x 3-7 ngày. Cộng với Pyrimethamine 25mg, 2 lần trong ngày x 3 ngày và sulfadiazine 500 mg x 4 lần/ngày x 5 ngày. Hoặc : Quinine sulfate 650mg x 3 lần/ngày + tetracycline 250-500mg x 4 lần ngày x 7 ngày, hoặc doxycycline 100mg x 2 lần/ngày x 7 ngày. Tiêm Quinine dihydrochloride khởi đầu điều trò bằng uống quinine cũng được. QUININE Quinine là alkaloide chính yếucủa cây cinchona, được dùng chữa bệnh sốt rét trên 300 năm nay. • Hấp thu, chuyển hóa, thải trừ: Quinine hấp thu nhanh, 2 giờ sau, cho nồng độ đỉnh trong plasma. Nồng độ điều trò tối đa liều gây ngộ độc tối thiểu vào khoảng 7 mcg/ml. Tỷ lệ kết hợp với proteine trong huyết tương là 70%. Nồng độ quinine trong dòch não tỷ chỉ bằng 7% nồng độ huyết tương. t 1/2 (thanh thải) là 10 giờ, khoảng 90% quinine chuyển hóa ở gan và bài thải qua đường nước tiểu. • Tác động và cơ chế: Tác động sốt rét của quinine nhanh chóng và có hiệu ứng ca, diệt thể phân liệt của 4 chủng plasmodium, trong vòng hồng cầu. Quinine cũng có tác dụng diệt ga- mét của p.vivax, malariae, nhưng không có tác dụng lên ga-mét của p.falciparum. Quinine không có hiệu ứng trên ký sinh trùng còn ở giai đoạn gan. Quinine sử dụng ngăn chặn hiệu ứng sốt rét, kiểm soát cơn sốt ác tính nhanh. • Cơ chế: Quinine ức chế nhiều hệ thống enzyme: hexokynase lactic dehydrogenase, trong quá trình thoái biến glucose của huyết trùng p.galinaceum (marshall 1548). Can thiệp vào tổng hợp proteine bởi thành lập một phức chất nối hydrogène với DNA đã được xoắn đôi, ngăn chặn sự mở xoắn, do đó ngăn chặn sự rặp khuôn DAN và sự sao lại RNA. • Hiệu ứng dược lý: Cơ tim : quinine tác động lên cơ tim giống, nhưng yếu hơn quinidine. Tử cung có mang thai: quinine có tác động giống oxytocine, nhất là trên tử cung có mang thai 3 tháng đầu. Cơ bắp: quinine có tác động giống curare trên tấm động thần kinh cơ, kéo dài thời gian bất ứng ở màng tế bào cơ bắp. Như vậy quinine có thể làm giảm cơn co cơ tetanic. Trong chuẩn đoán bệnh tăng trương lực cơ di truyền (myotonia congenita) và chuẩn đoán bệnh nhược cơ (myasthenia gravis), người ta dùng test quinine. Hạ sốt: Huyết áp: tiêm tónh mạch, quinine gây tụt huyết áp, hoặc hạ đường huyết. • ng dụng lâm sàng: Chữa bệnh sốt rét ác tính do chủng p.falciparum qua đường tiêm chích. Tiêm tónh mạch quinine, để chữa sốt rét ác tính do chủng p.falciparum, khi huyết trùng kháng chloroquine hoặc còn nhạy cảm chloroquine. Chữa bệnh sốt rét ác tính do chủng p.falciparum đã kháng chloroquine qua đường uống: quinine tác động kém hơn chloroquine đối với p.vivax, p.ovale và p.malariae. Chữa các bệnh khác: quinine với liều 200-300mg, giảm được một số cơn co giật cơ bắp (cramps). • Tai biến Quinine là chất kích thích niêm mạc dạ dày, thường gây buồn nôn, nôn mửa và gây đau. Cinchonism là hiệu ứng phụ thường gặp, khi sử dụng quinine với nồng độ trong plasme 10- 12mcg/ml. Có một số bệnh nhân bò Cinchonism ở nồng độ thấp hơn. Cinchonism là hội chứng gồm: toát mồ hôi, nhứt đầu, cay mắt, buồn nôn, nôn mửa, mệt mỏi, đau bụng, ỉa chảy… hội chứng Cinchonism trầm trọng, có kết hợp với nổi mẩn, ngủ gà ngủ gật, mờ mắt, rối loạn nhòp tim, hoặc dẫn truyền tim. Trên điện tim ECG, PR, âm trình QT và phức hợp QRS kéo dài, nhưng hiếm thấy ngừng nhòp. Tiêm quinine vào tónh mạch nhiều lần có thể viêm tắc tónh mạch. Tiêm truyền quinine quá liều có thể gây tụt huyết áp, choáng. Tiêm bắp gây đau, dễ gây áp xe, hiếm khi quinine tổn hại thận. Hiệu ứng huyết học: khoảng 0,05% bệnh nhân sốt rét cấp tính, bò tan huyết, do trực tiếp điều trò bằng quinine nhất là những người thiếu glucose 6 phosphate dehydrogenase. Những trường hợp giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm thrombine xuất huyết dưới da, nốt bầm scholein- henoch và giảm prothrombine rất hiếm. Sốt đái đen: thường thường, sốt đái đen là một biến chứng rất hiếm gặp, xảy ra sau khi điều trò quinine kéo dài. những bệnh nhân nhạy cảm, có thể xảy ra ngay ở liều quinine đầu tiên, lúc đó nội tạng bò xuất huyết, đái huyết sắc tố, nước tiểu đen, đạm huyết tăng, đông máu, suy thận và đái ra máu. Tỷ lệ tử vong do sốt đái đen vào khoảng 25-50%. • Chống chỉ đònh: Không được tiêm quinine dưới da hoặc tiêm bắp. Không được sử dụng quinine cho những bệnh nhân có tiền sử viêm thần kinh mắt, nhược cơ và đặc ứng với quinine hoặc quinidine. Ngừng thuốc ngay khi có xuất huyết. CHLOROQUINE • Hóa học, hấp thu, chuyển hóa và thải trừ: Chloroquine là một 4-aminoquinoleine hấp thu rất nhanh và gần như hoàn toàn từ ống tiêu hóa; 3 giờ sau khi uống cho nồng độ đònh trong plasma. Chloroquine phân phối với nồng độ cao ở gan, lách, thận, phổi và leucocyte. Nồng độ ở các mô này gấp 10-30 lần nồng độ ở plasma. Nồng độ chloroquine ở hồng cầu bình thường cũng cao hơn ở plasma10-20 lần. hồng cầu có ký sinh trùng sốt rét, nồng độ chloroquine cao gấp25 lần so với hồng cầu bình thường. Chloroquine bài thải qua đường nước tiểu rất chậm. Thời gian bán hủy của thuốc ở plasma 3-7 ngày. Nên phối hợp chloroquine với primaquine nồng độ chloroquine sẽ tăng trong plasma. • Tác động chống sốt rét và dược lý học Chống sốt rét chloroquine là thuốc diệt thể phân liệt trong máu rất mạnh. Chloroquine được chọn trong nhóm 4-aminoquinoleine để ngăn chặn, hoặc chấm dứt tấn công của huyết trùng vivax, ovale, malariae và sốt rét do falciparum. Chloroquine không chữa tận gốc được những cơn sốt do p. vivax hoặc ovale, bởi vì các huyết trùng này ẩn náu ở giai đoạn mô gan. • Cơ chế: Chloroquine phong tỏa hệ thống men của DNA và RNA cả trên động vật có vú và trên tế bào nguyên sinh (Protozoalcell) và tạo phức hợp với DNA, ngăn chặn sự rập khuôn và sao lại của RNA. Chloroquine gây độc chọn lọc đối với ký sinh trùng, phụ thuộc vào mức độ tác động của cơ chất trên tế bào ký sinh trùng sốt rét. Chloroquine là một base yếu, có khả năng đệm đối với pH ở endosome và lysosome nội bào; theo sau đó, các mô này acid hoá và thấm sang một số vi cơ quan, trong tế bào động vật có vú. Khả năng đệm rất cao của chloroquine có thể bò hãm bớt xuyên thấm, bởi ký sinh trùng trong nội bào. • Hiệu ứng dược lý: Chloroquine cóhiệu ứng giống quinidine trên hệ tim mạch, nhưng ở mức độ thấp hơn. Trong thời gian điều trò bằng chloroquine sóng T có thể bò biến dạng trên điện tim ECG. • ng dụng lâm sàng: Tấn công cơn sốt cấp tính: chloroquine cắt cơn sốt, trong vòng 24-48 giờ, làm sạch ký sinh trùng trong máu, từ 48-72 giờ, ở những cơn sốt cấp tính do p.vivax, p.ovale và p.malariae, cũng như cơn sốt do chủng p.falciparum chưa kháng chloroquine. Tuy vậy, trên lâm sàng, người ta chỉ dùng chloroquine cắt cơn sốt do p.malariae và p.falciparum, bởi vì chủng này phóng ra từ giai đoạn mô tiền phát. Đối với p.vivax và ovale lại trở về giai đoạn mô thứ phát, nên chọn primaquine hơn. Trong những ca sốt rét nặng do falciparum, có đến 100.000 ký sinh trùng trong mỗi microliter máu, sẽ gây ra biến chứng ở não, ở thận hoặc ở phổi, đòi hỏi phải được điều trò tức thời. Tiêm truyền tónh mạch quinine, thật chậm, cũng có thể tiêm bắp chloroquine hydrochloride. • Hóa học dự phòng Chloroquine cò dùng để đề phòng cơn sốt do các chủng ký sinh trùng sốt rét, riêng chủng p.falciparum thì đã kháng lại 4-aminoquinoleine. Amíp. Chloroquine thường dùng phối hợp với emetine chữa áp xe gan do amíp. Rối loạn collagene Chloroquine có tác dụng chống viêm khi dùng liều cao trong mỗi ngày và kéo dài trong nhiều tháng để chữa bệnh rối loạn collagene như: exfoliative dermatitis, neuropathie và những thương tổn võng mạc, giác mạc v.v… • Tai biến Hiệu ứng phụ thường gặp khi sử dụng Chloroquine: Triệu chứng đường tiêu hóa, nhứt đầu, nổi mẩn (nhất là người da đen) và nổi mề đay. Phản ứng hiếm gặp, gây tan huyết ở những người thiếu glucose 6 phosphate dehydrogenase, tâm thần, co giật, phản ứng da bì và tụt huyết áp. Liều tích lũy, tổng cộng khoảng 100g (base), sẽ gây ra bệnh võng mạc không phục hồi, độc đối với thính giác và các bệnh cơ bắp. Chloroquine không thấy có báo cáo gây quái thai khi sử dụng ở liều trò cho bà mẹ mang thai. • Chống Chỉ Đònh Và Lưu Chống chỉ đònh dùng Chloroquine cho bệnh nhân bò vẩy nến (Psoriasis) hoặc porphyria. Không được phối hợp Chloroquine với những thuốc được biết sẽ gây viêm gan. Không được phối hợp điều trò với vàng (gold) hoặc phenylbutazone. Lưu ý đối với bệnh nhân có tiền sử tổn thương gan, nghiện rượu, những rắc rối thần kinh và máu huyết. Không được dùng những chất kháng toan (antacid) và magnesium trisilicat, vì cản trở sự hấp thu Chloroquine. Nếu cần, chỉ được dùng chất đó trên 4 tiếng sau khi dùng Chloroquine. Không được tiêm bắp Chloroquine cho trẻ con, vì thuốc gây tụt huyết áp, choáng, có thể đưa đến tử vong. Không được chỉ đònh tiêm tónh mạch Chloroquine vì tăng mức gây độc. PRIMAQUINE • Dược động Primaquine là dẫn suất của 8-amino-quinoleine. Sau khi uống, hấp thu tốt, 1-2 giờ sau khi cho nồng độ đỉnh trong plasma. 59% thuốc bì chuyển hóa và bài thải ra ngoài qua đường tiểu. Thời gian bán hủy của thuốc tại plasma là 3-6 giờ. Nồng độ thuốc rất cao ở gan và phổi, ít hơn ở não, tim và cơ bắp. • Dược lực : Tác động chống sốt rét: Primaquine diệt hypnozoites và thể phân liệt của p.vivax và p.ovale ở thể mô thứ phát, nên Primaquine có tác dụng ngăn chặn cơn sốt từ gốc. Diệt p.falciparum rất mạnh ở vùng hồng cầu. Diệt gamét của 4 chủng plasmodium, đặc biệt gamét của chủng falciparum. Diệt thể trong máu yếu hơn. • Cơ chế: Cơ chế tác động chống rét của Primaquine vẫn chưa được hiểu một cách tường tận. Người ta thấy rằng quinoline-quinone là chất oxy khử chuyển vận điện tử, có khả năng tác động như chất oxy hóa, là hợp chất trung gian của Primaquine. Ở những người thiếu glucose 6 phosphate dehydro genase (G 6 PD), rất nhạy cảm với Primaquine men G 6 PD rất cần thiết để tái tạo NADPH cần cho sự khử glutathion đã bò oxy hóa, do đó ở những người thiếu G 6 PD, nồng độ glutathion thường thấp hơn bình thường, sự tái sinh NADPH bò tổn hại, tế bào rất dễ bò tấn công bởi những chất oxy hóa như quinoline-quinone – dẫn xuất của Primaquine. Khi Primaquine là giảm hơn nữa nồng độ glutathion, cơ chế tái sinh NADPH bò tổn hại nặng nề, sự chuyển vận glucose bò phá hỏng, hồng cầu bò tan huyết và gây methemoglobinemia. (liều gây tai biến ở những người này khoảng 15-30mg). • Hiệu ứng dược lý: Với liều điều trò đường uống Primaquine có tác động chống huyết trùng sốt rét, nhưng lại liều độc đối với hồng cầu. • Lâm sàng: Primaquine dùng để chữa sốt rét do p.vivax ở giai đoạn mô rất nhạy cảm với Primaquine, có thể dùng Primaquine trong thời gian chuẩn là 14 ngày. Ngoài ra, có thể phối hợp với Chloroquine để chữa sốt rét do các chủng plasmodium khác. Tác động diệt gamét cả 4 chủng plasmodium của Primaquine rất mạnh nên có tác dụng chống lây lan. Dùng liều 1 lần 45mg (base) Primaquine diệt gamét của p.falciparum. • Độc Tính: Primaquine gây những phản ứng phụ: Nôn mửa. Đau vùng thượng vò. Co giật vùng bụng. Nhứt đầu. Gây xuất huyết, methemoglobine huyết ở những người thiếu G 6 PD. Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt (hiếm có). • Chống Chỉ Đònh: Không được dùng cho những trường hợp: Rối loạn mô liên kết. Bà mẹ có thai 3 tháng đầu. Không được tiêm tónh mạch vì Primaquine gây tụt huyết áp. Không được dùng cho những người thiếu G 6 PD. QUINACRINE Quinacrine còn dùng để chữa bệnh ký sinh trùng giardiasis (100mg x 3 lần x 5 ngày). Hiệu ứng thường gặp do Quinacrine:mệt mỏi, nhứt đầu, nôn mửa và ỉa chảy. Hiếm khi thấy, Quinacrine kích thích thần kinh trung ương. Quinacrine sử dụng dè dặt cho những người già và trẻ con, những người có tiền sử tâm thần. • Chống Chỉ Đònh: không được dùng Quinacrine cho những người bò vẩy nến và viêm da róc vẩy (exfoliative dermatitis) PYRIMETHAMINE VÀ PROGUANIL • Hóa học, hấp thu, chuyển hóa thải trừ. Pyrimethamine là một 2,4 – diaminopyrimidine (trimethoprime) dùng để chống nhiểm trùng (xem chương kháng sinh). Proguanil là dẫn xuất của biguanid. 2 thuốc này cấu trúc có phần rất giống nhau. Cả pyrimethamine và proguanil, đều hấp thu chậm nhưng hoàn toàn, qua đường tiêu hóa. 3-7 giờ sau khi uống cho nồng độ đỉnh trong huyết tương. Trong hóa học dự phòng, proguanil, bài thải nhanh nên phải uống hằng ngày. Pyrimethamine bài thải rất chậm nên mỗi tuần chỉ uống 1 lần. Pyrimethamine tập trung nhiều ở gan, lách, phổi và thận. Thời gian bán hủy của pyrimethamine dài và chuyển hóa rất rộng, cho nên ít bài thải ra ngoài dưới dạng không đổi. • Dược Lực : Tác động chống sốt rét Proguanil, bản thân nó chỉ là một tiền chất, khi chuyển hóa thành chuyển hóa chất triazine cycloguanil, mới là dạng hoạt động. Pyrimethamine và proguanil gây độc chọn lọc lên plasmodium. Khác với con người không tự tổng hợp được acid folic, plasmodium tổng hợp acid folic từ para-amino-benzoic acid, (P.A.B.A), glutamic acid và pteridine, dưới tác dụng của men dihydrofolate. Pyrimethamine và proguanil ức chế men, làm cho plasmodium không tổng hợp acid folic, tác động kháng folic đó, ngăn chặn sự phân bào, phân liệt, làm ngưng trệ nhân lên của plasmodium. Khác với Pyrimethamine, proguanil tác động ở giai đoạn ô nguyên phát (primary tissue) của p.falciparum và p.vivax, cho nên proguanil chỉ để phòng bệnh, không dùng trong điều trò. Ngoài ra Pyrimethamine và proguanil còn tác động chống gamét của p.falciparum ở thì gan (liver stages), nhưng không có hiệu ứng trên hypnozoites trơ lì (persistant) của p.vivax. • Tác động dược lý: Ở liều hóa học dự phòng, những chất kháng folic này, không gây những tác động dược lý (phamacologic effects) có hại cho con người, nhưng nếu dùng liều cao để chữa toxoplasmosis, có thể gâythiếu máu hồng cầu to (macrolocystic anemia). • Lâm sàng Hóa học dự phòng . Sử dụng đại trà Pyrimethamine và proguanil để phòng bệnh sốt rét, đến nay đã có kháng thuốc ở chung p.falciparum, và lực kháng thuốc của p.vivax yếu hơn, có thể dùng suflone để phòng bệnh sốt rét do p.falciparum. những người làm công tác y tế ở sa mạc sahara-nam phi châu, thường phối hợp proguanil với Chloroquine để chống lại ký sinh trung sinh sôi nhảy nở ở giai đoạn mô gan, trong vùng dòch. Pyrimethamine đã bò chủng p.falciparum kháng thuốc và kháng luôn cả proguanil. Chủng p.falciparum kháng Chloroquine kháng cả proguanil, nhưng hãy còn nhạy cảm với Pyrimethamine. Hóa học trò liệu Điều trò sốt rét do chủng p.falciparum đã kháng Chloroquine. Phối hợp Pyrimethamine với sulfonamide (tác động chậm) và quinine (tác động nhanh). Điều trò bệnh toxoplasmosis. Pyrimethamine (25mg/ngày) + trisulfapyrimidine (2-6g/ngày), trong 3-4 tuần. Toxoplasmosis ở nhãn cầu, có thể cho corticosteroides để chống viêm ở mắt. Sử dụng Pyrimethamine, liều cao như vậy có thể gây thiếu acid folic và thiếu máu hồng cầu to, cho nên trong quá trình điều trò, nên cho thêm leucovorine (folinic acid) 10mg/ngày, để đề phòng tai biến thiếu máu. • Tai biến Nổi mẩn, nôn mửa Tai biến do sulfonamide nếu dùng fansidar Không được dùng Pyrimethamine cho phụ nữ có thai vì có thể bò quái thai. Hết sức thận trọng dùng proguanil cho bà mẹ mang thai. SULFONAMIDE VÀ SULFONE Sulfonamide và sulfone đều có tác động diệt thể phân liệt của p.falciparum trong vòng hồng cầu, nhất là khi phối hợp với Pyrimethamine. Sulfonamide và sulfone tác động rất yếu ớt lên thể phân liệt của p.falciparum trong vòng hồng cầu và rất ít tác dụng lên p.falciparum ở giai đoạn thể mô. Trong điều trò, có nhiều chất phối hợp nhau. Thông thường nhất là sự phối hợp giữa sufadoxine và Pyrimethamine (fansidar); Sulfadiazine với Pyrimethamine, sulfamethoxazole với trimethoprime và dapsone với Pyrimethamine (maloprim). Phối hợp Sulfonamide với Pyrimethamine để phòng và chữa bệnh sốt rét chủng falciparum đã kháng 8-amino-quinoleine ở những bệnh nhân không miễn dòch. Tuy nhiên, cho đến ngày nay, nhiều khu vực trên thế giới đã xuất hiện chủng p.falciparum kháng lại cả sự phối hợp các chất kháng folat với sulfomamide. Hơn nữa sự có mặt của sulfomamide trong thành phần phối hợp; có quá nhiều hiệu ứng phụ: nhứt đầu, nôn mửa, co giật vùng bụng, tan huyết ở những người thiếu G 6 PD và những phản ứng dò ứng (nổi mề đay, stevens-johnson) viêm gan, viêm da tróc vẩy, tổn hại thận và giảm bạch cầu hạt. Cho nên phải hiểu cho hết tất cả tai biến đó, trước khi quyết đònh sử dụng. FANSIDAR (Pyrimethamine- sufadoxine) • Dược động Fansidar hấp thu tốt qua đường uống, 2 đến 8 giờ sau cho nồng độ đỉnh trong huyết tương và bài tiết qua thận. Thời gian bán hủy của sufadoxine là 170 giờ, của Pyrimethamine là 100 giờ. • Lâm sàng Hóa học dự phòng Fansidar, dùng để dự phòng sốt rét, ở những khu vực chủng p.falciparum đã kháng Chloroquine. Chloroquine được kết hợp với fansidar điều trò sốt rét do chủng p.vivax, nhưng sau đó một số khu vực trên thế giới lại xuất hiện chủng p.vivax kháng lại cả Pyrimethamine thành phần trong fansidar. Bởi có nhiều tai biến, cho nên việc sử dụng fansidar đã được trung tâm kiểm soát bệnh tật (D.O.C) thế giới (center of disease control) lưu ý: Sử dụng cho những cá nhân du hành qua vùng dòch dưới 3-4 tuần. Fansidar 1 liều điều trò duy nhất (3 viên = 75mg Pyrimethamine + 1500mg sufadoxine). Sử dụng cho những cá nhân có ở vùng dòch trên 3-4 tuần. Fansidar 1 liều trong tuần, điều trò trong 6 tuần. Có thể phối hợp với chloroquine để ngăn chặn cơn sốt do plasmodium khác gây ra. Hóa học trò liệu Fansidar phối hợp với quinine, để điều trò sốt rét do chủng p.falciparum đã kháng chloroquine, vì hiệu ứng diệt thể phân liệt của quinine rất mạnh. • Tai biến Tai biến của fansidar là tai biến của 2 thành phần phối hợp: Pyrimethamine gây thiếu máu hồng cầu to, Sufadoxine gây hồng ban đa dạng, hội chứng steven johnson, gây ngộ độc hoại tử thượng bì. • Chống Chỉ Đònh Không được dùng fansidar cho bà mẹ mang thai, hoặc đang cho con bú. Không được dùng fansidar cho cháu bé dưới 2 tháng tuổi. Không được dùng fansidar cho những người thiếu máu G 6 PD. Không được dùng fansidar cho những người bò dò ứng, hen suyễn, suy dinh dưỡng. CÁC THUỐC THAY THẾ Các thuốc thay thế, được trình bày sau đây, dùng để chữa sốt rét ở những vùng mà chủng p.falciparum để kháng cả 4-aminoquinoleine và hợp chất phối hợp kháng folat + sulfomamide. Có một số thuốc dùng để dự phòng. Sau khi bệnh nhân rời khỏi vùng dòch tể, có thể sử dụng primaquine để trò căn bệnh sốt rét do p.vivax và p.ovale. DOXYCYCLINE thái lan, người ta dùng tétracyline ví dụ như Doxycycline 100mg/ngày x 6 tuần, để chữa sốt rét chủng p.falciparum kháng lại nhiều thuốc (multidrug-resistant), trong vùng dòch tể. Thời gian bán hủy của Doxycycline là 14-22 giờ. Phối hợp với chloroquine cũng có thể áp dụng để cắt cơn sốt do chủng plasmodium khác gây ra. Doxycycline chỉ nên dùng trong thời gian ngắn, kéo dài điều trò bằng Doxycycline sẽ mất giá trò hiệu ứng của thuốc. Tai biến thường gặp của Doxycycline là gây rối loạn vi trùng đường ruột, viêm âm đạo do nấm candidia, và nhạy cảm với ánh sáng. Không được dùng Doxycycline cho bà mẹ mang thai và cháu bé dưới 8 tuổi. MALOPRIME (Pyrimethamine + dapsone) Maloprime là loại thuốc rất độc. Mỗi một viên Maloprime chứa 12,5mg Pyrimethamine và 100mg dapsone. Nếu ở hẳn vùng dòch, cho bệnh nhân uống 2 viên/tuần. 1 viên/tuần khi bệnh nhân đang ở vùng dòch và 1 viên /tuần x 6 tuần cho những bệnh nhân rời xa vùng dòch. Maloprime gây nên nhữn tai biến đáng ngại như: tan máu, methemoglobine, giảm bạch cầu hạt, suy tủy dòng hồng cầu, cho nên phải thử huyết đồ sau 6 tháng điều trò. Một bệnh nhân dò ứng với sulfomamide có thể bò dò ứng với dapsone. Gần đây ở kenya và tanzania đã xuất hiện chủng p.falciparum kháng lại Maloprime. ARTEMISININE (Quing hao su) Hơn 1000 năm, ở trung quốc, người ta đã dùng cây thanh hao (thanh cao) tên khoa học là artemisia annua để hạ sốt. Ngày nay, nghiên cứu thấy, Artemisinine hoà tan trong nước và trong mỡ, dạng bào chế hemisuccinate, artesunate tan trong nước, còn dạng methylester artemether tan trong mỡ, có thể dùng để uống hoặc tiêm bắp. Artemisinine và 2 dẫn xuất của nó, hấp thu nhanh vào máu, 1 giờ sau cho nồng độ đỉnh trong plasma. Thuốc phân phối nhanh vào các mô và thải trừ nhanh ra ngoài cơ thể (t 1/2 khoảng 4 giờ). Artemisinine diệt thể phân liệt của tất cả các chủng plasmodium, đặc biệt dùng để chữa sốt rét thể não do p.falciparum kể cả chủng kháng lại chloroquine. Tuy vậy, đã có báo cáo 41% bệnh nhân bò tái phát. Vì t 1/2 của Artemisinine rất ngắn, không nên dùng để dự phòng hơn nữa Artemisinine không có hiệu ứng trên ký sinh trùng ở giai đoạn mô gan, không chữa căn, nên không dự phòng được Artemisinine rất ít tai biến, có thể gây độc phôi thai (embryotoxic). MEFLOQUINE Mefloquine là thuốc chống sốt rét được tổng hợp từ 4-aminoquinoleine methanol có quan hệ về mặt cấu trúc hóa học với quinine. Mefloquine diệt thể phân liệt vòng hồng cầu nhưng không có tác dụng ở giai đoạn mô, nên không trò căn, đối với p.vivax. Có thể dùng Mefloquine chữa bệnh sốt rét do chủng p.falciparum kháng lại chloroquine và fansidar. [...]... động lên ký sinh trùng đã trưởng thành, mà tác động mạnh lên ấu trùng Trên người: do thuốc chỉ can thiệp vào hệ GABA của ký sinh trùng, còn đối với con người và động vật có vú, vì Ivermectine không qua hàng rào máu não, nên không làm liệt tế bào con người Lâm sàng: Điều trò bệnh onchocerciasis: Ivermectine là thuốc có phổ tác động rộng, cho nên người thầy thuốc có sử dụng để chữa bệnh ký sinh trùng hình... hóa thuốc bò sulfoxid hóa thành albendazol sulfoxide Thời gian bán hủy của thuốc: 8-9 giờ, chuyển hóa chất của thuốc bài thải qua đường tiểu, chỉ có một số rất ít thuốc bài thải qua đường phân Tác động : Tác độâng chống giun sán Albendazol phong tỏa sự thu hồi glucose trong ấu trùng đã trưởng thành của những ký sinh trùng nhạy cảm với thuốc Thuốc làm vơi cạn dự trữ glucose, giảm tạo thành ATP, ký sinh. .. mg/kg Chữa bệnh ký sinh trùng khác Praziquatel còn có hiệu ứng trên bệnh ký sinh trùng khác , như fasciolopsiasis, metagonimasis và những dạng khác của heterophyasis Tai biến : Sau khi dùng Praziquatel bệnh nhân hay bò nhức đầu,mệt mỏi, buồn ngủ, buồn nôn, nôn mửa , đau bụng, nổi mẩn, đau nhức và hơi sốt Thỉnh thoang có thấy bạch cầu ái toan tăng,do proteine lạ phóng thích từ ký sinh trùng hơn là tác... nhiễm do amíp trong bệnh áp xe gan Bệnh ký sinh trùng đường ruột khác: Iodoquinol (650mg x 3lần/ngày x10 ngày) phối hợp với tetracyline (250mg x 4 lần/ngày x 7 ngày) để chữa bệnh ký sinh trùng ruột do dientamoebafragilis Iodoquinol cũng có hiệu quả trong một số trường hợp viêm nhiễm do giardia lambia và B.coli Tai biến: Iodoquinol và một hydroxyquine halogene hóa, nên dễ gây độc thần kinh, nếu sử dụng... Thỉnh thoang có thấy bạch cầu ái toan tăng,do proteine lạ phóng thích từ ký sinh trùng hơn là tác động trực tiếp của thuốc Chống chỉ đònh Không được dùng Praziquatel chữa bệnh ký sinh trùng hóa kén ở mắt ,vì thuốc làm tan rã ký sinh trùng ở đó , có thể gây tổn hại đến mắt Không nên dùng cho trẽ con dưới 4 tuổi Trong thời gian mang thai,bà mẹ không nên dùng Praziquatel ,vì trên thực nghiệm dùng liều gấp... nồng độ đỉnh trong plasma và bò chuyển hóa Thuốc được hấp thu, chuyển hóa rất nhanh và hầu hết bài thải qua đường nước tiểu, dưới dạng nguyên xi, hoặc dưới dẫn xuất dexarboxyl hóa trong vòng 24-48 giờ Phần nhỏ những thuốc gắn kết và dẫn xuất của Mebendazol bài thải qua đường mật Tác động : Trên giun sán: Mebendazol ức chế sự tổng hợp vi quản (microtubule) của ký sinh trùng hình ống (nematodes) gây tổn... kháng sinh, chì khi nào áp xe gan có bội nhiễm vi trùng Metronidazple còn có tác dụng chống vi trùng yếm khí, là ch3ng gây áp xe gan do vi trùng Bệnh amíp ngoài ruột (ameboma): Metronidazple cũng được chọn để chữa bệnh amíp ngoài ruột Dehydroemetine là thuốc thay thế Chloroquine không nên dùng vì nồng độ chloroquine không tập trung đủ cao ở mô bệnh (gan) để phát sinh hiệu quả CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ AMÍP... Hydroxyquinoline halogene hóa. iodoquinol iodo hydroxyquine)clioquinol (iodo chlor hydroxyquine) Kháng sinh : Tetracycline là thuốc ức chế vi trùng, nhưng gián tiếp ức chế E.histolytica ở lòng ruột, còn paromomycine và erythromycine lại có tác dụng trực tiếp diệt amíp Paromomycine có hiệu ứng rất cao chống lại sinh thể đường ruột mà các loại kháng sinh khác không bằng, cho nên không được dùng lâ, vì e sinh thể bò... không có tác động trên bệnh nhiễm giun lươn(strongyloidiasis) Dược lực Pyrantel pamoate tác động lên dạng trưởng thành và chưa trửng thành của ký sinh trùng nhạy cảm với thuốc ở đường ruột ,nhưng không tác động ở giai đoạn di trú (migratory stage) của ký sinhtrùng Pyrantel pamoate ức chế dẫn truyền sung động đến thần kinh – cơ, làm liệt cơ của giun, và nhờ nhu động ruột đưa giun ra ngoài cơ thể Pyrantel... Cơ chế Đối với trùng yếm khí và tế bào protozoal nhảy cảm, nhóm nitro cấu trúc của Metronidazole bò khử bởi feredixin (hoặc ferecoxin liên kết, trong quá trình chuyển hóa) chất bò khử này được tạo ra, tham gia phản ứng khác nhau với phân tử lớn trong nội bào, để cho đáp ứng diệt (không ngưng trùng) vi trùng yếm khí Cũng có một vài bằng chứng cho thấy, Metronidazole có tác dụng kháng vi trùng hiếu khí, . ương. Tác động : Chống ký sinh trùng: những ký sinh trùng hấp thu thuốc nhiều hơn các mô của động vật có vú, nhất là bệnh trypanosomiasis phi châu, độ hấp thu của ký sinh trùng gấp 1400 lần so. HÓA HỌC TRỊ LIỆU KÝ SINH TRÙNG MỤC TIÊU YÊU CẦU: • Nắm vững tác dụng và cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc. và sao lại của RNA. Chloroquine gây độc chọn lọc đối với ký sinh trùng, phụ thuộc vào mức độ tác động của cơ chất trên tế bào ký sinh trùng sốt rét. Chloroquine là một base yếu, có khả năng