Hóa Dược 2 - Bài 6 Thuốc Tác Động Lên Sự Dẫn Truyền Thần Kinh

Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN SỰ

DẪN TRUYỀN THẦN KINH

Ths Phan thị thanh thủy

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN SỰ DẪN TRUYỀN

THẦN KINH

1/ THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ TK THỰC VẬT 2/ THUỐC TÊ

Hệ giao cảm (hệ trực giao cảm hay hệ adrenergic)

Hệ đối giao cảm (hệ phó giao cảm hay hệ cholinergic)

Chất trung gian hóa

học nơi tiếp hợp

Acetylcholin (Ach) Acetylcholin (Ach)

Chất trung gian hóa

học nơi tận cùng sợi

hậu hạch

Nor – adrenalin (NorAd)

HỆ GIAO CẢM HỆ ĐỐI GIAO CẢM

+ không thuận nghịch: phosphor hữucơ

THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH THỰC VẬT

THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ CHOLINERGIC THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ ADRENERGIC

THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ

CHOLINERGIC

Sinh tổng hợp và chuyển hóa acetylcholin

Tái sinh Cholin acetyltransferase (ChAT)

Thụ thể acetylcholin

Endogenous ligand acetylcholine will bind to all

cholinergic receptors (AChR)

Exogenic ligand:

-nicotine will only bind to nicotinic cholinergic receptors(nAChR)

-muscarine will only bind to muscarinic cholinergic receptors

(mAChR)

1 Thụ thể loại muscarin (mAChR)

2 Thụ thể loại nicotin (nAChR)

1.Thụ thể loại muscarin

Tìm thấy ở tuyến và cơ trơn, các hạch tự trị Acetylcholin gắn kết trên thể muscarinic gây:

-co thắt cơ trơn , dãn mạch

-gia tăng sự tiết của các tuyến ngoại tiết,

-thu hẹp đồng tử , giảm nhịp tim và lực co thắt của tim.

2.Thụ thể loại nicotin

Tìm thấy trên cơ vân và các hạch tự trị Acetylcholin gắn kết trên thụ thể nicotin:

- Kích thích hạch giao cảm và đối giao cảm.

-Trong bản vận động cơ xương:gây co thắt cơ xương.

-Biến đổi trên amoni bậc 4:

N+cho hoạt tính muscarinic đáng kể (CH3)3 thay bằng (C2H5)3 cho tác dụng đối vận (CH3)3 thay bằng alkyl lớn hơn mất tác dụng

SAR

Nhóm acyloxy

-Biến đổi trên cấu ethylen:

▪ Không nên có nhiều hơn 5 nguyên tử giữa N và H

tận cùng để có hoạt tính muscarinic tối đa

▪ Thêm CH3vào được methacholin cho tác dụng

chọn lọc trên muscarinic

SAR

Nhóm acyloxy

Methacholin clorid (chọn lọc trên receptor muscarinic)

Biến đổi trên nhóm acylocy:

▪ Thay CH3bởi các nhóm alkyl lớn hơn cho td đối vận

▪ Dễ bị thủy phân nên tác dụng ngắn hạn→ thay thế

acid acetic bằng acid carbamic→ được carbachol

SAR

Nhóm acyloxy

R= H : Carbachol R=CH3: Bethanechol

- CARBACHOL có tác dụng muscrinic và nicotinic , ít

bị thủy phân trong dạ dày và ruột bởi enzym acetylcholinesterase có thể dùng đường uống Ít dùng do hấp thu thất thường và có td nicotinic

- BETHANECHOL được tổng hợp Đây là chất chủ

Hoạt tính ‘muscarinic’

Hoạt tính ‘nicotinic’

the development of analogues with restricted

which could result in very active drugs with

reduced unwanted side effects.

CÁC CHẤT GIỐNG ACETYLCHOLIN– CHẤT CHỦ VẬN MUSCARINIC

Muối của alkaloid có được từ lá hoặc rễ Pilocarpus jaborandi, Rutaceae (nam, trung Mỹ)

Chất chủ vận cholinergic có cấu trúc khác hẳn Ach

Sự epime hóa xúc tác tại C3 trong lacton chuyển

thành isopilocarpin, một đồng phân lập thể không

hoạt tính của pilocarpin

đồng phân hóa

MỘT SỐ THUỐC THÔNG DỤNG

ACETYLCHOLIN CLORID

KIỂM NGHIỆM

-Định tính: IR, Cl, điểm chảy (149-152oC)

-Định lượng: pp acid - base thừa trừ (thủy phân bằng

NaOH 0,1N, chuẩn độ NaOH dư bằng H2SO4 0,1N

Định lượng : HPLC

PILOCARPIN HYDROCLORID

Kiểmnghiệm

▪ Định tính: IR, Cl-, điểm chảy, năng suất quay cực

▪ Định lượng: môi trường khan

THUỐC KHÁNG ACETYL CHOLINESTERASE

Cơ chế của sự thủy giải acetylcholin bởi AChE

Trung tâm “aromatic”của

tryptophan gắn amoni bậc 4 -OH của seringắn gốc acetyl-OH của seringắn gốc acetyl

imidazolcủahistidinthuận lợi

sự chuyểnnhómacetyl

imidazolcủahistidinthuận lợi

sự chuyểnnhómacetyl

serin actyl hóa thủy phân cho

ra anion acetat để tái tạo lại bề

mặt xúc tác

serin actyl hóa thủy phân cho

ra anion acetat để tái tạo lại bề

mặt xúc tác

AChE

Nếu cholinessterase được acyl hóa bởi một nhóm

chức (carbamat hay phosphat) bền hơn → bị bất

hoạt dài hơn → kháng acetylcholinesterase thuận nghịch và không thuận nghịch

Thuốc kháng cholinesterase thuận nghịch

phyostigmin

neostigmin

(1) Chất nền acetylcholinesterase

Acyl hóa acetylcholinesterase tạo enzym acyl bền nhưng

vẫn có khả năng thủy phân để tái tạo lại enzym

Acetylcholinesterase (AChE) carbamyl hóa

Carbamyl

Tốc độ của sự carbamyl hóa này diễn ra theo thứ tự:

Carbamic acid ester > methyl carbamic acid ester >

dimethyl carbamic acid ester

Sự tái tạo lại AChE

Ái lực với AChE của alkyl carbamat < aryl carbamat

rivastigmin

Rivastigmin chọn lọc trung ương, ức chế AChE 10

giờ → chất kháng AChE giả không thuận nghịch

m-dimethylaminophenol phẩm màu

azoic màu đỏ

Định lượng: pp môi trường khan

Công dụng: điều trị nhược cơ , mất trương lực

ruột, bàng quang

Tạp liên quan

CH 3 B r

3-hydroxy-N,N,N-trimethylanilinium bromide.

Kiểm nghiệm

- Định tinh: IR, UV, Br-, đun nóng trong

NaOH, khí tạo ra làm xanh giấy quì

PYRIDOSTIGMIN BROMID

Công dụng (uống)

-Điều trị nhược cơ

-Điều trị các trường hợp mất trương lực ruột sau

phẫu thuật

Tacrine

(2) Chất có khả năng kết hợp với acetylcholinesterase với ái lực lớn hơn acetylcholin nhưng không phản ứng với enzym như là chất nền

Donepezil

( 1-indanone hydrochloride

)-2-[(1-Benzyl-4-piperidyl)methyl]-5,6-dimethoxy-Ai lực mạnh hơn trên AchE não

ylamine hydrochloride

1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-Độc cao trên gan

Thuốc kháng cholinesterase thuận nghịch khác

CHẤT KHÁNG ACETYLCHOLINESTERASE KHÔNG

THUẬN NGHỊCH (CÁC PHOSPHO HỮU CƠ)

Tốc độ thủy giải enzym phosphoryl hóa chậm hơn

nhiều so với enzym carbamyl hóa

Malathion Parathion Paraoxon

Diclofenthion Triclofenthion

Triệu chứng ngộ độc chất kháng AChE không thuận

-Atropin (liều cao): kháng lại tác động muscrinic

-Pralidoxim: chất tái sinh enzym cholinesterase

CHẤT ĐỐI VẬN ACETYLCHOLIN Chất đối vận muscarinic

Giảm sự co thắt cơ trơn dạ dày ruột và hệ tiết niệu, dãn đồng tử, giảm sự tiết dịch ở dạ dày và giảm sự tiết nước bọt.

Responses to parasympathetic activation

alkaloid chiết từ cây Atropa

belladonna Solanaceae alkaloid belladona

tương tự atropin về mặt hóa học và dược lý nhưng khác nhau

về tính chất phân bố và hấp thu

QUAN HỆ CẤU TRÚC - HOẠT TÍNH

Acetylcholin

Công thức chung Chất đối vận muscarinic tổng hợp

ester của amino alcol

Hoạt tinh tùy thuộc vào gốc acyl

QUAN HỆ CẤU TRÚC - HOẠT TÍNH

propanthelin - Kích thước giới hạn nếu là vòngnaphtalen ở R1 và R2 cho những

hợp chất không hoạt tính do sựcản trở không gian của những hợpchất này đối với thụ thể muscarinic

Nhóm thế X

- Ester: tác nhân kháng cholinergic mạnh nhất, không cần thiết

- Là một oxygen ether hay có thể vắng mặt hoàn toàn

QUAN HỆ CẤU TRÚC - HOẠT TÍNH

Nhóm thế N

- Là môt amoni bậc 4 khángcholinergic mạnh

- Là amin bậc 3 kết hợp với thụ thể

ở dạng cation (dạng acid liên hợp)

- Nhóm thế alkyl thường là methyl, ethyl, propyl, và isopropyl

- n có thể từ 2-4, n = 2 kháng cholinergic mạnh nhất

Nhóm (CH2)n

- Người ta giả định rằng vùng xung quang vị trí kết hợp của

acetylchonlin có bản chất kỵ nước Điều này giải thích cho

dữ kiện ở các chất đối vận cholinergic mạnh, nhóm R1 và R2

phải kỵ nước (thường là phenyl, cyclohexyl, cyclopentyl)

- Người ta giả định rằng vùng xung quang vị trí kết hợp của

acetylchonlin có bản chất kỵ nước Điều này giải thích cho

dữ kiện ở các chất đối vận cholinergic mạnh, nhóm R1 và R2

phải kỵ nước (thường là phenyl, cyclohexyl, cyclopentyl)

Glycopyrronium bromide is used similarly

to atropine in anaesthetic practice

Propantheline bromide i has been used as an antispasmodic () for conditions associated with gastrointestinal spasm, and as an adjunct in the treatment of peptic ulcer disease

Clidinium bromide is used alone or more often with chlordiazepoxide in the symptomatic treatment of peptic ulcer disease and other gastrointestinal disorders

Flavoxate hydrochloride iis used for the symptomatic relief of pain, urinary frequency, and incontinence associated with inflammatory the relief of vesico-urethral spasms resulting from instrumentation or surgery A usual dose

is 200 mg by mouth three times daily.

Oxyphencyclimine hydrochloride is a tertiary amine antimuscarinic with effects similar to adjunct in the treatment of peptic ulcer disease and for the relief of smooth muscle spasms in gastrointestinal disorders.

CHẤT ĐỐI VẬN ACETYLCHOLIN Chất đối vận muscarinic

Quan hệ cấu trúc - hoạt tính

Orphenadrine is used as the hydrochloride

in the symptomatic treatment of

parkinsonism

Orphenadrine is also used as the citrate to

relieve pain due to skeletal muscle spasm

Combinations of orphenadrine with an

CHẤT ĐỐI VẬN NICOTINIC TÁC NHÂN ỨC CHẾ THẦN KINH CƠ

- Ức chế thụ thể nicotinic cholinergic.

- Tác động thuận nghịch với acetylcholin

- Là những chất chẹn thần kinh cơ (khác với chất làm giãn cơ xương do tác động lên TKTW

➢ Tác nhân ức chế thần kinh cơ khử cực

Phản ứng của d-tubocurarin với methyl iodidcho metocurarin iodid, trong đó hai nhómhydroxyohenol của tubocurarin được thayđổi thành methyl ether và amin bậc 3 trởthành bậc 4, mạnh hơn 4 lần tubocurarin

➢ Tác nhân ức chế thần kinh cơ không khử cực

Pancuronium bromid Tăng nhịp tim & THA

Vecuronium Ko tác động lên tim (ko gây giải phóng Histamin)

Pipecuronium Tác động rất ít lên tim (Suy thận: chậm thải trừ)

Rocuronium Ko tác động lên tim

Dẫn chất tetrahydroisoquinolin

- R1= alkyl ester

- R2= methyl d/c phenyl

R1R2

Itracurium besylat Tác dộng dài hon Succinylcholin; thời gian tác

động khôn phu thuộc sự thả trừ ở thận

Mivacurium clorid Tác động ngắn

ATROPIN

KIỂM NGHIỆM

- Bột kết tinh trắng Ít tan trong nước, tan trong cồn

Thửtinhkhiết:

- Tạp alkaloid liên quan

Định tính:phổ IR, SKLM, điểm chảy, ns quay cực, fứ

Vitali(+ HNO3/to→ cắn + KOH/cồn → tím)

Định lượng:pp mt khan

TRIHEXYPHENIDYL HCL

2.Tínhchất

Thửtinhkhiết:- Tạp liên quan- Ns quay cực

- Bột kết tinh trắng Tan nhẹ trong nước, tan trong cồn

Định tính:phổ IR, SKLM,

Cl-Định lượng:pp acid-base đo thế (tính acid)

THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ ADRENERGIC THUỐC KÍCH THÍCH HỆ ADRENERGIC (Thuốc cường giao cảm)

Định nghĩa

-Thuốc cường giao cảm trực tiếp-Thuốc cường giao cảm gián tiếp -Thuốc cường giao cảm vừa trực tiếp, vừa gián tiếp

THUỐC KÍCH THÍCH HỆ ADRENERGIC

Sự chuyển hóa noradrenalin

Noradrenalin

COMT acid vanillyl mandelic

Sinh tổng hợp noradrenalin và adrenalin (các catecholamin)

Dopamin Dopamin

-hydroxylase

Noradrenalin

N-methyl transferase (tủy thượng thận)

cơ trơn)

X

X Co thắtDãnMạch vành (động

mạch)

X

X Co thắtDãn

Cơ tiêu hóa X

X

Dãn

Co thắt

THUỐC KÍCH THÍCH HỆ ADRENERGICThụ thể (receptor) hệ adrenergic

THUỐC CƯỜNG GIAO CẢM NHÓM PHENYLETHYLAMIN

THUỐC CƯỜNG GIAO CẢM NHÓM

SAR

1/ R4= 2 nhóm OH(3’ , 4’):hoạt tính tốt trên cảαvàβ, nhưng

dễ bị COMT phân hủy→ uống hay tiêm đều cho SKD thấp

2/ R4= H:tác dụng trực tiếp lẫn gián tiếp(Ephedrin)

3/ R4= H& R2 = R3 OH:tác dụng TKTW (thân dầu→ quahàng rào máu não)(Amphetamin)

4/ R4= OH(3’):mất hoạt tính trên thụ thểβ, hoạt tính trênα

5/ R4= 2 nhóm OH(3’ , 5’):hoạt tính chọn lọc trênβ2&

không bị chuyển hóa bởi COMT nên có thể uống(Terbutalin)

6/ R4= nhóm khác (- CH 2 OH) & OH:hoạt tính chọn lọc trên

β2& giảm bị chuyển hóa bởi COMT nên có thể uống Kết hợp

R1dàisẽ kéo dài tác dụng(Salmeterol)

SAR Salbutamol là thuốc trị hen suyễn Nhóm chức nào liên quan

tính ổn ðịnh ít chịu sự tác ðộng của COMT so vớinoradrenaline?

hydroxymethylene

phenol

alcoholtertiary butyl

Amin & nhóm thế

- Amin:cách 2Clà cần thiết, hoạt tínhgiảmtheo sốbậc N

- R1= CH3 :hoạt tính tối đa trên cảαvàβ(Adrenalin)

- R1càng dài & nhánh:càng tăng hoạt tính trênβ& giảm trênα

THUỐC CƯỜNG GIAO CẢM NHÓM IMIDASOLAM

- Khung phenylethylamin:vẫn giữ được

- Thế Ortho của Phenyl :hoạt tính trên cảαvàβ

- Thế Meta/ Para của Phenyl dài thân dầu:tăng chọn lọc trênα1

do giảm ái lực trênα2

CÁC CATECHOLAMIN Norepinephrin, epinephrin, isoprenalin

catechol phenethylamin catecholamin

R=H : NorepinephrinR=CH3 : Epinephrin R=CH(CH3)3 : Isoprenalin

Norepinephrin, epinephrin, isoprenalin

d tartrat d adrenalin (tan/ CH3OH)HCl / t0

Alcol NH4OHl

d,l adrenalinPhân ly tiêu triền

Tính chất hoá học

Tính base:fứ với acid →muối tan,fứ với acid

phosphotungstic/acid phosphomolypdic →tủa

- Tính khử (diphenol, amin):

+Dễ bị oxh bởi kim loại, ás, không khí ẩm, nhiệt độ màu →

đỏ nhạt(adrenochrom)→ nâu(melanin)→muối sulfit bảo vệ

+ Bị oxh bởi dd Fehling, dd AgNO3/NH4OH:tạo kim loại/

oxyd k/l

+ fứ Vulpian: dd + FeCl3→màu xanh+ NH4OH →màu đỏ

+ fứ với Iod (pH=3,5):nor-adrenalin ko fứnhưng adrenalin

và isoprenalin →màu đỏ nâu

KIỂM NGHIỆM Định tính:phổ IR, UV

Thửtinhkhiết: Giảm kl do sấy, Độ quay cực riêng, Trosulfat, Giới hạn lẫn nhau, Sản phẩm oxy hóa (Adrenalon;

Nor-adrenalon)

Định lượng:phổ UV, pp mt khan

* Phản ứng phân biệt adrenalin và nor-adrenalin: dựa trên tính

bền hơn của muối adrenalin naphtoquinon sulfonat so với

muối noradrenalin naphtoquinon sulfonat Muối amoni bậc 4

cho một chất màu nếu có sự hiện diện của nor-adrenalin, chất

tạo thành là nor-adrenalin naphtoquinon sulfonat sẽ phản ứng

trước tiên, tan trong toluen và có thể phát hiện được

Norepinephrin, epinephrin, isoprenalin

Công dụng R=H : Nor-adrenalin

R=CH3 : Adrenalin R=CH(CH3)3 : Isoprenalin

và β (mặc dù ưu thế hơn trên β , đặc biệt ở liều thấp)

Norepinephrin, epinephrin, isoprenalin

Công Dụng

HO HO

OH H

NR R=H : Nor-adrenalin R=CH3 : Adrenalin R=CH(CH3)3 : Isoprenalin

Isoprenalin

-CGC trực tiếp trên thụ thể β:

*tăng nhịp tim, sức co bóp của tim và cung lượng tim

*dãn mạch hạ huyết áp

*dãn khí quản nhanh và mạnh (gấp 10 lần adrenalin), đồng thời

làm giảm tiết dịch đường hô hấp

3.Chỉ định

- Tác động trực tiếp trênα, ít qua hàng rào máu não nên kém

trên TKTW→ chủ yếu tác dụng ở mạch ngoại biên (nhóm

m-OH) → giảm xung huyết (dd nhỏ mũi, uống), giãn đồng tử (nhỏ

mắt)

- IV chậm trong gây tê tủy sống để nâng HA

- Kéo dài tác dụng của thuốc tê bề mặt, phối hợp trị hen

R' R

Tính chất

- Dạng D, L sẽ có thể chất và độ tan khác nhau

dl-ephedrin: tinh thể tan trong nước

dl-ephedrin HCl: tinh thể tan trong nước

d-pseudoephedrin: viên hình thoi, tan tương đối trong nước.

d-pseudoephedrin HCl: tinh thể hình kim, tan trong nước.

- Không có –OH phenol:nhân thơm bền

- 2C bất đối:4 đồng phân quang học (trans là Pseudoephedrine)

2.KIỂM NGHIỆM

Định tính:phổ IR, SKLM, fứ màu(tạo phức màu tím khi fứ với

CuSO4/HCl, tạo benzaldehyd có mùi hạnh nhân khi fứ với

ferricyanid/NaOH)

Thửtinhkhiết

- Độ trong & màu- Độ quay cực riêng - Tạp liên quan

Định lượng:pp acid-base hoặc mt khan

K 3 [Fe(CN) 6 ] NaOH

- Tác động trực tiếp yếu trênαvàβvà tác dụng gián tiếp là

làm tăng phóng thích các chất dẫn truyền (qua hàng rào

máu não 1 phần)→kích thích TKTW, giải độc chất ức chế

TKTW(morphin, barbituric)

- Pseudoephedrintác dụng ở TKTW kém hơnEphedrin

- Chủ yếu làm co mạch, co cơ trơn và giãn phế quản→giảm

xung huyết TMH (uống),chữa hen Giãn cơ bang quang (α1)

→ trị tiểu ko kiểm soát ở người già & TE

NH 2 CH 3

ephedrinPt/Ni

PHENYLPROPANOLAMIN HCl

1.Tínhchất

- Bột kết tinh trắng, dễ tan trong nước & alcol

- Không có –N-methyl:tính kiềm yếu

2.Tínhchất

- Định tính:phổ IR, SKLM, điểm chảy

- Định lượng:pp mt khan

- Thửtinhkhiết

- Độ trong & màu

- Giới hạn acid-kiềm - Giới hạn sp oxh

- Giảm kl do sấy

- Tạp liên quan

PHENYLPROPANOLAMIN HCl 3.Chỉđịnh

- Giống Ephedrin

- Không có –N-methyl→giảm tính thân dầu (ít qua hang ràomáu não) +không có tác động trênβ2→giảm xung huyết TMH(uống), chữa hen & trị tiểu ko kiểm soát ở người già & TE

- Có thể gây chán ăn, làm THA kịch phát

- Tác động trực tiếp mạnh chủ yếu trênα

- Tác dụng co mạch ngoại vi + kéo dài khi tiếp xúc với

chất nhầy→giảm xung huyết mũi, kết mạc (nhỏ mũi)

- Kéo dài tác dụng của thuốc tê

Oxymetazolin Xylometazolin

-Chủ vận chọn lọc trên thụ thể á -Cấu trúc mang dáng dấp của phenylethylamin -Nhóm thế trên vị trí ortho: chủ vận hai loại thụ thể α1 -Nhóm thế thân dầu kích thước lớn ở meta hay para:chủ vận alpha1

Những hợp chất cùng nhóm với naphazolin