Nghiên cứu giải phóng sodium salicylate trong nền polyvinyl alcohol hydrogel Đồ Án tốt nghiệp ngành công nghệ kỹ thuật hóa học

Trong số các vật liệu sinh học được khám phá thì Hydrogel được sử dụng rộng rãi nhất.Hydrogel được định nghĩa là một nền polymer chứa một lượng lớn nước được ứng dụng trong các lĩnh vực

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP NGÀNH CÔNG NGHỆ KỸ THUẬT HÓA HỌC

GVHD: TS GIANG NGỌC HÀ SVTH: BÙI THÁI KHÁNH NGÂN

TP Hồ Chí Minh, tháng 8/2024NGHIÊN CỨU GIẢI PHÓNG SODIUM SALICYLATE TRONG NỀN POLYVINYL ALCOHOL HYDROGEL

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT TP HỒ CHÍ MINH

KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC VÀ THỰC PHẨM

BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

- -KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGHIÊN CỨU GIẢI PHÓNG

SODIUM SALICYLATE TRONG NỀN POLYVINYL ALCOHOL HYDROGEL

SVTH: Bùi Thái Khánh Ngân MSSV: 20128136

GVHD: TS Giang Ngọc Hà

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT TP HỒ CHÍ MINH

KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC VÀ THỰC PHẨM

BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

- -KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGHIÊN CỨU GIẢI PHÓNG

SODIUM SALICYLATE TRONG NỀN POLYVINYL ALCOHOL HYDROGEL

SVTH: Bùi Thái Khánh Ngân MSSV: 20128136

GVHD: TS Giang Ngọc Hà

TP Hồ Chí Minh, ngày 4 tháng 08 năm 2024

TÓM TẮT KHÓA LUẬN

Đề tài: Nghiên cứu giải phóng Sodium salicylate trong nền Poly(vinyl) alcohol hydrogel

Một số phương pháp đưa thuốc vào cơ thể có thể là đường uống, đường tiêm và đường thẩm thấu qua da Phương pháp phân phối phuốc qua da (Transdermal Drug Delivery - TDD) có thể giảm việc thuốc bị biến đổi chức năng gây tác dụng phụ khi uống hoặc tiêm Tuy nhiên, TDD bị giới hạn ở lượng thuốc thấp do tốc độ giải phóng thuốc từ nền rất thấp

và độ thẩm thấu thấp của thuốc qua da Vì vậy, cần phải kiểm soát chính xác hàm lượng thuốc và tốc độ giải phóng để tối ưu hóa việc điều trị bằng thuốc qua da

Trong khóa luận này, hydrogel khâu mạng vật lý sử dụng làm chất mang thuốc được tổng hợp từ Poly(vinyl) alcohol (PVA), Poly(ethylene) glycol (PEG), Sodium salicylate (SS) và NaOH Vật liệu sau khi tổng hợp được đánh giá bằng phương pháp lý – hóa bởi các phép

đo như cơ tính, kính hiển vi quang học, FTIR, DSC, TGA và độ hấp thụ nước Sau đó mẫu được sử dụng để khảo sát tốc độ giải phóng SS trong các điều kiện khác nhau Ký hiệu mẫu PVAa/PEGb/FTc (trong đó a = 10, 12, 14 là nồng độ PVA; b = 0, 1, 5 là nồng độ PEG; c =

1, 2 là số lượng chu trình đông lạnh – rã đông) Kết quả đo cơ tính cho thấy nồng độ polymer, chu kỳ F – T có ảnh hưởng các mẫu hydrogel Cụ thể mẫu PVA14/PEG0/FT1 là 661.83 ± 11 kPa cao hơn hai mẫu PVA10/PEG0/FT1 là 403.72 ± 7.35 kPa và PVA12/PEG0/FT1 là 618.75 ± 3.45 kPa Bên cạnh đó, mẫu PVA10/PEG0/FT2 cũng có độ bền kéo lên đến 612.83 ± 26.70 kPa Ngoài ra, kết quả cơ tính giảm cũng cho thấy chất hóa dẻo PEG ngăn chặn khả năng tạo tinh thể của PVA hydrogel Kết quả FTIR cho thấy quá trình thủy phân gốc acetate của PVA bằng NaOH diễn ra thành công Kết quả DSC cho thấy mẫu PVA10KTH (Mẫu PVA10 không trung hòa NaOH dư bằng acid lactic) có Tm và

Hm thấp nhất lần lượt là 215.5 °C và 29.58 mW Sau khi trung hòa NaOH dư, giá trị trên

có sự thay đổi là 220 °C và 40.22 mW ở PVA10/PEG0/FT1; 219.1 °C và 42.51 mW ở PVA10/PEG0/FT2 Kết quả đo TGA chứng minh rằng khi tăng số lượng chu kỳ F – T sẽ tăng khả năng bền nhiệt hơn mẫu có cùng nồng độ polymer Với khối lượng còn lại trong vùng nhiệt khảo sát là 30 – 600 ℃ ở mẫu PVA10/PEG0/FT1 là 5.35%, PVA10/PEG0/FT2

là 3.61%.Kết quả đo độ hấp thụ nước của mẫu PVA10/PEG0/FT2 thấp nhất là 171.05 ± 10.17% sau 24 tiếng cho thấy số chu trình F – T có ảnh hưởng đến sự chặt chẽ trong cấu trúc hydrogel Các mẫu hydrogel có tích hợp PEG cho thấy độ hấp thụ nước tăng hơn so với các mẫu còn lại Lượng SS giải phóng giảm dần khi nồng độ PVA tăng lên Trong các môi trường pH khác nhau, hàm lượng SS giải phóng từ các mẫu hầu như không thay đổi

Số chu trình F – T cũng ảnh hưởng đến kết quả giải phóng, cụ thể là lượng SS giải phóng

từ mẫu PVA10/PEG0/FT1 so với mẫu PVA10/PEG0/FT2 giảm từ 86% xuống còn 72.44%

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành khóa luận này, đầu tiên tôi xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô Khoa Công

nghệ Kỹ thuật Hóa học Trường Đại học Sư phạm Kỹ Thuật Thành Phố Hồ Chí Minh đã tận

tâm dạy dỗ, truyền đạt kiến thức và kinh nghiệm quý báu cho tôi trong bốn năm qua

Đặc biệt tôi xin gửi làm cảm ơn sâu sắc nhất đến thầy TS Giang Ngọc Hà đã dành nhiều

thời gian và tâm huyết để hướng dẫn, hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp

Thầy không chỉ truyền đạt kiến thức và kinh nghiệm quý giá mà còn tận tình giải đáp các

câu hỏi, đưa ra chỉ dẫn cho tôi

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến cô Trương Thị Phương Dung đã dốc công quản lý, hỗ trợ và

cung cấp các thiết bị, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất về cơ sở vật chất và thiết bị giúp tôi

hoàn thàn khóa luận này Không những thế, cô còn tạo cho tôi cảm giác vô cùng gần gũi,

như thể tôi đang ở trong ngôi nhà của chính mình Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến

cô

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình và bạn bè đã luôn đồng hành cùng tôi trong khoảng

thời gian khó khăn và áp lực này Những lời động viên của mọi người là nguồn lực lớn nhất

giúp tôi vượt qua những khó khăn và tiếp tục phấn đấu

Sau cùng, tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các bạn sinh viên trường Đại học Công Thương

Thành Phố Hồ Chí Minh đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn Các bạn đã dành

thời gian để thảo luận, trao đổi và giải đáp mọi thắc mắc của tôi một cách tận tình Đây là

những kỷ niệm quý giá mà tôi sẽ mãi không quên

Với kinh nghiệm còn hạn chế, trong quá trình thực hiện luận văn không tránh khỏi những

thiếu sót Vì vậy, tôi rất mong nhận được sự quan tâm và lời khuyên từ các thầy cô giảng

viên Những phản hồi và đóng góp của các thầy cô sẽ giúp tôi hoàn thiện khóa luận này tốt

hơn Tôi sẽ nỗ lực tiếp thu và khắc phục để đảm bảo chất lượng cuối cùng của luận văn

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 5

1.1 Giới thiệu chung về hydrogel 5

1.1.1 Định nghĩa 5

1.1.2 Phân loại 7

1.2 Hydrogel trong lĩnh vực y sinh 11

1.3 Hydrogel trong lĩnh vực nông nghiệp 13

1.4 Hydrogel PVA và ứng dụng băng vết thương 13

1.5 Hydrogel PVA và khả năng vận chuyển thuốc 15

1.6 Tình hình nghiên cứu ngoài nước 16

1.7 Nguyên lý của chu trình đông lạnh – rã đông (F – T) 18

1.8 Các yếu tố ảnh hưởng đến tính chất PVA hydrogel 19

1.8.1 Trọng lượng phân tử của polyme 19

1.8.2 Nồng độ dung dịch 20

1.8.3 Nhiệt độ, thời gian và số chu kỳ F–T 20

1.9 Tổng quan về nguyên liệu 21

1.9.1 Poly vinyl alcohol (PVA) 21

1.9.2 Sodium salicylate (SS) 22

1.9.3 Polyethylene glycol (PEG) 23

1.9.4 Hydrogel PVA – PEG 23

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Nguyên liệu, hóa chất và dụng cụ 25

2.1.1 Nguyên liệu 25

2.1.2 Thiết bị 25

2.2 Tổng hợp màng Poly(vinyl) alcohol 26

2.3 Các phương pháp kiểm tra đánh giá 28

2.3.1 Khảo sát tính chất cơ học 28

2.3.2 Kính hiển vi quang học 28

2.3.3 Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (Fourier Transform Infrared Spectroscopy – FTIR) 29

2.3.4 Phân tích nhiệt lượng quét vi sai (Differential Scanning Calorimentry – DSC) 30 2.3.5 Phân tích nhiệt trọng lượng (Thermal gravimetric analysis – TGA) 31

2.3.6 Khảo sát độ hấp thụ nước (Water uptake – WUT) 32

2.3.7 Khảo sát tốc độ giải phóng SS của hydrogel 33

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 39

3.1 Tổng hợp hydrogel 39

3.2 Kết quả khảo sát cơ tính 40

3.2.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của việc trung hòa NaOH dư và nồng độ polymer đến cơ tính của hydrogel 40

3.2.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của chu trình F – T đến cơ tính của hydrogel 41

3.2.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ polymer PEG đến cơ tính của hydrogel 42

3.3 Kết quả đo kính hiển vi quang học 44

3.4 Kết quả phổ hồng ngoại FTIR 44

3.5 Phân tích nhiệt DSC và TGA 46

3.6 Kết quả đo độ hấp thụ nước 49

3.7 Kết quả khảo sát tốc độ giải phóng SS 50

3.7.1 Kết quả khảo sát tốc độ giải phóng SS trong nước cất 51

3.7.2 Kết quả khảo sát tốc độ giải phóng SS trong dung dịch đệm PBS 55

3.8 Động học quá trình giải phóng SS 57

3.8.1 Môi trường là nước cất 57

3.8.2 Môi trường là dung dịch đệm PBS 59

3.9 Kết luận và kiến nghị 59

TÀI LIỆU THAM KHẢO 62 PHỤ LỤC 71

Bảng 3 5 Kết quả phân tích DSC của PVA10/PEG0/FT1, PVA10/PEG0/FT2,

PVA10KTH, PVA10/PEG1/FT1 47 Bảng 3 6 Kết quả phân tích DSC của PVA10/PEG0/FT1 và PVA14/PEG0/FT1 48 Bảng 3 7 Kết quả tính toán cho các mô hình động học giải phóng SS trong nước cất 58 Bảng 3 8 Kết quả tính toán cho các mô hình động học giải phóng SS trong đệm PBS 59

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1 1 Ứng dụng của hydrogel nhiều lĩnh vực khác nhau 5 Hình 1 2 Cấu trúc của hydrogel 7 Hình 1 3 Cơ chế phản ứng giữa PVA và GA 12 Hình 1 4 Cấu trúc da người 14 Hình 1 5 Các bước sử dụng hydrogel cho vết thương hở: 15 Hình 1 6 Cơ chế hình thành liên kết ngang của PVA trong chu trình F -T 19

Hình 1 7 Cấu trúc vi mô hydrogel thay đổi theo sự thay đổi trọng lượng phân tử 20 Hình 1 8 Hình thái hydrogel qua các chu chu trình F–T khác nhau 21 Hình 1 9 Công thức cấu tạo PVA 21 Hình 1 10 Công thức cấu tạo SS 22 Hình 1 11 Công thức cấu tạo PEG 23 Hình 1 12 Sơ đồ phản ứng của PVA – PEG 23

Hình 1 13 Mặt cắt ngang của buồng DSC 31 Hình 1 14 Phản ứng tạo phức của SS và Fe3+ 35 Hình 1 15 Quy trình chuẩn bị mẫu đo tốc độ giải phóng SS 35 Hình 2 1 Sơ đồ tổng hợp PVA 27 Hình 2 2 Sơ đồ minh họa quá trình tổng hợp PVA 27 Hình 2 3 Sơ đồ quang phổ FTIR 29 Hình 2 4 Sơ đồ khối thiết bị TGA 32

Hình 2 5 Sơ đồ nguyên lý của thiết bị quang phổ UV – Vis 33

Hình 3 1 Ngoại quan của mẫu 39 Hình 3 2 Ngoại quan của mẫu 39 Hình 3 3 Kết quả độ bền kéo của các mẫu hydrogel 40 Hình 3 4 Kết quả độ bền kéo của các mẫu PVA hydrogel trải qua 2 chu trình F – T 42 Hình 3 5 Kết quả độ bền kéo của các mẫu PVA/PEG 43 Hình 3 6 Mô phỏng hiệu ứng PEG khóa nhóm ̵ OH của chuỗi PVA 44 Hình 3 7 Kết quả khảo sát hình thái bề mặt mẫu: a) PVAKTP; b) PVATHLT 44 Hình 3 8 Kết quả việc dùng NaOH thủy phân nhóm acetate còn sót lại trên mạch PVA 45 Hình 3 9 Kết quả phổ FTIR của: a) SS; b) PVA1788; c) PEG; d) PVA/PEG/SS 45 Hình 3 10 Đường cong DSC của các mẫu PVA10/PEG0/FT1 47 Hình 3 11 Đường cong DSC của PVA10/PEG0/FT1 và PVA14/PEG0/FT1 48

Hình 3 12 Kết quả TGA của PVA10/PEG0/FT1, PVA10/PEG0/FT2 49 Hình 3 13 Kết quả đo độ hấp thụ nước của các mẫu hydrogel 49 Hình 3 14 Kết quả khảo sát bước sóng của dung dịch SS trong nước cất 51 Hình 3 15 Đồ thị khảo sát tốc độ giải phóng SS trong nước cất tại 30 ℃ khi: 52 Hình 3 16 Đồ thị khảo sát ảnh hưởng của số chu trình F – T đến tốc độ giải phóng SS của mẫu 53 Hình 3 17 Đồ thị khảo sát tốc độ giải phóng SS của các mẫu hydrogel tích hợp PEG có

Hình 3 18 Kết quả khảo sát bước sóng và đường chuẩn của dung dịch SS ở các môi

trường: a) pH = 5.5; b) pH = 7.4; c) pH = 8.5 56 Hình 3 19 Đồ thị khảo sát tốc độ giải phóng SS của PVA10/PEG0/FT1 trong các môi trường đệm 57

Hình Phụ lục 1 Kết quả đo DSC của hydrogel PVA10KTH 71 Hình Phụ lục 2 Kết quả đo DSC của hydrogel PVA10/PEG0/FT1 71 Hình Phụ lục 3 Kết quả đo DSC của hydrogel PVA12/PEG0/FT1 72 Hình Phụ lục 4 Kết quả đo DSC của hydrogel PVA14/PEG0/FT1 72 Hình Phụ lục 5 Kết quả đo DSC của hydrogel PVA10/PEG0/FT2 73 Hình Phụ lục 6 Kết quả đo DSC của hydrogel PVA10/PEG1/FT1 73 Hình Phụ lục 7 Kết quả TGA của PVA10/PEG0/FT1 74 Hình Phụ lục 8 Kết quả TGA của PVA10/PEG0/FT2 74 Hình Phụ lục 9 Đồ thị tốc độ giải phóng SS trong nước cất tại 30 ℃ dùng acid citric 75 Hình Phụ lục 10 So sánh tốc độ giải phóng SS của các mẫu PVA10/PEG0/FT1 75 Hình Phụ lục 11 So sánh tốc độ giải phóng SS của các mẫu PVA12/PEG0/FT1 76 Hình Phụ lục 12 So sánh tốc độ giải phóng SS của các mẫu PVA14/PEG0/FT1 76

DANH MỤC VIẾT TẮT

DSC Differential scanning calorimetry Nhiệt lượng quét vi sai

PVA10/PEG0/FT2 - Mẫu PVA10 trải qua hai chu trình F – T

bằng acid citric hoặc acid lactic

TDD Transdermal Drug Delivery Phương pháp phân phối thuốc qua da

TGA Thermogravimetric analysis Phân tích nhiệt trọng lượng

MỞ ĐẦU

Lý do chọn đề tài

Lĩnh vực y sinh và dược phẩm gần đây đã đạt được những tiến bộ đáng kể do sự phát triển của các vật liệu sinh học đa năng Trong số các vật liệu sinh học được khám phá thì Hydrogel được sử dụng rộng rãi nhất.Hydrogel được định nghĩa là một nền polymer chứa một lượng lớn nước được ứng dụng trong các lĩnh vực như sinh học và y học do tính tương thích với các thành phần ngoại bào và khả năng tiếp xúc của nó với máu, mô, dịch cơ thể

mà không ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất của sinh vật sống Việc sử dụng hydrogel cho các ứng dụng y sinh bắt đầu từ năm 1960 khi Wichterle và Lim phát triển poly liên kết ngang (hydroxyethyl methacrylate) (pHEMA) Hydrogel tổng hợp đầu tiên của Hema với EGDMA (Ethylene glycol di-methyl acrylate) làm chất liên kết ngang sinh học và sau đó được sử dụng để chế tạo kính áp tròng

Chỉ riêng ở Hoa Kỳ, có khoảng 500.000 ca bỏng cần được điều trị y tế hàng năm Hạn chế của các phương pháp điều trị hiện tại đòi hỏi phải phát triển các phương pháp mới có thể

áp dụng nhanh hơn, giúp tái tạo vết thương nhanh hơn và mang lại làn da có thẩm mỹ tương

tự như da không bị tổn thương Sự phát triển của vật liệu sinh học hydrogel mới và công nghệ lắng đọng in sinh học đã cung cấp nền tảng để giải quyết nhu cầu này Hydrogel được biết đến như một trong những vật liệu mang thuốc Phương pháp phân phối thuốc qua da (Transdermal Drug Delivery - TDD) là một phương pháp tiềm năng để cung cấp thuốc vào

cơ thể Thay vì sử dụng đường uống hoặc đường tiêm, TDD cho phép thuốc được hấp thụ

và thẩm thấu qua da vào hệ tuần hoàn mà không qua quá trình chuyển hóa ở dạ dày hoặc gan Một trong những ưu điểm nổi bật của TDD là khả năng giảm tác dụng phụ của thuốc Khi thuốc được uống hoặc tiêm, nó có thể gây ra tác dụng phụ không mong muốn do tiếp xúc với dạ dày hoặc gan, hoặc do biến đổi chức năng trên đường di chuyển (ví dụ như hầu hết các peptide hoặc protein thường không được cung cấp qua đường uống do chúng bị thoái hóa nhanh chóng trong dạ dày) Ngoài ra, việc sử dụng các phương pháp TDD thường

dễ dàng thực hiện và không gây đau đớn cho bệnh nhân, đặc biệt đối với các bệnh nhân có

khó khăn trong việc sử dụng thuốc qua đường uống hoặc tiêm Tuy nhiên, TDD cũng đối mặt với một số hạn chế Một trong số đó là giới hạn về lượng thuốc có thể cung cấp qua da

do tốc độ giải phóng thuốc từ polymer không cao và độ thẩm thấu thấp của thuốc Vì vậy,

để tối ưu hóa quá trình điều trị, nghiên cứu cơ chế giải phóng thuốc và tốc độ giải phóng từ nền polymer là rất quan trọng Việc vận chuyển thuốc trong hệ thống polymer là một quá trình phức tạp, bao gồm cơ chế khuếch tán (được kiểm soát bởi gradient nồng độ) và sự trương nở Sự đóng góp tương đối của hai cơ chế này phụ thuộc vào tính chất vật lý – hóa học của thuốc và cấu trúc polymer Do đó, cấu trúc hóa học và tính chất vật lý – hóa học của cả thuốc và polymer, cũng như sự tương tác giữa chúng, đều là yếu tố quan trọng trong việc chế tạo vật liệu y sinh

Poly(vinyl Alcohol) (PVA) được chứng minh là một loại polymer rất phù hợp cho các ứng dụng nói trên Một trong những bài báo đầu tiên liên quan đến tổng hợp hydrogel PVA bằng cách thủy phân Polyvinyl acetate trong etanol bằng kali hydroxide bởi Hermann và Haehnel vào năm 1924 Với đặc tính gần giống với mô hữu cơ, khả năng đàn hồi cao dù hấp thụ lượng nước hơn 90%.Polymer này có thể khâu mạng bằng các nhóm hydroxyl có trong các đơn vị lặp lại của nó bằng các chất khâu mạng hai chức hoặc đa chức như glutaraldehyde, maleic acid hoặc oxalic, hexamethylene diisocyanate, dianhydrides,… Nó cũng có thể được khâu mạng vật lý bằng các chu trình đông lạnh – rã đông lặp đi lặp lại của dung dịch PVA, dẫn đến các mạng lưới được duy trì nhờ các liên kết hydro giữa các nhóm hydroxyl của chuỗi PVA

Tóm lại, TDD là một lĩnh vực nghiên cứu đầy triển vọng trong hóa dược, với tiềm năng để cải thiện hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ của thuốc Các nghiên cứu tiếp tục tập trung vào việc phát triển các hệ thống phân phối thuốc qua da hiệu quả và an toàn, mở ra những

cơ hội mới cho lĩnh vực này trong tương lai Việc thực hiện đề tài này có thể mở rộng cho nhiều ứng dụng với các loại dược phẩm khác như paracetamol, caffeine và sodium hyaluronate

Trong nghiên cứu này các nguyên liệu được sử dụng để tổng hợp hydrogel bao gồm:

Polyvinyl alcohol (PVA), Polyethylene glycol (PEG), Sodium salicylate (SS), Sodium

hydroxide (NaOH), Acid Citric và Acid Lactic

Mục đích nghiên cứu

Tổng hợp PVA và PVA/PEG hydrogel

Nghiên cứu tính chất lý hóa của hydrogel dựa trên PVA và PEG

Thử nghiệm giải phóng SS trong nền hydrogel

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

Tổng hợp các mẫu PVA hydrogel khâu mạng vật lý từ PVA 1788 của Trung Quốc, PEG

là chất hóa dẻo, SS được sử dụng như là dược phẩm được đưa vào hydrogel

Thời gian thực hiện khóa luận: 1/2024 – 8/2024

Địa điểm thí nghiệm: Trung tâm nghiên cứu, khoa Công nghệ Hóa học trường Đại học

Công Thương thành phố Hồ Chí Minh

Phương pháp nghiên cứu

Giai đoạn 1: Nghiên cứu lý thuyết tổng quan và lý thuyết thực nghiệm

Giai đoạn 2: Tổng hợp PVA hydrogel khâu mạng vật lý

Giai đoạn 3: Khảo sát giải phóng sodium salicylate của PVA VÀ PVA/PEG hydrogel có

nồng độ polymer, chu trình đông xả khác nhau và ở các môi trường pH = 5.5, 7.4 và 8.5

Giai đoạn 4: Khảo sát tính chất lý hóa của vật liệu dựa trên phương pháp: FTIR, DSC,

TGA, độ hấp thụ nước và cơ tính

Ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn của đề tài

Ý nghĩa khoa học: Nghiên cứu giải phóng dược phẩm từ hydrogel khâu mạng vật lý Làm giàu nguồn tài liệu về lĩnh vực nghiên cứu polymer thông minh cho nền khoa học Việt Nam

Ý nghĩa thực tiễn: Tối ưu hóa được quá trình tổng hợp hydrogel, nghiên cứu giải phóng SS

từ PVA hydrogel tác dụng như một loại băng vết thương

Cấu trúc luận văn

Luận văn được chia thành 3 chương:

Chương 1: Tổng quan

Chương 2: Thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu

Chương 3: Kết quả và thảo luận

độ liên kết ngang có thể làm thay đổi các đặt tính quan trọng của hydrogel, chẳng hạn như các tính chất cơ học, mức độ trương nở và giảm trương, khả năng hấp thu và giải hấp Hiện nay hydrogel được ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực nông nghiệp, đời sống, công nghiệp thực phẩm, phân phối thuốc và kỹ thuật mô

Hình 1 1 Ứng dụng của hydrogel nhiều lĩnh vực khác nhau [2]

Những hạn chế của hydrogel có thể kể đến như độ hòa tan kém, độ kết tinh cao, không phân hủy sinh học; các độ bền cơ học và nhiệt kém, các monome không tương tác với nhau và

sử dụng các chất liên kết ngang độc hại Do đó, các nhà nghiên cứu tập trung vào việc cải thiện các đặc tính này bằng cách kết hợp polymer tự nhiên và tổng hợp với các đặc tính đã được xác định trước đó như phân hủy sinh học, độ hòa tan, độ kết tinh và tương thích sinh học Hydrogel không bị phân hủy trong quá trình trương nở nhờ cấu trúc liên kết ngang của

chúng Liên kết ngang có thể diễn ra trong hai môi trường: in vitro – trong quá trình điều chế hydrogel hoặc in vivo (insitu) – sau khi ứng dụng trên cơ thể con người Để bắt đầu liên

kết ngang hóa học, cần đưa tác nhân liên kết ngang có trọng lượng phân tử thấp cùng với polymer vào hỗn hợp phản ứng Trong trường hợp không có liên kết ngang, chuỗi polymer tuyến tính ưa nước hòa tan trong nước do chuỗi polymer và khả năng tương thích nhiệt động của nước Tuy nhiên, khi có các điểm liên kết ngang, độ hòa tan được cân bằng bởi tính đàn hồi của các điểm liên kết ngang trong mạng Khi các lực này bằng nhau thì độ trương nở sẽ đạt đến trạng thái cân bằng Tính ưa nước của mạng là do sự có mặt của các nhóm ưa nước như ̵ NH2, ̵ COOH, ̵ OH, ̵ CONH2, ̵ CONH ̵ và ̵ SO3H, hiệu ứng mao dẫn

và áp suất thẩm thấu [3]

Liên kết ngang hóa học và vật lý duy trì cấu trúc 3D của hydrogel ở trạng thái trương nở Hydrogel liên kết ngang hóa học được hình thành thông qua liên kết cộng hóa trị giữa các chuỗi polymer [4] Các liên kết ngang hóa học có các mối nối cố định tạo cho vật liệu có

độ bền cơ học cao Tuy nhiên, người ta vẫn hạn chế sử dụng hydrogel liên kết ngang hóa học do độc tính ảnh hưởng đến sức khỏe người dùng Trong một nghiên cứu của Singh vào năm 1980 về hydrogel PVA sử dụng chất tạo liên kết ngang như formaldehyde, glutaraldehyde, terephthalaldehyde và hexamethylenediamine để tăng độ bền cho gel Tác giả nhận thấy rằng tác nhân liên kết ngang không phản ứng còn sót lại trong hydrogel có thể gây độc cho mô và tế bào cơ thể người Hơn nữa, việc loại bỏ các tác nhân này sẽ làm tăng chi phí sản xuất [5] Trong khi đó, hydrogel liên kết ngang vật lý được hình thành dựa trên những liên kết như liên kết ion, liên kết hydro hoặc tương tác kỵ nước Các liên kết

7

[6], cho phép đúc dung môi, sửa đổi sau quá trình tổng hợp, dễ chế tạo, định hình lại, phân hủy sinh học và không độc hại Ngoài ra, liên kết ngang vật lý không để lại lượng dư lượng các tác nhân liên kết ngang hóa học độc hại [7] Hiện nay hydrogel liên kết ngang vật lý là giải pháp thay thế cho hydrogel liên kết ngang hóa học Hình 1.2 minh họa cấu trúc của hydrogel liên kết ngang hóa học và vật lý

Hình 1 2 Cấu trúc của hydrogel (liên kết hóa học và vật lý) [8]

1.1.2 Phân loại

1.1.2.1 Phân loại hydrogel dựa vào nguồn gốc

Hydrogel có thể được phân loại dựa trên nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp của chúng như sau:

- Hydrogel đồng nhất (Homopolymeric hydrogels): hydrogel được tổng hợp từ một loại monome duy nhất, là đơn vị cấu trúc cơ bản bao gồm bất kỳ mạng hydrogel nào Hydrogel đồng nhất có thể có cấu trúc liên kết ngang phụ thuộc vào bản chất của monome

và phương pháp trùng hợp

- Hydrogel đồng trùng hợp (Copolymeric hydrogels): bao gồm hai hay nhiều loại monome, trong đó ít nhất một loại là ưa nước Bằng cách kết hợp hai polymer theo cấu trúc ngẫu nhiên, khối hoặc xen kẽ dọc theo chuỗi mạng lưới polymer

- Đa polymer (Multipolymer): Chúng còn được gọi là hydrogel polymer xen kẽ (IPN) Đây là một loại hydrogel được tạo thành từ hai thành phần polymer tổng hợp hoặc tự nhiên liên kết ngang độc lập, được giới hạn ở dạng mạng Ngoài ra, semi – IPN hydrogel

là polymer liên kết ngang và thành phần còn lại là polymer không liên kết ngang

1.1.2.2 Phân loại dựa trên cấu trúc

Hydrogel cũng có thể được phân loại dựa trên tổ chức cấu trúc của chúng, cụ thể là liên quan đến sự có mặt hoặc không có các vùng tinh thể Có ba loại cấu trúc phổ biến trong hydrogel như sau:

- Vô định hình (Amorphous): Hydrogel vô định hình có các chuỗi đại phân tử được sắp xếp ngẫu nhiên trong mạng lưới polyme của chúng Chúng không có cấu trúc tinh thể được xác định rõ ràng Việc không có vùng tinh thể khiến hydrogel vô định hình có bản chất linh hoạt và hỗn loạn hơn

- Bán tinh thể: Một hỗn hợp phức tạp của các pha vô định hình và tinh thể Trong cấu trúc hydrogel này có các miền mà các chuỗi đại phân tử được sắp xếp thành một cấu trúc tinh thể có trật tự hơn Các vùng tinh thể này cùng tồn tại với các vùng vô định hình, dẫn đến

sự kết hợp các tính chất cơ học liên quan đến cả hai cấu trúc

- Tinh thể: Hydrogel tinh thể chủ yếu bao gồm một pha tinh thể được xác định rõ Các chuỗi đại phân tử trong hydrogel được tổ chức và sắp xếp chặt chẽ trong cấu trúc mạng lưới ba chiều Các hydrogel này có các vùng tinh thể riêng biệt và thể hiện các tính chất

cơ học, nhiệt và hóa học độc đáo liên quan đến tinh thể

Cấu trúc tổ chức của hydrogel cho dù là vô định hình, bán tinh thể hay tinh thể thì đều có thể ảnh hưởng đến độ bền cơ học, hành vi trương nở và các đặc tính khác của chúng Loại cấu trúc tổ chức mong muốn trong hydrogel phụ thuộc vào ứng dụng cụ thể và các đặc tính

9

1.1.2.3 Phân loại dựa trên kiểu liên kết ngang [3]

Hydrogel có thể được chia thành hai nhóm dựa trên đặc tính hóa học hoặc vật lý của chúng tại các mối nối liên kết ngang Mạng liên kết ngang hóa học có các mối nối ổn định, trong khi mạng vật lý có các mối nối tạm thời do sự vướng víu của chuỗi polymer hoặc các tương tác vật lý Có thể kể đến một số loại liên kết ngang vật lý như sau:

- Liên kết ngang bằng phản ứng trùng hợp gốc: Một trong những đặc tính của hydrogel là

độ trương nở được kiểm soát bằng hàm lượng chất khâu mạng Ngoài trùng hợp gốc của hỗn hợp vinylmonomer, hydrogel liên kết ngang hóa học cũng có thể thu được bằng cách trùng hợp gốc của polyme hòa tan trong nước được dẫn xuất bằng các nhóm có thể trùng hợp Các loại polyme hòa tan trong nước khác nhau (tổng hợp, bán tổng hợp và tự nhiên)

đã được sử dụng để thiết kế hydrogel thông qua con đường này

- Liên kết ngang bằng các nhóm chức: Các polymer tan trong nước có đặc tính hòa tan nhờ sự hiện diện của các nhóm chức (chủ yếu là ̵ OH, ̵ COOH, ̵ NH2) có thể được sử dụng để tạo liên kết ngang trong cấu trúc hydrogel Các liên kết cộng hóa trị giữa các chuỗi polymer có thể được thiết lập bằng phản ứng giữa các nhóm chức, chẳng hạn như phản ứng amin – carboxylic acid, isocyanat – OH/NH2, Ngoài ra còn có liên kết ngang bằng phản ứng ngưng tụ, chiếu xạ năng lượng cao và liên kết ngang bằng enzyme

- Liên kết ngang bằng liên kết ion: Alginate là một ví dụ điển hình về polyme có thể liên kết ngang bằng liên kết ion Alginate là một polysaccharide có gốc Mannuronic acid và Glucuronic và có thể liên kết ngang bằng ion Ca2+ ở nhiệt độ phòng Do đó, gel alginate thường được sử dụng để bao bọc tế bào sống và để giải phóng protein Điều thú vị là gel

có thể bị mất ổn định bằng cách chiết xuất các ion Ca2+ từ gel bằng tác nhân tạo phức Việc giải phóng protein từ các hạt vi alginate, thu được bằng cách phun dung dịch sodium alginate vào dung dịch CaCl2 trong nước, có thể được điều chỉnh bằng cách phủ các hạt bằng polyme cation, ví dụ như chitosan và polylysine

- Liên kết ngang bằng kết tinh: Poly(vinyl alcohol) (PVA) là một polyme tan trong nước Khi dung dịch PVA được bảo quản ở nhiệt độ phòng, chúng dần dần tạo thành gel có độ bền cơ học thấp Nhưng nếu sau dung dịch PVA trải qua chu trình F – T thì sẽ hình thành

một loại gel bền và độ đàn hồi được cải thiện đáng kể Các tính chất của gel phụ thuộc vào trọng lượng phân tử của PVA, nồng độ PVA trong nước, nhiệt độ và thời gian đông lạnh và số chu kỳ F – T Sự hình thành gel được cho là do sự hình thành các tinh thể PVA đóng vai trò là các vị trí liên kết ngang vật lý trong mạng lưới

1.1.2.4 Phân loại dựa trên điện tích mạng [9] [10]

Sự xuất hiện của hydrogel dưới dạng ma trận, màng hoặc vi cầu phụ thuộc vào quy trình tổng hợp Hydrogel có thể được phân thành bốn nhóm trên cơ sở có hoặc không có điện tích nằm trên các chuỗi liên kết ngang:

- Hydrogel không ion hay còn được gọi là hydrogel trung tính, là loại hydrogel không có điện tích ròng trên các nhóm chức hoặc xương sống của polymer (như dextrin, agarose, pullulan, ) Chúng không chứa bất kỳ nhóm ion hóa nào Các hydrogel này trung hòa

về điện và không biểu hiện các tương tác cụ thể với các ion hoặc các phân tử tích điện Chúng thường được sử dụng trong các ứng dụng cần môi trường trung tính, chẳng hạn như trong kính áp tròng

- Hydrogel ion chứa các nhóm ion hóa có thể là cation hoặc anion Các nhóm này đưa điện tích dương hoặc âm vào hydrogel Hydrogel cation có các nhóm tích điện dương, chẳng hạn như amin, trong khi hydrogel anion có các nhóm tích điện âm, chẳng hạn như acid cacboxylic hoặc acid sunfonic Tính chất trương nở của hydrogel ion có thể phụ thuộc vào độ pH Hydrogel cation có xu hướng trương nở nhiều hơn ở các môi trường pH thấp, trong khi hydrogel anion cho thấy trương nở tăng ở các các môi trường pH cao Các polymer chứa nhóm ion hóa là hyaluronic acid, alginic acid, pectin, carrageenan, chondroitin sulphate, dextrin sulphate

- Hydrogel lưỡng tính (ampholytic) chứa cả điện tích âm (base) và điện tích dương (acid) trên cùng một chuỗi polyme Các điện tích này có thể cùng tồn tại và cân bằng tại điểm đẳng điện Hydrogel lưỡng tính có thể biểu hiện các tính chất khác nhau tùy thuộc vào

độ pH của môi trường xung quanh Chúng có thể phản ứng với những thay đổi về độ pH

mô

1.2 Hydrogel trong lĩnh vực y sinh

Hydrogel được sử dụng trong lĩnh vực y sinh do hàm lượng nước cao và khả năng tương thích sinh học tốt Hydrogel hiện đang được nghiên cứu kỹ lưỡng về khả năng vận chuyển thuốc và giải phóng thuốc có kiểm soát các phân tử hoạt tính sinh học Hàm lượng nước trong hydrogel và mật độ liên kết ngang có thể quyết định hàm lượng thuốc vào và ra khỏi gel Nhiều ứng dụng mới của hydrogel cho y sinh đang được đề xuất và không ngừng cải tiến Nhiều nghiên cứu kết hợp giữa ma trận polymer với các chất kháng khuẩn như hydroxyapatite (HAP), ZnO, TiO2 , CeO2 , Ag, Au,… được cho là có nhiều tiềm năng phát triển trong nền y học hiện đại Trong số đó, Vladescu và cộng sự khám phá khả năng tương thích sinh học của hydroxyapatite pha tạp Ti, họ kết luận rằng việc bổ sung Ti có thể cải thiện khả năng sống của tế bào hydroxyapatite [11] Từ kết quả đó, Jing Han đã tổng hợp nano Ti-HAP và kết hợp chúng vào ma trận chitosan có hoạt tính kháng khuẩn và khả năng sống sót của tế bào trong điều trị xương khớp [12]

Nhưng bất chấp tiềm năng của chúng, hydrogel có thời gian sử dụng ngắn vì chúng trương lên trong điều kiện ẩm ướt như cơ thể người, dẫn đến khả năng sụp cấu trúc hay trượt khỏi

vị trí ban đầu dưới áp lực cơ học Vì vậy vào năm 2015,Hiroyuki Kamata và cộng sự nghiên cứu điều chế một loại gel polymer mới được gọi là tetra gels sử dụng PEG làm vật liệu nền

để hạn chế khả năng trương nở của hydrogel trong môi trường giàu nước như cơ thể người Các đoạn PEG ưa nước hoạt động như một kênh dẫn nước thoát ra bên ngoài gel trong quá trình trương nở và co lại, kết quả là cải thiện đặc tính chuyển pha thể tích của vật liệu [13]

Một trong những ứng dụng khác của hydrogel là làm nguyên liệu chế tạo kính áp tròng mềm Kính áp tròng mềm được chế tạo từ polyphosphazene thay thế vinyl, 2-hydroxyethyl methacrylate, N-vinyl pyrrolidone và ethylene glycol dimethacrylate có khả năng truyền ánh sáng cao và khả năng thấm oxy tốt [14]

Hydrogel PVA có ứng dụng hạn chế do độ bền cơ học kém Hydrogel mạng đôi (double network) và liên kết ngang là hai phương pháp thường được sử dụng để cải thiện tính chất của hydrogel Glutaraldehyde (GA) là một trong số các chất khâu mạng phổ biến, GA liên kết ngang PVA bằng cách tách proton khỏi nhóm hydroxyl của PVA và tạo thành cầu nối acetyl giữa hai chuỗi như trong Hình 1.3

Hình 1 3 Cơ chế phản ứng giữa PVA và GA [15]

Hydrogel Poly(N-isopropyl acrylamide)/PVA được tổng hợp bằng phản ứng trùng hợp gốc

tự do PVA đã được liên kết ngang về mặt hóa học với monome metacrylic acid trong môi trường nước sử dụng Ethylene glycol di-methacrylate (EGDMA) làm tác nhân liên kết ngang và benzoyl peroxide làm chất xúc tác Hydrogel PVA liên kết ngang về mặt hóa học nhạy cảm với pH này là một hệ thống phân phối đầy hứa hẹn để phân phối 5 – Fluorouracil qua đại tràng trong điều trị bệnh ung thư đại trực tràng [6]

Mạng lưới polymer xen kẽ (Interpenetrating Polymer Network – IPN)gồm hai hay nhiều mạng polymer đang xen lẫn nhau, trên qui mô phân tử polymer thì các mạng này không có liên kết hóa trị với nhau, đồng thời các mạng polymer này không thể tách rời trừ khi liên kết hóa học giữa chúng bị phá vỡ IPN có thể được hình thành khi có sự hiện diện của một

13

khi chỉ được phân tán vào mạng polymer thứ nhất mà không tạo thành một mạng xen kẽ khác (semi– IPN) [16]

1.3 Hydrogel trong lĩnh vực nông nghiệp

Ấn Độ đứng thứ 41 trong số 181 quốc gia trên thế giới về độ khan hiếm nước Hơn 60% diện tích canh tác ròng đang ở trong điều kiện đất khô hạn Ngoài ra, hơn 30% diện tích phải đối mặt với vấn đề không có mưa [17] Để khắc phục tình trạng thiếu nước, các nhà nghiên cứu tập trung vào loại polymer siêu hấp thụ Hydrogel có khả năng giữ một lượng nước và chất dinh dưỡng trong cấu trúc của chúng Vì vậy, chúng có thể tạo môi trường cho hạt giống và cây con tăng trưởng

1.4 Hydrogel PVA và ứng dụng băng vết thương [18]

Da là cơ quan bảo vệ chính và lớn nhất của cơ thể, bao phủ toàn bộ bề mặt bên ngoài Chức năng của nó bao gồm điều chỉnh nhiệt độ và bảo vệ chống lại tia cực tím (UV), chấn thương, mầm bệnh, vi sinh vật và độc tố.Ở người, da chiếm 15 – 20% khối lượng cơ thể, là cơ quan lớn nhất của cơ thể con người [19] Là lớp ngoài cùng, da đóng vai trò như một lớp bảo vệ

mô và các cơ quan nội tạng, đồng thời phản ứng với các kích thích bên ngoài, tránh nguy hiểm và thương tích Da bao gồm ba lớp: lớp biểu bì (epidermis), lớp hạ bì (dermis) và lớp dưới da (hypodermis) Lớp biểu bì là hàng rào ngăn chặn sự xâm nhập của vi sinh vật và vi khuẩn Lớp hạ bì liền kề với lớp biểu bì gồm các ma trận mô liên kết mang lại sự đàn hồi

và chống biến dạng cho da Ngoài ra, lớp hạ bì còn chứa các mạch máu cung cấp chất dinh dưỡng và oxy cho các lớp Lớp dưới da là lớp mỡ và mô liên kết dưới da Hình 1.4 Thể hiện chi tiết cấu trúc da bình thường của con người

Hình 1 4 Cấu trúc da người

Vết thương được mô tả là một vết rách hoặc khiếm khuyết trên da, hình thành do tổn thương hóa lý hoặc nhiệt Vết thương được chia thành vết thương cấp tính và mãn tính Vết thương cấp tính là vùng da bị tổn thương cần được chữa lành trong thời gian 2 tuần, chẳng hạn như bỏng hoặc vết thương do hóa chất Vết thương mãn tính cần thời gian lành lâu, có thể đến vài tháng và để lại sẹo nặng Quá trình lành vết thương trải qua bốn giai đoạn: cân bằng nội môi, viêm, hình thành mô hạt và tái tạo được can thiệp kịp thời Những giai đoạn chữa lành này bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố cụ thể và riêng lẻ, ví dụ: dinh dưỡng, tuổi tác, bệnh nền, kích thước, độ sâu và nguyên nhân của vết thương

Hydrogel có thể hấp thụ và giữ lại dịch tiết của vết thương, thúc đẩy sự sinh sôi của nguyên bào sợi và quá trình di chuyển tế bào sừng Ngoài ra, kích thước mạng lưới chặt chẽ của cấu trúc hydrogel bảo vệ vết thương khỏi bị nhiễm trùng và ngăn chặn vi sinh vật, vi khuẩn tiếp xúc với vết thương Cấu trúc hydrogel cho phép vận chuyển các phân tử có hoạt tính sinh học, ví dụ: thuốc kháng sinh và dược phẩm vào trung tâm vết thương Các phân tử như vậy được nạp vào mạng lưới hydrogel trong quá trình tổng hợp, trong khi các phân tử này

có thể được trao đổi với việc hấp thụ dịch tiết ra từ vết thương trong quá trình giải phóng bền vững khi hydrogel tiếp xúc với bề mặt vết thương Khả năng giữ nước của hydrogel mang lại sự linh hoạt và đàn hồi để thích ứng với các vết thương nằm ở các vị trí khác nhau