Hợp chất dị vòng

Đặc biệt quan trọng là các dị vòng thơm 5 hoặc 6 cạnh chứa 1 nguyên tố dị tốTính thơm: tổng số electron π trong vòng bằng 4n+2  Quinin là hợp chất đầu tiên dùng làm thuốc ở thế kỷ 19 

Định nghĩa: Dị vòng là hợp chất hữu cơ có cấu tạo vòng kín trong đó chứa một hay nhiều

dị tố (nguyên tử khác C: O, N, S…)

Chú ý: Các dẫn xuất của etilen oxit, lactol, anhiđrit vòng… không phải là dị vòng

Dị vòng chứa các dị tố như O, N, S… chiếm khoảng 2/3 các hợp chất có hoạt tính sinh học Đặc biệt quan trọng là các dị vòng thơm 5 hoặc 6 cạnh chứa 1 nguyên tố dị tố

Tính thơm: tổng số electron π trong vòng bằng 4n+2

 Quinin là hợp chất đầu tiên dùng làm thuốc ở thế kỷ 19

 Antipyrin là thuốc hạ sốt được tổng hợp đầu tiên năm 1887

 Sulfapyridin là thuốc kháng sinh đầu tiên được sử dụng 1938

 Tagamet là thuốc chống ung thư đầu tiên được sản xuất với khối lượng lớn năm 1970

 Viagra thuốc chữa bất lực ở nam giới phát hiện năm 1997

I Các khái niệm

O O O O O

I Cấu trúc

So sánh với benzen thì pyrol có khả năng thực hiện phản ứng thế electrophil dễ hơn nhưng khó hơn đối với phản ứng thế nucleophil vì do có cặp electron trên nguyên tử N liên hợp với hệ electron π nên mật độ electron trong phân tử pyrol giầu hơn benzen

Cặp e trên N liên hợp vào vòng nên làm giảm tính bazơ trên nguyên tử N, ngược lại làm tăng tính axit cho H trong nhóm N-H (pKa ≈ 4): H dễ dàng được gỡ ra bởi một bazơ yếu

Phản ứng thế electrophil với Brom

Ngoài ra, có thể thực hiện phản ứng nitro hóa, sulfo hóa, axyl hóa pyrol theo sơ đồ dưới đây Tuy nhiên, phải thực hiện các phản ứng này trong điều kiện không có mặt axit vì axit xúc tác cho quá trình trùng hợp

Trong phản ứng thế SE vị trí 2 được ưu tiên hơn so với vị trí số 3 do trạng thái trung gian thế ở vị trí số 2 bền hơn

VD: Phản ứng Vilsmeier

Cơ chế

Trường hợp vị trí số 2 đã có sẵn nhóm thế, phản ứng SE định hướng vào vị trí số 3

FURAN VÀ THIOPHEN

Phản ứng thế SE của Furan và Thiophen xảy ra tương tự như của Pyrol Tuy nhiên, so sánh hoạt tính của các dị vòng thơm 5 cạnh 1 dị tố trong phản ứng thế SE:

Thiophen < Furan < Pyrol

Nguyên nhân: Trong 3 nguyên tố N là nguyên tố có khả năng cho electron là lớn nhất,

tiếp theo đến O và S Hơn nữa, cặp electron liên hợp với electron π trong vòng của O,

N trên cùng một lớp 2p như của C nên thuận lợi về mặt NL hơn so với electron trên phân lớp 3d của lưu huỳnh Hoạt tính của Thiophen tương tự như của benzen

Tương tự Pyrol, Furan và Thiophen cũng ưu tiên thế vào vị trí số 2

Trường hợp vị trí số 2 có nhóm thế phản hoạt hóa như nhóm xeton thì nhớm thế tiếp theo vào vị trí α

Furan: Phản ứng cộng electrophil có thể được ưu tiên hơn so với phản ứng thế

Trong phản ứng với Brom, nếu tiến hành trong dung môi chứa nhóm OH như rượu thì ưu tiên xảy ra phản ứng cộng

Cơ chế:

Phản ứng Diels-Alder:

Furan có tính chất đặc biệt như một dien liên hợp tham gia phản ứng cộng Diels-Alder

TỔNG HỢP PYROL

1) Tổng hợp Pyrol theo Knorr

Ngưng tụ giữa α-aminoxeton với β-xetoneste

2) Tổng hợp Pyrol theo Paal-Knorr

Ngưng tụ giữa amin với 1,4-dixeton

4) Tổng hợp Pyrol theo Huisgen

Phản ứng giữa aminoaxit với ankin

TỔNG HỢP THIOPHEN

1) Tổng hợp Thiophen theo Hinsberg

2) Tổng hợp Thiophen theo Paal-Knorr

3) Tổng hợp Thiophen theo Gewald

TỔNG HỢP FURAN

1) Tổng hợp Furan theo Paal-Knorr

2) Tổng hợp Furan theo Feist-Benary

Dị vòng thơm 6 cạnh tiêu biểu là Pyridin: Thay thế 1 nguyên tử C trong vòng bởi N

Cấu trúc

Toàn bộ electron giải tỏa trên vòng và cặp electron chưa tham gia liên kết trên N không liên hợp vào vòng do không đồng phẳng

Pyriđin là một trong những imin có hoạt tính kém nhất, bền hơn các imin thông thường và

có tính bazơ yếu

Pyriđin thể hiện tính nucleophil nên thường dùng làm xúc tác cho phản ứng este hóa từ tác nhân axyl

Khả năng tham gia phản ứng thế SE của Pyriđin rất kém gần như không thể thực hiên được

Phản ứng thế electrophil

Tính chất hóa học

Không tham gia phản ứng nitro hóa và axyl hóa theo Friedel-Crafts thông thường Cũng không thể thực hiện các phản ứng halogen hóa, sunfo hóa … Pyriđin

Phản ứng thế electrophil chỉ cơ thể thực hiện được trên vòng pyriđin có nhóm thế đẩy điện tử làm hoạt hóa và định hướng nhóm thế vào vị trí số 3

Lợi dụng tính chất này DMAP được dùng làm xúc tác cho phản ứng tạo este

Ngược lại với phản ứng thế electrophil, phản ứng thế nucleophil xảy ra tương đối dễ dàng, đặc biệt là ở các vị trí số 2 và số 4

VD: Tổng hợp thuốc giảm đau Flupitine bằng phản ứng thế SN dẫn xuất Pyriđin

Phản ứng thế nucleophil ở Pyridon

2-pyridon hoặc 4-pyridon dễ dàng thực hiện phản ứng O-ankyl hóa do tồn tại cân bằng, tuy nhiên 3-hiđroxi pyriđin không thể thực hiện được do không tồn tại cân bằng:

Tương tự:

Để hoạt hóa vòng pyriđin, người ta có thể chuyển về pyriđin-N-Oxit bằng phản ứng oxi hóa pyriđin bởi peaxit (m-CPBA) hoặc H2O2 trong dung môi axit axetic

Pyriđin-N-oxit là một lưỡng cực bền do electron của oxi có thể liên hợp vào vòng, phản ứng thế electrophil có thể thực hiện ở vị trí số 2 và số 4

N-oxit có thể được loại bỏ nhờ tác nhân photpho (III) như PX3 hoặc P(OR)3: PCl3, P(OMe)3

N-oxit phản ứng với PCl3 trên nguyên tử oxi tạo ra ion Cl- , tác nhân nucleohpil này tấn công vào các vị trí electrophil trên vòng

Đầu tiên, thực hiện phản ứng oxi hóa 2-metylpyriđin bằng m-CPBA trong axit axetic thu được N-oxit, sau đó cho N-oxit phản ứng với Ac2O (Đun trong dung môi Ac2O khoảng

100oC)

Phản ứng brom hóa nhân thơm

Brom hóa benzen được thực hiện nhờ xúc tác là các axit Lewis, tuy nhiên xúc tác pyriđin rất hiệu quả cho phản ứng này: chỉ cần sử dụng 1% Pyriđin và cần phải làm lạnh để khống chế phản ứng

Cơ chế:

Phương pháp khác để thực hiện phản ứng brom hóa là sử dụng tinh thể bền Pyriđin tribromua để thay thế cho dung dịch brom

Tinh thể này có thể sử dụng để thực hiện phản ứng brom hóa anken

Phản ứng oxi hóa ancol

Phản ứng oxi hóa ancol thường sử dụng Cr(VI) trong môi trường axit như Na2Cr2O7 +

H2SO4 trong dung môi axeton (Jones oxidation)

Tác nhân oxi hóa chính là quá trình tạo thành ion HCrO4- , tác nhân này tấn công vào phân

tử rượu để tạo hợp chất trung gian este cromat, este này phân hủy tạo thành sản phẩm và sản phẩm phụ là Cr(III)

Để oxi hóa chỉ dừng lại ở trạng thái trung gian anđehit, phải khống chế được quá trình tạo ion HCrO4- Tác nhân oxi hóa tốt nhất dùng PDC và PCC

Điều chế PCC có thể theo quá trình sau:

Retrosynthesis

Tổng hợp theo Hanztsch (Hanztsch pyridine synthesis)

Sản phẩm của phản ứng là đihiđropyridin, chất này có thể bị oxi hóa bởi HNO3, Cr(IV), DDQ hoặc quinon tạo thành pyriđin

Cơ chế

Cơ chế oxi hóa đihiđropyridin thành pyriđin bằng DDQ

Phản ứng tạo trực tiếp thành Pyriđin khi thay thế NH3 bằng NH2OH trong tổng hợp Hanztsch

Từ hợp chất 1,5-dicacbonyl và NH3