Trong điều kiện phản ứng với sự có mặt 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline, benzenesulfonyl hydrazide, sử dụng xúc tác iodine trong dung môi EtOH và qua nhiều điều kiện tối ưu đã tạo ra s
TỔNG QUAN
Giới thiệu về dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Các hợp chất hữu cơ dị vòng, đặc biệt là hợp chất dị vòng nitrogen đóng vai trò vô cùng quan trọng trong sự phát triển của hóa học và được nhiều nhà khoa học chú ý Do có sự giống nhau với các phân tử tự nhiên và các đặc điểm sinh học được phát hiện, hợp chất dị vòng chứa nitrogen đã được sử dụng rộng rãi, có giá trị trong việc phát triển các sản phẩm hoạt động sinh học và dược phẩm cũng như các lĩnh vực khác [1], [2] Trong số các cấu trúc dị vòng chứa nitrogen, như pyrrole, pyridine, indole, imidazole, cấu trúc của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được xem như là cấu trúc ưa thích trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học trong lĩnh vực phát triển thuốc Các dẫn xuất pyrrolo[1,2- a]quinoxaline thể hiện nhiều tác dụng dược lý đa dạng, đặc biệt là thuốc chống ung thư
[3], thuốc chống sốt rét [4] và thuốc kháng vi-rút [5] Chúng cũng có khả năng hoạt động như chất chống HIV [6], chất ức chế protein kinase CK2 ở người [7]và thụ thể 5-HT3 [8] Ngoài ra, một số dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã cho thấy ứng dụng đầy hứa hẹn trong các thiết bị điện và quang học do đặc tính huỳnh quang và quang lý tuyệt vời của chúng [9], [10] Một số các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thể hiện các đặc tính sinh học của chúng được mô tả trong Hình 1.1
Hình 1.1 Các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline có hoạt tính sinh học
Do nhiều ứng dụng tiềm năng, các cấu trúc này đã thu hút sự chú ý đáng kể trong việc phát triển phương pháp và chuyển hóa mới Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu trước đây tập trung vào việc tạo ra pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được thế ở vị trí C4, trong khi các phương pháp chuyển hóa trực tiếp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, một cách đa dạng hóa khung này lại ít được khai thác hơn Tiếp theo sẽ là phần trình bày tóm tắt một số quy trình đã được công bố để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và các dẫn xuất của nó.
Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Dựa trên ứng dụng rộng rãi và các đặc tính vốn có, nhiều phương pháp khác nhau đã được phát triển để tạo ra các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline trong những năm gần đây Cho đến nay, việc tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã được thực hiện bằng nhiều cách khác nhau, trong đó phản ứng Pictet-Spengler được coi là phương pháp phổ biến nhất Phương pháp tổng hợp này liên quan đến việc hình thành các chất trung gian imine từ 1-(2-aminoaryl)pyrrole và aldehyde, tiếp theo là sự đóng vòng nội phân tử và quá trình oxy hóa để tạo thành sản phẩm mong muốn (Hình 1.2) [11] Do tính tiện ích của nó, nhiều nghiên cứu cho quy trình này đã được công bố, sử dụng các dẫn xuất cacbonyl và 1-(2-nitrophenyl)pyrrole làm chất thay thế aldehyde và aniline cho quá trình, cũng như để đáp ứng hơn nữa các yêu cầu của hóa học xanh
Hình 1.2 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua phản ứng
Trong số các quy trình tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, đồng được sử dụng làm chất thay thế cho các chất xúc tác kim loại quý trong tổng hợp hữu cơ do chi phí rẻ và hiệu quả xúc tác cao Vào năm 2017, Lade và cộng sự đã báo cáo phản ứng hoạt hóa liên kết C-H của acid arylacetic được xúc tác bằng đồng, cung cấp phương pháp hiệu quả để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ inophenyl pyrrole (Hình 1.3) [12] Trong quy trình này, CuSO4 được sử dụng làm chất xúc tác và 2,2'-bipyridyl được sử dụng làm
4 phối tử để chuyển hóa các acid arylacetic thành benzaldehyde trong điều kiện oxy (O2) Để mở rộng phạm vi nghiên cứu, các acid arylacetic khác nhau đã được kiểm tra đầu tiên, cho thấy nhiều loại acid arylacetic phản ứng tốt và tạo ra các pyrrolo[1,2- a]quinoxaline tương ứng với hiệu suất tốt Hơn nữa, một số acid heteroarylacetic cũng phản ứng thuận lợi, cho hiệu suất từ trung bình đến cao Ngoài ra, hiệu suất thu được sản phẩm cũng tốt khi sử dụng các dẫn xuất của 1-(2-aminophenyl)pyrrole với các acid arylacetic khác nhau Dựa trên kết quả, có thể suy luận rằng mật độ điện tử của các nhóm thế có thể ảnh hưởng không đáng kể đến quá trình biến đổi Tóm lại, ưu điểm chính của phương pháp này là quy trình hiệu quả, khả năng chấp nhận nhiều nhóm chức năng và nguyên liệu đầu dễ kiếm
Hình 1.3 Tổng hợp xúc tác đồng của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ
1-(2-aminoaryl)pyrrole và acid arylacetic
Vào năm 2019, Krishna và cộng sự đã thiết lập một phản ứng Pictet-Spengler đơn giản được xúc tác bằng đồng sử dụng Cu(OTf)2 để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline [13] Phản ứng này bắt đầu bằng sự hình thành các imine từ aminophenyl pyrrole và aldehyde,
5 tiếp theo là sự đóng vòng nội phân tử và quá trình oxy hóa được xúc tác bởi đồng(II) triflat làm chất xúc tác, trong dung môi EtOH (Hình 1.4) Cu(OTf)2 cho hiệu suất vượt trội so với các muối đồng khác, đạt hiệu suất cao nhất là 96 % sau 1 giờ ở nhiệt độ phòng Đáng chú ý, các dẫn xuất dihydro có thể thu được khi giảm nhiệt độ phản ứng xuống 0-
10 o C Kết quả cho thấy benzaldehyde với các nhóm thế đẩy điện tử hoặc hút điện tử khác nhau ở các vị trí khác nhau đều phù hợp với quy trình này Một điểm đáng chú ý của quy trình này là các benzaldehyde hydroxyl hóa, aldehyde dị vòng và isopropylidene glyceraldehyde có thể phản ứng trơn tru, tạo ra các sản phẩm tương ứng với hiệu suất tốt Hiệu suất thu được cho thấy vị trí và ảnh hưởng của điện tử trên các aldehyde thơm không ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả của quá trình Tóm lại, phương pháp này mang lại nhiều lợi ích, bao gồm cơ chế phản ứng đơn giản, nguyên liệu đầu dễ dàng tìm kiếm, lượng chất xúc tác tối thiểu, sử dụng được nhiều nhóm thế và tổng hợp ở quy mô gam cho hiệu suất tốt
Hình 1.4 Tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được xúc tác bằng đồng(II) từ 1-(2- aminophenyl)-pyrrole và aldehyde
6 Ngoài đồng thì sắt cũng là xúc tác được sử dụng để tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2- a]quinoxaline, theo báo cáo vào năm 2021 của Ahn và cộng sự đã báo cáo một kỹ thuật đơn giản và hiệu quả để sản xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, sử dụng 1-(2-aminophenyl)- pyrrole và methyl aren (Hình 1.5) [14] Trong điều kiện oxy hóa không khí ở 120 °C, methyl aren được chuyển trực tiếp thành benzaldehyde bằng di-tert-butyl peroxide (DTBP) với sự hiện diện của chất xúc tác sắt Nhìn chung, methylarene chứa các nhóm thế đẩy điện tử, chẳng hạn như nhóm methyl, cho hiệu suất cao hơn so với các methyl aren chứa nhóm thế hút điện tử Điều này được giải thích bởi sự ổn định của nhóm thế đẩy điện tử trên điện tích cation benzyl được tạo ra trong quá trình hoạt hóa carbon benzylic Ngược lại, các nhóm thế hút điện tử có thể làm giảm phản ứng vòng hóa, dẫn đến các sản phẩm tương ứng với hiệu suất trung bình Vị trí của nhóm thế ảnh hưởng đáng kể đến mật độ điện tử của 2-aminophenyl pyrrole, do đó tác động đến toàn bộ quá trình phản ứng Hơn nữa, phạm vi phản ứng cũng được mở rộng sang 1-(2-aminophenyl) indole, và bị ảnh hưởng đáng kể bởi vị trí của nhóm thế trên phần tử indole Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy hiệu suất tốt với nhiều nhóm chức khác nhau và cho phép chuyển hóa thêm, mở rộng khả năng ứng dụng cao trong công nghiệp
Hình 1.5 Tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline bằng xúc tác sắt oxy hóa từ 1-(2- aminophenyl)-pyrrole và methyl arene
7 Trong vài năm qua, có rất nhiều báo cáo tổng hợp các quy trình thân thiện với môi trường khi không sử dụng xúc tác kim loại để tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Năm 2015, Wang và cộng sự đã phát triển một quy trình xúc tác iodine hiệu quả để tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole và benzylamine với sự có mặt của I2 như một chất xúc tác tiết kiệm và hiệu quả (Hình 1.6) [15] Đặc biệt, o-xylene được chọn làm dung môi và phản ứng diễn ra trong môi trường có oxy Đáng chú ý, các dẫn xuất benzylamine khác nhau và 1-(2-aminophenyl)pyrrole tạo ra dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tương ứng với hiệu suất rất cao Dựa trên kết quả, có thể suy ra rằng phản ứng không phụ thuộc vào bản chất của các nhóm thế Tóm lại, ưu điểm của phương pháp này bao gồm chất xúc tác chi phí thấp, không độc hại, quy trình hiệu quả và phạm vi ứng dụng lớn
Hình 1.6 Quá trình tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được xúc tác bởi I2 từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole và benzylamine
Sau đó 1 năm, Wang và các cộng sự tiếp tục thiết lập một quy trình khả thi, thân thiện với môi trường và không sử dụng iodine để tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline [16] Phương pháp tổng hợp này được tiến hành ở nhiệt độ 140 °C, bao gồm quá trình đóng vòng giữa 1-(2-aminoaryl)pyrrole và aldehyde trong môi trường oxy với tư cách là
8 chất oxy hóa duy nhất (Hình 1.7) Cả aldehyde nhân thơm và aliphatic đều phù hợp với phản ứng này, tạo ra các sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao Các aldehyde thế para cung cấp sản phẩm quinoxaline mong muốn với hiệu suất cao Aldehyde aliphatic cho hiệu suất thấp hơn một chút so với các chất vòng thơm tương tự của chúng, trong khi aldehyde dị vòng vẫn phù hợp trong điều kiện phản ứng Người ta suy luận rằng ảnh hưởng của các nhóm thế có tác động không đáng kể đến sự biến đổi Cách tiếp cận này cung cấp một phương pháp đơn giản và thân thiện với môi trường để thu được pyrrolo[1,2-a]quinoxaline trong điều kiện không có xúc tác kim loại
Hình 1.7 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ 1-(2-aminoaryl)pyrrole và aldehyde sử dụng O2 làm chất oxy hóa
Vào năm 2019, theo Allan và cộng sự, một cách tiếp cận mới đối với pyrrolo[1,2- a]quinoxaline bằng phản ứng Pictet-Spengler đã được nghĩ ra [17] Trong điều kiện O2 của không khí và một lượng acid acetic xúc tác, phản ứng tạo ra hiệu suất cao nhất của các hợp chất nhân thơm (83 %) (Hình 1.8) Việc khám phá phạm vi cơ chất cho thấy rằng việc sử dụng các dẫn xuất của benzaldehyde giàu điện tử đã mang lại các sản phẩm mong muốn với hiệu suất tốt Về các benzaldehyde mang các nhóm thế hút điện tử, trong khi các benzaldehyde được thế ortho và para tạo ra các sản phẩm tương ứng với hiệu
9 suất tốt, các đồng phân meta tạo ra hỗn hợp không thể tách rời của các sản phẩm mong muốn và các dẫn xuất 4,5-dihydro của chúng Các cuộc nghiên cứu về aniline chỉ ra rằng vị trí của các nhóm hút điện tử trên các 1-(2-aminophenyl)pyrrole có ảnh hưởng đáng kể đến sự hình thành các sản phẩm mong muốn, điều này được giải thích là do sự liên hợp với cặp điện tử đơn độc trên nguyên tử nitrogen trong pyrrole Với ưu điểm là sử dụng nguyên liệu ban đầu sẵn có trong điều kiện ôn hòa, phương pháp này đã được sử dụng để chuẩn bị quy trình tổng hợp cho các hóa chất có hoạt tính sinh học khác nhau
Hình 1.8 Quá trình tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được xúc tác bởi acid acetic từ
1-(2-aminophenyl)-pyrroles và aryl aldehyde
Chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H của dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline là một hợp chất hữu cơ đang được ứng dụng rộng rãi trong việc tổng hợp các cấu trúc hóa học hữu cơ phức tạp Do sở hữu nhiều vị trí phản ứng trên cấu trúc, nhiều phương pháp để điều chế các phân tử pyrrolo[1,2-a]quinoxaline khác nhau đã được phát triển Trong thập kỷ qua, việc chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H của các hợp chất nhân thơm đã nổi lên như một công cụ hữu hiệu để tổng hợp các cấu trúc phức tạp do tính hiệu quả tổng hợp cao và tính kinh tế nguyên tử tốt Các phương thức này có thể được thực hiện dưới điều kiện xúc tác kim loại chuyển tiếp hoặc không có kim loại Thông qua các phương pháp này, có thể thu được nhiều sản phẩm khác nhau với độ chọn vùng cao ở vị trí C1 Một số tài liệu tham khảo được liệt kê sau đây
1.3.1 Chuyển hóa cấu trúc pyrrolo[1,2-a]quinoxaline ở vị trí C1-H
Vào năm 2020, Yang và cộng sự đã mô tả phương pháp thiocyanate hóa và selenocyanate hóa C1-H mới hiệu quả của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline [18] Sau khi sàng lọc các điều kiện phản ứng, thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao với sự có mặt của
NH4SCN làm nguồn thiocyanate, N-chlorosuccinimide (NCS) làm chất oxy hóa trong acetonitrile (MeCN) ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ dưới điều kiện khí quyển (Hình 1.9) Để mở rộng phạm vi của phản ứng này, nhiều loại pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với các nhóm thế khác nhau đã được nghiên cứu Sau đó, các phân tử pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với các nhóm thế khác nhau trên C7 và các dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline khác nhau đều tạo ra các sản phẩm mong muốn với hiệu suất trung bình đến tốt, cho thấy rằng hiệu ứng điện tử của các nhóm chức năng không ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính phản ứng Ngoài chất oxy hóa, dung môi cũng có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất phản ứng So với việc sử dụng DCM, DMSO hoặc N,N-dimethylformamide, việc sử dụng
EtOH, EtOAc hoặc MeOH cho kết quả cao hơn đáng kể Tiếp theo, các điều kiện phản ứng tối ưu được sử dụng để nghiên cứu nhiều loại pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được thay thế khác nhau Cả pyrrolo[1,2-a]quinoxaline chứa các nhóm chức khác nhau trên khung quinoxaline và các chất 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline đều phản ứng tốt với NH4SCN, tạo ra các sản phẩm mong muốn với hiệu suất tốt Điều này cho thấy rằng các tính chất điện tử của các nhóm chức năng không ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất phản ứng
Hình 1.9 Phản ứng thiocyanate hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline xúc tác NCS sử dụng
NH4SCN hoặc KSCN làm nguồn thiocyanate
Dựa trên điều kiện trước đó cho phản ứng thiocyanate hóa, việc nghiên cứu selenocyanate hóa các dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã được thực hiện để mở rộng các cấu trúc được chức năng hóa Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được phản ứng với KSeCN trong điều kiện phản ứng tối ưu, thu được sản phẩm selenocyanate hóa với hiệu suất 68 % Hiệu suất của quá trình chuyển đổi này tăng lên 72 % khi sử dụng EtOAc làm dung môi (Hình 1.10) Phạm vi ảnh hưởng của các nhóm thế lên phản ứng selenocyan hóa được thực hiện với điều kiện như trên Hầu hết các dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2- a]quinoxaline đều phản ứng thuận lợi và đạt được hiệu suất từ 40-68 % Tuy nhiên, việc selenocyan hóa các chất có nhóm thế hút điện tử mạnh, ví dụ như 4-(4- nitrophenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline lại gặp khó khăn Cơ chế của quá trình chuyển đổi này được đề xuất, trong đó phản ứng bắt đầu bằng sự cộng điện tích với cation thiocyanat để tạo thành chất trung gian, sau đó là tách hydro để tạo thành sản phẩm
12 thiocyan hóa Nhìn chung, phương pháp này có điều kiện phản ứng nhẹ nhàng, phạm vi chất nền tiềm năng rộng và có thể được sử dụng để tổng hợp theo quy mô gam
Hình 1.10 Phản ứng selenocyanate hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline xúc tác NCS sử dụng KSeCN làm nguồn selenocyanate
Vào năm 2021, phương pháp chlorine hóa và bromine hóa chọn lọc các dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua chuyển hóa trực tiếp liên kết C1-H được báo cáo [19] Lúc đầu, nhiều nguồn chlorine hóa khác nhau được sàng lọc để tối đa hóa hiệu suất chlorine hóa, bao gồm Bu4NCl, thuốc thử Togni, N-chlorosuccinimide, trichloroisocyanuric acid và trimethylsilyl chloride Kết quả là, sản phẩm 1-chloro-4- aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline có hiệu suất cao nhất khi sử dụng NCS với sự có mặt của dimethyl sulfoxide (DMSO) làm chất xúc tác trong CHCl3 trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng
(Hình 1.11) Để mở rộng hơn phạm vi các nhóm thế, việc chlorine hóa các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã được kiểm tra, cho thấy các phản ứng này tương thích với các nhóm thế khác nhau trên vòng benzene, mặc dù các nhóm thế nitro ở vị trí C4 cho
13 hiệu suất thấp hơn Hơn nữa, các phân tử pyrrolo[1,2-a]quinoxaline chứa dị vòng ở vị trí C4 cũng tương thích với các điều kiện phản ứng
Hình 1.11 Phản ứng chlorine hóa chọn lọc liên kết C1-H trong 4-aryl pyrrolo[1,2- a]quinoxaline sử dụng NCS và DMSO
Phản ứng halogen hóa các dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline này cũng được mở rộng sang bromine hóa Đáng chú ý, sản phẩm C1-halogen hóa tương ứng thu được với hiệu suất 47 % khi thay thế NCS bằng NBS Mặt khác, hiệu suất cao hơn của 1-bromo- 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline thu được với sự có mặt của CuBr2 làm nguồn bromine và K2S2O8 làm chất oxy hóa trong toluene ở 80 °C trong 24 giờ (Hình 1.12) Sau đó, phạm vi của phản ứng này được mở rộng với các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline khác nhau Kết quả là, người ta suy luận rằng các phản ứng bromine hóa và chlorine hóa rất giống nhau Cụ thể, các nhóm thế fluorine ở vị trí C4 và chlorine ở vị trí C3 tương thích với quá trình chuyển đổi này, trong khi các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thế nitro ở vị trí C4 thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất thấp hơn Ngoài ra, các phân tử pyrrolo[1,2-a]quinoxaline chứa dị vòng ở vị trí C4 cũng tương thích với phản
14 ứng bromine hóa với các điều kiện trên Nhìn chung, phương pháp này không chỉ có điều kiện nhẹ nhàng và dễ dàng thực hiện mà còn sở hữu quy trình chlorine hóa và bromine hóa trực tiếp liên kết C1-H trong 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với hiệu suất từ trung bình cao đến cao
Hình 1.12 Phản ứng bromine hóa chọn lọc liên kết C1-H trong 4-aryl pyrrolo[1,2- a]quinoxaline sử dụng CuBr2 và K2S2O8
Vào năm 2022, Li và cộng sự đã phát triển một phương pháp mới để trực tiếp tạo ra pyrrolo[1,2-a]quinoxaline trifluoromethyl hóa, sử dụng sự kết hợp của CF3SO2Na và xúc tác đồng, với sự có mặt của potassium persulfate (K2S2O8) [20] Trước tiên, họ đã tiến hành nghiên cứu và thấy rằng [(MeCN)4Cu]PF6 cho hiệu suất sản phẩm mong muốn tốt nhất, đạt 85 % (Hình 1.13)
Hình 1.13 Trifluoromethyl hóa trực tiếp C1-H của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được xúc tác bởi CuSO4.5H2O và K2S2O8 Ảnh hưởng của các chất oxy hóa khác nhau đã được kiểm tra, cho thấy vai trò không thể thay thế của chất oxy hóa trong phản ứng này Với điều kiện phản ứng thích hợp, các thí nghiệm khác nhau đã được thực hiện để tìm ra tác động của các nhóm thế đến quá trình trifluoromethyl hóa Trong điều kiện phản ứng, phản ứng cho thấy khả năng tương thích cao với nhiều loại dẫn xuất 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline chứa các nhóm hút điện tử và nhóm đẩy điện tử trên vòng benzen Ngoài ra, quy trình trifluoromethyl hóa có thể áp dụng cho pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được thế ở vị trí C7 hoặc C8 với các nhóm chức năng đa dạng bao gồm -Me, -OMe, -F và -NO2, cung cấp các sản phẩm tương ứng với hiệu suất 39-95 % Các thí nghiệm kiểm soát cho thấy sự hiện diện của các gốc trifluoromethyl, cũng như các gốc tự do trung gian được hình thành bởi sự cộng điện tích, tiếp theo là quá trình oxy hóa và tách proton để tạo ra các dẫn xuất trifluoromethyl
16 hóa C1 Nhìn chung, những đặc điểm đáng chú ý của phương pháp này là tính đa dạng cao của chất nền, độ chọn lọc và hiệu suất thu được cao trong tổng hợp quy mô gam
1.3.2 Chuyển hóa cấu trúc pyrrolo[1,2-a]quinoxaline ở các vị trí khác
Với những tiến bộ đáng kể đạt được trong việc chuyển hóa liên kết C-H của pyrrolo[1,2- a]quinoxaline tại vị trí C1, gần đây người ta ngày càng quan tâm đến việc đa dạng hóa tại vị trí C3 Năm 2021, Liu và cộng sự đã báo cáo phương pháp iodine hóa đơn giản và chọn lọc theo cấu trúc pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tại vị trí C3, sử dụng iodine hoặc TBAI với sự hiện diện của TBHP [21] Đầu tiên, nguồn iodine được sử dụng đã được kiểm tra
KI, NIS hoặc NH4I cho thấy hiệu suất tương đương nhau so với I2, nhưng khi thay thế bằng TBAI thì hiệu suất phản ứng tăng lên đáng kể, đạt 88 % (Hình 1.14) Các thí nghiệm bổ sung cho thấy nếu không có chất TsNHNH2 thì phản ứng iodine hóa sẽ không xảy ra Điều đáng ngạc nhiên là việc giảm lượng chất oxy hóa TBHP xuống còn 2 đương lượng lại làm tăng hiệu suất phản ứng Trong số các dung môi khác nhau được thử nghiệm thì 1,4-dioxan là dung môi lý tưởng cho sản phẩm với hiệu suất 88 % Các dung môi khác cho hiệu suất tương đương hoặc thấp hơn
Phương pháp sulfenyl hóa trong tổng hợp hữu cơ
Các hợp chất hữu cơ lưu huỳnh, bao gồm sulfide, sulfoxide và sulfone, là loại hợp chất hóa học thiết yếu vì chúng có tính ứng dụng rộng rãi Ngoài ra, chúng còn đóng vai trò rất quan trọng trong các sản phẩm tự nhiên có hoạt tính sinh học, dược phẩm, thuốc trừ sâu và vật liệu [23] Hình 1.16 cho thấy các chất chứa lưu huỳnh như sulfoxide, sulfide và sulfone, chiếm một phần đáng kể trong các thuốc có hoạt tính sinh học khác nhau Phương pháp cổ điển để sản xuất diaryl sulfide hoặc aryl alkyl sulfide liên quan đến phản ứng ghép đôi của aryl halide với lưu huỳnh đơn chất, disulfide, thiol hoặc các thuốc thử chứa lưu huỳnh khác Trong thời gian gần đây, những chuyển hóa này thường đòi hỏi phải sử dụng các phối tử và chất xúc tác kim loại chuyển tiếp khi có base
Hình 1.16 Các loại thuốc tiêu biểu có chứa hợp chất lưu huỳnh hữu cơ
20 Trong phần này sẽ bàn về việc phân loại các nguồn lưu huỳnh hóa khác nhau, chẳng hạn như dẫn xuất sulfonyl, disulfide, thiol hoặc lưu huỳnh đơn chất, và mô tả tổng hợp các sunfua dựa trên phản ứng sunfenyl hóa liên kết C-H
Với việc sử dụng sulfonyl hydrazide làm nguồn lưu huỳnh, năm 2016 Zhao và các cộng sự đã báo cáo về nghiên cứu thio hóa thơm giàu điện tử được xúc tác bằng iodine với sulfonyl hydrazide làm thuốc thử sunfenyl hóa [23] Để tối ưu hóa điều kiện phản ứng, các dung môi khác nhau đã được thử nghiệm như DCE, EtOH, toluene và DMF và thấy rằng DCE cho hiệu suất cao nhất Sau khi sàng lọc các điều kiện phản ứng, thu được sản phẩm mong muốn đạt hiệu suất 82 % với sự có mặt của 0.1 mmol anisole, 0.12 mmol 4- methylbenzenesulfonohydrazide, 0.01 mmol iodine làm chất xúc tác trong 0.3 mL DCE ở 120 °C (Hình 1.17)
Hình 1.17 Sự thio hóa của các hợp thơm giàu electron sử dụng sulfonyl và xúc tác iod
21 Với điều kiện phản ứng được tối ưu hóa, nhóm đã tiến hành mở rộng phản ứng với một loạt các dẫn xuất anisole và sulfonyl hydrazide Hầu hết các phản ứng đều cho ra các thioether anisole tương ứng với hiệu suất trung bình đến tốt Phản ứng của anisole với aryl sulfonyl hydrazide thế meta, ortho và para, cũng như với aryl sulfonyl hydrazide có nhóm hút điện tử và nhóm đẩy điện tử, tạo thành các mono-thioether tương ứng cho hiệu suất cao từ 66 % đến 82 % Tuy nhiên, các sulfonyl hydrazide như methanesulfonohydrazide cho sản phẩm với hiệu suất tương đối thấp Đáng chú ý, khi sử dụng aryl sulfonyl hydrazide chứa nhóm hút điện tử mạnh và aryl sulfonyl hydrazide thế ortho, việc giảm nhiệt độ phản ứng xuống 100 °C làm tăng hiệu suất sản phẩm
Nghiên cứu này không chỉ mở rộng phạm vi của phản ứng sunfenyl hóa với thuốc thử là sulfonyl hydrazide từ các hợp chất dị vòng giàu điện tử sang các hợp chất thơm giàu điện tử nói chung, mà còn chứng minh rằng sulfenthioate là các sản phẩm chính của phản ứng sunfenyl hóa trong quá trình chuyển đổi này
Năm 2018, Yu và các cộng sự đã trình bày một phương pháp mới cho phản ứng sunfenyl hóa C5-H của 8-aminoquinoline bằng cách sử dụng sulfonyl hydrazide làm thuốc thử sunfenylat hóa [24] Cụ thể, 8-aminoquinoline được xử lý với tosyl hydrazide (Ts- NHNH2) với sự có mặt của CuI làm chất xúc tác và Na2CO3 làm bazơ trong p-xylene ở
120 ºC (Hình 1.18) Để mở rộng hơn phạm vi của phương pháp này, các dẫn xuất sulfonyl hydrazide khác nhau có thế aryl đã phản ứng với các dẫn xuất 8-aminoquinoline khác nhau Đáng chú ý, một loạt các nhóm chức năng tương thích trong điều kiện chuẩn Tuy nhiên, các dẫn xuất phenyl sulfonyl hydrazide thế nhóm đẩy điện tử cho sản phẩm với hiệu suất cao hơn so với nhóm hút điện tử Do trở ngại lập thể cao, các dẫn xuất phenyl sulfonyl hydrazide thế ở vị trí para tạo ra các sản phẩm dẫn xuất với hiệu suất cao hơn so với các chất nền thế ortho Tóm lại, phương pháp này không chỉ là phương pháp chọn lọc lý tưởng cho phản ứng sunfenyl hóa C5-H mà còn cung cấp các quinoline được thế NH2 tự do để sử dụng cho các nghiên cứu tiếp theo
Hình 1.18 Phản ứng sunfenyl hóa C5 được xúc tác bởi đồng và N-alkyl-8- aminoquinoline sử dụng sulfonyl hydrazide
Do có tính ổn định và không có mùi, disulfide là một nguồn tốt cho phản ứng sunfenyl hóa Vào năm 2018, Thupyai và cộng sự đã báo cáo phương pháp sunfenyl hóa pyrazolone mới với diaryl disulfide là nguồn sunfenylat hóa [25] Quy trình này sử dụng methanol làm dung môi, bạc acetate (AgOAc) làm chất xúc tác và 1,4- diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) (Hình 1.19) Kết quả là các nguồn bạc khác, chẳng hạn như AgNO3 và Ag2CO3, làm giảm hiệu suất sản phẩm, trong khi AgOAc là nguồn bạc phù hợp nhất cho phản ứng chuyển hóa này Mặt khác, các dung môi khác đều làm giảm hiệu suất hoặc không có phản ứng Hơn nữa, những kết quả này chỉ ra tầm quan trọng của các hiệu ứng điện tử, vì các chất nền nghèo điện tử thể hiện phản ứng giảm
23 đáng kể Tuy nhiên, phản ứng bị ức chế hoàn toàn khi aryl disulfide có nhóm chức hydroxyl hoặc amino Tóm lại, cách tiếp cận tổng hợp này nổi bật bởi tính đơn giản, điều kiện nhẹ nhàng, khả năng ứng dụng rộng rãi
Hình 1.19 Phản ứng sunfenyl hóa pyrazolone được xúc tác bởi DABCO và bạc sử dụng disulfide làm nguồn lưu huỳnh
Vào năm 2021, Ru-Jian và các cộng sự đã báo cáo phản ứng sulfenyl hóa C-H chọn lọc ở vị trí ortho của N-aryl-7-azaindole để tạo ra 1-(2-(phenylthio)phenyl)1Hpyrrolo[2,3- b]pyridine, một khung phân tử quan trọng có trong nhiều hợp chất hoạt tính sinh học với đặc tính kháng khuẩn và chống ung thư [26] Phản ứng này xảy ra ở 140 °C trong môi trường không khí, sử dụng mesitylene làm dung môi, Cu(OAc)2 làm chất xúc tác và Benzoic acid làm chất phụ gia, tạo ra các sản phẩm sunfenyl hóa tương ứng (Hình 1.20) Phương pháp này thuận lợi cho các dẫn xuất được thế nhóm hút điện tử hoặc hiến điện tử ở vị trí para Tuy nhiên, hiệu suất thu được thấp hơn với N-aryl-7-azaindole thế ở vị trí meta và diaryl disulfide thế ở vị trí ortho Tóm lại, phản ứng sử dụng chất xúc tác
24 Cu(OAc)2 giá thành thấp, nhóm định hướng linh động, thuốc thử diaryl disulfide (hoặc diselenide) và oxy hóa cuối cùng bằng không khí Ưu điểm của phương pháp này là tính đơn giản và phạm vi các nhóm thế đa dạng trong điều kiện phản ứng hiếu khí
Hình 1.20 Phản ứng sunfenyl hóa C-H chọn lọc của N-arylazaindole với disulfide làm nguồn lưu huỳnh và sử dụng Cu(OAc)2, benzoic acid trong mesitylen
Một nguồn lưu huỳnh khác cho phản ứng sunfenyl hóa C-H là thiol, có ưu điểm là giá thành thấp và dễ kiếm Vào năm 2019, nhóm nghiên cứu của Huang đã công bố nghiên cứu về tổng hợp trực tiếp các aryl sulfide bằng cách sử dụng xúc tác sắt để sunfenyl hóa C-H của oxindole với aryl thiol [27] Phản ứng diễn ra ở 50 °C trong DMSO với sự có mặt của FeCl3 và K2CO3 (Hình 1.21) Tất cả các muối sắt được kiểm tra đều có khả năng xúc tác cho phản ứng, nhưng FeCl3 cho hiệu suất tạo sản phẩm cao nhất với hiệu suất 91
% Kết quả cho thấy các thiol được thế khác nhau với nhóm đẩy điện tử hoặc hút điện tử đều dễ dàng được chuyển hóa thành các oxindole sunfenyl hóa tương ứng với hiệu suất từ cao đến rất cao (74 % đến 93 %) Tóm lại, oxy phân tử được sử dụng như một chất
25 oxy hóa thân thiện với môi trường và tất cả các phản ứng được thực hiện trong điều kiện nhẹ với khả năng tạo các sản phẩm dẫn xuất cho hiệu suất cao
Hình 1.21 Phản ứng sulfenyl hóa xúc tác bởi FeCl3 từ oxindole và thiol
Cùng với thiol, lưu huỳnh đơn chất (S8) cũng có thể là một nguồn lưu huỳnh khác cho phản ứng sunfenyl hóa vì nó dễ dàng kiếm được và kiểm soát Vào năm 2018, Semwal và cộng sự đã báo cáo phản ứng sunfenyl hóa của imidazo[1,2-a]pyridines sử dụng phản ứng đa thành phần xúc tác bởi Cu bao gồm hợp chất dị vòng, lưu huỳnh đơn chất và aryl iodide [28] Phản ứng diễn ra ở 130 °C trong dung môi hỗn hợp gồm acid acetic và DMF, với CuI làm chất xúc tác và KOt-Bu làm bazơ (Hình 1.22) Nghiên cứu dẫn xuất nhóm thế khác nhau cho thấy nhiều nhóm chức chẳng hạn như halogen, methoxyl, acid boronic,… đều tương thích với phản ứng này, trong khi nhóm hút điện tử mạnh -NO2
Cơ sở và mục tiêu của đề tài
Hợp chất nitrogen dị vòng pyrrolo[1,2-a]quinoxaline là một khung phân tử quan trọng thường được tìm thấy trong cả dược phẩm và các sản phẩm tự nhiên Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để tạo ra khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua phản ứng Pictet-Spengler trong điều kiện có kim loại chuyển tiếp hoặc không có kim loại Tuy nhiên, hầu hết các phương pháp được công bố trước đây chỉ tạo ra các dẫn xuất pyrrolo[1,2-
27 a]quinoxaline thế ở vị trí C4, điều này hạn chế trong ứng dụng và tính đa dạng của khung phân tử này Ngược lại, việc đa dạng hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua phản ứng thế trực tiếp C-H vẫn chưa được quan tâm nhiều trong nghiên cứu mặc dù đây là một phương pháp tiềm năng để chuyển hóa đa dạng cấu trúc Trong các tài liệu trước đây, tính chọn lọc của phản ứng thế C-H trên pyrrolo[1,2-a]quinoxaline chủ yếu tập trung vào vị trí C1 trên vòng pyrrole do mật độ điện tử đám mây cao hơn, đây là một thách thức đối với việc xây dựng các cấu trúc được thế ở các vị trí phản ứng khác Một số tài liệu đã được báo cáo về việc thế chọn lọc trên pyrrolo[1,2-a]quinoxaline như phương pháp thiocyan hóa và selenocyan hóa tại vị trí C1-H [18], phương pháp chlorine hóa và bromine hóa chọn lọc các dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua chuyển hóa trực tiếp liên kết C1-H [19] hoặc phương pháp iodine hóa đơn giản và chọn lọc theo cấu trúc pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tại vị trí C3, sử dụng iodine hoặc TBAI với sự hiện diện của TBHP [21]
Thông thường, các nguồn lưu huỳnh cho phản ứng sunfenyl hóa C-H là thiol, disulfide, lưu huỳnh dạng bột hoặc các dẫn xuất sulfonyl khác Tuy nhiên, một số nghiên cứu thường có nhược điểm như sử dụng thuốc thử độc hại và yêu cầu điều kiện phản ứng khắc nghiệt Trong số các nguồn sunfenyl hóa khác nhau, sulfonyl hydrazide đã được sử dụng làm thuốc thử sunfenyl hóa do tính ổn định cao, độc tính thấp, giá thành rẻ và dễ mua trên thị trường Do đó, việc sử dụng sulfonyl hydrazide làm nguồn lưu huỳnh cho phản ứng sunfenyl hóa liên kết C-H nhận được nhiều sự quan tâm Vào năm 2016 Zhao và các cộng sự đã báo cáo về nghiên cứu thio hóa thơm giàu điện tử được xúc tác bằng iodine với sulfonyl hydrazide làm thuốc thử sunfenyl hóa [23] Năm 2018, Yu và các cộng sự đã trình bày một phương pháp mới cho phản ứng sunfenyl hóa C5-H của 8- aminoquinoline bằng cách sử dụng sulfonyl hydrazide làm thuốc thử sunfenylat hóa [24]
Từ những nghiên cứu sử dụng sulfonyl hydrazide cho quá trình sunfenyl hóa, luận văn này phát triển phương pháp sulfenyl hoá dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp (Hình 1.23)
Hình 1.23 Phản ứng sunfenyl hóa trực tiếp C-H của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline sử dụng sulfonyl hydrazide làm nguồn lưu huỳnh
Theo như nghiên cứu, quá trình sunfenyl hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline không sử dụng xúc tác kim loại này chưa từng được công bố trong các nghiên cứu trước đó
THỰC NGHIỆM
Nội dung nghiên cứu
- Tổng hợp trực tiếp các dẫn xuất sulfenyl hoá pyrrolo[1,2-a]quinoxaline trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp
- Phân lập và xác định cấu trúc chất tạo thành
- Khảo sát các thông số ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất sulfenyl hoá pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
- Thực hiện một số thí nghiệm để khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng.
Phương pháp nghiên cứu
- Phân lập và tinh chế sản phẩm bằng phương pháp sắc ký cột với dung môi thích hợp, sử dụng silica gel làm pha tĩnh
- Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phương pháp khối phổ (MS) và phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
- Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng bao gồm nhiệt độ, tỉ lệ tác chất, thời gian phản ứng, các loại dung môi.
Hóa chất và thiết bị phân tích
Tất cả các nguyên liệu và hóa chất cần thiết cho nghiên cứu này được liệt kê trong Bảng
2.1 sau đây Các hóa chất đều được nhập thương mại từ Acros, Aldrich, Merck, Xilong,
Energy Chemical và Chemsol và được sử dụng trực tiếp mà không cần thực hiện thêm quy trình tinh chế nào
Bảng 2.1 Danh sách hóa chất được sử dụng
Tên hóa chất CTPT Nhà cung cấp Độ tinh khiết
2,5-Dimethoxytetrahydrofuran CH3O(CH2)4OCH3 Sigma-Aldrich 98 % 2-Naphthalenesulfonyl chloride C10H7ClO2S Picasso-e 99 %
4-Methylbenzenesulfonhydrazide C7H10N2O2S Xilong Chemical 98 % 4-Nitrobenzenesulfonyl chloride C6H4ClNO4S Picasso-e 98 %
Acetic acid CH3COOH Xilong Chemical 99 %
Acetone CH3COCH3 VN-Chemsol 99 %
Ammonium chloride NH4Cl Xilong Chemical 99 %
Benzenesulfonyl chloride C6H5SO2Cl Sigma-Aldrich 99 %
Ethanol Absolute C2H5OH VN-Chemsol 99.5 %
Ethyl acetate CH3COOC2H5 VN-Chemsol 99 %
Methanol CH3OH VN-Chemsol 99 %
N-Iodosuccinimide C4H4INO2 AK Scientific 98 % p-Toluenesulfonicacid monohydrate C7H8O3S Acros 99 %
Silica gel (200-400 mesh) SiO2 Himedia
Sodium bicarbonate NaHCO3 Xilong Chemical 99.5 %
Sodium sulfate Na2SO4 VN-Chemsol 99 %
Sodium sulfite Na2SO3 Xilong Chemical 97 %
Sodiumthiosulfate pentahydrate Na2S2O3.5H2O Xilong Chemical 98 %
Mẫu phân tích khối phổ (MS) được thực hiện trên thiết bị Shimadzu MS-QP2010Ultra với cột ZB-5MS (chiều dài 30 m, đường kớnh trong 0.25 mm, độ dày lớp phim 0.25 àm) Nhiệt độ buồng tiêm mẫu được giữ cố định ở 280 o C Mẫu sau khi tiêm được giữ ở 50 oC trong 2 phút, sau đó gia nhiệt từ 50 o C đến 280 o C với tốc độ 10 o C/phút và giữ ở 280 oC trong vòng 5 phút Khối phổ thu được sau đó được so sánh với dữ liệu phổ lưu trữ tại thư viện NIST
Phương pháp phân tích cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H NMR và 13 C NMR) được thực hiện trên thiết bị Bruker AV 500, sử dụng tetramethylsilane (TMS) hoặc các mũi tín hiệu của dung môi (CDCl3) làm chất chuẩn
Quy trình thực hiện phản ứng
2.4.1 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Nguyên liệu ban đầu 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline được tổng hợp thông qua phản ứng Pictet-Spengler báo cáo bởi nhóm của Le [19] Hình 2.1 sau đây trình bày cho quy trình này
Hình 2.1 Tổng hợp dẫn xuất 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Hỗn hợp gồm 2-nitroanilinee 1 (8.0 mmol, 1104 mg) và 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (1.05 đương lượng, 8.4 mmol, 1108.8 mg) được thêm vào acid acetic (6 mL) Hỗn hợp này được đun hồi lưu ở 120 °C trong 2 giờ và khuấy mạnh
Sau khi làm mát, hỗn hợp được rửa bằng dung dịch NaHCO3 và chiết bằng etyl acetate ba lần Lớp hữu cơ được làm khô bằng Na2SO4 khan Loại bỏ dung môi để tạo thành hỗn hợp thô, sau đó tinh chế bằng sắc ký cột trên silica gel sử dụng hệ hexane/etyl acetate làm dung môi thu được 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 2
1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 2 (5.0 mmol, 940 mg), bột sắt (4 đương lượng, 20 mmol,
1120 mg), amoni cloride (1 đương lượng, 5.0 mmol, 267.5 mg) được thêm vào nước cất (25mL) Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở 80 °C trong 4 giờ Sau khi lọc để loại bỏ bột
33 sắt, hỗn hợp được chiết bằng etyl acetate ba lần Lớp hữu cơ được cô đặc để thu được 2- (1H-pyrrol-1-yl)aniline 3
2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline 3 (2.0 mmol, 316 mg), benzaldehyde (1.5 đương lượng, 3.0 mmol, 318 mg) và acid acetic (0.1 đương lượng, 0.2 mmol, 12 mg) được thêm vào trong methanol (20 mL) và hỗn hợp này được khuấy ở 60 °C trong 24 giờ Sau đó, bình phản ứng tiếp tục được sục khí O2 và khuấy ở 55°C trong 24 giờ Sau khi hoàn thành, hỗn hợp phản ứng được cô đặc, rửa bằng nước muối và chiết bằng etyl acetate ba lần Sau đó, làm khô lớp hữu cơ bằng Na2SO4 khan Chất rắn thu được được tinh chế bằng sắc ký cột trên silicagel sử dụng hệ hexane/etyl acetate làm dung môi thu được pyrrolo[1,2- a]quinoxaline 4
2.4.2 Quy trình điều chế dẫn xuất sulfonylhydrazide
Hình 2.2 sau đây trình bày quy trình tổng hợp dẫn xuất sulfonylhydrazide, được Richard và đồng nghiệp báo cáo vào năm 2006 [29]
Hình 2.2 Tổng hợp 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonohydrazide
Hỗn hợp gồm 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride (2 mmol) được phản ứng với hydrazine hydrate (0.4 mL) trong tetrahydrofuran (0.5 ml) ở nhiệt độ phòng trong 12 giờ Thêm nước đá vào và chiết bằng etyl acetate 3 lần, sau đó làm khan bằng Na2SO4 và cô quay để loại dung môi Tiến hành kết tinh lại với etyl acetate/hexane thu được 4- (trifluoromethyl)benzenesulfonohydrazide Các dẫn xuất khác của sulfonylhydraxide làm tương tự như quy trình trên
2.4.3 Quy trình tổng hợp dẫn xuất sulfenyl hoá pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Hỗn hợp 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline 4 (0.1 mmol, 24.4 mg), 4-methyl benzenesulfonohydrazide 5 (1.5 đương lượng, 0.15 mmol, 27.9 mg), I2 (0.4 đương lượng, 0.04 mmol, 10.16 mg) và dung môi EtOH (0.5mL) được cho vào chai phản ứng có nắp
34 vặn dung tích 8 mL Hỗn hợp phản ứng này đậy nắp chặt và quấn cao su non để đảm bảo dung môi cho phản ứng không bị cạn Phản ứng được đặt vào một bếp gia nhiệt ở 100 oC thực hiện trong vòng 24 giờ, trong điều kiện khuấy trộn mạnh (Hình 2.3)
Hình 2.3 Tổng hợp 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Sau khi kết thúc phản ứng, chai phản ứng được làm nguội về nhiệt độ phòng, tiến hành khử lượng iodine còn dư bằng dung dịch muối Na2S2O3.5H2O được thêm vào hỗn hợp sau phản ứng Sau đó hỗn hợp được trích ly bằng ethyl acetate (3 lần) Pha hữu cơ sau khi gộp chung được làm khan bằng Na2SO4 khan và được cô quay để loại bỏ dung môi Hỗn hợp thô sau khi cô quay được nạp silica gel và được tinh chế bằng sắc ký cột, sử dụng 10 g silica gel làm pha tĩnh Hệ dung môi giải ly là 80:80:1 (v.v.) hexane/toluene/etyl acetate Để chạy cột (∅22), 80 mg silica và 2 ml acetone được thêm vào phần hỗn hợp thô Sau đó, hỗn hợp chất được cô cạn để tiến hành nhồi mẫu vào cột Quá trình giải ly được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng để tìm ra phân đoạn chứa sản phẩm Các phân đoạn chứa sản phẩm được gom chung lại và cô quay chân không để thu được sản phẩm tinh khiết Sản phẩm thu được sẽ được xác định bằng phương pháp MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR và 13 C-NMR
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Phân tích cấu trúc của dẫn xuất sulfenyl hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để đa dạng hóa khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline do nó có nhiều công dụng trong nhiều lĩnh vực công nghiệp Vào năm 2020, Le và cộng sự đã phát triển phương pháp chlorine hóa và bromine hóa trực tiếp pyrrolo[1,2- a]quinoxaline tại vị trí C1[30] Gần đây, Li và các đồng nghiệp đã trình bày phương pháp trifluoromethyl hóa trực tiếp C1-H của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline [20] Vào năm 2021, Liu và các đồng nghiệp đã báo cáo việc iodine hóa C3-H của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline [21] Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung vào việc chuyển hóa các pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thế C4, điều này đã hạn chế sự phát triển hơn nữa của cấu trúc này Ngoài ra, hầu hết chúng chủ yếu tập trung vào việc xây dựng các liên kết C-C và liên kết C-X (X là halogen) Theo tìm hiểu, đến nay vẫn chưa có phương pháp sunfenyl hóa không sử dụng xúc tác kim loại nào được thực hiện để chuyển hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Nghiên cứu trong luận văn này nhằm mục đích mở rộng sự đa dạng hóa của khung heterocycle pyrrolo[1,2-a]quinoxaline bằng cách phát triển một phương pháp mới cho quá trình sulfenyl hóa C-H trực tiếp của pyrrolo[1,2- a]quinoxaline Hình 3.1 sau đây trình bày quá trình sulfenyl hóa của pyrrolo[1,2- a]quinoxaline (A) sử dụng sulfonyl hydraxide (B) làm nguồn lưu huỳnh đã chuyển đổi thành công pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thành 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2- a]quinoxaline (C)
Hình 3.1 Phương pháp mới cho quá trình C-H trực tiếp sulfenyl hóa của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
36 Sản phẩm được làm tinh khiết bằng sắc ký cột và phân tích bằng NMR và MS để xác định cấu trúc đã được đề xuất Trong đó, độ dịch chuyển hóa học của ba proton pyrrole H1, H2, H3 của 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline và sản phẩm sulfenyl hóa đã được xác định Với việc so sánh hai phổ và các nghiên cứu trước đây về chuyển hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, có thể xác định được sự hiện diện của nhóm chức phenylthio (-SC6H5) và vị trí của nó trong khung của sản phẩm C Hình 3.2 dưới đây là cấu trúc của hợp chất 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline và cấu trúc đề xuất của sản phẩm 4-Phenyl- 1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Hình 3.2 Cấu trúc của 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline và sản phẩm dẫn xuất sulfenyl
3.1.1 Phân tích NMR dẫn xuất sulfenyl hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Phân tích phổ NMR được thực hiện để xác nhận độ tinh khiết của cấu trúc các sản phẩm sulfenyl Phổ 1 H NMR của 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline và hợp chất sulfenyl được hiển thị tương ứng như sau (Hình 3.3 - 3.4)
Hình 3.3 Phổ 1H NMR của 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.06 – 7.99 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 3H), 7.56 – 7.52 (m, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4.1, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.0, 2.7 Hz, 1H)
Hình 3.4 Phổ 1H NMR của 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.48 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 – 7.91 (m, 2H), 7.59 – 7.49 (m, 3H), 7.47 – 7.36 (m, 2H), 7.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.05 – 7.02 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.01 – 6.97 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)
Phân tích phổ 1 H NMR là một kỹ thuật hiệu quả để xác định vị trí của nhóm thiophenyl trong sản phẩm sulfenyl hóa 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline Dựa trên nghiên cứu trước đó của Ho và cộng sự [31], phổ 1 H NMR của nguyên liệu ban đầu 4- phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline cung cấp thông tin về độ dịch chuyển hóa học (δ) và hằng số liên kết (J) của ba proton pyrrole quan trọng là H1, H2 và H3 Trong đó, proton H1 (δ ≈ 8.00 ppm) tương tác spin-spin với H2 và H3, tạo thành một đỉnh doublet of doublets với hằng số liên kết J khoảng 2,7 Hz và 1,3 Hz tương ứng Proton H2 (δ ≈ 6.90 ppm) tương tác spin-spin với H1 và H3, tạo thành đỉnh doublet of doublets với hằng số liên kết J khoảng 2,7 Hz và 4,0 Hz tương ứng Proton H3 (δ ≈ 7.00 ppm) liên kết với H1 và H2, tạo thành một đỉnh doublet of doublets với hằng số liên kết J khoảng 1,3 Hz và 4,0 Hz tương ứng (Hình 3.5a)
39 Dựa trên phổ 1 H NMR của sản phẩm 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
(Hình 3.4), việc giá trị tích phân của các tín hiệu bằng 18 cho thấy có tổng cộng 18 proton trong phân tử của sản phẩm Điều này phù hợp với cấu trúc phân tử được đề xuất (C24H18N2S), củng cố thêm bằng chứng cho thấy quá trình phản ứng đã diễn ra như mong đợi So sánh phổ 1 H NMR của sản phẩm với phổ của nguyên liệu ban đầu (Hình 3.3), nhận thấy sự thay đổi đáng kể của proton H2 và H3 Từ hai đỉnh doublet of doublets chuyển thành hai đỉnh doublet riêng biệt tại δ 7,13 ppm (d, J = 4,1 Hz) và δ 7,02 ppm (d,
J = 4,1 Hz) Đối với proton H1 đã bị biến mất tín hiệu tại vị trí ban đầu Sự thay đổi này cho thấy quá trình sulfenyl hóa của 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline ưu tiên xảy ra tại vị trí C1 Tín hiệu của H1 biến mất có thể giải thích do nhóm thiophenyl thế chỗ cho proton này, dẫn đến mất đi sự phân tách phức tạp của các proton lân cận (H2 và H3) trong phổ 1 H NMR của sản phẩm (Hình 3.5b)
Hình 3.5 Một số chuyển hóa cấu trúc 4-phenyl-pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Phân tích phổ 1 H NMR không chỉ hữu ích trong việc xác định vị trí của nhóm thế trên pyrrolo[1,2-a]quinoxaline mà còn có thể hỗ trợ phân biệt quá trình thế chọn lọc So sánh
40 với các nghiên cứu khác về chức năng hóa C-H của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, có thể quan sát thấy một số điểm tương đồng Nghiên cứu của nhóm Le [19] về bromine hóa C1-H của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline cho thấy phổ 1 H NMR của 1-bromo-4- phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline (Hình 3.5c), có tín hiệu của H2 và H3 tại δ 6,88 ppm (d, J = 4,3 Hz) và δ 6,82 ppm (d, J =4,2 Hz) Giống với trường hợp sulfenyl hóa, tín hiệu của H1 biến mất Nghiên cứu của Khanh và các cộng sự [32] về sulfonyl hóa C1-H cho thấy phổ 1 H NMR của 4-phenyl-1-phenylsulfonylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline (Hình 3.5d) không có tín hiệu của H1, trong khi hai tín hiệu của H2 và H3 xuất hiện tại δ 7,02 ppm (d, J = 4,4 Hz) và δ7,62 ppm (d, J = 4,4 Hz) Ngược lại, nghiên cứu của nhóm Liu [21] về iodine hóa C3-H của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline cho thấy phổ 1H NMR của 3-iodo-4- phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline (Hình 3.5e) vẫn giữ lại tín hiệu của H1 tại δ 7,94 (d, J
= 2,9 Hz, 1H) và H2 tại δ 7,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H) Điều này cho thấy quá trình iodine hóa xảy ra tại vị trí C3, không ảnh hưởng đến các proton H1 và H2 ở vòng pyrrole Sự thay đổi hằng số liên kết (J) của ba proton pyrrole (H1, H2, H3) khi thế chọn lọc xảy ra trên khung phân tử là một bằng chứng quan trọng hỗ trợ cho việc xác định vị trí của nhóm thế Trong nghiên cứu này, sự biến mất tín hiệu H1 và sự thay đổi hằng số liên kết của H2 và H3 trong phổ 1H NMR của sản phẩm sulfenyl hóa phù hợp với xu hướng quan sát được trong các nghiên cứu về bromine hóa C1-H và sulfonyl hóa C1-H, củng cố giả thuyết rằng quá trình sulfenyl hóa xảy ra chọn lọc tại vị trí C1
3.1.1 Phân tích MS cấu trúc 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Hình 3.6 dưới đây minh họa phân tích khối phổ của cấu trúc 4-phenyl-1-(p- tolylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Đỉnh cao nhất trên phổ MS với m/z66, trùng khớp với khối lượng phân tử của sản phẩm mong muốn
Hình 3.6 Phân tích phổ MS của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được sulfenyl hóa.
Ảnh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất phản ứng
Nhằm nghiên cứu sâu hơn về quá trình sulfenyl hóa hợp chất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, các điều kiện phản ứng khác nhau đã được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của chúng đến hiệu suất phản ứng (Hình 3.7) 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline và 4-methyl benzenesulfonohydrazide được chọn làm chất phản ứng cho phản ứng mẫu Nhiều yếu tố của phản ứng được nghiên cứu bao gồm nhiệt độ phản ứng, dung môi, xúc tác iodine và lượng benzenesulfonyl hydrazide sử dụng
Hình 3.7 Phản ứng sulfenyl hóa ở các điều kiện khác nhau
3.2.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng
Nhiệt độ phản ứng là một biến số quan trọng cần được nghiên cứu do ảnh hưởng đáng kể đến tính nhiệt động học của phản ứng Sử dụng nhiệt độ phù hợp có thể giúp giảm thiểu năng lượng tiêu thụ và hạn chế các tác động bất lợi Để tăng hiệu suất phản ứng, nhiệt độ là tham số đầu tiên được nghiên cứu Trong các tài liệu về sulfenyl hóa trước đây, nhiệt độ phản ứng thay đổi trong nhiều khoảng nhiệt độ khác nhau [33], [34], [35] Dựa trên các công trình được công bố, phạm vi nhiệt độ từ 60 đến 100 °C đã được kiểm tra cho quá trình sulfenyl hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Phản ứng được tiến hành với 0.1 mmol 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline, 1.2 đương lượng 4-methyl benzenesulfonohydrazide, 0.04 mmol I2 trong 1 mL EtOH trong 24 giờ Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng được thể hiện trong Bảng 3.1
Bảng 3.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng
Nhiệt độ phản ứng ( o C) Hiệu suất phân lập (%)
Như dự đoán, hiệu suất phản ứng thay đổi tùy theo nhiệt độ phản ứng Sản phẩm thu được của phản ứng sulfenyl hóa ở 60 °C chỉ đạt 12 % Khi tăng nhiệt độ phản ứng lên
80 °C, hiệu suất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được sulfenyl hóa tăng gấp gần 3.5 lần lên 43 % Tiếp tục tăng nhiệt độ lên 100 °C và đảm bảo dung môi không bay hơi, hiệu suất phản ứng tiếp tục tăng mạnh lên 63 % Tuy nhiên, vì dung môi lựa chọn khảo sát là EtOH với nhiệt độ sôi là 79 °C nên để đảm bảo an toàn và hiệu quả của phản ứng, nhiệt độ khảo sát không thể tăng lên nữa và sẽ tiến hành tối ưu với các yếu tố khác vì có thể hiệu suất sẽ giảm nếu tăng nhiệt độ quá cao Xu hướng này phù hợp với nghiên cứu của nhóm Yi cùng cộng sự [34], nhóm đã kết hợp 1-methylimidazole và diphenyl disulfide cho phản ứng sulfenyl hóa C-H Trong công bố này, hiệu suất của sản phẩm mục tiêu tăng theo nhiệt độ, từ 32 % ở 60 °C lên 88 % ở 120 °C, sau đó giảm dần xuống 37 % ở
150 °C Dựa trên những kết quả này, 100 °C được chọn là nhiệt độ phản ứng cho quá trình sulfenyl hóa
3.2.2 Ảnh hưởng của thể tích dung môi
Trong quá trình khảo sát, nhận thấy nồng độ chất phản ứng có thể ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng, vì thế tiến hành khảo sát ở các thể tích dung môi 0.3 mL, 0.5 mL và 1 mL Phản ứng được thực hiện với 0.1 mmol 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline, 1.2 đương lượng 4-methyl benzenesulfonohydrazide, 0.04 mmol I2 trong EtOH, ở nhiệt độ
100 o C trong 24 giờ Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thể tích dung môi đến hiệu suất phản ứng được thể hiện trong Bảng 3.2 Từ kết quả có thể thấy ở thể tích 0.5 mL cho hiệu suất cao nhất là 72 % so với 63 % ở 1 mL, điều này chứng tỏ ở thể tích thấp hơn, nồng độ chất phản ứng cao hơn dẫn đến hiệu suất thu được cao Tuy nhiên khi tiếp tục giảm xuống 0.3 mL hiệu suất lại giảm xuống 64 %, có thể do thể tích dung môi chưa đủ để hòa tan hoàn toàn chất tham gia phản ứng Kết quả này phù hợp với kết quả thu được của Zhao và cộng sự khi thực hiện phản ứng thiol hóa xúc tác iodine của các chất thơm giàu điện tử sử dụng sulfonyl hydrazide làm thuốc thử sulfenylation [23] Vì vậy lượng thể tích dung môi EtOH phù hợp cho các khảo sát tiếp theo là 0.5 mL
Bảng 3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thể tích dung môi đến hiệu suất của phản ứng
Thể tích dung môi (mL) Hiệu suất phân lập (%)
3.2.3 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng Để tối ưu hóa hiệu suất phản ứng tổng hợp 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2- a]quinoxaline , thời gian phản ứng là yếu tố tiếp theo được tiến hành khảo sát Thí nghiệm khảo sát thời gian được thực hiện ở 100°C trong dung môi EtOH 0.5 mL Phản ứng được tiến hành với 0.1 mmol 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline, 1.2 đương lượng 4-
44 methylbenzenesulfonyl hydrazide và 0,04 mmol I2 Hiệu suất phản ứng được theo dõi ở các khoảng thời gian khác nhau từ 0 đến 24 giờ Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng được thể hiện trên Hình 3.8
Hình 3.8 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng
Có thể phân tích từ kết quả qua Hình 3.8, hiệu suất phản ứng tăng dần theo thời gian từ
0 giờ đến 20 giờ Sau 6 giờ phản ứng, 54 % nguyên liệu đã được chuyển hóa thành sản phẩm Hiệu suất phản ứng được ghi nhận tăng lên 65 % khi kéo dài thời gian phản ứng lên 16 giờ Sau khoảng 20 giờ, tốc độ tăng hiệu suất tăng chậm lại, đạt giá trị 69 % ở 20 giờ và cao nhất là 72 % sau 24 giờ Điều này có thể giải thích bởi sự gia tăng tần suất va chạm giữa các phân tử phản ứng khi thời gian phản ứng tăng Khi thời gian phản ứng kéo dài, các phân tử có nhiều cơ hội va chạm với nhau hơn, dẫn đến khả năng hình thành sản phẩm cao hơn Kết quả này phù hợp với kết quả thu được từ nghiên cứu của Ohkado và các cộng sự trong phản ứng sulfenyl hóa trực tiếp indole với thiol khi tăng thời gian từ 4 giờ lên 20 giờ và thu được hiệu suất từ 6 % lên 92 % [36] Từ các kết quả nhận được, 24 giờ là thời gian thích hợp để phản ứng đạt hiệu suất mong muốn
3.2.4 Ảnh hưởng của hàm lượng iod
Cùng với các yếu tố được nêu ra trước đó, lượng của mỗi chất phản ứng cũng có ảnh hưởng đáng kể đến việc tạo ra sản phẩm mong muốn Sử dụng lượng chất phản ứng phù hợp và đủ có thể giúp đơn giản hóa đáng kể quá trình tinh chế sản phẩm, cũng như giảm lượng chất thải sinh ra Hàm lượng chất cần dùng để sulfenyl hóa trong các báo cáo được phát hành thường dao động trong khoảng từ 10 mol % đến 100 mol % Kang và các cộng sự đã sử dụng 50 mol % lượng iodine trong nghiên cứu về sự thiol hóa qua trung gian iodine của naphthol/naphthylamine [37] Một nghiên cứu khác do nhóm của Katrun báo cáo về sulfenyl hóa indoles với sodium sulfinate cũng sử dụng lượng iodine nói trên [38]
Do đó, trong nghiên cứu này sẽ khảo sát lượng iodine từ 0 mol % đến 60 mol % trong điều kiện phản ứng đã đề cập để thu được dẫn xuất sulfenyl hóa pyrrolo[1,2- a]quinoxaline Sự thay đổi hiệu suất được thể hiện trong Hình 3.9
Hình 3.9 Khảo sát ảnh hưởng của hàm lượng iodine đến hiệu suất phản ứng
Qua bảng trên có thể thấy sản phẩm không tạo thành khi không có sự hiện diện của iodine trong hỗn hợp phản ứng Hiệu suất tăng nhanh lần lượt là 56 % và 65 % khi sử dụng 10 mol % iodine và 20 mol % iod Khi sử dụng 40 mol % iodine cho thấy quá trình phản ứng diễn ra tốt hơn, giúp hiệu suất hình thành sản phẩm đạt 72 % Tuy nhiên khi tiếp tục tăng lượng iodine lên 60 mol % khiến hiệu suất giảm đi đáng kể chỉ còn 49 %
46 Việc sử dụng lượng dư iodine có thể gây ra sự cản trở đến quá trình khuấy trộn và tiếp xúc giữa các chất trong quá trình phản ứng Kết quả này giống với các nghiên cứu đã thực hiện trước đó của Kang và cộng sự khi nghiên cứu về sự thiol hóa qua trung gian iod, nhóm đã khảo sát hàm lượng iodine từ 20 mol % lên 50 mol % thu được hiệu suất từ 61 % lên 70 % [37] Qua các thí nghiệm trên, lượng iodine cần thiết cho phản ứng hình thành sản phẩm sulfenyl hóa trên là 40 mol %
3.2.5 Ảnh hưởng của hàm lượng sulfonyl hydrazide Để giảm thiểu chất thải từ nguyên liệu ban đầu và đẩy nhanh quá trình phản ứng, các thí nghiệm đã được thực hiện để tìm ra ảnh hưởng của lượng sulfonyl hydrazide đến phản ứng sulfenyl hóa của 4-phenylpyrrolo[1,2-a] quinoxaline đã được nghiên cứu Sulfonyl hydrazide được thêm vào với các hàm lượng khác nhau từ 1 đương lượng đến 2 đương lượng Phản ứng được thực hiện với 0.1 mmol 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline, 4- methyl benzenesulfonohydrazide, 0.04 mmol I2 và 0.5 mL EtOH trong 24 giờ Hình 3.10 thể hiện các kết quả khảo sát ảnh hưởng của hàm lượng sulfonyl hydrazide đến hiệu suất phản ứng
Hình 3.10 Khảo sát ảnh hưởng của hàm lượng sulfonyl hydrazide đến hiệu suất phản ứng
Hàm lượng sulfonyl hydrazide (đương lượng)
47 Phân tích kết quả thu được ở Hình 3.10 cho thấy hiệu suất phản ứng tổng thể được cải thiện đáng kể từ 57 % lên 80 % khi tăng lượng sulfonyl hydrazide sử dụng từ 1 đương lượng lên 1.5 đương lượng và hầu như không đổi khi tiếp tục tăng lên 2 đương lượng chỉ giảm nhẹ xuống 79 % Những kết quả trên phù hợp với nghiên cứu quá trình sulfenyl hóa indoles không có chất xúc tác với este sulfinic trong EtOH của Yang [39] và nghiên cứu quy trình tổng hợp Chromones 3-Thiolated qua trung gian I2/PPh3 của Jing cùng cộng sự [40] Vì hiệu suất khi tăng lên 2 đương lượng không đổi và để bảo toàn chi phí cũng như hạn chế chất thải sau phản ứng, 1.5 đương lượng sulfonyl hydrazide được lựa chọn để khảo sát các yếu tố tiếp theo
3.2.6 Ảnh hưởng của các nhóm thế
Scale-up tổng hợp sulfenyl hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Để đánh giá tính hữu dụng tổng hợp sulfenyl hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, các thí nghiệm scale-up đã được tiến hành Phản ứng được thực hiện với hỗn hợp 4- phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline (1 mmol, 244 mg), 4-methylbenzenesulfonyl hydrazide (1.5 đương lượng, 1.5 mmol, 279 mg), I2 (0.4 đương lượng, 0.4 mmol, 101.6 mg) và dung dịch EtOH tinh khiết (5mL) được cho vào chai phản ứng có nắp vặn dung tích 80 mL Hỗn hợp phản ứng này đậy nắp chặt và quấn cao su non để đảm bảo dung môi cho phản ứng không bị cạn Phản ứng được đặt vào một bếp gia nhiệt ở 100 o C thực hiện trong vòng 24 giờ, trong điều kiện khuấy trộn mạnh (Hình 3.13)
Hình 3.13 Tổng hợp 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline theo quy mô gam
Sản phẩm 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thu được với khối lượng
268 mg, tương ứng với hiệu suất phân lập 74 % Đáng chú ý, không có sự giảm đáng kể từ 80 % xuống 74 % về hiệu suất của 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline được sulfenyl hóa khi scale-up lên 1 mmol chất phản ứng pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Kết quả này giống với một số nghiên cứu báo cáo rằng hiệu suất của các dẫn xuất 4-phenylpyrrolo[1,2- a]quinoxaline mong muốn thu được trong quá trình scale-up giảm nhẹ (giảm 7-15 %)
Khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng
Để hiểu rõ hơn về cơ chế của phản ứng sunfonyl hóa trực tiếp của pyrrolo[1,2- a]quinoxaline, một số thí nghiệm kiểm chứng đã được thực hiện Đầu tiên, vai trò của I2
58 được nghiên cứu bằng cách tiến hành phản ứng khi không có xúc tác I2 (Hình 3.14-1) Nếu sản phẩm mong muốn 6aa vẫn được tạo thành, I2 sẽ không ảnh hưởng gì đến phản ứng Kết quả là, khi không có xúc tác I2, sản phẩm 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2- a]quinoxaline 6aa không hình thành Kết quả này khẳng định được vai trò quan trọng của I2 trong chuyển hóa này hóa Tiếp theo phản ứng của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 4a và I2 trong EtOH được kiểm nghiệm và kết quả cho thấy rằng không tạo thành hợp chất iodine hóa (Hình 3.14-2), hay nói cách khác sự sulfenyl hóa của 1-iodo-4- phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline không xảy ra trong quá trình phản ứng, kết quả này tương ứng với nghiên cứu của nhóm Liu năm 2021 [21]
Hình 3.14 Thí nghiệm khảo sát sự hình thành của 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2- a]quinoxaline Để xác định xem phản ứng có thể diễn ra theo cơ chế gốc tự do hay không, chất bắt gốc tự do 1,1-diphenylethylene được sử dụng để nghiên cứu sự hình thành của các gốc tự do trung gian (Hình 3.15) Cụ thể, phản ứng với điều kiện chuẩn được thực hiện với 1.5 đương lượng 1,1-diphenylethylene được thêm vào Kết quả thu được khi thêm chất bắt gốc tự do, hiệu suất của sản phẩm sunfenyl hóa 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline gần
59 như không thay đổi khi giảm nhẹ hiệu suất xuống 77 % Điều này trùng khớp khi so sánh với kết quả nghiên cứu của Ca và các cộng sự nghiên cứu về sulfenyl hóa trực tiếp liên kết C1-H dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline xúc tác bởi đồng cũng không đi theo cơ chế gốc tự do [35] Từ các dẫn chứng trên, có thể suy ra việc thêm chất 1,1'- diphenylethylene không ảnh hưởng đến phản ứng sulfenyl hóa, cho biết cơ chế liên quan đến gốc tự do không có khả năng xảy ra
Hình 3.15 Thí nghiệm khảo sát sự hình thành của 4-phenyl-1-(p-tolylthio)pyrrolo[1,2- a]quinoxaline theo cơ chế bắt gốc tự do
Vì phản ứng hầu như không bị ảnh hưởng bởi việc bổ sung chất bắt gốc tự do, cũng như sự hình thành của chất trung gian 1-iodo-4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline, giả thuyết của cho nghiên cứu này là phản ứng sulfenyl hóa nên tuân theo cơ chế do Yang và cộng sự đề xuất (Hình 3.16) [33]
Hình 3.16 Cơ chế đề xuất hình thành sản phẩm 6aa
Nhóm SO2NHNH2 trong phân tử 5a phản ứng với I2 để loại bỏ từng bước các nguyên tử hydro và oxy, tạo thành muối thiodiazonium 7 Sau đó quá trình sulfenyl hóa theo phản ứng Friedel-Crafts của 4a sẽ tạo ra sản phẩm 6aa Sự phân hủy của 7 sẽ tạo ra sulfenyl iodide
8 đóng vai trò quan trọng trong phản ứng thế điện tích Trong các bước này, iodine được chuyển thành HI và HOI Hai chất này phản ứng với nhau tạo thành nước và tái tạo iodine để tiếp tục chu trình xúc tác