Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Nghiên cứu thực hiện các phản ứng chuyển hóa lọc liên kết C-H

Nhiệm vụ và nội dung luận văn Luận văn nghiên cứu các phản ứng chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H dựa trên sự khác biệt về tính acid hoặc sử dụng các nhóm định hướng hỗ trợ để đạt được độ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

LÊ VĂN LÂM

NGHIÊN CỨU THỰC HIỆN CÁC PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG -HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Tùng

GS TS Phan Thanh Sơn Nam

2 TS Trần Phước Nhật Uyên - Thư ký

3 PGS TS Trần Hoàng Phương - Ủy viên phản biện 1

4 TS Đặng Bảo Trung - Ủy viên phản biện 2

5 TS Nguyễn Đăng Khoa - Ủy viên

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được chỉnh sửa (nếu có)

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ và tên : LÊ VĂN LÂM MSHV : 1970647

Ngày sinh : 05/05/1994 Nơi Sinh : Bình Định

Chuyên ngành : Kỹ thuật hóa học Mã số : 8520301

1 Tên đề tài: Nghiên cứu thực hiện các phản ứng chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H

(Selective funtionalization C-H bonds)

2 Nhiệm vụ và nội dung luận văn

Luận văn nghiên cứu các phản ứng chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H dựa trên

sự khác biệt về tính acid hoặc sử dụng các nhóm định hướng hỗ trợ để đạt được độ chọn lọc mong muốn Các chuyển hóa tại vị trí C-H đặc biệt như các vị trí carbon lai hóa sp2 có tính acid mạnh, chọn lọc tại vị trí orthoC-H với một số tác nhân ái nhân cụ thể

Mở rộng phạm vi phản ứng bằng cách áp dụng quy trình cho các dẫn xuất của hai nhóm chất tham gia phản ứng đa dạng Tiến hành khảo sát các điều kiện tối ưu cho phản ứng nhằm lựa chọn ra điều kiện tối ưu, khảo sát tất cả các yếu tố liên quan đến điều kiện phản ứng nhằm mang lại hiệu suất sau phản ứng là cao nhất Trong các điều kiện được khảo sát thích hợp, nghiên cứu sẽ được mở rộng sang tổng hợp các dẫn xuất arylpyrazole khác nhau với mục đích xem xét tiềm năng của nghiên cứu được báo cáo

3 Ngày giao nhiệm vụ:

06/09/2021

4 Ngày hoàn thành nhiệm vụ:

22/05/2022

5 Cán bộ hướng dẫn: TS NGUYỄN THANH TÙNG

GS TS PHAN THANH SƠN NAM Nội dung và yêu cầu Luận Văn Thạc Sĩ đã được thông qua bộ môn

Tp HCM, ngày 19 tháng 08 năm 2022

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam TS Nguyễn Thanh Tùng

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được hoàn thành không chỉ nhờ sợ cố gắng bản thân mà còn sợ

hỗ trợ, định hướng và khuyến khích từ rất nhiều người

Đầu tiên, tôi xin chân thành và gửi lời cám ơn sâu sắc đến Thầy GS.TS Phan Thanh Sơn Nam đã tạo điều kiện cho tôi được vào làm việc tại phòng thí nghiệm Nghiên cứu cấu trúc vật liệu (MANAR), nơi mà có đầy đủ trang thiết bị, hóa chất giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin gửi lời cám ơn chân thành sâu sắc đến Thầy TS Nguyễn Thanh Tùng, người đã mang tới cho tôi nguồn cảm hứng về NMR và cũng là người giảng dạy, hướng dẫn tôi thực nghiệm, chia sẽ và đóng góp các ý kiến quan trọng có giá trị và mang tính xây dựng trong suốt quá trình thực nghiệm luận văn này

Hơn nữa, tôi xin gửi lời cám ơn đến các bạn trong phòng thí nghiệm MANAR

đã luôn chia sẽ và hỗ trợ nhau những lúc khó khăn trong suốt quá trình thực nghiệm Đặc biệt tôi xin cám ơn em Nguyễn Hoàng Hải người hỗ trợ và giúp đỡ tôi trong quá trình thực nghiệm Sẽ là thiếu soát nêu như không có những người đồng đội tuyệt vời

đã đồng hành cùng tôi từ đầu cho đến cuối chặn đường em Nguyễn Hoàng Dung Bên cạnh đó tôi gửi lời cám ơn đến em Trần Ngọc Mỹ Dung, em Huỳnh Nhật Tân trong nhóm đã luôn giúp đỡ tôi những lúc khó khăn

Sau cùng tôi xin chân thành cám ơn sâu sắc đến gia đình và bạn bè đã luôn cổ

vũ động viên, là chỗ dựa vật chất và tinh thần để cho tôi yên tâm hoàn thành luận văn này

Xin kính chúc quý Thầy và mọi người thật nhiều sức khỏe và thành công

Xin chân thành cảm ơn!

Tp Hồ Chí Minh, ngày 19 tháng 8 năm 2022

Tác giả

Lê Văn Lâm

TÓM TẮT

Luận văn đề xuất một phương pháp cho phép aryl hóa có định hướng liên kết

C-H của nhân thơm sử dụng nhóm định hướng N-phenyl pyrazole Phản ứng sử dụng xúc

tác Pd(OAc)2, chất oxy hóa AgOAc, dung môi CH3COOH Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng như: nhiệt độ, chất xúc tác, chất oxy hóa, dung môi, tỷ lệ mol tác chất, môi trường phản ứng, thời gian phản ứng đều được khảo sát Tiến trình của phản ứng được quan sát bằng sắc ký khí Sản phẩm aryl hóa được cô lập và dự đoán cấu trúc sơ bộ thông qua GC-MS Sản phẩm aryl hóa chính sẽ được phân tích cấu trúc bằng phương pháp 1H-NMR và 13C-NMR Một số sản phẩm aryl hóa khác thu được từ việc chuyển

hóa chọn lọc liên kết C-H có được định hướng tại vị trí ortho của một số dẫn xuất

arylpyrazole cũng được báo cáo

ABSTRACT

The thesis developed a method that allows for the directed arylation of the C-H

bond in benzamides using the N-phenyl pyrazole directing group The reactions used

Pd(OAc)2 catalyst, AgOAc additive, and CH3COOH solvent The factors affecting the reactions such as temperature, catalyst, oxidant, solvent, molar ratio of reactants, reaction environment, and reaction time were examined The reactions were observed

by gas chromatography The arylation products were isolated and analyzed by 1NMR and 13C-NMR methods Several other arylation products obtained from selective conversion of the C-H bond in some derivatives of arylpyrazoles were also reported

H-LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, được thực hiện

dưới sự hướng dẫn khoa học của GS.TS Phan Thanh Sơn Nam và TS Nguyễn Thanh Tùng Các nội dung nghiên cứu, kết quả trong đề tài này là trung thực và chưa

được công bố dưới bất kì hình thức nào trước đây

Trong luận văn có sử dụng một số nhận xét, đánh giá cũng như số liệu của các tác giả, cơ quan tổ chức khác nhau đều có trích dẫn và chú thích nguồn gốc

Nếu phát hiện có bất kỳ sự gian lận nào tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về nội dung trong luận văn nghiên cứu của mình

Tp Hồ Chí Minh, ngày 19 tháng 8 năm 2021

Lê Văn Lâm

MỤC LỤC

NỘI DUNG

LỜI CẢM ƠN i

TÓM TẮT ii

ABSTRACT ii

LỜI CAM ĐOAN iv

MỤC LỤC v

DANH MỤC HÌNH ix

DANH MỤC SƠ ĐỒ xii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ xv

DANH MỤC BẢNG xvi

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT xvii

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H 3

1.2 Một số công trình nghiên cứu về chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H 7

1.3 Các nhóm định hướng hỗ trợ chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H 14

1.3.1 Sự hình thành liên kết C-C 15

1.3.2 Sự hình thành liên kết Carbon - dị nguyên tử 21

1.4 Nhóm định hướng Pyrazoles 28

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 36

2.1 Hóa chất và thiết bị 36

2.1.1 Hóa chất 36

2.1.2 Thiết bị 38

2.2 Quy trình chung để tổng hợp các dẫn xuất arylpyrazole 39

2.3 Quy trình chung tổng hợp và phân lập các hợp chất 41

2.3.1 Quy trình tổng hợp chung của 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H pyrazole (3aa) 46

2.3.2 Quy trình tổng hợp chung của 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ab) 46

2.3.3 Quy trình tổng hợp chung của 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ac) 46

2.3.4 Quy trình tổng hợp chung của ethyl

2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3ad) 47 2.3.5 Quy trình tổng hợp chung của 1-(2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ae) 47

2.3.6 Quy trình tổng hợp chung của

2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxamide (3af) 47 2.3.7 Quy trình tổng hợp chung của 3,5-dimethyl-1-(3’-(trifluoromethoxy)-[1,1’-

(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3ed) 50 2.3.15 Quy trình tổng hợp chung của 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-

3,5-dimethyl-1Hpyrazole (3fh) 50 2.3.16 Quy trình tổng hợp chung của 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H-

pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ge) 51

2.3.17 Quy trình tổng hợp chung của pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3gk) 51 2.3.18 Quy trình tổng hợp chung của ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’-

3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H-methoxy-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3hd) 51 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 53 3.1 Khảo sát các điều kiện phản ứng 53

3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng 53

3.1.2 Ảnh hưởng của chất xúc tác đến phản ứng 54

3.1.3 Ảnh hưởng của chất oxy hóa đến phản ứng 56

3.1.4 Ảnh hưởng của dung môi đến phản ứng 57

4.1.5 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol đến phản ứng 58

3.1.6 Ảnh hưởng của khối lượng chất xúc tác đến hiệu suất phản ứng 59

3.1.7 Ảnh hưởng của khối lượng chất oxy hóa đến hiệu suất phản ứng 60

3.1.8 Ảnh hưởng của thể tích dung môi đến hiệu suất phản ứng 60

3.1.9 Ảnh hưởng của môi trường phản ứng đến phản ứng 61

3.1.10 Khảo sát thời gian thực hiện phản ứng 62

3.2 Phạm vi cơ chất 63

3.3 Cơ chế phản ứng 69

3.4 Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm 70

3.4.1 Kết quả phân tích cấu trúc 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (3aa) 70

3.4.2 Kết quả phân tích cấu trúc 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ab) 71

3.4.3 Kết quả phân tích cấu trúc 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ac) 73

3.4.4 Kết quả phân tích cấu trúc ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3ad) 74

3.4.5 Kết quả phân tích cấu trúc 1-(2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ae) 76

3.4.6 Kết quả phân tích cấu trúc 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxamide (3af) 77

3.4.7 Kết quả phân tích cấu trúc 3,5-dimethyl-1-(3’-(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ag) 79

3.4.8 Kết quả phân tích cấu trúc 3,5-dimethyl-1-(3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ah) 80

3.4.9 Kết quả phân tích cấu trúc của 3,5-dimethyl-1-(2-(thiophen-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole (3ai) 82

3.4.10 Kết quả phân tích cấu trúc của

3-(2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3ak) 83

3.4.11 Kết quả phân tích cấu trúc của 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ba) 85

3.4.12 Kết quả phân tích cấu trúc của 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (3ca) 86

3.4.13 Kết quả phân tích cấu trúc của 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)-1H-pyrazole (3da) 88

3.4.14 Kết quả phân tích cấu trúc của ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5’-(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3ed) 89

3.4.15 Kết quả phân tích cấu trúc của 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (3fh) 91

3.4.16 Kết quả phân tích cấu trúc của 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ge) 93

3.4.17 Kết quả phân tích cấu trúc của 3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3gk) 94

3.4.18 Kết quả phân tích cấu trúc của ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’-methoxy-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3hd) 96

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 98

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC……….99

TÀI LIỆU THAM KHẢO 104

PHỤ LỤC A: DỮ LIỆU PHỔ N-PYRAZOLE 114

PHỤ LỤC B: ĐƯỜNG CHUẨN 125

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Các cách truyền thống chuyển hóa liên kết C-H [5] 3

Hình 1.2 Năng lượng liên kết và pKa của CH4 và Benzene [3] 5

Hình 1.3 Các nhóm định hướng liên kết C-H [7] 6

Hình 1.4 Điều chế các chất tương tự celecoxid thông qua chuyển hóa 12

liên kết C-H [16] 12

Hình 1.5 Vài nhóm định hướng chứa dị nguyên tử nitrogen 14

Hình 1.6 Một số công thức phân tử thuốc chứa khung pyrazole 30

Hình 2.1 Phản ứng tổng hợp các N-pyrazole 39

Hình 2.2 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất N-arylpyrazole 42

Hình 3.1 Trạng thái chuyển tiếp của quá trình hoạt hóa liên lết C-H 56

Hình 3.2 Bước hoạt hóa liên kết C-H 61

Hình 3.3 Phổ 1H của 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole 70

Hình 3.4 Phổ 13C của 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole 71

Hình 3.5 Phổ 1H của 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole 72

Hình 3.6 Phổ 13C của 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole 72

Hình 3.7 Phổ 1H của 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole 73

Hình 3.8 Phổ 13C của 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole 74

Hình 3.9 Phổ 1H của ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate 75

Hình 3.10 Phổ 13C của ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate 75

Hình 3.11 Phổ 1H của 1-(2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one 76

Hình 3.12 Phổ 13C của 1-(2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one 77

Hình 3.13 Phổ 1H của 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxamide 78

Hình 3.14 Phổ 13C của 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxamide 78

Hình 3.15 Phổ 1H của 3,5-dimethyl-1-(3’-(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole 79

carbazole 84 Hình 3.23 Phổ 1H của 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole 85

Hình 3.24 Phổ 13C của 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole 86

Hình 3.25 Phổ 1H của 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

87 Hình 3.26 Phổ 13C của 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

87 Hình 3.27 Phổ 1H của 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)-1H-pyrazole 88

Hình 3.28 Phổ 13C của 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)-1H-pyrazole 89

Hình 3.29 Phổ 1H của ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5’-

(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate 90 Hình 3.30 Phổ 13C của ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5’-

(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate 90 Hình 3.31 Phổ 1H của 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-

pyrazole 91 Hình 3.32 Phổ 13C của 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-

pyrazole 92 Hình 3.33 Phổ 1H của 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-

biphenyl]-4-yl)ethan-1-one 93 Hình 3.34 Phổ 13C của 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-

biphenyl]-4-yl)ethan-1-one 93 Hình 3.35 Phổ 1H của 3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9- phenyl-9H-carbazole 94

Hình 3.36 Phổ 13C của phenyl-9H-carbazole 95

3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9-Hình 3.37 Phổ 1H của ethyl

2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’-methoxy-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate 96 Hình 4.38 Phổ 13C của ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’-methoxy-[1,1’-

biphenyl]-4-carboxylate………97

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H [5] 4

Sơ đồ 1.2 Ví dụ về chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H và phương pháp truyền thống [3] 4

Sơ đồ 1.3 Xúc tác Ruthenium trong phản ứng của xetone thơm với olefin [8] 7

Sơ đồ 1.4 Phản ứng ghép đôi 1,2-dimethyl-1H-imidazole với iodobenzen [9] 7

Sơ đồ 1.5 Phản ứng Ary hóa trên dị vòng bằng xúc tác đồng và hiệu suất sau 8

phản ứng [10] 8

Sơ đồ 1.6 Sử dụng xúc tác Ni(OAc)2 trong quá trình aryl hóa C(sp2)-H của azole [11]9 Sơ đồ 1.7 Phản ứng tổng hợp febuxostat dùng xúc tác nikel [12] 9

Sơ đồ 1.8 Phản ứng aryl hóa dẫn xuất benzene chứa nhiều nhóm thế fluorine [13] 10

Sơ đồ 1.9 Alkyl hóa C-H của tetraflouroanisole với ethylbenzene [14] 11

Sơ đồ 1.10 Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H định hướng bởi dị nguyên tố N [15] 11

Sơ đồ 1.11 Các phản ứng aryl hóa C-H dị vòng trực tiếp giữa azole và acid arylboronic sử dụng xúc tác Ni2(BDC)2(DABCO) [17] 13

Sơ đồ 1.12 Phản ứng ghép đôi giữa C-H sử dụng Cu3(BTC)2 [18] 14

Sơ đồ 1.13 Phương trình phản ứng sử dụng kim loại chhuyển tiếp Suzuki, Stille, Kumada [20] 16

Sơ đồ 1.14 Phương trình phản ứng tổng hợp phenanthridine [27] 17

Sơ đồ 1.15 Phản ứng tổng quan ary hóa Friedel - Crafts [31] 17

Sơ đồ 1.16 Aryl hóa vị trí ortho của 6-arylpurines sử dụng xúc tác palladium (II) [24] 18

Sơ đồ 1.17 Aryl hóa liên kết C-H của 2-arylbenzothiazoles với aryl iodides [28] 18

Sơ đồ 1.18 Phương pháp Ball-milling sử dụng palladium (II) làm xúc tác cho sự aryl hóa aniline tổng hợp biaryl [26] 19

Sơ đồ 1.19 Phản ứng acyl hóa ortho sử dụng xúc tác palladium của 2-phenylbenzothiazole [34] 19

Sơ đồ 1.20 Quá trình ortho-acyl hóa xúc tác palladium của 2-arypyridines [35] 20

Sơ đồ 1.21 Phản ứng phenylmethanol với 2-arylbenzo[d]thiazoles [36] 20

Sơ đồ 1.22 Chuyển hóa định hướng của liên kết C-H trong 3,5-diarylisoxazoles [37] 21

Sơ đồ 1.23 Acyl hóa 2-arylbenzoxazoles với các dẫn xuất toluen [38] 21

Sơ đồ 1.24 Phản ứng ortho-nitrat hóa 2-phenylpyridine [41] 22

Sơ đồ 1.25 Phản ứng ortho-nitrat hóa C-H trực tiếp sử dụng xúc tác palladium [42] 22 Sơ đồ 1.26 Phản ứng tạo liên kết C-O [43] 23

Sơ đồ 1.27 Phản ứng tạo liên kết C-S nội phân tử 23

Sơ đồ 1.28 Phản ứng tạo liên kết C-S liên phân tử [46] 24

Sơ đồ 1.29 Phản ứng flourine hóa liên kết C-H 24

Sơ đồ 1.30 Flour hóa vị trí ortho của 2-arylbenzo[d]thiazoles sử dụng xúc tác palladium [49] 25

Sơ đồ 1.31 Phản ứng tạo liên kết C-N nội phân tử [50] [51] 25

Sơ đồ 1.32 Phản ứng tạo liên kết C-N liên phân tử [52] [53] 26

Sơ đồ 1.33 Phản ứng sử dụng ketone làm nhóm định hướng vị trí ortho sử dụng xúc tác palladium [54] 26

Sơ đồ 1.34 Hydroxyl hóa liên kết C-H vị trí ortho sử dụng xúc tác palladium của 2-arylbenzothiazoles [58] 26

Sơ đồ 1.35 Phản ứng tạo ra hợp chất ortho-tetra-acetoxylation sử dụng xúc tác palladium [55] 27

Sơ đồ 1.36 Hydroxyl hóa thông qua hoạt hóa liên kết C-H với dioxan [59] 27

Sơ đồ 1.37 Hydroxyl hóa trực tiếp benzoisoxazole [60] 27

Sơ đồ 1.38 Quá trình alkoxyl hóa sử dụng xúc tác palladium của 5,6-dihydrobenzo[c]acridine [61] 28

Sơ đồ 1.39 Sự aryl hóa liên kết C-H có chọn lọc với aryl clorua 31

hoặc aryl tosylates [73] 31

Sơ đồ 1.40 Sự aryl hóa chọn lọc trực tiếp các arylzazol với brommobenzene [74] 31

Sơ đồ 1.41 Chuyển hóa chọn lọc liên kết của các dẫn xuất aryl benzene [75] 32

Sơ đồ 1.42 Aryl hóa trực tiếp với phenol [76] 32

Sơ đồ 1.43 Phản ứng monoaryl hóa trực tiếp liên kết C-H của 1-phenyl-1H-pyrazole bằng acid arylboronic [77] 33

Sơ đồ 1.44 Sự aryl hóa định hướng liên kết C(sp3)-H 33

Sơ đồ 1.45 Domini aryl hóa của 3,5-diphenylpyrazole với diaryliodoniums 34

Sơ đồ 1.46 Quá trình aryl hóa N-arylpyrazoles [80] 34

Sơ đồ 1.47 Phản ứng amin hóa liên kết C(sp3)-H thứ cấp sử dụng 35

xúc tác rhodium [81] 35

Sơ đồ 3.1 Tổng hợp các điều kiện phản ứng 53

Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng 69

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Nhiệt độ khảo sát của phản ứng 53

Biểu đồ 3.2 Khảo sát chất xúc tác của phản ứng 54

Biểu đồ 3.3 Ảnh hưởng của chất oxy hóa đến phản ứng 56

Biểu đồ 3.4 Ảnh hưởng của dung môi đến phản ứng 58

Biểu đồ 3.6 Ảnh hưởng của hàm lượng chất xúc tác đến hiệu suất phản ứng 59

Biểu đồ 3.7 Ảnh hưởng của khối lượng chất oxy hóa đến hiệu suất của phản ứng 60

Biểu đồ 3.8 Ảnh hưởng của thể tich dung môi đến hiệu suất phản ứng 61

Biểu đồ 3.9 Ảnh hưởng của môi trường phản ứng đến phản ứng 62

Biểu đồ 3.10 Khảo sát thời gian thực hiện phản ứng 62

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Danh sách hóa chất sử dụng 36

Bảng 2.2: Kết quả tổng hợp các N-pyrazole 39

Bảng 2.3: Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất N-arylpyrazole 42

Bảng 3.1 Phạm vi cơ chất của phản ứng 63

MỞ ĐẦU

Trong ngành Hóa học thì tổng hợp hữu cơ là một lĩnh vực quan trọng, chuyên nghiên cứu các hợp chất của carbon và đang nổi lên trong ngành ứng dụng Tổng hợp hữu cơ luôn đóng một vai trò đặc biệt quan trọng trong lĩnh vực phát triển các dược phẩm, hóa chất bảo vệ và kích thích sinh trưởng thực vật, vật liệu mới… Do vậy ngày nay các nhà khoa học luôn phát minh ra những phản ứng khoa học mới, các tác nhân và những chất xúc mới tác giúp cho phản ứng đạt được hiệu suất cũng như tính chọn lọc cao trong đó có chọn lọc về mặt lập thể [1] Việc nghiên cứu và tìm ra các các phương pháp xây dựng nên các phân tử phức tạp với tính chất mong muốn từ những phân tử đơn giản là điều hết sức cần thiết [2] Đây là điều có ý nghĩa sống còn đặc biệt với các chất có hoạt tính sinh học quý, các chất dùng để sản xuất thuốc và là những sản phẩm

có thể thương mại hóa [2]

Chuyển hóa có định hướng liên kết C-H sử dụng kim loại chuyển tiếp làm xúc tác được nghiên cứu rộng rãi trên khắp thế giới, đây là cũng một hướng nghiên cứu tương đối mới trong tổng hợp hữu cơ Chuyển hóa có định hướng liên kết C-H đã phát triển rất mạnh mẽ trong khoản hơn 20 năm [3] Đến thời điểm hiện tại nó vẫn giữ nguyên giá trị và vẫn là một trong các hướng nghiên cứu chính của tổng hợp hữu cơ hiện đại [3] Ngày nay có thể tổng hợp được các phân tử hữu cơ phức tạp mà các phương pháp trước đây không thể Các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống yêu cầu nguyên liệu đầu vào của quá trình phải là những hợp chất chứa nhóm chức, do đó nguyên liệu phải được chức hóa trước khi thực hiện phản ứng

Các phương pháp thực hiện chuyển hóa định hướng liên kế C-H hiện tại thường sử dụng một cách phi thương mại, các nhóm chức có nguồn gốc đắt tiền và khó tìm kiếm Các nhóm định hướng đơn hay các nhóm định hướng có thể tháo rời để chuyển hóa có định hướng của liên kết C-H hiếm khi được sử dụng Trong chuyên đề này tập trung vào việc phát triển một phương pháp cho phép chuyển hóa có định hướng liên kết C-H bằng cách sử dụng các nhóm định hướng pyrazole Thuận lợi khi tiến hành các phản ứng mà không cần sử sụng thuốc thử phức tạp hoặc dung môi đắt tiền

Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H đang trở thành một trong những trọng tâm phát triển của giới khoa học nghiên cứu về tổng hợp hữu cơ Phương án tiếp cận này cho phép thực hiện việc điều chế hoặc đa dạng hóa các phân tử có hoạt tính sinh học nhanh, tốn

ít bước, từ đó mà tiết kiệm được các chi phí đầu tư cũng như giảm thiểu khả năng phát thải ra môi trường các sản phẩm độc hại Phương pháp nghiên cứu đang chọn trong đề tài này sẽ tập trung vào việc phát triển các điều kiện phản ứng hoặc chuyển hóa đơn giản, sử dụng loại nguyên liệu rẻ tiền, quy mô phản ứng có thể thực hiện được ở lượng lớn và có khả năng lặp lại ở những phòng thí nghiệm khác

Đề tài sẽ tập trung nghiên cứu các phản ứng chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H dựa trên

sự khác biệt về tính acid hoặc sử dụng các nhóm định hướng hỗ trợ để đạt được độ chọn lọc mong muốn Các chuyển hóa tại vị trí C-H đặc biệt như các vị trí carbon lai hóa sp2 có tính acid mạnh, chọn lọc tại vị trí orthoC-H với một số tác nhân ái nhân cụ thể

Các phương pháp trước đây đối với quá trình ortho-aryl hóa định hướng pyrazole còn

có nhiều hạn chế nhất định, điều kiện phản ứng phức tạp, dung môi đắt tiền Trong bài

nghiên cứu này, các dẫn xuất của N-phenylpyrazole được sử dụng như một nhóm định

hướng cho quá trình aryl hóa có hướng, sử dụng xúc tác palladium Phương pháp này

sử dụng một quy trình đơn giản để cung cấp các cấu trúc dựa trên pyrazole Phương pháp này giải quyết các hạn chế của các phương pháp cổ điển trước đây, do đó cho phép tiếp cận điều chế các dị vòng thú vị trong phản ứng

Mục tiêu của bài luận án này là mở rộng phạm vi phản ứng bằng cách áp dụng quy trình cho các dẫn xuất của hai nhóm chất tham gia phản ứng đa dạng Tiến hành khảo sát các điều kiện tối ưu cho phản ứng nhằm lựa chọn ra điều kiện tối ưu, khảo sát tất cả các yếu tố liên quan đến điều kiện phản ứng nhằm mang lại hiệu suất sau phản ứng là cao nhất Sản phẩm sau phản ứng thu được sẽ được phân lập bằng phương pháp sắc ký cột, sau đó được xác định bằng GC-MS, 1H-NMR, và 13C-NMR Trong các điều kiện được khảo sát thích hợp, nghiên cứu sẽ được mở rộng sang tổng hợp các dẫn xuất arylpyrazole khác nhau

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H

Sự phát triển của các phương pháp để chuyển đổi trực tiếp liên kết H thành

C-O, C-X, và C-N, C-C vẫn là một thách thức quan trọng trong việc tổng hợp hữu cơ Các phép biến đổi chọn lọc kiểu này sẽ được ứng dụng rỗng rãi trong các lĩnh vực khác nhau: tổng hợp dược phẩm, tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, hóa chất nông nghiệp, polymer và hóa chất hàng hóa nguyên liệu [4] Nhưng việc chuyển hóa này thường gặp nhiều khó khăn và thử thách

Các phản ứng cổ điển thường vấp phải những vấn đề cơ bản về điều kiện phản ứng hoặc phạm vi sử dụng các nhóm chức Ví dụ như các phản ứng thế ái điện tử với liên kết C-H của nhân thơm xảy ra với độ chọn lọc phụ thuộc vào bản chất điện tử của nhóm thế có sẵn, còn việc điều khiển vị trí nhóm thế trên nhân thường tương đối khó khăn Ngoài ra việc sử dụng các tác nhân ái điện tử trên cơ sở tạo liên kết C-C mới gặp trở ngại của việc chuyển vị mạch cacbon (phản ứng alkyl hóa), hoặc xúc tác acid Lewis cho phản ứng có thể bị giảm hoạt do tạo phức với các nhóm chức giàu điện tử như amine

Từ những khó khăn của các phản ứng cổ điển, và so sánh trực tiếp với phương pháp chuyển hóa liên kết C-H trực tiếp thì có thể thấy rằng phương pháp chuyển hóa liên kết trực tiếp C-H tối ưu hơn, không cần nhiều bước phản ứng, nguyên liệu không phải chuyến hóa trước khi phản ứng, bên cạnh đó phương pháp này có nhiều ưu điểm như là: giảm thiểu về mặt kinh tế khi tổng hợp hữu cơ, giảm ô nhiễm môi trường, giảm thiểu các sản phẩm phụ

Hình 1.1 Các cách truyền thống chuyển hóa liên kết C-H [5]

Sơ đồ 1.1 Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H [5]

Sơ đồ 1.2 Ví dụ về chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H và phương pháp truyền thống

[3]

Ví dụ trên Sơ đồ 1.2 là tổng hợp theo phương pháp thông thường, để điều chế

hợp chất số (5) từ acid benzoic cần phải tra một quá trình gồm nhiều bước:

- Bảo vệ nhóm carboxyl bằng cách chuyển hóa nó thành dị vòng oxazole (2), nhóm này vừa đóng vai trò là bảo vệ vừa là nhóm định hướng cho phản ứng liti hóa chọn lọc vào vị trí ortho trong bước kế tiếp

- Điều chế hợp chất cơ kim (3) bằng phương pháp lithiation (dùng bazơ mạnh như n-BuLi) sau đó tiến hành trao đổi kim loại với Zn(II) hoặc B (III)

- Phản ứng ghép cặp giữa hợp chất cơ kim (3) với aryl halide để điều chế chất (4)

- Cuối cùng loại bỏ nhóm bảo vệ để thu hồi sản phẩm (5) [3]

Ví dụ trên chỉ là một trong một số rất nhiều ví dụ cho thấy được những ưu điểm vượt trội của phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H Đó cũng là lý do bùng

nổ các nghiên cứu lĩnh vực này trong 2 thập kỷ qua [3] Mặc dù chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H có rất nhiều ưu điểm nhưng không dễ gì thực hiện được Đó cũng là lý do

cho mãi đến gần đây phương pháp này mới thật sự bùng nổ trong nghiên cứu và ứng dụng

Một số khó khăn của phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H:

Đặc tính trơ của liên kết C-H do đây là liên kết tương đối bền Giá trị năng lượng liên kết và pKacho thấy rằng liên kết C-H không dễ bị phân cắt kể cả đồng ly hay dị ly [3] Từ những năm 1960, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng các kim loại chuyển tiếp có thể phản ứng với liên kết C-H để tạo ra liên kết C-M [6]

Năng lượng liên kết: 105 kcal/mol 110 kcal/mol

pKa 56 43

Hình 1.2 Năng lượng liên kết và pKa của CH4 và Benzene [3]

Khó khăn này đã được giải quyết bằng một quá trình được gọi là “kích hoạt H”, các quá trình chuyển hóa nhóm C-H thành hợp chất cơ kim C-M bằng phản ứng cộng oxy hóa (oxidative addition) hoặc electrophile (ái điện tử) [3] Các liên kết C-M được tạo thành phản ứng mạnh hơn nhiều so với các liên kết ban đầu, và trong nhiều trường hợp chúng có thể được biến đổi thành các nhóm chức mới trong điều kiện nhẹ [4] Do sự hiện diện của các orbital d của chúng nên các kim loại chuyển tiếp thể hiện khả năng phá vỡ liên kết C-H không hoạt động thông qua “phối trí” một cách có kiểm soát và có thể dự đoán được [6] [7]

C-Trở ngại thứ 2 là vị trí chọn lọc: vì là một phân tử hợp chất hữu cơ thì thường có rất nhiều liên kết C-H nên việc phản ứng chọn lọc tại một vị trí nhất định mà không có tác động đến các C-H là một nhiệm vụ rất khó khăn, mặc khác chúng ở trong môi trường không gian và điện tử tương tự như nhau, đa số trường hợp vẫn chưa có giải pháp khả thi cho đến thời điểm hiện tại [3] [6] [7] Một số trong các giải pháp là sử dụng chất nền có chứa các phối tử, các phổi tử này được gọi là “nhóm định hướng” Liên kết của các nhóm định hướng này thúc đẩy sự hình thành tương tác thông qua sự tạo liên kết giữa kim loại chuyển tiếp và liên kết C-H Mặc khác nhóm định hướng giúp sắp xếp hình học của cấu trúc phối trí trước khi chuyển tiếp theo hướng thuận lợi cho sự phân cắt C-H [7]

Hình 1.3 Các nhóm định hướng liên kết C-H [7]

Sự phân cắt nhóm C-H với nhiều kim loại chuyển tiếp khác nhau, bao gồm Ni,

Pd, Ir, Rh và Ru Sự xuất hiện của nhóm định hướng, nhóm chức cơ bản của Lewis chứa các cặp electrone đơn độc không liên kết, tạo điều kiện cho liên kết C-H phân cắt bằng cách tạo ra liên kết trước giữa kim loại và chất nền [7]

Một khó khăn nữa là chọn lọc hóa học: do liên kết C-H có hoạt tính thấp hơn đa

số các nhóm chức hữu cơ thông thường nên nếu trong phân tử chất phản ứng có sự hiện diện của các nhóm chức khác thì các nhóm chức này sẽ phản ứng nhanh hơn với xúc tác Hơn nữa, sản phẩm của các phản ứng cũng thường có hoạt tính cao hơn chất phản ứng nên cũng có thể gây ra các phản ứng phụ không mong muốn [3]

Một số các nhóm chức bao gồm: amide, amine, ketone, ester, alcohols, pyridine

và oxazoline đã được báo cáo là nhóm định hướng của phản ứng chọn lọc liên kết C-H [7]

Một nhóm định hướng của phản ứng chọn lọc liên kết sẽ đáp ứng các tiêu chí sau:

Thứ nhất, nó điều phối kim loại một cách mạnh mẽ nhất nhưng phải là thuận nghịch, nó thức đẩy sự phân cắt C-H có chọn lọc nhưng cho phép phân ly chất xúc tác

ở cuối phản ứng Gần đây, việc sử dụng các nhóm định hướng trực tiếp trong các xúc tác phản ứng đã trở nên phổ biến Các nhóm định hướng này có thể tạo thành xiclometal có khả năng phản ứng cao hơn các quá trình sử dụng kim loại truyền thống với các nhóm định hướng mạnh mẽ hơn [7]

Thứ hai, lý tưởng nhất là nhóm định hướng phải là một phần của nguyên liệu ban

đầu và có trong sản phẩm mong muốn Nếu điều này không thể thực hiện được thì nhóm định hướng đó phải được loại bỏ hoặc thiết lập sẵn sàng, lý tưởng nhất là được tạo ra tại chỗ và/hoặc sử dụng chất xúc tác [7]

Cyclometalation hỗ trợ phối trí là công cụ làm sáng tỏ các cơ chế cơ bản của sự phân cắt liên kết C-H với nhiều kim loại chuyển tiếp khác nhau, bao gồm Ni, Pd, Pt,

Rh và Ru trong các phản ứng phân cực [7] Dựa trên quá trình cyclometalation, nhiều phản ứng tạo liên kết C-C và C-dị nguyên tố sử dụng xúc tác đã được nghiên cứu thông qua chuyển hóa liên kết C-H có chọn lọc Vào năm 1993, Murai đã báo cáo phản ứng ankyl hóa C-H, trong phản ứng sử dụng Rh(0) với nhóm định hướng ketone,

phản ứng đã kích hoạt liên kết C-H tại vị trí ortho của ketone thơm Kể từ sau báo cáo

này, các nghiên cứu chuyển hóa liên kết C-H được hưởng lợi rất nhiều từ các nhóm định hướng, cho phép khám phá ra vô số phản ứng mới [7] [8]

Sơ đồ 1.3 Xúc tác Ruthenium trong phản ứng của xetone thơm với olefin [8]

1.2 Một số công trình nghiên cứu về chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H

Năm 1998 Miura cùng các cộng sự đã công bố các phản ứng của iodobenzene với các hợp chất azole với sự hiện diện của Pd(OAc)2 và PPh3 trong DMF sử dụng kim loại kiềm cacbonate trong môi trường kiềm

Sơ đồ 1.4 Phản ứng ghép đôi 1,2-dimethyl-1H-imidazole với iodobenzen [9]

Trong tất cả các phản ứng ghép đôi mà tác giả thử nghiệm để hoạt hóa liên kết

C-H thì ở mỗi phản ứng khác nhau tác giả luôn phải thay đổi kim loại kiềm cacbonate để nâng cao hiệu suất cho sản phẩn aryl hóa C(sp2)-H của các phân tử azole với các dẫn xuất iodine, mặc khác ở mỗi một phản ứng lượng Pd(OAc)2 cho vào là rất nhiều (0,05 mmol) [9]

Trên thực tế tính acid của một số liên kết C(sp2)-H có thể quyết định khả năng

tham gia phản ứng thế Một số liên kết C-H nằm kế cận dị nguyên tố hoặc ortho của

các nhóm hút điện tử mạnh thường có giá trị pKa nhỏ hơn các liên kết C-H khác, do

đó có thể sử dụng các bazơ mạnh để tách loại proton tạo hợp chất cơ kim trung gian và tham gia các phản ứng thế nối tiếp

Một trong những công trình nghiên cứu được chú ý và thu hút được sự quan tâm của nhất trong hướng tiếp cận này là công trình nghiên cứu của tác giả Daugulis và cộng sự được công bố năm 2007 “quá trình aryl hóa của liên kết C-H trên dị vòng bằng xúc tác đồng”

Sơ đồ 1.5 Phản ứng Ary hóa trên dị vòng bằng xúc tác đồng và hiệu suất sau

phản ứng [10]

Phản ứng aryl hóa C(sp2)-H của các phân tử azole với các dẫn xuất iodine của

nhân thơm (aryl iodide) được phát triển trong điều kiện xúc tác CuI và bazơ LiOtBu,

cho phép thu được sản phẩm ghép đôi trong vòng 10 phút với hiệu suất cao Đặc điểm của công trình này đã khắc phục được việc sử dụng xúc tác Pd(OAc)2 đắt tiền, thu được hiệu suất thấp cho sản phẩm aryl hóa C(sp2)-H của azole của tác giả Miura [10] Trong các kết quả nhóm thế do nhóm Daugulis công bố, hầu hết các dẫn xuất aryl iodide cho dù bị cản trở không gian hoặc dị nguyên tố đều cho hiệu suất cao Các dẫn xuất azole như oxazole, thiazole, triazole, hoặc caffein đề có khả năng bị aryl hóa chọn lọc tại vị trí C(sp2)-H Các thí nghiệm về cơ chế phản ứng bước đầu cho tác giả

dự đoán rằng, phản ứng xảy ra với sự hình thành cơ chế lithi từ sự tách proton của C(sp2), chuyển kim loại với xúc tác CuI, rồi xảy ra chuỗi oxy hóa cộng hợp của ArI/ khử tách loại như các phản ứng ghép đôi thông thường [10]

2 năm sau đó vào năm 2009 nhóm nghiên cứu của tác giả Itami và cộng sự đã

công bố một kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng sử dụng xúc tác nikel cho phản ứng aryl hóa C(sp2)-H tương tự như những nghiên cứu trước đó [11]

Sơ đồ 1.6 Sử dụng xúc tác Ni(OAc)2 trong quá trình aryl hóa C(sp2)-H của azole [11]

Trong phản ứng có sự xuất hiện của các phối tử bipy (bipyridine) và dppf (diphenylphosphinoferrocene) đóng vai trò quan trọng trong việc quyết định khả năng

sử dụng các dẫn xuất halides Hầu hết các dẫn xuất iodine và bromine của nhân thơm đều cho hiệu suất tốt nếu như sử dụng hỗn hợp Ni(OAc)2 xúc tác với 2 phối tử bipy và dppf Trong khi đó các dẫn xuất chloride hoặc triflate của nhân thơm có thể ghép đôi C(sp2)-H của benzothiazole với sự có mặt của phối tử (dppf) [11]

Tương tự như trường hợp sử dụng CuI của tác giả Daugulis, việc sử dụng xúc tác nickel vẫn cho được sản phẩm có hiệu suất cao với hầu hết các nhóm chức trên phân

tử iodine hoặc bromine của nhân thơm, trong đó đặc biệt là các trường hợp chưa dị vòng như pyridine hay là thiophene Để chứng minh cho mức độ khả dụng của phương pháp, nhóm nghiên cứu Itami cũng đã công bố sau đó một phương pháp tổng hợp Febuxostat, một chất ức chế xanthine oxidase có tiềm năng trong việc điều trị bệnh gout, bằng phương pháp aryl hóa trực tiếp C(sp2)-H của một thiazole hai lần thế

Sơ đồ 1.7 Phản ứng tổng hợp febuxostat dùng xúc tác nikel [12]

Trong nhiều trường hợp aryl hóa liên kết C-H đã được kể ở trên, các tác nhân “ái điện tử” được sử dụng đều dựa trên những hợp chất có liên kết carbon - dị nguyên tử phân cực mạnh Điều này sẽ đòi hỏi thêm việc tiêu tốn thêm bước tổng hợp nguyên liệu trước khi thực hiện ghép đôi Trong khi đó, nếu phản ứng aryl hóa có thể thực hiện trên 2 nguyên liệu đều chứa liên kết C-H đơn giản thì quá trình đó được xem là hiệu quả hơn trên cơ sở rút ngắn số bước và sản phẩm phụ, nếu có sản phẩm phụ thì nó

cũng sẽ đơn giản hơn nhiều Một trong những công trình công bố có ý nghĩa cao theo

xu hướng nghiên cứu này là của nhóm tác giả Su và cộng sự, việc thực hiện phản ứng aryl hóa các dẫn xuất benzene chứa nhiều nhóm thế fluorine (polyfluorobenzene) [13]

Sơ đồ 1.8 Phản ứng aryl hóa dẫn xuất benzene chứa nhiều nhóm thế fluorine [13]

Phản ứng được thực hiện thành công trên cơ sở sử dụng xúc tác Pd(OAc)2 và chất oxi hóa là Cu(OAc)2 Các dẫn xuất nghèo điện tử như tetrafluoro hoặc pentaflouro

có thể dễ dàng bị aryl hóa với benzene, tạo ra sản phẩm 2 vòng thơm có hiệu suất cao Nếu sử dụng dẫn xuất một lần thế của benzene thì sản phẩm tạo ra với vị trí thế chính

của vòng thơm chứa nhiều fluorine nằm ở vị trí meta của nhóm thế ban đầu trên nhân

thơm Vì kết quả này không phụ thuộc vào bản chất điện tử của nhóm thế nên tác giả

lý giải rằng ảnh hưởng của yếu tố không gian đã quyết định độ chọn lọc [13]

Trong các phản ứng chuyển hóa chọn lọc liên kết C-, hoạt tính của C(sp3)-H thường kém hơn C(sp2)-H Điều này được lý giải bởi C(sp3)-H vừa có tính acid yếu hơn, vừa không có các orbital với mức năng lượng phù hợp để có thể dễ dàng tương tác với các orbital d của chất xúc tác kim loại chuyển tiếp như ở C(sp2)-H Do đó, quá trình kích hoạt liên kết C-H ở C(sp3)-H sẽ khó khăn hơn so với C(sp2)-H Ngay cả khi giai đoạn hoạt hóa liên kết C-H đã xảy ra thì sự cạnh tranh của phản ứng tách loại hydride ở vị trí β cũng cũng có thể làm cho phản ứng chuyển hóa chọn lọc liên kết C(sp3)-H trở nên hết sức phức tạp [3] [14]

Mặc khác các liên kết C(sp2)-H thì các liên kết Csp3-H như trong phân tử alkane trơ hơn nhiều lần, dựa trên năng lượng phân li liên kết C-H Việc aryl hóa liên kết C-H của nhân thơm chứa nhiều nhóm fluorine với các alkane vẫn là một bài toán khó Gần đây, nhóm nghiên cứu của tác giả Chang và cộng sự đã công bố một phương pháp mới cho phép tổng hợp dẫn xuất polyflouroarene của alkane từ phản ứng ghép đôi các liên kết C-H/C-H [14]

Sơ đồ 1.9 Alkyl hóa C-H của tetraflouroanisole với ethylbenzene [14]

Điều kiện của phản ứng sử dụng xúc tác CuBrSMe2 ,chất oxi hóa là di-tert-butyl peroxide, bazơ hỗ trợ là tBuONa và phối tử beta-diketiminate acetylacetonate trên nền

2,4,6-trimethylaniline [14] Hầu hết các alkane có chứa C-H bậc 1/bậc 2 ở vị trí benzylic hoặc allynic đều có thể ghép đôi với các liên kết C-H của nhân thơm chứa 4 nhóm fluorine

Sự có mặt của các phân tử fluorine trên nhân thơm giúp tăng tính acid của liên kết C-H đứng gần đó, từ đó mà sự tách loại liên kết C-H theo kiểu acid-base có thể xảy

ra chọn lọc [14] Tuy nhiên hạn chế của hướng tiếp cận này đòi hỏi phải sự có mặt của nhiều nguyên tử fluorine, hoặc nhiều liên kết C-F, để tăng khả năng hoạt hóa liên kết C-H

Trong hầu hết các phương pháp hiện đại, chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H thông thường được trợ giúp bằng nhóm định hướng Hầu hết các nhóm này có đặc điểm là bao gồm một dị nguyên tố như nitrogen, sulfur, hoặc phosphor có tác dụng phối trí với kim loại và một số dị nguyên tố khác có mang liên kết dị tố-H có tính acid Một trong những nghiên cứu đầu tiên trong lĩnh vực này có thể kể đến nhóm tác giả Yu và các cộng sự [15]

Sơ đồ 1.10 Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H định hướng bởi dị nguyên tố N [15]

Nghiên cứu của nhóm đã đề nghị một phương pháp cho phép chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H của phân tử 2-phenylpyridine hoặc các đồng đẳng sử dụng sử dụng nguyên tử nitơ lai hóa sp2 có tác dụng làm định hướng Một loạt các tác nhân ái nhân như chlorine, iodine, cyanua, amine, thiol, hoặc hydroxyl có thể tham gia phản ứng tốt

khi sử dụng muối Cu(OAc)2 làm tác nhân thúc đẩy phản ứng Các dẫn xuất của phenylpyridine bao gồm các chất có chứa các nhóm chức như aldehyde, alkene hoặc ester đều cho sản phẩm chuyển hóa liên kết C-H với hiệu suất cao Khả năng ghép chéo C-H/C-H cũng có thể xảy ra nếu phản ứng của 2-phenylpyridine được thực hiện trong môi trường có chất oxi hóa là I2 và dung môi iodobenzene [15]

2-Vào năm 2011, một trong những công bố đáng được chú ý được công bố bởi Yu

và cộng sự về chuyển hóa liên kết C(sp2)-H của nhóm sulfonamide có chọn lọc sử dụng xúc tác Palladium Điều này dẫn đến sự đa dạng về sản phẩm cuối của một chất Tại đây các tác giả đã chứng minh chuyển hóa chọn lọc liên kết bao gồm 6 phản ứng: olefination, arylation, alkylation, halogenation, carboxylation, và carbonylation Mỗi phản ứng đại diện cho sự riêng biệt để đa dạng hóa hơn nữa để đạt được một số lượng lớn các chất tương tự [16]

Hình 1.4 Điều chế các chất tương tự celecoxid thông qua chuyển hóa

liên kết C-H [16]

Trên đây chỉ là rất ít các công trình khoa học nghiên cứu của các tác giả trên thế giới về chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H Các nghiên cứu trong nước có những kết quả triển vọng đầu tiên cho chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H xuất hiện vào năm 2014 Nhóm nghiên cứu của GS Phan Thanh Sơn Nam và cộng sự đã công bố phương pháp aryl hóa C(sp2)-H của benzoxazole và các dẫn xuất arylboronic acid [17]

Sơ đồ 1.11 Các phản ứng aryl hóa C-H dị vòng trực tiếp giữa azole và acid

chọn lọc liên kết C-H được tác giả đề cập trong Chương 3 “Các phản ứng C-H functionalization” Một trong những nghiên cứu đầu tiên đầu tiên theo hướng này

được thực hiện tại Việt Nam do TS Trương Vũ Thanh và cộng sự công bố Các tác giả

đã phát triển một phương pháp sử dụng vật liệu khung cơ kim Cu3(BTC)2 làm xúc tác

dị thể cho phản ứng ghép đôi giữa C-H tại vị trí ortho của dẫn xuất benzamide và N-H

của amine bậc 2 [18]

Sơ đồ 1.12 Phản ứng ghép đôi giữa C-H sử dụng Cu3(BTC)2 [18]

Nhờ khả năng thu hồi tốt của vật liệu Cu3(BTC)2, khoảng cách chuyển hóa chọn lọc chuyển hóa liên kết C-H đến những quá trình thực tế được rút ngắn đáng kể

Các nhóm định hướng lớn nhất là những nhóm định hướng có chứa gốc nitrogen Sự đa dạng về các ứng dụng cũng như tính phổ biến bởi vì chúng có tính ổn định, dễ gắng và có khả năng chứa ba nhóm chức khác nhau tại nguyên tử nitrogen cùng một lúc Một vài ví dụ dưới đây của nhóm định hướng dị nguyên tử nitrogen đã được nghiên cứu trong chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H

Nhóm định hướng dị nguyên tử

nitrogen 1-Naphthoquinoline 2-Phenylpyridine

3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole 1-phenyl-1H-pyrazole 2-phenylbenzothiazole

Hình 1.5 Vài nhóm định hướng chứa dị nguyên tử nitrogen 1.3 Các nhóm định hướng hỗ trợ chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H

Phần lớn các công trình nghiên cứu trong lĩnh vực chuyển hóa chọn lọc liên kết

C(sp2)-H sử dụng nhóm định hướng để đạt được sự chọn lọc vị trí như mong muốn Nhóm định hướng có thể là một nhóm chức có sẵn trên phân tử chất nền hoặc là nhóm mới được đưa vào (và sẽ được loại bỏ sau phản ứng) để định hướng phản ứng vào một

vị trí nhất định Nguyên tắc hoạt động của nhóm định hướng là các nhóm này có khả năng tương tác với các phức kim loại chuyển tiếp (đa số theo kiểu liên kết phối trí), giữ cho các kim loại này ở một vị trí thích hợp để hoạt hóa chỉ một nhóm C-H theo ý muốn, nhờ đó giúp cho phản ứng có độ chọn lọc cao Về nguyên tắc, các nhóm chức tạo thành các liên kết phối trí với kim loại chuyển tiếp do chứ các cặp electron tự do (thường là các dị nguyên tố), electron π,… đều có thể được sử dụng làm nhóm định hướng [3]

Ngày nay, hầu hết các phản ứng chuyển hóa chọn lọc liên hết C-H được các

nhóm định hướng hỗ trợ sự phân cắt liên hết C-H tại vị trí ortho, nhiều hơn hết trong

số đó là sự ổn định của các vòng năm hoặc sáu cạnh có kim loại Như một cách hiệu quả để tăng cường khả năng phản ứng và kiểm soát chọn lọc của chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H, nghiên cứu phát hiện các nhóm định hướng trực tiếp gốc nitrogen, cũng như sự phát triển của các biến đổi mới dựa trên nhóm định hướng có gốc nitrogen là chủ đề luôn nhận được sự quan tâm của hóa học Trong những năm gần đây, số lượng lớn các nghiên cứu dựa trên các nhóm định hướng trực tiếp có gốc nitrogen xuất hiện trong tài liệu và nhiều loại phản ứng khác nhau về nhóm định hướng trực tiếp có gốc nitơ cũng được phát triển [7]

1.3.1 Sự hình thành liên kết C-C

Sự hình liên kết C-C là một quá trình quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ, liên kết C-C để xây dựng các phân tử phức tạp từ các hợp chất cơ bản có cấu trúc đơn giản Trong quá khứ, các phản ứng ghép cặp (Suzuki, Neghisi, Kumada, ) thường sử dụng rộng rãi để tạo ra liên kết C-C [7]

Gần đây, do sự phát triển mạnh mẽ của phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C(sp2)-H, đã có rất nhiều nhóm nghiên cứu phát triển phương pháp mới để chuyển hóa trực tiếp C-H thành C-C trong quá trình tổng hợp hữu cơ [7]

Nổi bậc và đáng chú ý nhất đó là của phương pháp này là việc tạo ra liên kết C-C

để điều chế các hợp chất biaryl (Ar-Ar) [7] Sự phát triển của các phương pháp mới để sản xuất các các hợp chất liên quan đến các ngành công nghiệp, sinh học, dược phẩm

và vật liệu mới vẫn là một chuyên môn chính trong lĩnh vực hóa học [7] [19]

Motif biaryl có mặt khắp nơi trong số nhiều hợp chất quan trọng trong công nghiệp, motif biaryl là trọng tâm của các nhà hóa học hơn 100 năm qua [23] ví dụ, bộ khung biaryl được tìm thấy trong công tắc phân tử, mô tơ (một cơ, dây thần kinh hoặc trung tâm hiệu ứng hoặc tạo ra chuyển động), hóa chất nông nghiệp và các loại thuốc chống nấm, chống ung thư, kháng sinh, thuốc chống tăng huyết áp và các phương pháp điều trị chống viêm [19] [22] Mặc dù có một số phương pháp để tại liên kết aryl-aryl, nhưng cho đến thời điểm hiện tại, các kim loại chuyển tiếp phổ biến nhất được sử dụng (ví dụ: Mizoroki-Heck, Negishi, Stille, Suzuki-Miyaura) [22]

Sơ đồ 1.13 Phương trình phản ứng sử dụng kim loại chhuyển tiếp Suzuki, Stille,

Kumada [20]

Các phức chuyển tiếp kim loại có khả năng chọn lọc, nhưng chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H vẫn đang là một thách thức và cũng là mối quan tâm hiện tại [21] Mặc dù chúng được ứng dụng rộng rãi, nhưng các phản ứng ghép đôi này phải được tiến hành trong điều kiện khắc nghiệt như là sử dụng các hóa chất hữu cơ đắt tiền và các phối tử phụ phức tạp, trong một số trường hợp có thể hạn chế các ứng dụng thực tế của chúng trong quá trình tổng hợp [24] Để khắc phục những nhược điểm này, các nhà hóa học hữu cơ đã phát triển quá trình aryl hóa trực tiếp xúc tác kim loại chuyển tiếp của liên kết C-H để tạo ra nhiều liên kết C-C [25] Bất chấp các phản ứng ghép đôi cổ điển nhưng quá trình aryl hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp khử hydro C-H/C-H đã nổi lên một cách hiệu quả nhất cho quá trình tiếp cận khung aryl [26]

Tổng hợp hợp chất PJ34 (có hoạt tính ức chế PARP) là một ứng dụng khá thú vị của phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H nhằm tạo ra liên kết ới C-C Nhóm

amide của chất nền A được sử dụng như nhóm định hướng ortho hiệu quả khi có mặt

của xác tác Pd [7] Quá trình tổng hợp phenanthridine được ứng dụng quá trình chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H thông qua sự hình thành liên kết mới C-C và C-N có mặt xúc tác của Palladium [27]

Sơ đồ 1.14 Phương trình phản ứng tổng hợp phenanthridine [27]

Từ những năm 1877, Friedel và Crafts đã phát triển một phương pháp tổng hợp aryl ketone từ benzen sử dụng acid cacboxylic clorua và nhôm triclorua Các phản ứng liên quan đến sự hoạt hóa C-H của một arene được coi là một phản ứng tổng hợp arylmetals Tuy nhiên phản ứng của Friedel và Crafts có nhược điểm là phạm vi cơ chất hạn chế, bị giới hạn trong các arenes giàu điện tích và điều kiện phản ứng khác nghiệt [31]

Sơ đồ 1.15 Phản ứng tổng quan ary hóa Friedel - Crafts [31]

Trong các thập kỷ qua, chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H vị trí ortho sử dụng xúc

tác kim loại đã trở thành đề tài nghiên cứu của các nhà hóa học, vì chiến lược tổng hợp này làm giảm các bước vận hành và việc sử dụng các hóa chất trong quá trình phản ứng để đạt được mục đích tổng hợp các bộ khung phân tử như mong muốn [33] Từ năm 1993, Miura và đồng nghiệp đã báo cáo sử dụng xúc tác ruthenium về phản ứng

aryl hóa vị trí ortho của ketones thơm với olefins Năm 2022, Jun và đồng nghiệp đã báo cáo một quy trình aryl hóa được hỗ trợ bởi benzylamine tại vị trí ortho của ketone

thơn và sử dụng xúc tác Wilkinson [32]

Năm 2007, một bài nghiên cứu của Kinghorn và cộng sự đã công bố bài báo về anthraquinone với hoạt tính khử quinone và benzophenone từ rễ cây morida centifolia (noni) Trong quá trình chiết xuất rễ cây noni đã phát hiện ra 14 hợp chất anthraquinones [29] Trong quá trình dài lịch sử cây noni được sử dụng như một loại thuốc trị bệnh hen suyễn, gãy xương, ung thư, viên bàng quan, lỵ, và một số loại bệnh khác [30] Trong các hợp chất anthraquinones có sự xuất hiện của các aryl ketone, aryl

ketone đóng các vai trò quan trọng trong các hợp chất hữu cơ có ích xuất hiện trong rễ cây noni Vì vậy quá trình nghiên cứu và tổng hợp aryl ketone luôn có sự hấp dẫn đối với các nhà tổng hợp hữu cơ

Năm 2011, Guo, Qu và các cộng sự đã phát triển một phương pháp mới để monoaryl hóa có tính chọn lọc cao của 6-arylpurines thông qua việc hoạt hóa liên kết C-H có định hướng kiểu pyrimidine Purine lần đầu tiên được khám phá như một nhóm định hướng trực tiếp cho sự hoạt hóa liên kết C-H có mặt của xác tác pallidium Đặc biệt nhóm định hướng trực tiếp này hữu ích cho việc thiết lập các khối cho các dẫn xuất nucleoside [24]

Sơ đồ 1.16 Aryl hóa vị trí ortho của 6-arylpurines sử dụng xúc tác palladium (II) [24]

Năm 2012, Ding, Peng và cùng các đồng nghiệp đã xuất bản bài báo mô tả một phương pháp mới hiệu quả cho quá trình aryl hóa của 2-arylbenzothiazol thông qua quá trình kích hoạt liên kết C-H [28] Trong bài nghiên cứu tác giả ghép đôi 2-

phenylbenzo[d]thiazole với 1-iodo-4-methylbenzene trong đó có sự xuất hiện của

Pd(OAc)2 Với khả năng dung nạp nhóm chức tốt và tính ổn định cao, sự hình thành liên kết CAr-CAr sẽ được thực hiện một cách hiệu quả Điều này cần phải chú ý rằng sử dụng acid mạnh trifluoroacetic (TFA) và lượng nhiều phần trăm của xúc tác palladium

Sơ đồ 1.17 Aryl hóa liên kết C-H của 2-arylbenzothiazoles với aryl iodides [28]

Năm 2016, Xu và đồng nghiệp đã sử dụng phương pháp ball-milling, đây là một phương pháp cơ - hóa học trong hóa học tổng hợp, phương pháp này nhận được sự quan tâm lớn bởi vì nó thân thiện với môi trường và không có dung môi vì vậy có thể

sử dụng được các loại chất đơn giản khác nhau bao gồm các chất thế một lần và các arenes có hai phân tử bị thế với các đặc tính điện tử khác nhau làm đối tác ghép đôi giúp nâng cao đáng kể hiệu suất của phản ứng Tác giả phát triển một phản ứng khử hydro hóa - cơ học hiệu quả C-H/C-H aryl hóa của các oxime thiếu điện tử và các anilid giàu điện tử Trong các điều kiện phương pháp cơ - hóa học, quá trình aryl hóa xảy ra và tạo ra các sản phẩm biaryl có độ chọn lọc cao [26]

Sơ đồ 1.18 Phương pháp Ball-milling sử dụng palladium (II) làm xúc tác cho sự aryl

hóa aniline tổng hợp biaryl [26]

Năm 2013, Patel và cộng sự đã công bố một quy trình đơn giản và hiệu quả

thông qua sự kích hoạt C-H, sự hình thành liên kết C-C để acyl hóa vị trí ortho của

2-arylbenzoxazoles và 2-arylbenzothiazoles với một aldehyde là nguồn để acyl hóa [34]

Tại thí nghiệm acyl hóa ortho-2-arybenzenthiazoles cùng với aldehyde, Patel và cộng

sự sử dụng Palladium (II) làm chất xúc tác để định hướng chuyển hóa chọn lọc liên kết C(sp2)-H với sự hiện diện của chất oxy hóa là TBHP (Tert-butyl hydroperoxide), dung

môi được sử dụng là toluene và phản ứng được thực hiện tại 100oC

Sơ đồ 1.19 Phản ứng acyl hóa ortho sử dụng xúc tác palladium của

2-phenylbenzothiazole [34]

Nhờ sự khám phá của Cheng và cộng sự năm 2009, họ đã thực hiện nghiên cứu