Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng chứa nitrogen và các dẫn xuất N,N-dimethylaniline với xúc tác kim loại Cu [6].. Phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa liên kết Csp3 kế c
TỔNG QUAN
Sơ lược về phản ứng ghép đôi oxy hóa
Liên kết carbon – carbon đóng vai trò thiết yếu vì nó có mặt trong hầu hết tất cả các hợp chất hữu cơ, do đó việc phát triển các quá trình kéo dài mạch carbon được xem là quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ [1] Trước đây, các phương pháp hình thành liên kết C – C thường dựa vào các phản ứng cộng ái nhân, phản ứng thế hay phản ứng kiểu Friedel-Crafts [2], nhưng các phản ứng ghép đôi chéo sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đã nhận được nhiều sự chú ý và dần trở thành một công cụ hiệu quả và đa dạng để tạo thành liên kết C – C kể từ khi được phát hiện [1, 3]
Các chiến lược ghép đôi chéo cổ điển chủ yếu sử dụng một tác chất có tâm carbon mang tính ái điện tử và tác chất thứ hai có tâm carbon mang tính ái nhân, phản ứng này về bản chất là trung hoà về điện [3] (Hình 1.1a) Một số phản ứng nổi bật sử dụng chiến lược này có thể kể đến phản ứng Mizoroki – Heck [4] hay phản ứng Suzuki – Miyaura [5] Chiến lược này góp phần xây dựng các phương pháp ghép đôi có hiệu quả và tính chọn lọc cao, tuy nhiên vẫn tồn tại nhược điểm chính là các tác chất cần phải trải qua bước tiền chuyển hoá từ các hợp chất hydrocarbon có liên kết
C – H tương ứng [1] Nhằm đáp ứng yêu cầu của quan điểm “hoá học xanh” về tiết kiệm nguyên tử, tiết kiệm bước, qua đó làm giảm đầu vào nguyên liệu cũng như giảm thiểu chất thải, các con đường tổng hợp hữu cơ mới không cần bước tiền chuyển hoá đang được nghiên cứu mạnh mẽ [1, 6], trong đó trường hợp lý tưởng là ghép đôi chéo hai liên kết C – H để tạo thành liên kết C – C Các phản ứng dạng này được gọi là phản ứng ghép đôi oxy hoá (oxidative coupling) Ưu điểm của phản ứng là tiết kiệm nguyên tử do chỉ sinh ra một đương lượng phân tử hydrogen làm sản phẩm phụ [1], ngoài ra bước tiền chuyển hoá cũng được bỏ qua [3] Tuy nhiên, cần hiện diện một chất oxy hoá để thu nhận electron dư thừa sau khi hình thành sản phẩm, có thể sinh ra thêm sản phẩm phụ [3] (Hình 1.1b) Một số khó khăn khác của phương pháp cần được nhắc đến là vấn đề cạnh tranh liên kết C – H được hoạt hoá, có thể dẫn đến sự cần thiết của nhóm định hướng
2 Tóm lại, phản ứng ghép đôi oxy hoá là một chiến lược thay thế các phản ứng ghép đôi chéo truyền thống để xây dựng các liên kết C – C theo hướng tiết kiệm nguyên tử và giảm chi phí, công sức tổng hợp, đồng thời vẫn thể hiện được độ hiệu quả và chọn lọc
Hình 1.1 Phương pháp ghép đôi tạo thành liên kết C – C (a) theo hướng cổ điển và
(b) dạng phản ứng ghép đôi oxy hoá [3]
Phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa liên kết C(sp 3 ) kế cận dị tố và C(sp 2 ) – H của alkene theo cơ chế sinh ra trung gian cation
Trong số các phương pháp nhóm chức hóa liên kết C – H, việc hoạt hóa liên kết C(sp 3 ) – H cạnh dị tố (N, O) được nghiên cứu rộng rãi vì sự thành công của phương pháp này là nền tảng ứng dụng hiệu quả cho quá trình tổng hợp các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm có mang dị tố [7] Khi có mặt kim loại chuyển tiếp hay chất oxy hóa, phản ứng chuyển hóa liên kết C(sp 3 ) – H cạnh dị tố (A) thành cation (C) thông qua quá trình oxy hóa đơn electron (Hình 1.2) Cation (C) mang tính ái điện tử nên có thể tác dụng với alkene giàu điện tử có tính ái nhân [8]
Hình 1.2 Cơ chế đề xuất của phản ứng ghép đôi liên kết C(sp 3 ) – H kế cận dị tố với liên kết C(sp 2 ) – H của alkene [8]
3 Như vây, phản ứng ghép đôi tạo thành liên kết C – C giữa C(sp 3 ) – H cạnh dị tố và C(sp 2 ) – H của alkene dưới sự có mặt của kim loại chuyển tiếp đóng vai trò xúc tác đã được phát triển rộng rãi Trong đó, các xúc tác từ kim loại đồng (Cu) nhận được nhiều sự quan tâm nhờ vào tính phổ biến, dễ tìm kiếm, tính kinh tế cao và khả năng chuyển đổi tốt giữa các số oxy hóa Năm 2005, nhóm nghiên cứu của Li đã lần đầu báo cáo nghiên cứu về phương pháp ghép đôi giữa các dẫn xuất tetrahydroisoquinoline và các dẫn xuất indole trong điều kiện xúc tác CuBr và chất oxy hóa là tert-butyl hydroperoxide (TBHP) Phản ứng có thể được thực hiện trong điều kiện không dung môi và cho hiệu suất 85% [9] (Hình 1.3) Xúc tác CuBr đóng vai trò thúc đẩy quá trình chuyển hóa liên kết C(sp 3 ) – H ở vị trí C1 của tác chất tetrahydroisoquinoline thành iminium cation, tạo điều kiện cho liên kết C(sp 2 ) – H ở vị trí C3 hoặc C2 của indole tấn công vào theo cơ chế tấn công ái nhân sinh ra sản phẩm mong muốn Các dẫn xuất indole với nhóm thế đa dạng ở nhiều vị trí (C5, C6, C7) và có hoặc không bảo vệ liên kết N – H đều tương thích với phương pháp trên
Hình 1.3 Phản ứng ghép đôi giữa các dẫn xuất tetrahydroisoquinoline và các dẫn xuất indole được xúc tác bởi hệ CuBr/TBHP [9]
Một phương pháp ghép đôi tạo liên kết C – C khác sử dụng xúc tác kim loại đồng đã được nhóm nghiên cứu của Huang công bố vào năm 2011 Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng chứa nitrogen giàu điện tử như indole, indolizine, imidazole… và các dẫn xuất N,N-dimethylaniline được khảo sát với nhiều xúc tác tâm Cu, Fe, Ru Kết quả cho thấy, các xúc tác tâm Cu giúp thúc đẩy phản ứng sinh ra sản phẩm với hiệu suất lên đến 93% [10] (Hình 1.4) Xúc tác Cu trong phản ứng này tạo điều kiện cho việc hình thành các iminium cation tại C(sp 3 ) – H ở vị trí của
N,N-dimethylaniline, sau đó trung gian này tiếp tục tiến hành ghép đôi với liên kết
C(sp 2 ) – H của dị vòng thơm chứa N, tạo ra sản phẩm mong muốn Phương pháp này nổi bật ở sự đa dạng của các dị vòng chứa nitrogen có thể sử dụng, cũng như việc sử dụng oxy phân tử có sẵn trong không khí làm chất oxy hóa cuối cùng
Hình 1.4 Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng chứa nitrogen và các dẫn xuất N,N-dimethylaniline với xúc tác kim loại Cu [10]
Ngoài xúc tác kim loại đồng, các xúc tác kim loại tâm Fe cũng được sử dụng cho các phản ứng ghép đôi tạo liên kết C – C giữa C(sp 3 ) – H cạnh dị tố và C(sp 2 ) – H của alkene Vào năm 2009, Ohta và các cộng sự đã thực hiện phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng thơm giàu điện tử và các dẫn xuất amine bậc ba có ít nhất một nhánh methyl Phản ứng diễn ra dưới sự có mặt của xúc tác sắt với sự hỗ trợ của KI và 2,2’-bipyridyl (bpy) sinh ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất trung bình khoảng 65% [11] (Hình 1.5) Quy trình tổng hợp tương thích với các dị vòng thơm như thiophene, furan và indole Đối với tác chất amine bậc ba, N,N-dimethylglycine ethyl ester cũng có khả năng phản ứng ghép đôi, nhưng amine bậc ba không có nhánh methyl không làm phản ứng xảy ra Phản ứng ghép đôi xảy ra có tính chọn lọc tại liên kết C – H ở vị trí của nguyên tử S hoặc O của vòng thiophene hoặc vòng furan
Hình 1.5 Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa dị vòng thơm và methylamine với xúc tác Fe [11]
Bên cạnh các xúc tác kim loại chuyển tiếp, các vật liệu lai hữu cơ – vô cơ cũng được ứng dụng để làm xúc tác cho các phản ứng tạo thành liên kết C – C dựa vào các ưu điểm như đặc tính cơ học vượt trội, độ bền nhiệt cao cùng với khả năng thu hồi và tái sử dụng tốt Nhóm nghiên cứu của Li đã phát triển thành công phức Fe(terpy) 2+ (terpy
= terpyridine) cố định trên nền silica SBA-15 đóng vai trò là vật liệu xúc tác cho phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa các dẫn xuất amine bậc ba và các dẫn xuất indole tạo sản phẩm với hiệu suất cao [12] (Hình 1.6) Với các ưu điểm như diện tích bề mặt lớn và kích thước lỗ xốp lớn, SBA-15 là vật liệu thích hợp để làm giá đỡ cho các xúc tác dị thể Kết quả đo XRD cho thấy Fe(terpy) 2+ được phân tán trên bề mặt vật liệu SBA-
15 làm tăng khả năng tiếp xúc giữa tác chất và xúc tác Do đó, độ chuyển hóa phản ứng đạt có thể đến 100% trong 2 giờ và sinh ra 80% sản phẩm ghép đôi, vượt trội hơn so với khi sử dụng muối đồng thể FeCl2 làm xúc tác Tuy nhiên, vật liệu sau phản ứng bị mất kim loại, trở về ligand terpyridine trên giá đỡ SBA-15, ligand này có thể tác dụng với tiền chất Fe mới để thu được mẻ xúc tác tiếp theo
Hình 1.6 Phản ứng ghép đôi oxy hóa sử dụng phức Fe(terpy) 2+ trên nền silica
Năm 2015, Jin và các cộng sự đã nghiên cứu thành công phương pháp tạo thành liên kết C(sp 3 ) – C(sp 2 ) sử dụng xúc tác tâm Ni, cho phép ghép đôi chéo indole và các ether mạch vòng một cách chọn lọc ở vị trí C2 và C3 trong điều kiện chất oxy hóa là DTBP [13] (Hình 1.7) Ưu điểm của phương pháp này là có thể ứng dụng cho nhiều dẫn xuất indole và các hợp chất có liên kết C(sp 3 ) – H trơ (ether vòng và cycloalkane) Việc nhóm chức hóa hợp chất indole ở vị trí C3 sử dụng hệ xúc tác Ni(acac)2/Lewis acid cho hiệu suất tốt đối với các hợp chất indole nghèo và trung hòa điện tử, trong khi các dẫn xuất indole giàu điện tử chỉ cho ra sản phẩm với hiệu suất tương đối thấp Khi hệ xúc tác NiF2/PPh3 được áp dụng, sản phẩm ghép đôi chọn lọc ở vị trí C2 của indole có gắn nhiều nhóm thế đa dạng
Hình 1.7 Phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa ether dạng vòng vào vị trí C3 hoặc
C2 của vòng indole sử dụng xúc tác Ni [13]
7 Cùng năm đó, Li và nhóm nghiên cứu đã phát triển thành công phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa sử dụng xúc tác tâm indium, trong đó, các hợp chất 1,3-dicarbonyl và vòng thơm giàu điện tử được ghép đôi với nhiều dẫn xuất chromene cho hiệu suất sản phẩm cao và phạm vi nhóm thế rộng [14] (Hình 1.8) Phản ứng xảy ra dưới điều kiện xúc tác indium(III) triflate, sử dụng một đương lượng chất oxy hóa 2,3-dichloro- 5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) trong dung môi DCE ở nhiệt độ phòng Bên cạnh đó, chất xúc tác tâm indium được đề xuất có vai trò kép bao gồm hoạt hóa tiền nucleophile và ổn định oxonium ion được tạo ra sau quá trình oxy hóa
Hình 1.8 Phản ứng CDC giữa các vòng thơm giàu điện tử và chromene sử dụng xúc tác tâm indium [14]
Phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa liên kết C(sp 3 ) – H kế cận dị tố và C(sp 2 ) – H của alkene theo cơ chế gốc tự do – aminoalkyl
Bên cạnh sự phát triển của việc hình thành liên kết C – C thông qua sự ghép đôi của C(sp 3 ) – H và olefin giàu điện tử như enol, enamine và các hợp chất dị vòng thơm bằng phương pháp hình thành cation trung gian, các nhà khoa học đã tìm cách mở rộng phạm vị ứng dụng của phương pháp đối với các olefin nghèo điện tử hơn Nishino và cộng sự dự kiến rằng sự kiểm soát khả năng oxy hóa của chất xúc tác cho phép hình thành gốc tự do trung gian B (Hình 1.9) [15]
THỰC NGHIỆM
- Tổng hợp trực tiếp các dẫn xuất khung tetrahydroquinoline từ N-phenylmaleimide và 4,N,N-trimethylaniline sử dụng vật liệu xúc tác CuFe2O4 trong điều kiện dung môi acetonitrile với sự có mặt của chất oxy hóa TBHP
- Phân lập và xác định cấu trúc sản phẩm tạo thành
- Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất hình thành sản phẩm khung tetrahydroquinoline
- Mở rộng phản ứng với các dẫn xuất N-phenylmaleimide và 4,N,N-trimethylaniline khác nhau
- Thực hiện một số thí nghiệm để khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng
- Tìm hiểu khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác nano CuFe2O4 sau khi phản ứng
- Sản phẩm được phân lập và tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột với dung môi thích hợp, sử dụng silica gel làm pha tĩnh
- Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phương pháp sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC-MS) và phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
- Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng bao gồm nhiệt độ, tỉ lệ tác chất, thời gian phản ứng, các loại dung môi, các loại base
- Hiệu suất phản ứng được xác định bằng phương pháp phân tích sắc ký khí (GC) sử dụng đường chuẩn với diphenyl ether làm chất nội chuẩn
Hóa chất và thiết bị
Tất cả hóa chất sử dụng được cung cấp bởi Sigma-Aldrich, Acros, Merck, Xilong, EnergyChem, Chemsol VN, Himedia, AK Scientific, VWR Chemicals Những loại hóa chất này được bảo quản trong điều kiện thích hợp, có thể sử dụng trực tiếp mà không cần trải qua quá trình tinh chế trừ khi có thêm ghi chú khác
Bảng 2.1 Danh sách hóa chất và nhà cung cấp
Tên hóa chất Công thức hóa học Nhà cung cấp
N,N-Dimethylaniline C8H11N EnergyChem 4-Bromo-N,N-dimethylaniline C8H10BrN Acros
4-(Dimethylamino)benzoyl chloride C9H10ClNO EnergyChem
Aniline C6H7N Xilong para-Toluidine C7H9N EnergyChem para-Anisidine C7H9NO Acros
Methyl 4-aminobenzoate C8H9NO2 Merck meta-Anisidine C7H9NO Merck ortho-Anisidine C7H9NO Merck
3-Fluoro-4-morpholinoaniline C10H13FNO2 AK Scientific
Hydrochloric acid (dung dịch 37% trong nước) HCl Xilong
Copper iron oxide CuFe2O4 Aldrich
Iron (III) oxide Fe2O3 Aldrich
Iron (II, III) oxide Fe3O4 Aldrich tert-Butyl hydroperoxide (dung dịch
Di-tert-butyl peroxide C8H18O2 EnergyChem
Dichloromethane CH2Cl2 Chemsol VN
Sodium sulfate Na2SO4 Xilong
Silica gel (230-400 mesh) SiO2 Himedia
Quá trình phân tích sắc ký khí (GC) được thực hiện bằng thiết bị sắc ký Shimadzu
GC 2010-Plus được trang bị đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID), cột SPB-5 (chiều dài cột
= 30 m, đường kính trong = 0,25 mm, bề dày lớp film = 0,25 m) Chương trình nhiệt phân tích mẫu được cài đặt như sau: bắt đầu gia nhiệt mẫu ở 100 o C và giữ ở nhiệt độ này trong 1 phút, sau đó gia nhiệt từ 100 o C lên 280 o C với tốc độ 40 o C/phút và giữ ở nhiệt độ 280 o C trong 6,5 phút, tổng thời gian phân tích mẫu là 12 phút Nhiệt độ buồng tiêm mẫu được giữ cố định ở 280 o C Sản phẩm được đinh lượng theo phương pháp nội chuẩn với chất nội chuẩn là diphenyl ether
Quá trình phân tích sắc ký ghép khối phổ (GC-MS) được thực hiện bằng thiết bị Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra với cột ZB-5MS (chiều dài cột = 30 m, đường kính trong = 0,25 mm, bề dày lớp film = 0,25 m) Chương trình nhiệt phân tích mẫu được cài đặt như sau: gia nhiệt và giữ mẫu ở nhiệt độ 50 o C trong 2 phút, sau đó gia nhiệt với tốc độ 10 o C/phút từ 50 o C đến 280 o C và giữ ở nhiệt độ 280 o C trong 5 phút, tổng
25 thời gian phân tích mẫu là 30 phút Nhiệt độ buồng tiêm mẫu được cố định ở 280 o C Kết quả khối phổ được so sánh với phổ chuẩn trong thư viện NIST
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H NMR và 13 C NMR được đo bằng thiết bị Bruker AV
Phân tích nhiễu xạ tia X bột (PXRD) cho vật liệu trước và sau phản ứng được thực hiện bởi thiết bị Bruker D2 Phaser, sử dụng bức xạ Cu K ( = 1,5406 Å), điện thế
10 – 30 kV, góc 2 Kết quả phân tích PXRD được ghi nhận trong khoảng 2 từ 20 o đến 70 o
Quy trình tổng hợp và phân lập các dẫn xuất N -arylmaleimide
Hình 2.1 Quy trình tổng hợp các tác chất 1a – 1j và 1o
Quy trình tổng hợp các dẫn xuất N-arylmaleimide được dựa trên công bố của Bastin và cộng sự [39] với một số thay đổi Thí nghiệm được tiến hành như sau: Nhỏ từ từ dung dịch A (gồm 5 mmol maleic anhydride hòa tan trong 5 mL ethyl acetate) vào dung dịch B (gồm 5 mmol dẫn xuất aniline hòa tan trong 5 mL ethyl acetate) đang khuấy ở nhiệt độ phòng trong 10 – 60 phút đến khi xuất hiện kết tủa trong dung dịch Sau đó, tiến hành lọc chân không thu được kết tủa Rửa kết tủa với ethyl acetate và để khô trong không khí
Cho hỗn hợp gồm chất rắn thu được, NaOAc (125,0 mg) và acetic anhydride (2,5 mL) vào bình cầu Khuấy đều và đun nóng hỗn hợp trên ở 60 – 90 o C trong 1 – 2 h Hỗn hợp sau phản ứng được cho vào beaker chứa 50 mL nước cất lạnh thu được kết tủa
26 Sau đó, tiến hành lọc chân không thu được chất rắn Chất rắn được kết tinh lại trong ethanol nóng, thu được tác chất 1 tinh khiết
Quy trình tổng hợp và phân lập các dẫn xuất N -alkylmaleimide
Hình 2.2 Quy trình tổng hợp các tác chất 1k và 1l
Quy trình tổng hợp được dựa trên quy trình trong nghiên cứu của Mandal và cộng sự [40] với một số thay đổi Maleic anhydride (3,0 mmol, 294,0 mg) được hòa tan vào dung môi acetic acid (3,0 mL) trong một bình phản ứng 12 mL được trang bị cá từ Hỗn hợp được khuấy đều ở nhiệt độ phòng cho đến khi maleic anhydride tan hết Sau đó, amine tương ứng (2,0 mmol) được cho vào hỗn hợp phản ứng Hỗn hợp thu được được đun hồi lưu trong 8 giờ Hỗn hợp sau phản ứng được loại bỏ dung môi acetic acid trong chân không Hỗn hợp sản phẩm thô lần lượt được hòa tan vào dichloromethane (15 mL), rửa với dung dịch NaHCO3 trong nước (2 x 20 mL) và dung dịch HCl 1N (2 x 20 mL) Pha hữu cơ được làm khô với Na2SO4 khan, lọc và loại bỏ dung môi Sản phẩm maleimide cuối cùng được tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột trên silica gel và hệ dung môi hexane/ethyl acetate
Quy trình tổng hợp và phân lập tác chất 2g
Hình 2.3 Quy trình tổng hợp tác chất 2g
27 Hỗn hợp gồm pyrrolidine (2,5 mmol, 177,8 mg) và dung môi dichloromethane (5,0 mL) được cho vào một bình phản ứng 12 mL có trang bị cá từ Hỗn hợp được làm lạnh trong bể đá và khuấy đều trong 5 phút, sau đó 4-(dimethylamino)benzoyl chloride (1,0 mmol, 183,6 mg) được cho từ từ vào hỗn hợp Hỗn hợp phản ứng được làm nguội về nhiệt độ phòng và khuấy qua đêm Hỗn hợp sau phản ứng lần lượt được rửa với dung dịch HCl 1N (2 x 20 mL) và dung dịch NaHCO3 trong nước (2 x 20 mL), và trích ly với DCM (3 x 10 mL) Pha hữu cơ được làm khô với Na2SO4 khan, lọc và loại bỏ dung môi Sản phẩm 2 cuối cùng được tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột trên silica gel và hệ dung môi hexane/ethyl acetate
Quy trình tổng hợp sản phẩm 3aa để xác định hiệu suất GC (Quy trình A)
Hình 2.4 Quy trình tổng hợp sản phẩm 3aa
Một hỗn hợp gồm N-phenylmaleimide (1a), 4,N,N-trimethylaniline (2a), CuFe2O4 và dung môi acetonitrile được cho vào bình phản ứng 12 mL đã trang bị cá từ Phản ứng được khuấy trộn ở 40 o C trong 16 giờ trên bếp khuấy từ Sau khi phản ứng kết thúc, bình phản ứng được làm nguội ở nhiệt độ phòng và chất nội chuẩn diphenyl ether (1 đương lượng so với tác chất giới hạn) được cho vào bình phản ứng Sau đó, một ít dịch phản ứng được lấy ra, cho vào ống nghiệm chứa nước muối và được trích ly với ethyl acetate (3 x 2 mL), rồi pha hữu cơ được làm khan bằng sodium sulfate khan (Na2SO4) và phân tích sắc ký khí Hiệu suất GC của sản phẩm chính sau phản ứng được tính toán dựa trên đường chuẩn thiết lập từ kết quả phân tích GC của dãy chuẩn
Quy trình tổng hợp và phân lập các dẫn xuất sản phẩm 3 (Quy trình B)
Hình 2.5 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất của sản phẩm 3
Một hỗn hợp gồm dẫn xuất maleimide 1 (0,1 mmol), dẫn xuất amine bậc ba 2 (0,3 mmol), CuFe2O4 (8 mg), TBHP (70% trong nước, 0,15 mmol, 19,3 mg) và 1 mL acetonitrile được cho vào bình phản ứng 12 mL đã trang bị cá từ Phản ứng được khuấy trộn ở 40 o C trong 16 giờ trên bếp khuấy từ Hỗn hợp sau phản ứng sau khi làm nguội được chiết bằng ethyl acetate (3 x 20 mL), rồi pha hữu cơ được làm khan bằng sodium sulfate khan (Na2SO4), và cô quay để loại bỏ dung môi dư Sản phẩm thô được phân lập bằng phương pháp sắc ký cột trên silica gel với hệ dung môi hexane/ethyl acetate hoặc hexane/dichloromethane, thu được sản phẩm 3 tương ứng Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng sắc ký khí ghép khối phổ GC – MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Chúng tôi đã tiến hành khảo sát sơ bộ cho phản ứng ghép đôi chéo C – C giữa hai tác chất mẫu N-phenylmaleimide (1a) và 4,N,N-trimethylaniline (2a) Kết quả cho thấy sản phẩm tetrahydroquinoline 3aa được tạo thành với hiệu suất trung bình (34%) khi sử dụng 6 mg vật liệu CuFe2O4 với tỉ lệ tác chất 1a : 2a = 1 : 2 (0,1 mmol 1a), 1 mL dung môi acetonitrile ở điều kiện 40 o C trong 16 h, môi trường không khí (Hình 3.1)
Hình 3.1 Kết quả sơ bộ của khảo sát phản ứng ghép đôi C – C giữa
N-phenylmaleimide và 4,N,N-trimethylaniline Để xác định điều kiện thích hợp cho phản ứng trên, các yếu tố sau đã được lần lượt khảo sát bao gồm: lượng xúc tác, tỉ lệ tác chất, nhiệt độ, dung môi, chất oxy hóa Các yếu tố được thay đổi sao cho hiệu suất của phản ứng được nâng cao Các yếu tố khảo sát được tóm tắt ở Hình 3.2
Hình 3.2 Các yếu tố được khảo sát để nâng cao hiệu suất của phản ứng ghép đôi C – C giữa N-phenylmaleimide và 4,N,N-trimethylaniline
30 Ảnh hưởng của lượng xúc tác đến hiệu suất phản ứng
Hàm lượng xúc tác là yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất của phản ứng Đối với các xúc tác dị thể, khả năng xúc tác cho phản ứng ngoài phụ thuộc hàm lượng tâm xúc tác hoạt động và khả năng hấp phụ tác chất, còn phụ thuộc vào điều kiện khuấy trộn hỗn hợp phản ứng Để tìm hiểu ảnh hưởng của lượng xúc tác, các hàm lượng vật liệu CuFe2O4 khác nhau đã được sử dụng để khảo sát cho phản ứng ghép đôi C – C giữa 1a và 2a như sau: 2, 4, 6, 8, 10 mg (tương ứng với 8,3%, 16,7%, 25%, 33,3%, 41,7% hàm lượng Cu so với lượng tác chất giới hạn trong hỗn hợp phản ứng) Các điều kiện còn lại bao gồm 0,1 mmol tác chất 1a, 2 đương lượng tác chất 2a, 1 mL dung môi acetonitrile ở 40 o C trong 16 h trong môi trường không khí Kết quả khảo sát được thể hiện trong Bảng 3.1
Bảng 3.1 Ảnh hưởng của lượng xúc tác CuFe2O4 đến hiệu suất phản ứng
Dòng Lượng CuFe 2 O 4 (mg) Hiệu suất GC (%) a
6 10,0 46 aCác điều kiện còn lại: 1a (0,1 mmol), 2a (2 đương lượng), MeCN (1 mL), 40 o C,
Từ Bảng 3.1, kết quả cho thấy khi không có mặt xúc tác CuFe2O4, phản ứng giữa 1a và 2a gần như không thể xảy ra (Bảng 3.1, dòng 1) Điều đó chứng tỏ vai trò quan trọng của xúc tác CuFe2O4 đối với hệ phản ứng này Khi sử dụng xúc tác CuFe2O4 với hàm lượng từ 2,0 mg đến 8,0 mg thì hiệu suất phản ứng tăng dần từ 26% đến 43%
31 (dòng 2-5) Tuy nhiên, khi tăng lượng xúc tác từ 8,0 mg lên 10,0 mg, hiệu suất chỉ tăng nhẹ lên 46% (dòng 6) Do đó, lượng xúc tác được chọn để sử dụng cho các điều kiện tối ưu tiếp theo là 8,0 mg Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng
Các mẫu phản ứng với các tỉ lệ tác chất 1a : 2a khác nhau đã được sử dụng để khảo sát Khi sử dụng 1a làm tác chất giới hạn thì lượng tác chất 2a được sử dụng tăng dần từ 1 đến 5 đương lượng, khi sử dụng 2a làm tác chất giới hạn thì lượng tác chất 1a được sử dụng tăng dần từ 1 đến 2,5 đương lượng Lượng tác chất giới hạn được giữ ở 0,1 mmol Các điều kiện còn lại bao gồm xúc tác CuFe2O4 (8 mg), 1 mL dung môi acetonitrile ở 40 o C trong 16 h trong môi trường không khí Kết quả khảo sát được thể hiện trong Đồ thị 3.1 bên dưới Đồ thị 3.1 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất 1a : 2a đến hiệu suất phản ứng
Từ Đồ thị 3.1 cho thấy, khi sử dụng tác chất 1a là tác chất giới hạn và tăng lượng tác chất 2a từ 1 đến 3 đương lượng thì hiệu suất phản ứng tăng dần từ 26% đến 60% Tuy nhiên khi tăng thêm lượng tác chất 2a lên 4 hoặc 5 đương lượng, chỉ có thêm 4% sản
32 phẩm 3aa được hình thành Ở chiều ngược lại, khi sử dụng 2a làm tác chất giới hạn và lượng tác chất 1a tăng dần từ 1 đến 2,5 đương lượng, thay đổi về hiệu suất sản phẩm không đáng kể bằng (26% so với 32%) Như vậy, tỉ lệ tác chất 1a : 2a được chọn để khảo sát các điều kiện phản ứng tiếp theo là 1 : 3 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng
Yếu tố nhiệt độ có ảnh hưởng quan trọng đến sự tạo thành sản phẩm 3aa Các nghiên cứu trước sử dụng các hệ xúc tác có kim loại chuyển tiếp đã thực hiện phản ứng ghép đôi giữa 1a và 2a trong khoảng nhiệt độ từ nhiệt độ phòng đến 60 o C [8, 17, 41, 42] Ngoài ra, nghiên cứu sử dụng hệ xúc tác tetrabutylammonium iodide (TBAI)/TBHP thực hiện phản ứng ở 70 o C [43] Hơn nữa, nhiệt độ được sử dụng cho các phản ứng sử dụng xúc tác quang học thường là nhiệt độ phòng [44, 45]
Do đó, để xác định nhiệt độ phù hợp cho phản ứng ghép đôi C – C giữa 1a và 2a, các nhiệt độ 40 o C, 60 o C và 80 o C được khảo sát Các điều kiện còn lại bao gồm tác chất
1a (0.1 mmol), tác chất 2a (3 đương lượng), CuFe2O4 (8 mg), 1 mL dung môi acetonitrile, và phản ứng diễn ra trong 16 h trong môi trường không khí Kết quả khảo sát được thể hiện trong Bảng 3.2
Bảng 3.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng
Dòng Nhiệt độ ( o C) Hiệu suất GC (%) a
3 80 53 aCác điều kiện còn lại: 1a (0,1 mmol), 2a (3 đương lượng), CuFe2O4 (8 mg), MeCN (1 mL), 16 h, môi trường không khí
Kết quả khảo sát cho thấy, hiệu suất phản ứng cải thiện không đáng kể khi tăng nhiệt độ từ 40 o C lên 60 o C (Bảng 3.2, dòng 1-2) Khi tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng lên
80 o C, hiệu suất tạo thành sản phẩm 3aa giảm còn 53% (dòng 3) Như vậy, nhiệt độ phù hợp cho phản ứng sinh ra sản phẩm 3aa là 40 o C, cho hiệu suất phản ứng là 60% Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng
Dung môi là yếu tố quan trọng có thể đóng vai trò thúc đẩy hoặc ức chế quá trình phản ứng tạo thành sản phẩm Nhiều nghiên cứu phản ứng ghép đôi sinh ra sản phẩm
3aa sử dụng các hệ xúc tác có hoặc không có kim loại chuyển tiếp chọn dung môi acetonitrile là dung môi phù hợp [8, 16, 22] Nhằm xác định dung môi phù hợp với phản ứng ghép đôi giữa 1a và 2a, các dung môi acetonitrile, methanol, ethanol và ethyl acetate được sử dụng để khảo sát Các điều kiện còn lại bao gồm tác chất 1a (0.1 mmol), tác chất 2a (3 đương lượng), xúc tác CuFe2O4 (8 mg), 1,0 mL dung môi và phản ứng diễn ra ở 40 o Ctrong 16 h trong môi trường không khí Kết quả khảo sát được thể hiện trong Bảng 3.3
Bảng 3.3 Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng
Dòng Dung môi (1 mL) Hiệu suất GC (%) a
4 Ethyl acetate trace aCác điều kiện còn lại: 1a (0,1 mmol), 2a (3 đương lượng), CuFe2O4 (8 mg), 40 o C,