Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Nghiên cứu phản ứng ghép đôi chéo Dehydro hóa

1 ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

NGUYỄN CHÂU DUYÊN AN

NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG GHÉP ĐÔI CHÉO DEHYDRO HÓA

CROSS – DEHYDROGENATIVE COUPLING REACTION

Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Mã số: 8520301

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP HỒ CHÍ MINH, tháng 08 năm 2022

2

Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học: GS TS Phan Thanh Sơn Nam

Cán bộ chấm nhận xét 1: TS Trần Phước Nhật Uyên Cán bộ chấm nhận xét 2: TS Nguyễn Đăng Khoa

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM ngày 19 tháng 08 năm 2022

Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:

1 PGS TS Trần Hoàng Phương – Chủ tịch

2 TS Trần Phước Nhật Uyên – Ủy viên phản biện 1

3 TS Nguyễn Đăng Khoa – Ủy viên phản biện 2

4 PGS TS Nguyễn Trần Hà – Ủy viên

Xác nhận của Chủ Tịch Hội Đồng đánh giá luận văn và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

PGS TS Trần Hoàng Phương

3 ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ và tên học viên: Nguyễn Châu Duyên An Ngày, tháng, năm sinh: 12/11/1997

Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học

- Tổng hợp trực tiếp các dẫn xuất tetrahydroquinoline từ dẫn xuất

N,N-dimethylaniline và maleimide với sự có mặt của xúc tác CuFe2O4

- Khảo sát các thông số ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng ghép đôi C – C giữa phenylmaleimide và 4,N,N-trimethylaniline

N Thực hiện một số thí nghiệm để khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng

II Ngày giao nhiệm vụ: 22/02/2021

III Ngày hoàn thành nhiệm vụ: 06/06/2022

IV Cán bộ hướng dẫn: GS TS Phan Thanh Sơn Nam

Nội dung và yêu cầu LVTN đã được thông qua bộ môn

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

Tp HCM, ngày… tháng… năm 2022

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

GS TS Phan Thanh Sơn Nam TS Nguyễn Thanh Tùng

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

i

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này đánh dấu một trong những cột mốc quan trọng trong sự nghiệp của tôi, thể hiện những nỗ lực trong suốt thời gian học tập để trở thành Thạc sĩ Khoa học tại ngôi trường này Bên cạnh những nỗ lực đó, tôi còn nhận được nhiều sự hướng dẫn, giúp đỡ và hỗ trợ từ người hướng dẫn, bạn bè, đồng nghiệp và các bạn sinh viên trong suốt chặng đường của mình Vì vậy, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến những người đã có đóng góp và giúp đỡ tôi trong suốt khoảng thời gian qua

Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM và Phòng thí nghiệm trọng điểm Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu đã tạo điều kiện cơ sở vật chất và thời gian cho nghiên cứu này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến GS TS Phan Thanh Sơn Nam, TS.Nguyễn Thanh Tùng – những người thầy đã tận tình chỉ dạy, hướng dẫn, động viên tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận văn Những kiến thức, chia sẻ từ các thầy là món quà vô giá mà tôi có được trong suốt sự nghiệp học thuật của mình

Bên cạnh đó, tôi cũng xin cảm ơn các bạn sinh viên PTN Manar đã cùng làm việc, hỗ trợ và chia sẻ với tôi những niềm vui, nỗi buồn trong suốt thời gian gian làm thí nghiệm Luận văn này sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu đi sự giúp đỡ từ những người bạn của tôi: Hoàng Hải, Nhật Tân, Đình Sáng, Thiện Phúc, Lan Hương, Hồng Phương Dù quá trình hoàn thành luận văn bị ảnh hưởng nặng nề bởi dịch bệnh COVID-19 nhưng đó sẽ là những kỉ niệm không thể nào quên của tôi

Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, tôi muốn gửi lời cảm ơn đến gia đình, những người thân luôn yêu thương, động viên và hỗ trợ tôi những lúc khó khăn Đó là động lực to lớn nhất để thúc đẩy tôi theo đuổi sự nghiệp nghiên cứu của mình

Nguyễn Châu Duyên An

iii

ABSTRACT

A method to synthesize tetrahydroquinoline derivatives via the

cross-dehydrogenative coupling reaction of maleimides and N,N-dimethylanilines using

copper ferrite nanoparticles as catalyst was described The reaction was found to

occur in the presence of tert-butyl hydroperoxide as oxidant and acetonitrile as

solvent in air atmosphere to provide the desired products in moderate to good yields Owing to advantages such as usage of heterogeneous catalyst with easy recovery and good recyclability, simple reaction procedure, and diverse substrate scope, this method has been considered promising for synthesis of biologically active organic compounds bearing tetrahydroquinoline scaffold under green and economical conditions

iv

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tác giả, được thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS Phan Thanh Sơn Nam, tại Phòng thí nghiệm Trọng điểm ĐHQG-HCM Nghiên cứu cấu trúc vật liệu (MANAR), Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG-HCM Số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở các luận văn cùng cấp Nếu không đúng như đã nêu trên, tôi xin hoàn toàn chịu trách nghiệm về đề tài của mình

TP Hồ Chí Minh, tháng 08 năm 2022

Tác giả

Nguyễn Châu Duyên An

Sơ lược về phản ứng ghép đôi oxy hóa 1

Phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa liên kết C(sp3) kế cận dị tố và C(sp2) – H của alkene theo cơ chế sinh ra trung gian cation 2

Phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa liên kết C(sp3) – H kế cận dị tố và C(sp2) – H của alkene theo cơ chế gốc tự do  – aminoalkyl 7

Ứng dụng xúc tác hữu cơ của vật liệu nano siêu thuận từ CuFe2O4 14

Cơ sở lựa chọn đề tài 19

Mục tiêu đề tài 20

vi

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 21

Nội dung nghiên cứu 21

Phương pháp nghiên cứu 21

Hóa chất và thiết bị 22

Hóa chất 22

Thiết bị 24

Quy trình tổng hợp 25

Quy trình tổng hợp và phân lập các dẫn xuất N-arylmaleimide 25

Quy trình tổng hợp và phân lập các dẫn xuất N-alkylmaleimide 26

Quy trình tổng hợp và phân lập tác chất 2g 26

Quy trình tổng hợp sản phẩm 3aa để xác định hiệu suất GC (Quy trình A) 27

Quy trình tổng hợp và phân lập các dẫn xuất sản phẩm 3 (Quy trình B) 28

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29

Khảo sát điều kiện phản ứng 29

Ảnh hưởng của lượng xúc tác đến hiệu suất phản ứng 30

Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng 31

Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 32

Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng 33

Ảnh hưởng của chất oxy hóa đến hiệu suất phản ứng 34

vii

Ảnh hưởng của các nhóm thế 35

Phân tích phổ 1H NMR của sản phẩm 3aa 43

Phân tích phổ 13C NMR của sản phẩm 3aa 45

Phân tích, so sánh phổ 1H NMR của các dẫn xuất tetrahydroquinoline 47

Tìm hiểu cơ chế phản ứng 49

Thu hồi và tái sử dụng vật liệu xúc tác CuFe2O4 52

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN 55

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC 56

TÀI LIỆU THAM KHẢO 62

PHỤ LỤC A – ĐƯỜNG CHUẨN 67

PHỤ LỤC B – DỮ LIỆU ĐỊNH DANH SẢN PHẨM 69

Hình 1.3 Phản ứng ghép đôi giữa các dẫn xuất tetrahydroisoquinoline và các dẫn

xuất indole được xúc tác bởi hệ CuBr/TBHP [5] 3

Hình 1.4 Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng chứa nitrogen

và các dẫn xuất N,N-dimethylaniline với xúc tác kim loại Cu [6] 4

Hình 1.5 Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa dị vòng thơm và methylamine với

Hình 1.10 Phản ứng ghép đôi giữa N-methylaniline và alkene nghèo điện tử sử dụng

hệ xúc tác CuCl2/O2 [11] 9

Hình 1.11 Phản ứng giữa N-methylaniline và alkene nghèo điện tử trong điều kiện

hệ xúc tác CeO2/O2 [12] 9

Hình 1.19 Phản ứng ghép đôi C(sp2) – C(sp2) giữa benzothiazole và iodobenzene được xúc tác bởi CuFe2O4 [30] 16

Hình 1.20 Phản ứng ghép đôi C(sp3) – C(sp2) giữa DMAc và indole sử dụng xúc tác CuFe2O4 [31] 17

Hình 1.21 Tổng hợp propargylamine từ phenylacetylene và N-methylaniline với xúc

tác nano CuFe2O4 [32] 17

Hình 1.22 Quy trình tổng hợp khung imidazo[1,2-a]pyridine bằng phản ứng ghép

đôi trans-chalcone và 2-aminopyridine với xúc tác CuFe2O4 [33] 18

Hình 1.23 Phản ứng ghép đôi trực tiếp C – H/O – H giữa các dẫn xuất phenol và

formamide dưới sự xúc tác của vật liệu nano CuFe2O4 [34] 19

Hình 2.3 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất của sản phẩm 3 28

Hình 3.1 Kết quả sơ bộ của khảo sát phản ứng ghép đôi C – C giữa phenylmaleimide và 4,N,N-trimethylaniline 29

N-Hình 3.2 Các yếu tố được khảo sát để nâng cao hiệu suất của phản ứng ghép đôi C – C giữa N-phenylmaleimide và 4,N,N-trimethylaniline 29

Hình 3.3 Tổng hợp các dẫn xuất tetrahydroquinoline 3 thông qua phản ứng ghép đôi giữa dẫn xuất maleimide 1 và N,N-dimethylaniline 2 được xúc tác bởi CuFe2O4 35

Hình 3.4 Phổ 1H NMR của sản phẩm 3aa 43

Hình 3.5 Đánh số các proton của 3aa 44

Hình 3.6 Phổ 13C NMR của sản phẩm 3aa 46

Hình 3.7 Đánh số các nguyên tử carbon của 3aa 46

Hình 3.8 Cấu trúc tổng quát của các dẫn xuất 3ba – 3ga và 3bb 48

Hình 3.9 Cấu trúc của dẫn xuất 3ha kèm giá trị (ppm) của các proton vòng thơm 48

Hình 3.10 Cấu trúc của dẫn xuất 3ja 49

Hình 3.11 Cơ chế đề xuất của phản ứng ghép đôi C – C giữa 1a và 2a 52

Hình B.1 Phổ 1H NMR của sản phẩm 3aa 70

xiii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Danh sách hóa chất và nhà cung cấp 22

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của lượng xúc tác CuFe2O4 đến hiệu suất phản ứng 30

Bảng 3.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 32

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng 33

Bảng 3.4 Ảnh hưởng của chất oxy hóa đến hiệu suất phản ứng 34

Bảng 3.5 Khảo sát phạm vi nhóm thế của phản ứng ghép đôi đóng vòng giữa các dẫn xuất maleimide và N,N-dimethylanilinea 36

Bảng 3.6 Các nhóm thế không hình thành sản phẩm ghép đôia 41

Bảng 3.7 Các thí nghiệm khảo sát cơ chế phản ứng 50

Bảng A.1 Bảng số liệu đường chuẩn 67

xiv

DANH MỤC ĐỒ THỊ

Đồ thị 3.1 Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất 1a : 2a đến hiệu suất phản ứng 31 Đồ thị 3.2 Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng vật liệu CuFe2O4 trong phản ứng

ghép đôi giữa N-phenylmaleimide và 4,N,N-trimethylaniline 53

Đồ thị 3.3 Kết quả phân tích PXRD của vật liệu CuFe2O4 (a) mới và (b) thu hồi sau lần chạy phản ứng đầu tiên 54

Đồ thị A.1 Xây dựng đường chuẩn của 3aa đối với diphenyl ether 68

xv

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên đầy đủ

GC Sắc ký khí (Gas chromatography)

GC-MS Sắc ký khi kết hợp khối phổ (Gas chromatography – mass spectrometry)

1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Sơ lược về phản ứng ghép đôi oxy hóa

Liên kết carbon – carbon đóng vai trò thiết yếu vì nó có mặt trong hầu hết tất cả các hợp chất hữu cơ, do đó việc phát triển các quá trình kéo dài mạch carbon được xem là quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ [1] Trước đây, các phương pháp hình thành liên kết C – C thường dựa vào các phản ứng cộng ái nhân, phản ứng thế hay phản ứng kiểu Friedel-Crafts [2], nhưng các phản ứng ghép đôi chéo sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đã nhận được nhiều sự chú ý và dần trở thành một công cụ hiệu quả và đa dạng để tạo thành liên kết C – C kể từ khi được phát hiện [1, 3]

Các chiến lược ghép đôi chéo cổ điển chủ yếu sử dụng một tác chất có tâm carbon mang tính ái điện tử và tác chất thứ hai có tâm carbon mang tính ái nhân, phản ứng

này về bản chất là trung hoà về điện [3] (Hình 1.1a) Một số phản ứng nổi bật sử

dụng chiến lược này có thể kể đến phản ứng Mizoroki – Heck [4] hay phản ứng Suzuki – Miyaura [5] Chiến lược này góp phần xây dựng các phương pháp ghép đôi có hiệu quả và tính chọn lọc cao, tuy nhiên vẫn tồn tại nhược điểm chính là các tác chất cần phải trải qua bước tiền chuyển hoá từ các hợp chất hydrocarbon có liên kết C – H tương ứng [1] Nhằm đáp ứng yêu cầu của quan điểm “hoá học xanh” về tiết kiệm nguyên tử, tiết kiệm bước, qua đó làm giảm đầu vào nguyên liệu cũng như giảm thiểu chất thải, các con đường tổng hợp hữu cơ mới không cần bước tiền chuyển hoá đang được nghiên cứu mạnh mẽ [1, 6], trong đó trường hợp lý tưởng là ghép đôi chéo hai liên kết C – H để tạo thành liên kết C – C Các phản ứng dạng này được gọi là phản ứng ghép đôi oxy hoá (oxidative coupling) Ưu điểm của phản ứng là tiết kiệm nguyên tử do chỉ sinh ra một đương lượng phân tử hydrogen làm sản phẩm phụ [1], ngoài ra bước tiền chuyển hoá cũng được bỏ qua [3] Tuy nhiên, cần hiện diện một chất oxy hoá để thu nhận electron dư thừa sau khi hình thành sản phẩm, có thể sinh

ra thêm sản phẩm phụ [3] (Hình 1.1b) Một số khó khăn khác của phương pháp cần

được nhắc đến là vấn đề cạnh tranh liên kết C – H được hoạt hoá, có thể dẫn đến sự cần thiết của nhóm định hướng

2 Tóm lại, phản ứng ghép đôi oxy hoá là một chiến lược thay thế các phản ứng ghép đôi chéo truyền thống để xây dựng các liên kết C – C theo hướng tiết kiệm nguyên tử và giảm chi phí, công sức tổng hợp, đồng thời vẫn thể hiện được độ hiệu quả và chọn lọc

Hình 1.1 Phương pháp ghép đôi tạo thành liên kết C – C (a) theo hướng cổ điển và

(b) dạng phản ứng ghép đôi oxy hoá [3]

Phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa liên kết C(sp3) kế cận dị tố và C(sp2) – H của alkene theo cơ chế sinh ra trung gian cation

Trong số các phương pháp nhóm chức hóa liên kết C – H, việc hoạt hóa liên kết C(sp3) – H cạnh dị tố (N, O) được nghiên cứu rộng rãi vì sự thành công của phương pháp này là nền tảng ứng dụng hiệu quả cho quá trình tổng hợp các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm có mang dị tố [7] Khi có mặt kim loại chuyển tiếp hay chất oxy hóa, phản ứng chuyển hóa liên kết C(sp3) – H cạnh dị tố (A) thành cation (C) thông qua quá trình oxy hóa đơn electron (Hình 1.2) Cation (C) mang tính ái điện tử nên có

thể tác dụng với alkene giàu điện tử có tính ái nhân [8]

Hình 1.2 Cơ chế đề xuất của phản ứng ghép đôi liên kết C(sp3) – H kế cận dị tố với liên kết C(sp2) – H của alkene [8]

3 Như vây, phản ứng ghép đôi tạo thành liên kết C – C giữa C(sp3) – H cạnh dị tố và C(sp2) – H của alkene dưới sự có mặt của kim loại chuyển tiếp đóng vai trò xúc tác đã được phát triển rộng rãi Trong đó, các xúc tác từ kim loại đồng (Cu) nhận được nhiều sự quan tâm nhờ vào tính phổ biến, dễ tìm kiếm, tính kinh tế cao và khả năng chuyển đổi tốt giữa các số oxy hóa Năm 2005, nhóm nghiên cứu của Li đã lần đầu báo cáo nghiên cứu về phương pháp ghép đôi giữa các dẫn xuất tetrahydroisoquinoline và các dẫn xuất indole trong điều kiện xúc tác CuBr và chất

oxy hóa là tert-butyl hydroperoxide (TBHP) Phản ứng có thể được thực hiện trong

điều kiện không dung môi và cho hiệu suất 85% [9] (Hình 1.3) Xúc tác CuBr đóng

vai trò thúc đẩy quá trình chuyển hóa liên kết C(sp3) – H ở vị trí C1 của tác chất tetrahydroisoquinoline thành iminium cation, tạo điều kiện cho liên kết C(sp2) – H ở vị trí C3 hoặc C2 của indole tấn công vào theo cơ chế tấn công ái nhân sinh ra sản phẩm mong muốn Các dẫn xuất indole với nhóm thế đa dạng ở nhiều vị trí (C5, C6, C7) và có hoặc không bảo vệ liên kết N – H đều tương thích với phương pháp trên

Hình 1.3 Phản ứng ghép đôi giữa các dẫn xuất tetrahydroisoquinoline và các dẫn

xuất indole được xúc tác bởi hệ CuBr/TBHP [9]

Một phương pháp ghép đôi tạo liên kết C – C khác sử dụng xúc tác kim loại đồng đã được nhóm nghiên cứu của Huang công bố vào năm 2011 Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng chứa nitrogen giàu điện tử như indole, indolizine,

imidazole… và các dẫn xuất N,N-dimethylaniline được khảo sát với nhiều xúc tác

tâm Cu, Fe, Ru Kết quả cho thấy, các xúc tác tâm Cu giúp thúc đẩy phản ứng sinh ra

sản phẩm với hiệu suất lên đến 93% [10] (Hình 1.4) Xúc tác Cu trong phản ứng này

tạo điều kiện cho việc hình thành các iminium cation tại C(sp3) – H ở vị trí  của

4

N,N-dimethylaniline, sau đó trung gian này tiếp tục tiến hành ghép đôi với liên kết

C(sp2) – H của dị vòng thơm chứa N, tạo ra sản phẩm mong muốn Phương pháp này nổi bật ở sự đa dạng của các dị vòng chứa nitrogen có thể sử dụng,cũng như việc sử

dụng oxy phân tử có sẵn trong không khí làm chất oxy hóa cuối cùng

Hình 1.4 Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng chứa nitrogen

và các dẫn xuất N,N-dimethylaniline với xúc tác kim loại Cu [10]

Ngoài xúc tác kim loại đồng, các xúc tác kim loại tâm Fe cũng được sử dụng cho các phản ứng ghép đôi tạo liên kết C – C giữa C(sp3) – H cạnh dị tố và C(sp2) – H của alkene Vào năm 2009, Ohta và các cộng sự đã thực hiện phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng thơm giàu điện tử và các dẫn xuất amine bậc ba có ít nhất một nhánh methyl Phản ứng diễn ra dưới sự có mặt của xúc tác sắt với sự hỗ trợ của KI và 2,2’-bipyridyl (bpy) sinh ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất trung bình

khoảng 65% [11] (Hình 1.5) Quy trình tổng hợp tương thích với các dị vòng thơm

như thiophene, furan và indole Đối với tác chất amine bậc ba, N,N-dimethylglycine

ethyl ester cũng có khả năng phản ứng ghép đôi, nhưng amine bậc ba không có nhánh methyl không làm phản ứng xảy ra Phản ứng ghép đôi xảy ra có tính chọn lọc tại liên kết C – H ở vị trí  của nguyên tử S hoặc O của vòng thiophene hoặc vòng furan

phẩm với hiệu suất cao [12] (Hình 1.6) Với các ưu điểm như diện tích bề mặt lớn và

kích thước lỗ xốp lớn, SBA-15 là vật liệu thích hợp để làm giá đỡ cho các xúc tác dị thể Kết quả đo XRD cho thấy Fe(terpy)2+ được phân tán trên bề mặt vật liệu SBA-15 làm tăng khả năng tiếp xúc giữa tác chất và xúc tác Do đó, độ chuyển hóa phản ứng đạt có thể đến 100% trong 2 giờ và sinh ra 80% sản phẩm ghép đôi, vượt trội hơn so với khi sử dụng muối đồng thể FeCl2 làm xúc tác Tuy nhiên, vật liệu sau phản ứng bị mất kim loại, trở về ligand terpyridine trên giá đỡ SBA-15, ligand này có thể tác dụng với tiền chất Fe mới để thu được mẻ xúc tác tiếp theo

DTBP [13] (Hình 1.7) Ưu điểm của phương pháp này là có thể ứng dụng cho nhiều

dẫn xuất indole và các hợp chất có liên kết C(sp3) – H trơ (ether vòng và cycloalkane) Việc nhóm chức hóa hợp chất indole ở vị trí C3 sử dụng hệ xúc tác Ni(acac)2/Lewis acid cho hiệu suất tốt đối với các hợp chất indole nghèo và trung hòa điện tử, trong khi các dẫn xuất indole giàu điện tử chỉ cho ra sản phẩm với hiệu suất tương đối thấp Khi hệ xúc tác NiF2/PPh3 được áp dụng, sản phẩm ghép đôi chọn lọc ở vị trí C2 của indole có gắn nhiều nhóm thế đa dạng

Hình 1.7 Phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa ether dạng vòng vào vị trí C3 hoặc

C2 của vòng indole sử dụng xúc tác Ni [13]

7 Cùng năm đó, Li và nhóm nghiên cứu đã phát triển thành công phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa sử dụng xúc tác tâm indium, trong đó, các hợp chất 1,3-dicarbonyl và vòng thơm giàu điện tử được ghép đôi với nhiều dẫn xuất chromene cho hiệu suất

sản phẩm cao và phạm vi nhóm thế rộng [14] (Hình 1.8) Phản ứng xảy ra dưới điều

kiện xúc tác indium(III) triflate, sử dụng một đương lượng chất oxy hóa 5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) trong dung môi DCE ở nhiệt độ phòng Bên cạnh đó, chất xúc tác tâm indium được đề xuất có vai trò kép bao gồm hoạt hóa tiền nucleophile và ổn định oxonium ion được tạo ra sau quá trình oxy hóa

2,3-dichloro-Hình 1.8 Phản ứng CDC giữa các vòng thơm giàu điện tử và chromene sử dụng

phép hình thành gốc tự do trung gian B (Hình 1.9) [15]

8

Hình 1.9 Trạng thái phản ứng của liên kết C(sp3) – H kế cận dị tố trong phản ứng ghép đôi dehydro hóa với C(sp2) – H của alkene được đề xuất bởi Nishino và cộng

sự [15]

Vào năm 2011, nhóm nghiên cứu của Nishino lần đầu tiên phát triển phương pháp

đóng vòng trực tiếp giữa N-methylaniline và alkene nghèo điện tử, cụ thể là

maleimide dưới điều kiện xúc tác CuCl2 trong dung môi acetonitrile, cho sản phẩm

với hiệu suất tốt [15] (Hình 1.10) O2 đóng vai trò quan trọng trong phản ứng vì bất cứ sự thay đổi của điều kiện với sự vắng mặt của oxy như thay đổi Cu bằng các kim loại chuyển tiếp hàng thứ nhất, thêm ligand hay thay đổi dung môi thành toluene, DMF, DMSO đều làm giảm đáng kể hiệu suất của phản ứng Kết quả khảo sát phạm

vị ứng dụng các dẫn xuất N-methylaniline cho thấy phản ứng chỉ xảy ra với các amine

bậc 3 có ít nhất 1 nhóm methyl, khi đó, quá trình oxy hóa đơn electron xảy ra trên chọn lọc trên nhóm methyl Đối với phạm vi ứng dụng của maleimide, các dẫn xuất

N-arylmaleimide mang các nhóm thế đa dạng về mặt điện tử như methoxy, chloro,

và trifluoromethyl đều cho ra sản phẩm 4 vòng với hiệu suất trung bình đến tốt

9

Hình 1.10 Phản ứng ghép đôi giữa N-methylaniline và alkene nghèo điện tử sử

dụng hệ xúc tác CuCl2/O2 [15]

Năm 2018, một quy trình tổng hợp khung pyrrolo[3,4-c]quinoline-1,3-dione đã được

phát triển bởi nhóm nghiên cứu của Sharma [16] (Hình 1.11) Các dẫn xuất này được

hình thành từ sự oxy hóa hợp chất trung gian tetrahydroquinoline bằng DDQ Phản

ứng diễn ra giữa N,N-dimethylaniline và maleimide trong điều kiện hệ xúc tác

CeO2/O2 sinh ra sản phẩm khung tetrahydroquinoline với hiệu suất cao và phạm vi ứng dụng đa dạng Hệ xúc tác CeO2/O2 mang những ưu điểm nổi bật như giá thành rẻ, độc tính tương đối thấp, dễ dàng xử lý và có khả năng tái sử dụng Sau phản ứng, xúc tác CeO2 có thể được thu hồi và tái sử dụng thêm bốn lần với hiệu suất ở chu kỳ thứ tư vẫn ở mức 60%

Hình 1.11 Phản ứng giữa N-methylaniline và alkene nghèo điện tử trong điều kiện

hệ xúc tác CeO2/O2 [16]

Dựa vào độ bền và tính oxy hóa - khử của Fe, hệ xúc tác phức Fe-polypyridyl/O2 đã

được sử dụng để xúc tiến cho phản ứng giữa N,N-dimethylaniline và các maleimide

do Hwang và nhóm cộng sự thực hiện vào năm 2020 [17] (Hình 1.12) Xúc tác Fe(III)

đóng vai trò chất oxy hóa đơn phân tử, chuyển hóa N,N-dimethylaniline thành gốc tự

10

do A, sau đó A phản ứng với các maleimide cho ra sản phẩm khung

tetrahydroquinoline với hiệu suất tốt Quy trình phản ứng tương thích với nhiều dẫn

xuất đa dạng đối với cả hai tác chất; đặc biệt, các amine bậc ba thiếu nhánh N-methyl vẫn có thể phản ứng với N-phenylmaleimide để sinh ra sản phẩm ghép đôi

Hình 1.12 Phản ứng giữa N,N-dimethylaniline với alkene nghèo điện tử sử dụng

phức Fe(III)-polypyridyl [17]

Xu hướng xây dựng các phản ứng quang oxy hóa – khử tận dụng ánh sáng làm nguồn năng lượng được xem là một giải pháp hiệu quả và êm dịu cho tổng hợp hữu cơ Năm 2018, nhóm nghiên cứu của Yang đã thực hiện phản ứng ghép đôi maleimide với các dẫn xuất aniline bậc ba bằng cách kết hợp xúc tác quang Ru(bpy)32+, xúc tác

cobaloxime và nguồn ánh sáng xanh dương (Hình 1.13) [18] Quy trình phản ứng

này không sử dụng thêm chất oxy hóa hay chất khử nào khác, do các electron và proton bị loại khỏi amine bậc ba được bắt giữ bởi xúc tác Co và được chuyển sang các phân tử maleimide khác Vì vậy, lượng tác chất maleimide cần sử dụng trong phản ứng nhiều gấp đôi tác chất amine bậc ba

1.14) Hoạt tính vượt trội của “xúc tác quang@MOF” được giả định là do cấu trúc lỗ

xốp đều của vật liệu MOF giúp cho xúc tác Ru được phân tán đều, góp phần giúp cho phản ứng xảy ra ở nhiều vị trí hơn trong một thời điểm

Hình 1.14 Phản ứng tạo dẫn xuất khung tetrahydroquinoline sử dụng xúc tác quang

Ru(bpy)3@NKMOF [19]

Ngoài việc sử dụng các xúc tác kim loại, trong những năm gần đây, một số thuốc nhuộm hữu cơ không chứa kim loại như eosin Y, rose bengal, fluorescein, và xanh methylene đã cho thấy được tính ưu việt trong vai trò xúc tác quang học Những ưu điểm giúp tăng khả năng ứng dụng của xúc tác bao gồm dễ xử lý, thân thiện với môi trường, rẻ tiền và có tiềm năng ứng dụng lớn trong các phản ứng quang oxy hóa –

12 khử sử dụng ánh sáng khả kiến Tuy nhiên, việc sử dụng xúc tác quang hóa này vào quá trình tạo gốc -aminoalkyl vẫn còn bị hạn chế do gốc tự do này có xu hướng tạo thành các iminium ion bởi quá trình oxy hóa đơn điện tử Một chiến lược mới và đơn

giản để tổng hợp hiệu quả các tetrahydroquinoline tương ứng từ N,N-dimethylaniline

và maleimide bằng cách sử dụng ánh sáng nhìn thấy trong môi trường không khí với sự có mặt của eosin Y làm chất xúc tác quang đã được phát triển bởi Liang và cộng

sự vào năm 2015 [20] (Hình 1.15) Phản ứng này có phạm vi ứng dụng rộng với

nhiều tác chất gắn nhóm thế đa dạng về hiệu ứng điện tử

Hình 1.15 Phản ứng tạo khung tetrahydroquinoline sử dụng thuốc nhuộm hữu cơ

với vai trò xúc tác quang [20]

Bên cạnh các xúc tác quang học như trên, việc sử dụng các phân tử hữu cơ nhỏ làm chất xúc tiến quang oxy hóa – khử cho phản ứng hữu cơ đang thu hút sự chú ý của cộng đồng khoa học Năm 2020, nhóm nghiên cứu của Nikitas đã mô tả một phương

pháp quang hóa cho phản ứng ghép đôi oxy hóa của N,N-dimethylaniline với các

maleimide sử dụng benzaldehyde làm chất khơi mào và đèn huỳnh quang (CFL) làm

nguồn chiếu xạ [21] (Hình 1.16) Phương pháp có thể ứng dụng cho các dẫn xuất của

hai tác chất với nhóm thế đa dạng cho các sản phẩm khung tetrahydroquinoline tương

ứng với năng suất từ trung bình đến cao Tuy nhiên, đối với các dẫn xuất dimethylaniline có nhóm thế ở vị trí ortho thì cho hiệu suất thấp hơn do bị tác động

N,N-bởi hiệu ứng lập thể Trong phản ứng, benzaldehyde đóng vai trò là chất khơi mào cho phản ứng quang hóa, cụ thể là benzaldehyde có khả năng tạo thành gốc tự do peroxide Gốc tự do này sau đó thực hiện sự tách nguyên tử hydrogen ra khỏi vị trí 

của nitrogen của các dialkylaniline để tạo thành gốc tự do -aminoalkyl

13

Hình 1.16 Phản ứng ghép đôi giữa N,N-dimethylaniline và alkene nghèo điện tử sử

dụng benzaldehyde làm xúc tác quang [21]

Ngoài ra, năm 2016, Yadav và Yadav đã thực hiện phản ứng đóng vòng nội phân tử

trực tiếp giữa N,N-dimethylaniline và maleimide để tạo thành khung

tetrahydroquinoline sử dụng hệ xúc tác không chứa kim loại chuyển tiếp [22] (Hình

1.17) Phương pháp này sử dụng K2S2O8 như một chất oxy hóa peroxide để thực hiện tuần tự quá trình hoạt hóa liên kết C(sp3) – H của carbon kế cận N và đóng vòng ở nhiệt độ phòng Phạm vi ứng dụng của phương pháp này đa dạng với các nhóm thế có tính điện tử và không gian khác nhau của cả hai tác chất, tạo thành sản phẩm với hiệu suất tốt

Hình 1.17 Phản ứng đóng vòng nội phân tử trực tiếp giữa N,N-dimethylaniline và

maleimide sử dụng K2S2O8 [22]

14

Ứng dụng xúc tác hữu cơ của vật liệu nano siêu thuận từ CuFe2O4

Trong suốt hơn một thế kỉ qua, việc sử dụng xúc tác để thúc đẩy quá trình phản ứng trong các ngành công nghiệp hóa chất đã trở nên phổ biến Các phản ứng có thể xảy ra nhanh hơn theo chiều hướng ít tiêu tốn năng lượng hơn nhờ vào sự có mặt của xúc tác Chất xúc tác được phân chia thành hai loại là xúc tác đồng thể và xúc tác dị thể dựa vào khả năng tồn tại cùng pha của chúng với tác chất Với các ưu điểm như hoạt tính tốt, có tính chọn lọc cao, xúc tác đồng thể được sử dụng phổ biến trong các phản ứng hóa học hữu cơ hiện nay Tuy nhiên, nhược điểm lớn nhất của việc sử dụng xúc tác đồng thể là khó khăn trong việc tách xúc tác ra khỏi hỗn hợp phản ứng [23] Ở góc độ hóa học xanh, xúc tác dị thể có những đặc điểm vượt trội hơn xúc tác đồng thể như có hoạt tính cao, dễ dàng trong việc thu hồi và tái sử dụng, cũng như giảm thiểu chất thải, tạo ra sản phẩm xanh, sạch [24] Do đó, nhiều loại xúc tác dị thể đã được khám phá và sử dụng trong các phản ứng hữu cơ như là than hoạt tính [25], chitosan [26], zeolite [27], khung hữu cơ kim loại (MOFs – metal organic frameworks) [28], hạt nano [29],

Trong đó, vật liệu nano siêu thuận từ copper ferrite (CuFe2O4 NPs) có tiềm năng xúc tác dị thể cho các quá trình tổng hợp hữu cơ Ưu điểm của vật liệu này là có kích thước hạt nhỏ, dẫn đến diện tích bề mặt riêng lớn, có lợi về mặt tiếp xúc giữa xúc tác và tác chất hữu cơ Kích thước hạt nhỏ đồng thời làm cho vật liệu có khả năng phân tán đều trong hỗn hợp phản ứng, tạo điều kiện cho phản ứng xảy ra đồng đều hơn trong hệ [24] Một tính chất đặc biệt của vật liệu nano CuFe2O4 là tính siêu thuận từ, xảy ra khi kích thước hạt vật liệu trở nên nhỏ hơn giới hạn của một domain từ Ở nhiệt độ đủ cao, khi không có mặt từ trường ngoài, giá trị moment từ của cả hệ bằng không; tuy nhiên khi có mặt từ trường ngoài, các hạt vật liệu thể hiện từ tính [30] Vì vậy, vật liệu không những không bị kết dính vào nhau trong khi phân tán, mà còn có thể được thu hồi dễ dàng bằng cách áp một từ trường ngoài lên hệ phản ứng Vật liệu nano CuFe2O4 do đó thể hiện nhiều ưu điểm vượt trội của một xúc tác dị thể, bao gồm bề mặt riêng lớn, khả năng phân tán tốt và ít kết dính, cũng như dễ dàng thu hồi và tái sử dụng mà ít thất thoát xúc tác Ngoài ra, các tâm kim loại chuyển tiếp Cu và Fe

15 trên vật liệu có hoạt tính xúc tác đa dạng cho nhiều loại phản ứng hữu cơ nhờ có nhiều trạng thái oxy hóa khác nhau (Cu0, CuI, CuII, CuIII, FeII, FeIII) [31] Một số ưu điểm khác của vật liệu bao gồm các tiền chất Cu và Fe có sẵn trong tự nhiên, rẻ tiền hay phương pháp tổng hợp đơn giản [32]

Nhìn chung, với những lợi thế trên, vật liệu nano siêu thuận từ CuFe2O4 đã được ghi nhận ứng dụng xúc tác cho các phản ứng hữu cơ, trong đó bao gồm các phản ứng ghép đôi trực tiếp liên kết C – H để xây dựng liên kết C – C, C – N, C – O, Vào năm 2013, Hudson và nhóm cộng sự đã thực hiện phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa tạo thành liên kết C(sp3) – C(sp3) và C(sp3) – C(sp) sử dụng vật liệu nano CuFe2O4làm xúc tác [33] Nhóm tác giả đã tiến hành ghép đôi các dẫn xuất tetrahydroisoquinoline với aryl alkyne đầu mạch dưới sự có mặt của chất oxy hóa đương lượng DDQ hoặc với các dẫn xuất nitroalkane với chất oxy hóa là oxy phân tử Kết quả cho thấy hai phản ứng ghép đôi đều xảy ra khi sử dụng 10 mol% xúc tác CuFe2O4 ở 100 oC trong 24 h (Hình 1.18) Tuy nhiên, khi thay thế CuFe2O4 bằng một vật liệu nano khác là Fe3O4 thì phản ứng ghép đôi C(sp3) – C(sp) không xảy ra Sự chọn lọc phản ứng ghép đôi được đề xuất là do nguyên tử Cu trong CuFe2O4 có khả năng phối trí với nối ba C – C của tác chất alkyne Vật liệu nano CuFe2O4 sau phản ứng có thể được thu hồi dễ dàng bằng cách sử dụng nam châm và có thể tái sử dụng lên đến 10 chu kỳ phản ứng mà không làm giảm đáng kể hiệu suất sản phẩm

Hình 1.18 Phản ứng ghép đôi C(sp3) – C(sp3) và C(sp3) – C(sp) sử dụng xúc tác nano CuFe2O4 [33]

16 Vào năm 2015, nhằm phát triển một hệ xúc tác tâm Cu có khả năng thu hồi và tái sử dụng cho phản ứng ghép đôi C(sp2) – C(sp2) giữa khung benzothiazole và aryl halide, nhóm nghiên cứu của Satish đã ứng dụng vật liệu nano CuFe2O4 cho phản ứng ghép

đôi trên [34] (Hình 1.19) Phản ứng cho hiệu suất sản phẩm ghép đôi chéo cao (91%)

dưới điều kiện xúc tác CuFe2O4, triphenylphosphine (PPh3) đóng vai trò là ligand với base là K3PO4 trong dung môi DMSO ở 110 oC, trong 10 h Các điều kiện phản ứng trên có thể được sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất 2-arylbenzothiazole đa dạng về nhóm thế, bao gồm nhóm chức hydroxy, nitro và cyano, với hiệu suất cao Xúc tác CuFe2O4 sau phản ứng được thu hồi dễ dàng bằng nam châm Nd và được tái sử dụng 3 lần với hiệu suất thay đổi không đáng kể

Hình 1.19 Phản ứng ghép đôi C(sp2) – C(sp2) giữa benzothiazole và iodobenzene được xúc tác bởi CuFe2O4 [34]

Nhóm chúng tôi đã xây dựng một phương pháp tổng hợp các dẫn xuất arundine thông qua phản ứng ghép đôi C(sp3) – C(sp2) giữa N,N-dimethylacetamide (DMAc) và

indole sử dụng xúc tác CuFe2O4 [35] (Hình 1.20) Phương pháp này giúp giải quyết

một số nhược điểm của những phương pháp trước đó như phạm vi nhóm thế hẹp và khó thực hiện đối với các dẫn xuất indole không được bảo vệ liên kết N – H Hoạt tính xúc tác của CuFe2O4 là vượt trội so với các xúc tác tâm Cu khác như CuO và CuCl Ngoài ra, khi thay thế DMAc bằng các nguồn methyl khác như DMF hay tetramethylenediamine, sản phẩm mong muốn vẫn được tạo thành với hiệu suất tốt Quy trình này tương thích với các dẫn xuất indole có hoặc không có liên kết N – H tự do, mang nhiều nhóm thế đa dạng như halogen, allyl, trimethylsilyl, boronate ester và vòng pyrazole Các dẫn xuất indole mang nhóm thế ở vị trí C2 vẫn tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao, chứng tỏ hiệu ứng lập thể ảnh hưởng không đáng kể đến sự

17 hình thành sản phẩm Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng của xúc tác CuFe2O4cho thấy hiệu suất phản ứng giảm không quá 10% sau 9 chu kỳ phản ứng

Hình 1.20 Phản ứng ghép đôi C(sp3) – C(sp2) giữa DMAc và indole sử dụng xúc tác CuFe2O4 [35]

Trước đó, nhóm chúng tôi đã phát triển thành công một hướng tiếp cận đến khung

propargylamine thông qua phản ứng ba cấu tử bao gồm alkyne đầu mạch,

N-methylaniline và peroxide với vai trò là nguồn methyl hóa [36] Trong sự có mặt của xúc tác CuFe2O4, chất oxy hóa là tert-butyl hydroperoxide (TBHP) và dung môi

DMAc, có sự hình thành sản phẩm mới (B) với độ chọn lọc cao so với sản phẩm ghép đôi dự kiến (A) (Hình 1.21) Sản phẩm mới là dẫn xuất propargylamine bậc 3, được

đề xuất là đã được methyl hóa liên kết N – H bởi chất oxy hóa peroxide Cơ chế đề nghị sản phẩm mới này được hình thành từ phản ứng ghép đôi chéo C – C của

phenylacetylene và N,N-dimethylaniline sinh ra bởi sự methyl hóa N-methylaniline

của gốc tự do methyl được giải phóng từ TBHP Xúc tác CuFe2O4 có thể được thu hồi và tái sử dụng 5 lần mà cấu trúc vật liệu và hiệu suất phản ứng không thay đổi đáng kể

Hình 1.21 Tổng hợp propargylamine từ phenylacetylene và N-methylaniline với

xúc tác nano CuFe2O4 [36]

18 Ngoài phản ứng ghép đôi hình thành liên kết C – C, các phản ứng tạo thành các liên kết C – dị tố (N, O) cũng nhận được nhiều sự quan tâm Nhóm cũng tiếp tục tìm kiếm ứng dụng xúc tác của vật liệu nano CuFe2O4 cho các phản ứng ghép đôi tạo thành liên kết C – dị tố và gần đây đã xây dựng một con đường tổng hợp khung imidazo[1,2-

a]pyridine bằng phản ứng ghép đôi C – N đóng vòng [37] Phản ứng giữa

trans-chalcone và 2-aminopyridine được thực hiện dưới sự có mặt của hệ xúc tác CuFe2O4/I2 tạo thành các dẫn xuất imidazopyridine với hiệu suất tốt, ngoại trừ dẫn

xuất chalcone có nhóm thế nitro (Hình 1.22) Quy trình trên cũng có thể áp dụng cho

các tác chất thay thế khác như 2-aminopyrimidine hay trans--nitrostyrene CuFe2O4được cho là có hai vai trò trong quá trình tạo thành sản phẩm: làm tăng tính ái điện tử của nối đôi của chalcone giúp bước tấn công ái nhân xảy ra dễ dàng hơn, và thúc đẩy bước oxy hóa cuối cùng Hiệu suất của phản ứng gần như không thay đổi sau 4 lần thu hồi và tái sử dụng xúc tác

Hình 1.22 Quy trình tổng hợp khung imidazo[1,2-a]pyridine bằng phản ứng ghép

đôi trans-chalcone và 2-aminopyridine với xúc tác CuFe2O4 [37]

Năm 2017, phản ứng ghép đôi trực tiếp C – H/O – H giữa các dẫn xuất phenol và formamide dưới sự có mặt của vật liệu nano CuFe2O4 đóng vai trò là xúc tác đã được

nhóm chúng tôi giới thiệu [38] Các hợp chất phenol có nhóm thế azole ở vị trí ortho

đã được tiến hành ghép đôi với các formamide dạng vòng hoặc không vòng, sinh ra

sản phẩm carbamate với hiệu suất tốt (Hình 1.23) Phản ứng chỉ xảy ra khi có mặt

xúc tác CuFe2O4 và chất oxy hóa peroxide là TBHP Nhóm thế azole ở vị trí ortho có

vai trò là nhóm định hướng cho tâm xúc tác Cu làm hoạt hóa liên kết O – H, sau đó

19 trung gian metallocycle phản ứng với gốc tự do formamide sinh ra sản phẩm mong muốn Vật liệu CuFe2O4 có thể được thu hồi và tái sử dụng 8 lần mà không làm mất hoạt tính xúc tác

Hình 1.23 Phản ứng ghép đôi trực tiếp C – H/O – H giữa các dẫn xuất phenol và

formamide dưới sự xúc tác của vật liệu nano CuFe2O4 [38]

Cơ sở lựa chọn đề tài

Qua phần tổng quan đã trình bày ở trên, việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp dị thể trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ đáp ứng tiêu chí tiết kiệm nguyên tử có nhiều ưu điểm vượt trội so với xúc tác kim loại đồng thể nhờ vào khả năng thu hồi và tái sử dụng của xúc tác Trong đó, vật liệu xúc tác nano kim loại ứng dụng vào các phản ứng ghép đôi C – C đang thu hút nhiều sự quan tâm trong giới khoa học Đặc biệt, vật liệu nano siêu thuận từ CuFe2O4 cũng nhận được sự chú ý trong lĩnh vực xúc tác phản ứng hữu cơ với các lợi thế như độ bền cao, kích thước hạt nhỏ dẫn đến phân tán và tiếp xúc tốt với tác chất, cũng như dễ dàng thu hồi bằng từ trường ngoài, hạn chế thất thoát xúc tác Do đó, vật liệu CuFe2O4 đã được sử dụng với vai trò xúc tác cho các phản ứng ghép đôi trực tiếp hình thành liên kết C – C, C – dị tố với phạm vi nhóm thế đa dạng, điều kiện phản ứng êm dịu

Ở một khía cạnh khác, nhiều báo cáo về các phản ứng ghép đôi C(sp3) – C(sp2) giữa

các dẫn xuất N,N-dimethylaniline và maleimide tạo thành sản phẩm khung

tetrahydroquinoline triển sử dụng các hệ xúc tác kim loại đồng thể [15], xúc tác quang học [18], xúc tác không kim loại [22] đã được công bố Tuy nhiên, việc áp dụng hệ xúc tác dị thể cho phản ứng trên chưa nhận được nhiều sự chú ý Đây là cơ sở quan

20 trọng cho việc sử dụng vật liệu nano siêu thuận từ CuFe2O4 với vai trò là xúc tác dị

thể thúc đẩy cho phản ứng ghép đôi giữa maleimide và N-methylaniline tạo khung

dẫn xuất tetrahydroquinoline

Mục tiêu đề tài

Nhằm mục tiêu phát triển một hệ xúc tác kim loại chuyển tiếp dị thể cho phản ứng

ghép đôi giữa maleimide và N,N-dimethylaniline đáp ứng tiêu chí tiết kiệm nguyên

tử, luận văn này nghiên cứu phương pháp tổng hợp các dẫn xuất khung tetrahydroquinoline sử dụng vật liệu xúc tác nano siêu thuận từ CuFe2O4 Cụ thể, phản ứng xảy ra trong điều kiện dung môi acetonitrile với sự có mặt của chất oxy hóa TBHP, xúc tác sau phản ứng có thể được thu hồi dễ dàng bằng nam châm, làm giảm thiểu chất thải kim loại sau phản ứng

Hình 1.24 Phản ứng ghép đôi giữa N-phenylmaleimide và 4,N,N-dimethylaniline

tạo dẫn xuất khung tetrahydroquinoline sử dụng xúc tác CuFe2O4

Mục tiêu chính trong luận văn này là khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng lên hiệu suất tạo thành sản phẩm chính, tổng hợp các dẫn xuất của sản phẩm từ các nhóm thế khác nhau của tác chất, cũng như khảo sát tính chất thu hồi và tái sử dụng xúc tác CuFe2O4

21

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM Nội dung nghiên cứu

- Tổng hợp trực tiếp các dẫn xuất khung tetrahydroquinoline từ N-phenylmaleimide và 4,N,N-trimethylaniline sử dụng vật liệu xúc tác CuFe2O4 trong điều kiện dung môi acetonitrile với sự có mặt của chất oxy hóa TBHP

- Phân lập và xác định cấu trúc sản phẩm tạo thành

- Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất hình thành sản phẩm khung tetrahydroquinoline

- Mở rộng phản ứng với các dẫn xuất N-phenylmaleimide và 4,N,N-trimethylaniline

khác nhau

- Thực hiện một số thí nghiệm để khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng

- Tìm hiểu khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác nano CuFe2O4 sau khi phản ứng

Phương pháp nghiên cứu

- Sản phẩm được phân lập và tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột với dung môi thích hợp, sử dụng silica gel làm pha tĩnh

- Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phương pháp sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC-MS) và phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

- Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng bao gồm nhiệt độ, tỉ lệ tác chất, thời gian phản ứng, các loại dung môi, các loại base

- Hiệu suất phản ứng được xác định bằng phương pháp phân tích sắc ký khí (GC) sử dụng đường chuẩn với diphenyl ether làm chất nội chuẩn