Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp 2-Arylthiochromenone và 6H-Indolo[2,3-b]Quinoxaline

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG -HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam

2 Phản biện 1: TS Nguyễn Đăng Khoa

3 Phản biện 2: TS Trần Phước Nhật Uyên

4 Ủy viên: TS Nguyễn Thanh Tùng

5 Thư ký: TS Đặng Bảo Trung

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

I TÊN ĐỀ TÀI:

Bằng tiếng Việt : Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp 2-

arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline

2-arylthiochromenones and 6H-indolo[2,3-b]quinoxalines

II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:

- Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, 2’-chloroacetophenone và aldehyde thơm

- Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố nhằm tổng hợp các dẫn xuất indolo[2,3-b]quinoxaline từ indole và o-phenylenediamine

6H Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất các phản ứng trên - Khảo sát phạm vi nhóm thế của các phản ứng trên

III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ : 05/09/2022

IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 21/05/2023

GS TS Phan Thanh Sơn Nam

Tp HCM, ngày 12 tháng 06 năm 2023

TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

i

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh và Phòng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu đã tạo điều kiện để tôi có thể hoàn thành luận văn này Tiếp đến, tôi xin gửi lời cảm ơn đến giảng viên hướng dẫn là TS Nguyễn Thanh Tùng và GS TS Phan Thanh Sơn Nam vì những kiến thức quý báu cũng như những chỉ dẫn tận tình để tôi có thể hoàn thành được luận văn này

Tác giả cũng muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến anh Hoàng Hải, anh Xuân Huy, chị Khánh Duyên đã không ngừng hỗ trợ, giúp đỡ, chỉ bảo, chia sẻ những kinh nghiệm thực tiễn cho tôi trong thời gian nghiên cứu tại phòng thí nghiệm

Bên cạnh đó, tác giả xin cảm ơn đến các bạn Thế Danh, Ngọc Hân, Tiến Đạt, Mai Khanh, Thiện Phúc, Đình Sáng vì đã cùng đồng hành trong khoảng thời gian thực hiện luận văn Mọi sự giúp đỡ, chia sẻ, hỗ trợ của các bạn đã tiếp một phần động lực không nhỏ để tác giả có thể hoàn thành luận văn

Cuối cùng, tác giả xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ba mẹ, những người luôn yêu thương, ủng hộ cá nhân tác giả cũng như những chọn lựa của tác giả hết mình

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 7 năm 2023

Huỳnh Nhật Tân

ii

TÓM TẮT

Trong luận văn này, lưu huỳnh nguyên tố đã được sử dụng để phát triển phương pháp

mới nhằm tổng hợp hai khung dị vòng có giá trị là 2-arylthiochromenone và indolo[2,3-b]quinoxaline Trong đó, các dẫn xuất 2-arylthiochromenone khác nhau có

6H-thể được tổng hợp trực tiếp từ các 2'-chlorochalcone hoặc sử dụng quy trình hai bước trong một bình phản ứng từ các aldehyde thơm, 2'-chloroactophenone và lưu huỳnh nguyên tố Nghiên cứu phạm vi nhóm thế của phản ứng cho thấy phương pháp này có khả năng dung nạp tốt với các aldehyde thơm mang nhóm đẩy điện tử, các aldehyde dị vòng và một số dẫn xuất của 2'-chloroactophenone Bên cạnh đó, phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa indole và 1,2-diamine dưới sự xúc tiến của lưu huỳnh nguyên tố nhằm

tổng hợp các dẫn xuất 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline cũng được phát triển thành công

Phản ứng có thể dễ dàng thực hiện với nhiều dẫn xuất indole và 1,2-diamine khác nhau, cho hiệu suất sản phẩm ở mức vừa phải Cả hai phương pháp đều sử dụng các tác chất có sẵn trên thị trường, không sử dụng kim loại chuyển tiếp và tận dụng được nguồn lưu huỳnh rẻ tiền, dồi dào và ít độc hại

iii

ABSTRACT

Herein, elemental sulfur was ultilized to develop novel methodologies toward the

2-Arylthiochromenones could be synthesized via direct annulation of 2'-chlorochalcones

and elemental sulfur or using a one-pot two-step model from aromatic aldehydes and 2'-chloroacetophenones Different aryl aldehydes bearing electron-donating group, hetero-aomatic aldehydes and 2'-chloroacetophenone derivatives were well tolerated by the reaction condition Besides, a sulfur-mediated condensation between indoles

and 1,2-diamine for the synthesis of 6H-indolo[2,3-b]quinoxalines was successfully

developed Investigation into the substrates scope of this transformation showed high compatibility to various indoles and 1,2-diamine derivatives with moderate yields Both methods utilized commercially available reagents without the usage of transition metals and exploited elemental sulfur as a cheap, non-toxic, abundant sulfur source

iv

LỜI CAM ĐOAN

Tác giả xin cam đoan các nghiên cứu trong luận văn này được thực hiện và trình bày bởi cá nhân tác giả, dưới sự hướng dẫn của TS Nguyễn Thanh Tùng và GS.TS Phan Thanh Sơn Nam tại Phòng thí nghiệm trọng điểm Đại học Quốc gia Nghiên cứu Cấu trúc vật liệu, trực thuộc trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc Gia Thành phố Hồ Chí Minh Các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở các luận văn cùng cấp Tác giả xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về nghiên cứu và luận văn của mình

Huỳnh Nhật Tân

1.1.Tổng quan về lưu huỳnh trong tổng hợp các dị vòng hữu cơ 1

1.1.1.Lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong các dị vòng 2

1.1.2.Lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các dị vòng không lưu huỳnh 11

1.2.Tổng quan về khung 2-arylthiochromenone 15

1.2.1.Sơ lược về 2-arylthiochromenone 15

1.2.2.Các phương pháp tổng hợp 2-arylthiochromenone 16

1.2.2.1.Phương pháp sử dụng tác chất có lưu huỳnh trong cấu trúc 16

1.2.2.2.Phương pháp sử dụng nguồn lưu huỳnh ngoài 21

1.3.Tổng quan về khung 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 23

1.3.1. Sơ lược về 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 23

vi

2.2.Phương pháp nghiên cứu 31

2.3.Hóa chất và thiết bị phân tích 31

2.3.1.Hóa chất 31

2.3.2.Thiết bị phân tích 35

2.4.Quy trình thực nghiệm trong nghiên cứu tổng hợp 2-arylthiochromenone 362.4.1.Quy trình tổng hợp và phân lập enone 36

2.4.2.Quy trình tổng hợp và phân lập 2-arylthiochromenone 37

2.4.3. Quy trình tổng hợp và phân lập 2-phenyl-4H-thiochromen-4-one (4aa) ở quy mô 0,5 mmol 38

2.5.Quy trình thực nghiệm trong nghiên cứu tổng hợp 6H-indolo[2,3-

2.5.5. Quy trình tổng hợp và phân lập indolo[2,3-b]quinoxaline 41

2.5.6. Quy trình tổng hợp và phân lập 6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinoxaline (7aa) ở quy mô 1 mmol 41

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 43

3.1.Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone 43

3.1.1.Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 43

3.1.1.1.Kết quả sơ bộ 43

3.1.1.2.Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 43

3.1.1.3.Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng 44

vii

3.1.1.4.Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng 45

3.1.1.5.Thay đổi trong hướng tiếp cận nghiên cứu 46

3.1.1.6.Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng 47

3.1.1.7.Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng 49

3.1.2.Phạm vi nhóm thế phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone 50

3.1.3.Cơ chế đề xuất của phản ứng 57

3.2.Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 60

3.2.1.Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 60

3.2.1.1.Kết quả sơ bộ 60

3.2.1.2.Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 61

3.2.1.3.Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng 62

3.2.1.4.Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng 64

3.2.1.5.Ảnh hưởng của môi trường đến hiệu suất phản ứng 66

3.2.2. Phạm vị nhóm thế phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 66

3.2.3.Cơ chế đề xuất của phản ứng 72

KẾT LUẬN 75

Danh mục các công trình khoa học 76

Tài liệu tham khảo 84

PHỤ LỤC A – Đường chuẩn 92

PHỤ LỤC B – Định danh sản phẩm 2-arylthiochromenone 93

PHỤ LỤC C – Định danh sản phẩm 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 126

viii

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Một số cấu trúc dị vòng có giá trị có thể được tổng hợp trực tiếp từ lưu

huỳnh nguyên tố 2

Hình 1.2 Phản ứng tổng hợp chọn lọc thieno[2,3-b]indole từ lưu huỳnh [6] 3

Hình 1.3 Tổng hợp 2-arylthiophene từ arylacetadehyde, 1,3-dicarbonyl và lưu huỳnh nguyên tố [7] 4

Hình 1.4 Phản ứng tổng hợp sultam sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [8] 5

Hình 1.5 Phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzothiophene sử dụng lưu huỳnh [9] 5

Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp thioaurone sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [10] 6

Hình 1.7 Phản ứng hoạt hóa trực tiếp C(sp3)−H của acetophenone trong điều kiện lưu huỳnh, urea [11] 7

Hình 1.8 Tổng hợp 2-amino-5-acylthiazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [12] 7

Hình 1.9 Phản ứng tổng hợp 1,3-dithiole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [13] 8

Hình 1.10 Phản ứng tổng hợp thiazole-2-thione sử dụng lưu huỳnh [14] 9

Hình 1.14 Cu/S xúc tiến phản ứng tổng hợp 2-arylbenzo[4,5]thienothiazole [19] 11

Hình 1.15 Phản ứng ngưng tụ giữa o-nitroaniline và 2-arylethylamine sử dụng hệ xúc tác lưu huỳnh và sắt (III) [20] 12

Hình 1.16 Phản ứng tổng hợp benzoxazole và dẫn xuất sử dụng lưu huỳnh [21] 12

Hình 1.17 Tổng hợp 2-aroylquinazolin-4(3H)-one sử dụng lưu huỳnh [22] 13

Hình 1.18 Lưu huỳnh xúc tiến cho phản ứng tổng hợp pyridopyrimidin-2-one [23] 13

ix

Hình 1.19 Lưu huỳnh làm tác nhân oxi trong phản ứng tạo thành benzoxazole hoặc

benzimidazole [24] 14

Hình 1.20 Lưu huỳnh trong phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzoxazole [15] 14

Hình 1.21 Tổng hợp benzoxazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và Na2S [25] 15

Hình 1.22.Cấu trúc của 1-thioflavone và các dẫn xuất có hoạt tính sinh học 16

Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone dùng phản ứng Friedel-Crafts [36] 17

Hình 1.24 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone sử dụng polyphosphoric acid [38] 17

Hình 1.25 Phản ứng Wittig để tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one [41, 42] 18

Hình 1.26 Phản ứng tổng hợp thiochromen-4-one sử dụng phản ứng đóng vòng giữa hydrazone và methyl thiosalicylate [43] 19

Hình 1.27 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one sử dụng ICl [44] 19

Hình 1.28 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone dùng xúc tác nickel [45, 46] 20

Hình 1.29 Phản ứng gắn nhóm aryl vào cấu trúc 2-arylthiochromen-4-one [47, 48] 21Hình 1.30 Na2S làm nguồn lưu huỳnh cho phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one [49, 50] 22

Hình 1.31 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one sử dụng NaSH [51] 23

Hình 1.32 Các dẫn xuất có hoạt tính sinh học của indolo[2,3-b]quinoxaline 24

Hình 1.33 Phản ứng tổng hợp indolo[2,3-b]quinoxaline từ isatin và phenylenediamine [61, 62] 24

1,2-Hình 1.34 Ứng dụng xúc tác nano dị thể cho phản ứng ngưng tụ giữa isatin và phenylenediamine [64, 65] 25

o-Hình 1.35 Phản ứng tổng hợp 6H-indolo[b]quinoxaline từ dibromoquinoxaline và amine [66] 26

Hình 3.4 Điều kiện phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone 51

Hình 3.5 Ảnh hưởng của nhóm bị tách loại đến phản ứng tổng hợp 4aa 58

Hình 3.6 Thí nghiệm khảo sát với các nhóm bị tách loại khác nhau đến phản ứng 59

Hình 3.7 Cơ chế đề xuất của phản ứng tạo thành 4aa 60

Hình 3.8 Hướng tiếp cận mới đến 7aa 61

Hình 3.9 Điều kiện phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline 67

Hình 3.10 Thí nghiệm kiểm tra cơ chế phản ứng tạo thành 7aa 73

Hình 3.11 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp 7aa 74

Hình A.1 Đường chuẩn của sản phẩm 4aa 92

Hình A.2 Đường chuẩn của sản phẩm 7aa 92

Hình B.1 Phổ 1H NMR của 4aa 94

Hình B.2 Phổ 13C NMR của 4aa 94

Hình B.3 Phổ 1H NMR của 4ab 96

Hình B.4 Phổ 13C NMR của 4ab 96

xiv

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Danh sách hóa chất sử dụng 32

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa 44

Bảng 3.2 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa 45

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa 46

Bảng 3.4 Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa 48

Bảng 3.5 Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa 49

Bảng 3.6 Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau của tác chất 1 đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4 51

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau của tác chất 2 đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4 53

Bảng 3.8 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng tổng hợp 7aa 62

Bảng 3.9 Ảnh hưởng của loại base đến phản ứng tổng hợp 7aa 63

Bảng 3.10 Ảnh hưởng của loại dung môi đến phản ứng tổng hợp 7aa 65

Bảng 3.11 Ảnh hưởng của các môi trường khác nhau đến phản ứng tổng hợp 7aa 66

Bảng 3.12 Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau trên tác chất 5 đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 7 67

Bảng 3.13 Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau trên tác chất 6 đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 7 71

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về lưu huỳnh trong tổng hợp các dị vòng hữu cơ

Lưu huỳnh là một nguyên tố đã được khai thác và sử dụng rộng rãi trong đời sống, từ việc ứng dụng trong chế tạo thuốc súng, quá trình lưu hóa cao su, tổng hợp sulfuric acid cũng như là các hợp chất hóa học chứa lưu huỳnh khác [1] Do đó, lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò là một nguồn nguyên liệu thô quan trọng trong ngành công nghiệp hóa chất hiện đại Trong điều kiện thường, lưu huỳnh là chất rắn khá trơ với

này với giá thành rẻ, cùng độ tinh khiết cao khiến cho lưu huỳnh là một tác chất tốt có thể được ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và là hóa chất dễ dàng tiếp cận [1]

Thực vậy, trong nhiều năm trở lại đây, việc ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ nói chung và tổng hợp trực tiếp các hợp chất dị vòng ngày càng được nghiên cứu rộng rãi [1-3] Nguyên nhân của xu hướng này đến từ việc các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh có nhiều tiềm năng trong ngành công nghiệp dược phẩm, hóa sinh, và các ưu điểm vượt trội của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ [1] Lưu huỳnh nguyên tố được báo cáo rằng có thể đóng nhiều vai trò khác nhau trong tổng hợp hữu cơ như: chất xúc tác, chất oxi hóa, chất khử, hoặc làm nguồn lưu huỳnh trong cấu trúc sản phẩm cuối cùng với khả năng tạo liên kết với các phân tử hữu cơ rời rạc [1] Do đó, nhiều cấu trúc dị vòng chứa lưu huỳnh có giá trị như: thiophene, thienoindole, thienothiazole, thiazole, benzothiazole và thiadiazole đã được tổng hợp

trực tiếp với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố (Hình 1.1) [2]

2

Hình 1.1 Một số cấu trúc dị vòng có giá trị có thể được tổng hợp trực tiếp từ lưu

huỳnh nguyên tố

1.1.1 Lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong các dị vòng

Tính chất quan trọng nhất để lưu huỳnh nguyên tố được ứng dụng trong việc tổng các dị vòng chứa lưu luỳnh chính là khả năng tạo thành liên kết giữa nó với các cấu trúc hữu cơ trong nhiều điều kiện khác nhau Trong đó, các liên kết quan trọng như C–S, N–S,… có thể dễ dàng hình thành trong ở môi trường êm dịu so với các phương pháp

huỳnh vốn kém bền và độc hại [4, 5] Chính vì vậy, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong nhằm tổng hợp các hợp chất dị vòng ngày càng được phát triển và mở rộng Vào năm 2017, Ni và cộng sử đã sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, 1-methylindole và các dẫn xuất khác nhau của acetophenone để tổng hợp ra các cấu trúc

thiophene-fused indole (Hình 1.2) [6] Phản ứng ba cấu tử này xảy ra trong điều kiện

nhiệt độ cao và môi trường acid, từ đó, tạo thành các dẫn xuất thieno[2,3-b]indole

Một điểm thú vị ở phản ứng này chính là khả năng chọn lọc vị trí nhóm phenyl ở C3 hoặc C2 được định hướng bởi loại dung môi sử dụng Khi sử dụng hỗn hợp

dioxane/benzotrifluoride, các dẫn xuất khác nhau của 3-arylthieno[2,3-b]indole (1)

được sinh ra với hiệu suất trung bình khá Trong khi đó, dung môi DMF được báo cáo

rằng có thể giúp tăng độ chọn lọc của phản ứng tạo 2-arylthieno[2,3-b]indole (2) nhờ

vào việc tạo thành sản phẩm trung gian từ phản ứng Willgerodt giữa DMF, acetophenone và lưu huỳnh nguyên tố Trung gian này tiếp đến được chuyển hóa dễ

dàng thành sản phẩm (2) trong điều kiện acid với hiệu suất từ trung bình đến tốt

3

Hình 1.2 Phản ứng tổng hợp chọn lọc thieno[2,3-b]indole từ lưu huỳnh [6]

Cùng năm đó, nhóm nghiên cứu của Wang đã sử dụng bột lưu huỳnh nguyên tố, các dẫn xuất arylacetaldehyde và 1,3-dicarbonyl để tổng hợp thành công các chất dị vòng

họ 2-arylthiophene (Hình 1.3) [7] Ưu điểm của phương pháp này là sử dụng các tác

chất có sẵn và nguồn lưu huỳnh không độc hại Các phản ứng được thực hiện tại nhiệt

hưởng của các base lên hiệu suất phản ứng cho thấy hệ đệm K2CO3/KHCO3 trong dung môi DMSO mang lại hiệu quả tốt hơn hẳn so với việc chỉ sử dụng một base duy nhất Bên cạnh đó, phạm vi nhóm thế của phương pháp chứng minh khả năng tương thích cao với các dẫn xuất arylacetaldehyde chứa các nhóm chức như fluoro, chloro,

methyl và methoxy và một số cấu trúc β-ketone ester khác nhau Sau đó, nhóm tác giả

tiến hành thử nghiệm thay thế arylacetadehyde bằng các hợp chất như phenyloxirane, styrene và ethynylbenzene, tuy nhiên, sản phẩm mong muốn thu được

2-4 chỉ với hiệu suất thấp Cơ chế của phản ứng này được đề xuất bắt đầu bằng quá trình ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa phenylacetaldehyde và pentane-2,4-dione trong điều kiện không lưu huỳnh để tạo thành trung gian Sau đó, việc có mặt của lưu huỳnh nguyên tố trong hệ phản ứng sẽ thúc đẩy quá trình đóng vòng diễn ra nhằm hình thành sản phẩm thiophene mong muốn

Hình 1.3 Tổng hợp 2-arylthiophene từ arylacetadehyde, 1,3-dicarbonyl và lưu huỳnh

nguyên tố [7]

Trong một công bố khác cùng năm, các dẫn xuất sultam khác nhau đã được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ đơn giản giữa 2-nitrochalcone và lưu huỳnh nguyên tố ở nhiệt

mang lại hiệu quả tốt khi giúp sản phẩm mong muốn được hình thành với hiệu suất trong khoảng 62 – 87% ở điều kiện không dung môi Nhóm tác giả Nguyen và cộng sự

đã đề xuất quá trình hình thành sản phẩm sultam được bắt đầu việc sulfur hóa C(α)–H

của chalcone Sau đó, liên kết S–N được hình thành giữa lưu huỳnh và nhóm nitro, kèm theo đó sự dịch chuyển hai nguyên tử oxi trên nhóm nitro sang nguyên tử lưu huỳnh Đáng lưu ý, phương pháp này cho 100% hiệu suất nguyên tử (100% atom economy) khi tất cả các thành phần của hai tác chất đều có mặt trong khung sản phẩm

5

Hình 1.4 Phản ứng tổng hợp sultam sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [8]

Tiếp nối những tiến bộ đó, Nguyen và các cộng sự tiếp tục phát triển một phản ứng khác cũng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và 2-nitrochalcone để tổng hợp các dẫn xuất

của aroylbenzothiophene (Hình 1.5) [9] Ở phương pháp này, nhóm nitro của

2-nitrochalcone vừa đóng vai trò hoạt hóa liên kết C=C, vừa có vai trò là nhóm bị tách loại Bên cạnh đó, sự lựa chọn loại base cho phản ứng cũng đóng vai trò hết sức quan

hình thành sản phẩm mong muốn So với công bố trước đây, thay vì tạo thành liên kết N–S dưới sự hỗ trợ của các base yếu hơn [8], quá trình hình thành 2-benzoylbenzothiophene được diễn ra theo một con đường hoàn toàn khác Ngoài ra, phương pháp cho khả năng dung nạp nhóm thế tốt khi các dẫn xuất khác nhau của hai tiền chất chứa các cả nhóm đẩy electron như methyl, methoxy và hút electron mạnh như nitro đều có độ tương thích cao Thêm vào đó, một số dẫn xuất chứa dị vòng như pyridine, thiophene cũng có thể được tổng hợp với hiệu suất từ khá đến tốt

Hình 1.5 Phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzothiophene sử dụng lưu huỳnh [9]

Một năm sau đó, phản ứng tổng hợp các dẫn xuất thioaurone từ 2'-nitrochalcone và lưu huỳnh nguyên tố với sự có mặt của các amine bậc ba đã được cùng nhóm nghiên cứu

báo cáo (Hình 1.6) [10] Kết quả khảo sát điều kiện phản ứng cho thấy chỉ cần sự có

cao Tuy nhiên, khi có mặt một chất phụ gia là DMSO, nhiệt độ phản ứng có thể giảm

6

giá trị như fluoro, trifluoromethyl hay các nhóm định hướng hút điện tử, đẩy điện tử đều tương thích với phương pháp

Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp thioaurone sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [10]

Vào năm 2019, nhóm nghiên cứu của chúng tôi đã phát triển thành công một phương pháp tổng hợp các thienothiazole với ưu điểm sử dụng các tác chất ban đầu đơn giản,

rẻ tiền và có sẵn như acetophenone, urea và lưu huỳnh nguyên tố (Hình 1.7) [11]

và urea Từ đó, phản ứng tạo thành 2-phenylbenzo[4,5]thieno[3,2-d]thiazole trong điều kiện dung môi DMSO/pyridine hoặc sản phẩm benzo[4,5]-thieno[3,2-d]thiazol-2-

yl(phenyl)methanone khi có sự có mặt của base DABCO và hệ dung môi DMSO/nước

các dẫn xuất khác nhau của cả hai loại sản phẩm mang các nhóm chức giá trị như trifluoromethyl, methylthio, fluoro… hoặc các dị vòng như pyridine hay thiophene đều có thể tổng hợp thành công với phản ứng này

cyanamide và lưu huỳnh nguyên tố (Hình 1.8) [12] Nhóm nghiên cứu kết luận rằng

loại base sử dụng phù hợp nhất cho phản ứng là N-methylmorpholine Bên cạnh đó,

với khảo sát phạm vi của các dẫn xuất enaminone, cả hai loại nhóm thế hút điện tử và cho điện tử đều phù hợp với phương pháp khi cho hiệu suất sản phẩm mong muốn ở mức từ vừa phải đến tốt Đặc biệt các nhóm thế dimethyl, dimethoxy và difluoro trên vòng thơm cho hiệu suất từ 90% trở lên Quá trình tổng hợp có nhiều ưu điểm như các tác chất có sẵn, điều kiện phản ứng êm dịu, khả năng tương thích với các nhóm thế tốt và quan trọng là có thể dễ dàng tổng hợp với quy mô lớn, phù hợp cho quá trình tổng hợp trong hóa dược

Hình 1.8 Tổng hợp 2-amino-5-acylthiazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [12]

Bên cạnh các phản ứng giữa lưu huỳnh và nhóm nitro được gắn trên cấu trúc chalcone,

việc hoạt hóa liên kết C=C ở vị trí α và β của chalcone bằng lưu huỳnh nguyên tố cũng

được nhóm nghiên cứu của Nguyen thực hiện Trong công bố vào năm 2020, phản ứng

8 dime lưu hóa của chalcone với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố nhằm tổng hợp nên cấu trúc 1,3-dithiole mang bốn nhóm thế aryl ở nhiệt độ phòng đã được thực hiện

(Hình 1.9) [13] Sự hiện diện của các base trong hệ được xem là quan trọng đối với

khả năng phản ứng vì chúng có vai trò mở vòng lưu huỳnh Nhiều loại base khác nhau đã được thử nghiệm trong báo cáo này như các base hữu cơ DABCO, triethylamine,

sản phẩm tương đối đơn giản khi chỉ cần lọc và rửa sản phẩm mong muốn với methanol

Hình 1.9 Phản ứng tổng hợp 1,3-dithiole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [13]

Ngoài ra, các dẫn xuất của thiazole-2-thione cũng có thể được tổng hợp sử dụng chalcone là nguồn nguyên liệu đầu cùng với lưu huỳnh và phenyl isothiocyanate

(Hình 1.10) [14] Phản ứng xảy ra nhờ vào khả năng mở vòng lưu huỳnh của xúc tác

lợi cho phản ứng vì sản phẩm này có thể là tác nhân hydro hóa liên kết C=C của tác chất chalcone ban đầu [15] Trong nghiên cứu này, lưu huỳnh vừa có vai trò làm nguồn lưu huỳnh trong khung sản phẩm cuối, vừa có vai trò oxi hóa Phương pháp có khả năng dụng nạp tốt đối với các nhóm thế hút điện tử, nhóm halogen và nhóm đẩy điện tử trên tác chất phenyl isothiocyanate

9

Hình 1.10 Phản ứng tổng hợp thiazole-2-thione sử dụng lưu huỳnh [14]

Một phương pháp khác hướng đến các thiazole-2-thione cũng sử dụng lưu huỳnh

nguyên tố đã được nhóm nghiên cứu của Zhang công bố (Hình 1.11) [16] Sản phẩm

mong muốn được tạo thành dựa trên quá trình oxi hóa nối tiếp đóng vòng của các enaminone Phản ứng xảy ra mà không cần sự có mặt của các kim loại chuyển tiếp mà

thay vào đó, chỉ tert-butyl peroxybenzoate (TBPB) được sử dụng làm chất oxi hóa ở

thực hiện của phương pháp tương đối rộng khi các enaminone chứa vòng thơm, dị vòng, vòng no đều thể hiện sự tương thích cao

Hình 1.11 Phản ứng tổng hợp thiazole-2-thione từ enaminone [16]

Vào năm 2021, nhóm nghiên cứu của Zhang đã phát triển phản ứng tổng hợp các dẫn

xuất chứa fluor của [1,4]thiazino[4,3-a]indole sử dụng lưu huỳnh và sodium

môi trường base với sự hiện diện của tác nhân oxi hóa là TEMPO Sản phẩm mong muốn được tạo thành với hiệu suất tốt Bốn liên kết gồm C–N, hai liên kết C–S, C–C, được tạo thành một các chọn lọc và lần lượt trong quá trình phản ứng, từ đó, giúp tạo nên cấu trúc difluoromethyl thioether trong phân tử Khả năng dung nạp nhóm thế của

10 phản ứng này tương đối rộng khi các tác chất mang nhóm đẩy điện tử mạnh như –

muốn với hiệu suất ở mức từ khá đến tốt

Hình 1.12 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất chứa fluor của [1,4]thiazino[4,3-a]indole

sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [17]

Ngoài ra, việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp cũng được báo cáo rằng có thể hoạt hóa lưu huỳnh trong một số phản ứng Ở công bố vào năm 2020 của Teja và cộng sự,

các dẫn xuất khác nhau của 2-acylthieno[2,3-b]quinoline được tổng hợp bằng phản

ứng dehydro hóa đóng vòng của 2-halo-quinolinyl ketone và lưu huỳnh nguyên tố sử

dụng xúc tác Cu-TEMPO (Hình 1.13) [18] Chất lỏng ion tetrabutylammonium acetate

lại hiệu suất tốt Một điểm đáng lưu ý nữa của phương pháp đó chính là khi khảo sát với những nhóm thế khác nhau lại cho kết quả hiệu suất không quá khác biệt Do đó, có thể xem rằng ảnh hưởng không gian và điện tử trên cấu trúc 2-chloroquinolinyl ketone đến phản ứng này là không đáng kể

Hình 1.13 Cu-TEMPO xúc tác cho phản ứng giữa 2-halo-quinolinyl ketone và lưu

huỳnh nguyên tố [18]

Cùng năm đó, Zhang và cộng sự đã sử dụng CuCl cùng với lưu huỳnh để xúc tiến cho

phản ứng tổng hợp khung 2-arylbenzo[4,5]thieno[2,3-d]thiazole từ

2-(2-11

bromophenyl)acetonitrile và các aryl aldehyde (Hình 1.14) [19] Sự hiện diện của

ligand 1,10-phenanthroline trong phản ứng này được xem là yếu tố thiết yếu khi các

ligand khác như L-proline hay picolinic acid không giúp quá trình tạo thành sản phẩm

sự tương thích cao với phản ứng này với hiệu suất sản phẩm chính đạt 72% Phạm vi nhóm thế của phương pháp phù hợp với nhiều dẫn xuất 2-(2-bromoaryl)acetonitrile và aryl aldehyde khác nhau, mang lại hiệu suất từ vừa phải đến khá tốt

Hình 1.14 Cu/S xúc tiến phản ứng tổng hợp 2-arylbenzo[4,5]thienothiazole [19] 1.1.2 Lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các dị vòng không lưu huỳnh

Ngoài vai trò làm nguồn lưu huỳnh trong sản phẩm, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng lưu huỳnh nguyên tố còn có khả năng xúc tiến cho các phản ứng ngưng tụ cũng như oxi hóa khử đóng vòng khác nhau Một ví dụ tiêu biểu là công bố của nhóm tác giả

Nguyen và cộng sự về phản ứng tổng hợp quinoxaline từ o-nitroaniline và

2-arylethylamine sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và muối sắt (III) chloride vào năm 2013

thành trực tiếp cluster Fe/S với khả năng xúc tác cho phản ứng Thêm vào đó, nhóm nitro trên tác chất aniline có khả năng oxi hóa khi có thể nhận 6 electron trong phản ứng với 2-arylethylamine và sinh ra sản phẩm phụ ít độc là nước và ammoniac Các dẫn xuất khác nhau của 2-arylethylamine với các nhóm halogen hoặc methoxy đính trên vòng đều cho hiệu suất tương đối tốt

12

Hình 1.15 Phản ứng ngưng tụ giữa o-nitroaniline và 2-arylethylamine sử dụng hệ xúc

tác lưu huỳnh và sắt (III) [20]

Bên cạnh đó, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố như một chất oxi hóa rẻ tiền và xanh hơn so với các muối, oxide kim loại hoặc một số chất oxi hóa hữu cơ cũng tạo ra được nhiều sự hứng thú cho giới khoa học Vào năm 2017, Nguyen và Retailleau đã thực

hiện phản ứng oxi hóa ghép đôi giữa o-aminophenol và ketone nhằm thu được các sản

phẩm họ benzoxazole (Hình 1.16) [21] Sự hiện diện của các amine bậc bốn như là

N-methyl morpholine hoặc N-N-methyl piperidine có vai trò làm tác nhân mở vòng lưu

huỳnh để thúc đẩy quá trình phản ứng diễn ra Sự hình thành của sản phẩm benzoxazole được giải thích dựa trên cơ chế của phản ứng Willgerodt, khi đó, hiệu suất của sản phẩm mong muốn có xu hướng giảm khi tăng độ dài của mạch carbon no của tác chất ketone

Hình 1.16 Phản ứng tổng hợp benzoxazole và dẫn xuất sử dụng lưu huỳnh [21]

Ở công bố vào năm 2019, Nguyen và cộng sự đã đề xuất một phương pháp tổng hợp

các các 2-aroylquinazolin-4(3H)-one từ anthranilamide và acetophenone sử dụng lưu

huỳnh nguyên tố làm chất xúc tiến (Hình 1.17) [22] Lưu huỳnh trong DMSO được đề

xuất có thể thúc đẩy quá trình phản ứng nhờ vào việc oxi hóa nhóm methyl của acetophenone thành liên kết C=S, sau đó phản ứng ngưng tụ diễn ra giữa trung gian trên và anthranilamide giúp tạo ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất khá tốt

13

Hình 1.17 Tổng hợp 2-aroylquinazolin-4(3H)-one sử dụng lưu huỳnh [22]

Vào năm 2019, Pavithra và cộng sự đã phát triển thành công một quy trình tổng hợp

2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-one từ 2-aminopyridine và β-ketoester sử dụng lưu

huỳnh nguyên tố làm chất xúc tiến (Hình 1.18) [23] Điểm đặc biệt ở phản ứng này

chính là nó được thực hiện ở điều kiện không dung môi, không cần sự có mặt của kim loại chuyển tiếp và các chất oxi hóa Khảo sát điều kiện phản ứng cũng cho thấy rằng sự hiện diện của dung môi làm giảm hiệu quả của quá trình Thêm vào đó, các Lewis

thể hiện sự vượt trội hơn về tính kinh tế Lưu huỳnh đóng vai trò như một Lewis acid,

làm tăng tính ái điện tử tại nhóm carbonyl trên cấu trúc β-ketoester nhằm tham gia

phản ứng cộng ái nhân với gốc amino của 2-aminopyridine

Hình 1.18 Lưu huỳnh xúc tiến cho phản ứng tổng hợp pyridopyrimidin-2-one [23]

Ngoài ra, việc sử dụng lưu huỳnh làm chất oxi hóa cũng cung cấp một chiến lược tổng hợp hữu hiệu cho các hợp chất benzoxazole hoặc benzimidazole từ 2‐aminophenol

hoặc o-phenylenediamine với phenylacetylene (Hình 1.19) [24] Trong nghiên cứu

này, các o-aminoarene được đề xuất vừa có vai trò làm tác nhân ghép đôi, vừa có khả

năng hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố Thêm vào đó, khi khảo sát ảnh hưởng của các

14 tố thể hiện sự hiệu quả vượt trội với phản ứng này Phạm vi nhóm thế của phương pháp này tương đối rộng khi tác giả báo cáo 28 dẫn xuất sản phẩm khác nhau, tuy nhiên, hiệu suất phản ứng chỉ đạt ở mức từ trung bình đến vừa phải

Hình 1.19 Lưu huỳnh làm tác nhân oxi trong phản ứng tạo thành benzoxazole hoặc

benzimidazole [24]

Tiếp nối những tiến bộ đó, một báo cáo tương tự đã được Nguyen và cộng sự công bố

nhằm tổng hợp 2-benzoylbenzoxazole từ acetophenone và o-aminophenols vào năm

2021 (Hình 1.20) [15] Cũng dựa trên phản ứng Willgerodt, phản ứng tạo thành sản

phẩm trung gian benzoxazole, tuy nhiên, sự hiện diện của hệ lưu huỳnh/DMSO tiếp tục oxi hóa trung gian này thành sản phẩm mong muốn với hiệu suất khá tới đến tốt Ngoài ra, nghiên cứu phạm vi nhóm thế của phản ứng này cho thấy phương pháp có khả năng dung nạp tốt đối với các dẫn xuất mang nhóm hút, đẩy điện tử trên tác chất acetophenone cũng như các cấu trúc dị vòng

Hình 1.20 Lưu huỳnh trong phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzoxazole [15]

Áp dụng chiến lược tương tự, nhóm nghiên cứu của Nguyen đã sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxi hóa cho phản ứng ghép đôi oxi hóa của 2-aminophenol với

các aldehyde nhằm tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole (Hình 1.21) [25] Ngoài

lưu huỳnh nguyên tố, giúp hình thành polysulfide là một tác nhân ái nhân mạnh Các dung môi như DMSO, DMF, DMAc được khảo sát và DMSO thể hiện sử vượt trội trong việc gia tăng hiệu quả của phản ứng này Khảo sát các nhóm thế của 2-

15 aminophenol cho kết quả các nhóm thế alkyl, chloro, methylsulfonyl đều tương thích với quá trình tổng hợp với hiệu suất tốt Kết quả tương tự thu được khi khảo sát nhóm thế bên phía của benzaldehyde Các nhóm thế hút điện tử và cho điện tử đều tương thích với điều kiện phản ứng

Tổng kết lại, lưu huỳnh nguyên tố là một tác chất đầy tiềm năng trong tổng hợp hữu cơ đã, đang, và sẽ còn được tiếp tục ứng dụng rộng rãi trong tương lai bởi những ưu điểm về cả khả năng phản ứng, yếu tố kinh tế lẫn yếu tố môi trường Việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong việc tổng hợp các dị vòng đang ngày một được chú trọng và phát triển

1.2 Tổng quan về khung 2-arylthiochromenone 1.2.1 Sơ lược về 2-arylthiochromenone

Ngày nay, các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh ngày càng được quan tâm, nghiên cứu rộng rãi bởi ứng dụng rộng rãi của chúng trong nhiều lĩnh vực như hóa sinh, hóa

dược Trong đó, 2-phenyl-4H-thiochromen-4-one còn được biết đến với tên gọi

1-thioflavone đã và đang được các nhà khoa học quan tâm bởi các hoạt tính sinh học của nó và dẫn xuất như kháng khuẩn, chống nấm, chống ung thư [26-29] Ngoài ra, khung 1-thioflavone còn có tiềm năng trở thành tiền chất để tổng hợp ra các hợp chất có hoạt tính sinh học mới Ví dụ như việc nguyên tử lưu huỳnh trên thioflavone có thể dễ dàng oxi hóa để tạo thành các dẫn xuất chứa nhóm sulfone hoặc vinylsulfone [30, 31] Các hợp chất tương tự mang những nhóm chức này đã được báo cáo có khả năng bảo vệ

thần kinh, ức chế enzym HIV-1 intergrase (Hình 1.22) [32-35] Tuy nhiên so với

một hợp chất gần giống với nó là flavone, thioflavone được nghiên cứu ít hơn vì cấu trúc này không tồn tại sẵn trong tự nhiên mà phải được tổng hợp Bởi các đặc tính dược lý hữu ích tiềm năng của thioflavone, các nhà khoa học đã tập trung vào việc

16 phát triển nhiều phương pháp tổng hợp mới để có thể nâng cao hiệu quả quá trình cũng như mở rộng cấu trúc của dẫn xuất thioflavone Tuy nhiên, một số phản ứng vẫn có gặp phải những hạn chế như: 1) quá trình tổng hợp cần nhiều bước dẫn đến hiệu suất chung quá trình thấp; 2) phạm vi ứng dụng hẹp, không áp dụng được cho nhiều cấu trúc khác nhau; 3) điều kiện phản ứng khắc nghiệt [29] Do đó, việc khắc phục các nhược điểm nêu trên và tận dụng các ưu điểm của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ để phát triển một phương pháp mới hướng đến cấu trúc này là điều cần thiết

Hình 1.22.Cấu trúc của 1-thioflavone và các dẫn xuất có hoạt tính sinh học 1.2.2 Các phương pháp tổng hợp 2-arylthiochromenone

1.2.2.1 Phương pháp sử dụng tác chất có lưu huỳnh trong cấu trúc

❖ Phương pháp không sử dụng kim loại chuyển tiếp

Ban đầu, đa số các phản ứng tổng hợp nên cấu trúc 2-arylthiochromenone đều sử dụng các tác chất có chứa sẵn lưu huỳnh trong phân tử Một trong số đó có thể kể đến

phương pháp tổng hợp mà Truce và Goldhamer đã xây dựng vào năm 1959 (Hình 1.23) [36] Với ý định ban đầu là tổng hợp các dẫn xuất indenone (B) từ hai đồng phân

cis hoặc trans của β-p-tolylmercaptocinnamic acid bằng phản ứng đóng vòng nội phân

tử theo kiểu Friedel-Crafts trong môi trường Lewis acid Tuy nhiên, cả hai đồng phân

này đều chỉ tạo thành sản phẩm 2-arylthiochromen-4-one (A) tương ứng với hiệu suất gần như hoàn toàn mà không xuất hiện sản phẩm (B) Gần 20 năm sau, nhóm nghiên

cứu của Wadsworth và Detty đã tiếp tục mở rộng phạm vi của phương pháp khi tổng hợp ra nhiều dẫn xuất khác nhau của thiochromen-4-one và cả selenochromen-4-one với hiệu suất tốt [37] Nhược điểm của phương pháp này đến từ việc các nhóm thế trên hai vòng thơm có thể định hướng cho phản ứng xảy ra theo chiều hướng tạo ra sản

17 phẩm indenone, khả năng dung nạp nhóm thế kém và tác chất phải tổng hợp qua nhiều bước

Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone dùng phản ứng Friedel-Crafts

[36]

Bên cạnh đó, vào năm 1964, Bossert đã phát triển một phương pháp hiệu quả để tổng

hợp 2-arylthiochromen-4-one và các dẫn xuất (Hình 1.24) [38] Trong nghiên cứu này,

polyphosphoric acid (PPA) được sử dụng làm xúc tác cho phản ứng ngưng tụ giữa các

dẫn xuất của thiophenol và các β-ketoester ở nhiệt độ cao để thu được sản phẩm mong

muốn Đây là phương pháp được sử dụng phổ biến và đơn giản nhất để có thể tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one trong vòng nhiều năm Tuy nhiên, hiệu suất phản ứng này chỉ ở mức từ trung bình đến vừa phải và phạm vi phản ứng còn khá hạn chế [39, 40]

Hình 1.24 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone sử dụng polyphosphoric acid

[38]

Ngoài ra, phản ứng Wittig cũng cung cấp một chiến lược tổng hợp hiệu quả cho các dẫn xuất khác nhau của 2-arylthiochromen-4-one Hướng tiếp cận này đã được nhóm

nghiên cứu của Kumar phát triển vào các năm 1994 và 2001 (Hình 1.25) [41, 42]

Trong các công bố này, nhiều dẫn xuất thiochromen-4-one với các nhóm thế khác nhau ở vị trí số 2 được tổng hợp từ tiền chất ban đầu thiosalicylic acid Đầu tiên, thiosalicylic được xử lí với các acid chloride hoặc các anhydride khác nhau để tạo thành các thioester Tiếp theo đó, phản ứng xảy ra ở điều kiện đun hồi lưu giữ các

18 thioester và tác nhân Wittig để thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao (trên 80%) Phương pháp này cung cấp một chiến lược hiệu quả để tổng hợp các 2-arylthiochromen-4-one với hiệu suất cao, phạm vi nhóm thế rộng với cả các nhóm đẩy điện tử mạnh và rút điện tử mạnh Mặc cho những tiến bộ đó, quy trình xảy ra với nhiều bước và các tác nhân Wittig không được thương mại hóa rộng rãi là những rào cản của cách tiếp cận này

Hình 1.25 Phản ứng Wittig để tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one [41, 42]

Vào năm 1998, French và cộng sự đã tổng hợp được các dẫn xuất thiochromen-4-one

có nhóm thế ở vị trí 2 và 3 khi nghiên cứu phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất cơ lithium

thiosalicylate (Hình 1.26) [43] Ở báo cáo này, việc thay đổi methyl

2-hydroxylsalicylate bằng methyl thiosalicylate không tạo thành được hợp chất tượng tư

như (2) với lưu huỳnh trong cấu trúc mà thay vào đó, sản phẩm (3) được tạo thành với

hiệu suất từ trung bình tới tốt Từ đó, phản ứng này phụ thuộc rất nhiều vào tính ái nhân của nguyên tử lưu huỳnh khi nó có vai trò quan trọng trong việc định hướng quá trình đóng vòng để tạo ra sản phẩm cuối

19

Hình 1.26 Phản ứng tổng hợp thiochromen-4-one sử dụng phản ứng đóng vòng giữa

hydrazone và methyl thiosalicylate [43]

Trong công bố vào năm 2006, nhóm nghiên cứu của Zhou đã phát triển một hướng tiếp cận khác để tổng hợp các dẫn xuất của 2-aryl-3-iodochromenone từ các 2-

methylthioaryl alkynone (Hình 1.27) [44] Tác chất được xử lí với ICl (iodine

chloride) ở nhiệt độ thấp và thời gian ngắn để thực hiện phản ứng đóng vòng nội phân

sau đó sẽ phản ứng với liên kết ba của alkynone tạo ra trung gian iodonium (A) Sau

đó, lưu huỳnh ở nhóm methylthio với tính ái nhân của mình, có thể thực hiện quá trình đóng vòng nhằm tạo ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất khá tốt Sản phẩm thu được còn có thể tiếp tục được nhóm chức hóa nhờ vào sự hiện diện của nhóm iodo ở vị trí số 3

Hình 1.27 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one sử dụng ICl [44]

❖ Phương pháp sử dụng kim loại chuyển tiếp

20 Việc sử dụng kim loại chuyển tiếp trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ cũng mang đến các chiến lược hiệu quả để tổng hợp các 2-arylthiochromenone Vào năm 2011, Inami và cộng sự đã đề xuất một phương pháp mới nhằm điều chế các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh khác nhau từ thiophthalic anhydride và alkyne sử dụng xúc tác nickel [45] Điểm đáng lưu ý ở chiến lược tổng hợp này đến từ việc khi thay đổi các loại ligand cùng với dung môi khác nhau sẽ tạo ra được các sản phẩm dị vòng khác nhau chỉ từ

hợp cho quá trình tổng hợp các dẫn xuất thiochromen-4-one Tiếp nối các tiến bộ đó, nhóm nghiên cứu này tiếp tục công bố một phương pháp khác cũng sử dụng xúc tác

nickel cho phản ứng ghép đôi giữa thioisatin và alkyne (Hình 1.28) [46] Phản ứng

suất cao và phạm vi nhóm thế tương đối

Hình 1.28 Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone dùng xúc tác nickel [45, 46]

Bên cạnh các phương pháp nên trên, việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp nhằm thực hiện phản ứng gắn trực tiếp nhóm aryl vào vị trí số 2 của khung thiochromen-4-one cũng đã được nghiên cứu Mô-típ này lần đầu được phát triển bởi Klier và các cộng sự khi sử dụng tác nhân cơ kẽm TMP-base ZnCl.LiCl và tác nhân ái điện tử để gắn thêm nhóm thế ở vị trí số 2 hoặc hai nhóm thế tại vị trí số 2 và 3 lên khung

thiochromenone (Hình 1.29) [47] Tiếp nối những tiến bộ đó, một chiến lược tổng hợp

khác sử dụng thiochromen-4-one làm tiền chất được Li và cộng sự phát triển [48] Phương pháp này sử dụng phản ứng ghép chéo giữa sulfinyl-thiochromone với các arylboronic acid trong điều kiện xúc tác Lewis acid và palladium (II) cùng sự có mặt của ligand Xphos Phương thức tổng hợp này cung cấp khả năng dung nạp nhóm thế

21 lớn đối với cả phía thiochromone lẫn arylboronic acid và cho hiệu suất từ trung bình đến tốt

Hình 1.29 Phản ứng gắn nhóm aryl vào cấu trúc 2-arylthiochromen-4-one [47, 48]

1.2.2.2 Phương pháp sử dụng nguồn lưu huỳnh ngoài

Nhận thấy việc sử dụng các tác chất hữu cơ có chứa nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc tương đối kém phổ biến, đắt tiền, kém bền, có độc tính cũng như mùi hương khó chịu, một số nguồn lưu huỳnh ngoài như sodium hydrosulfide, sodium sulfide hoặc

Hướng tiến cập này cho phép mở rộng thêm các quy trình tổng hợp với sự đa dạng về các tác chất sử dụng Một trong những phương pháp đầu tiên đã được đề cập đến trong

công bố vào năm 2009 của Willy và cộng sự Trong đó, các dẫn xuất 4-one và 4H-thiopyrano[2,3-b]pyridin-4-one đã được tổng hợp bằng phản ứng ghép

4H-thiochromen-đôi, cộng hợp và thế ái nhân trên vòng thơm của ba cấu tử sử dụng xúc tác Pd (Hình 1.30a) [49] Ở phương pháp này, giai đoạn đầu là quá trình ghép đôi Sonogashira giữa

2-halobenzoyl chloride và alkyne được thực hiện trong điều kiện xúc tác Pd và Cu để hình thành alkynone Sau đó, phản ứng cộng Michael giữa alkynone với sodium sulfide xảy ra tiếp nối với quá trình đóng vòng nội phân tử để hình thành các dẫn xuất

của 4H-thiochromen-4-one với hiệu suất từ vừa phải đến khá Thêm vào đó, khảo sát

phạm vi phản ứng cho thấy các alkyne mang nhóm thế dị vòng thơm nghèo điện tử cho hiệu suất sản phẩm thấp Tương tự, vào năm 2012, nhóm nghiên cứu của Yang đã nghiên cứu quá trình tổng hợp các dẫn xuất của thiochromen-4-one thông qua phản