Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

NGUYỄN THỊ BÍCH VY

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT

2-PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE TRONG ĐIỀU KIỆN

KHÔNG SỬ DỤNG XÚC TÁC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP

Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Mã số: 8520301

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP HỒ CHÍ MINH, tháng 07 năm 2023

Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Đăng Khoa TS Lê Vũ Hà

Cán bộ chấm nhận xét 1: TS Bùi Tấn Nghĩa Cán bộ chấm nhận xét 2: TS Cao Xuân Thắng

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM ngày 19 tháng 07 năm 2023

Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1 Chủ tịch: PGS.TS Lê Thị Kim Phụng

2 Phản biện 1: TS Bùi Tấn Nghĩa 3 Phản biện 2: TS Cao Xuân Thắng 4 Ủy viên: TS Nguyễn Đăng Khoa

5 Ủy viên, thư ký: TS Phan Nguyễn Quỳnh Anh

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên

ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

i

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: Nguyễn Thị Bích Vy MSHV: 2171049 Ngày, tháng, năm sinh: 10/12/1999 Nơi sinh: Bình Định Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã số: 8520301

I TÊN ĐỀ TÀI:

Bằng tiếng Việt: Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one trong điều kiện

không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Bằng tiếng Anh: Transition metal-free synthesis of 2-phenylquinazolin-4(3H)-one

derivatives

NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:

- Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one từ 2-aminobenzamide và benzyl

alcohol trong điều kiện không sử dụng dung môi và xúc tác kim loại chuyển tiếp - Khảo sát các điều kiện phản ứng nhằm cải thiện hiệu suất phản ứng

- Thực hiện một số phản ứng kiểm soát để nghiên cứu và đề xuất cơ chế phản ứng

II NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 06/02/2023

III NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 10/12/2023

IV CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Nguyễn Đăng Khoa và TS Lê Vũ Hà

Nội dung và yêu cầu LVTN đã được thông qua bộ môn

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

TS Nguyễn Đăng Khoa TS Lê Vũ Hà TS Nguyễn Thanh Tùng

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

ii

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này đánh dấu một trong những cột mốc quan trọng trong sự nghiệp của tôi, thể hiện những nỗ lực không ngừng nghỉ trong suốt thời gian học tập để đạt được tấm bằng Thạc sĩ Khoa học tại ngôi trường này Bên cạnh những nỗ lực đó, tôi còn nhận được nhiều sự hướng dẫn, giúp đỡ và hỗ trợ từ người hướng dẫn, bạn bè, đồng nghiệp và các bạn sinh viên trong suốt chặng đường của mình Vì vậy, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến những người đã có đóng góp và giúp đỡ tôi trong suốt khoảng thời gian qua Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM, Phòng thí nghiệm trọng điểm Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu và lab 209B2 đã tạo điều kiện cơ sở vật chất và thời gian cho nghiên cứu này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến TS Nguyễn Đăng Khoa, TS Lê Vũ Hà và TS Nguyễn Thanh Tùng – những người thầy đã tận tình chỉ dạy, hướng dẫn, động viên tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận văn Những kiến thức, chia sẻ từ các thầy sẽ là hành trang cho tôi để vững bước hơn nữa trong sự nghiệp học thuật của mình Đặc biệt, tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Lê Vũ Hà và TS Nguyễn Đăng Khoa đã luôn lắng nghe, đồng hành, quan tâm và định hướng tôi trên con đường nghiên cứu sau này Đối với bản thân tôi, nhận được sự hướng dẫn tận tình và giúp đỡ từ hai thầy là điều may mắn nhất trong suốt chặng đường học tập và làm việc của mình

Bên cạnh đó, tôi cũng muốn gửi lời cảm ơn đến anh Xuân Huy, anh Duy Thuyết, anh Hoàng Hải, em Phát Đạt, Thúy Vân và các bạn sinh viên lab 209B2 đã hỗ trợ, giúp đỡ và chia sẻ những niềm vui, nỗi buồn trong suốt quá trình làm luận văn

Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến ba và mẹ đã luôn yêu thương, động viên tôi và là nguồn động lực to lớn thúc đẩy tôi không ngừng cố gắng theo đuổi ước mơ của bản thân Bên cạnh đó, luận văn này không thể hoàn thành nếu thiếu đi sự quan tâm, yêu thương của anh hai, người đã lắng nghe mọi khó khăn, chia sẻ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập của mình

Nguyễn Thị Bích Vy

iii

TÓM TẮT LUẬN VĂN

Trong nghiên cứu này, 2-phenylquinazolin-4(3H)-one được tổng hợp thành công thông

qua phản ứng ghép đôi oxi hóa giữa 2-aminobenzamide và benzyl alcohol trong sự hiện của base mà không sử dụng thêm bất kỳ dung môi hay xúc tác kim loại chuyển tiếp nào Base đóng vai trò quan trọng trong quá trình oxi hóa benzyl alcohol thành benzaldehyde, theo sau là quá trình ngưng tụ và dehydro hóa để tạo thành sản phẩm mong muốn 2-

phenylquinazolin-4(3H)-one được tổng hợp với hiệu suất 84% dưới sự hỗ trợ của sodium tert-butoxide trong môi trường oxygen ở 120 oC, 24 h Ngoài ra, các dẫn xuất

khác của 2-phenylquinazolin-4(3H)-ones được tổng hợp dựa trên sự thay đổi nhóm thế

của 2-aminobenzamides và benzyl alcohols ở điều kiện thích hợp đã được khảo sát và phân lập, đạt hiệu suất từ 29% đến 69% Cấu trúc của các sản phẩm thu được đã được xác định bằng phương pháp phân tích sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC-MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13C-NMR) Đồng thời, một số thí nghiệm được tiến

hành để khảo sát và đề xuất cơ chế của sự hình thành 2-phenylquinazolin-4(3H)-one

Với những ưu điểm nổi bật như sử dụng các tác chất rẻ tiền, bền, chất oxi hóa thân thiện với môi trường, không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, dung môi độc hại, quy trình đơn giản, hiệu quả với nhiều dẫn xuất khác nhau, phương pháp được giới thiệu trong luận văn có tiềm năng cho những nghiên cứu tổng hợp các hợp chất có hoạt tính

sinh học chứa khung quinazolin-4(3H)-ones dưới điều kiện xanh hơn

iv

In this work, 2-phenylquinazolin-4(3H)-one was successfully synthesized via oxidative

coupling between 2-aminobenzamide and benzyl alcohol in the presence of base without using additional solvents and transition metal catalysts Base played an important role in oxidation of benzyl alcohol to benzaldehyde, followed by condensation and

dehydrogenation into desired product 2-phenylquinazolin-4(3H)-one was synthesized

with a yield of 84% using sodium tert-butoxide under an oxygen atmosphere at 120 oC,

24 hours In addition, other derivatives of 2-phenylquinazolin-4(3H)-ones which were

synthesized based on the substitution of aminobenzamides and benzyl alcohols under suitable conditions were investigated with isolated yield from 29% to 69% The structures of obtained compounds were confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H-NMR and 13C-NMR) Furthermore, a number of experiments were

conducted to investigate the formation processes of 2-phenylquinazolin-4(3H)-one

Based on overwhelming advantages including the utilization of cheap and more stable reactants, green oxidant without any further external oxidants under transition metal and solvent-free reaction conditions, as well as, simple procedure and good functional group tolerance, the developed method have been considered as a potential approach to

biologically active molecules bearing quinazolin-4(3H)-ones skeleton under greener

reaction conditions

v

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tác giả, được thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS Nguyễn Đăng Khoa và TS Lê Vũ Hà, tại Phòng thí nghiệm Trọng điểm ĐHQG-HCM Nghiên cứu cấu trúc vật liệu (MANAR), Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG-HCM Số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở các luận văn cùng cấp Nếu không đúng như đã nêu trên, tôi xin hoàn toàn chịu trách nghiệm về đề tài của mình

Nguyễn Thị Bích Vy

vi

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN ……… ii

TÓM TẮT LUẬN VĂN iii

LỜI CAM ĐOAN v

1.1 Giới thiệu về quinazolinones 2

1.1.1 Cấu trúc hóa học của quinazolinones 3

1.1.2 Hoạt tính sinh học của quinazolinones 4

1.2 Các phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones 7

1.2.1 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ dẫn xuất 2-aminobenzoic acids 8

1.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzonitriles 15

1.2.3 Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamide 23

1.3 Cơ sở lựa chọn đề tài 37

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 39

2.1 Nội dung nghiên cứu 39

2.2 Phương pháp nghiên cứu 39

2.3 Hóa chất và thiết bị phân tích 40

2.3.1 Hóa chất 40

2.3.2 Thiết bị phân tích 42

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 47

3.1 Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 47

3.1.1 Ảnh hưởng của các loại base 47

3.1.2 Ảnh hưởng của hàm lượng base 49

3.1.3 Ảnh hưởng của nhiệt độ 50

3.1.4 Ảnh hưởng của thể tích benzyl alcohol 51

3.1.5 Ảnh hưởng của môi trường phản ứng 53

3.1.6 Ảnh hưởng của dung môi 56

3.1.7 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng 58

3.2 Ảnh hưởng của các nhóm thế 59

3.3 Tổng hợp 2 mmol scale 63

3.4 Khảo sát và đề xuất cơ chế phản ứng 64

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN 69

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC 70

TÀI LIỆU THAM KHẢO 71

Phụ lục – Phổ NMR các dẫn xuất của 2-phenylquinazolin-4(3H)-one 80

LÝ LỊCH TRÍCH NGANG 98

viii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Tên viết tắt Tên đầy đủ

CAS Chemical Abstracts Service

GC-MS Gas chromatography-Mass spectrometry

FID Flame ionsation detector

DABCO 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane DTBP Di-tert-butyl peroxide

BPDC Biphenyl-4,4’-dicarboxylic

ix

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc của một số dẫn xuất quinazolinones có trong tự nhiên [7] 2Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của quinazolinones [15] 3Hình 1.3 Cấu trúc của một số hợp chất có hoạt tính chống co giật [21] 4

Hình 1.4 Một số dẫn xuất 3-N-substituted 2- thioquinazolin-4(3H)-one (A) và

(E)-3-(3- carboxyphenyl)-2-(4-cyanostyryl)quinazolin-4(3H)-one (B) có hoạt tính kháng

khuẩn [22, 23] 5

Hình 1.5 Cấu trúc của luotonin A (A), N-substituted 2-arylquinazolinones (B),

3-(2-chloro benzylidinamine)-2-(furan-2-yl)quinazoline-4(3H)-one (C) và 2‐[2,2‐dimethyl‐3‐(2‐methyl‐4‐oxo‐1,2,3,4‐tetrahydro‐quinazolin‐2‐yl)‐propyl]‐3H-quinazolin‐4‐one (D)

[8, 24] 6

Hình 1.6 Các phương pháp trước đây để tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones

[25] 7

Hình 1.7 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzoic acid dưới sự

hỗ trợ của nickel boride trung gian [27] 9

Hình 1.8 Quy trình tổng hợp xúc tác Yb(III) trên nhựa trao đổi ion [29] 9

Hình 1.9 Phản ứng điều chế các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones sử dụng xúc tác

Yb(III) trên nhựa trao đổi ion [29] 10

Hình 1.10 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzoic

acid, triethyl orthoformate và aniline sử dụng xúc tác ZrOCl2 11

Hình 1.11 Phản ứng Niementowski [31] 12Hình 1.12 Tăng hiệu suất phản ứng Niementowski nhờ chiếu xạ vi sóng [32] 12

Hình 1.13 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones sử dụng xúc tác SBAILs dưới sự

hỗ trợ của vi sóng [33] 13

x

Hình 1.14 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones sử dụng xúc

tác SBAILs dưới sự hỗ trợ của vi sóng [33] 13

Hình 1.15 Phản ứng điều chế các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one từ 2-aminobenzoic

acid, organic acid và ammonium hexafluorophosphate [36] 14

Hình 1.16 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ

2-aminobenzoic acid, organic acid và ammonium hexafluorophosphate [36] 15

2-aminobenzonitriles và alcohols sử dụng Cu(OAc)2 làm xúc tác cho phản ứng [40] 18

Hình 1.21 Tổng hợp quinazolin-4-(3H)-ones từ 2-aminobenzonitriles và aryl iodides

sử dụng Pd@PS làm xúc tác cho phản ứng [41] 19

Hình 1.22 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4-(3H)-ones từ 2-aminobenzonitriles và

3-phenylacryloyl chloride dưới sự hỗ trợ của base [42] 20

Hình 1.23 Quy trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones một giai đoạn từ

2-aminobenzonitriles và benzyl alcohols [39] 21

Hình 1.24 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4-(3H)-ones từ

2-aminobenzonitrile và 4-chlorobenzaldehyde dưới sự hỗ trợ của vi sóng [43] 22

Hình 1.25 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp quinazolin-4-(3H)-ones từ

2-aminobenzonitrile và 4-chlorobenzaldehyde dưới sự hỗ trợ của vi sóng [43] 23

Hình 1.26 Cơ chế tổng quát của quá trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ

2-aminobenzamides với alcohols hoặc aldehydes [44] 23

xi

Hình 1.27 Quy trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-one và các dẫn xuất từ

2-aminobenzamides với aldehydes với xúc tác VO(acac)2 [44] 24

Hình 1.28 Quy trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-one và các dẫn xuất từ

2-aminobenzamides với alcohols với xúc tác VO(acac)2 [44] 25

Hình 1.29 Cơ chế phản ứng đề xuất của phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-one và

các dẫn xuất từ 2-aminobenzamides với alcohols với xúc tác VO(acac)2 [44] 26

Hình 1.30 Phản ứng tổng hợp xúc tác Pd(L)Cl(PPh3)2 [45] 26

Hình 1.31 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamides với

alcohols sử dụng xúc tác Pd(L)Cl(PPh3)2 [45] 27

Hình 1.32 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ

2-aminobenzamides với alcohols sử dụng xúc tác Pd(L)Cl(PPh3)2 [45] 28

Hình 1.33 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamides và

alcohols sử dụng xúc tác [Fe(L)Cl2] [50] 29

Hình 1.34 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ

2-aminobenzamides và alcohols sử dụng xúc tác [Fe(L)Cl2] [50] 30

Hình 1.35 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamides và

alcohols sử dụng xúc tác Ni2P@NPC-800 [51] 31

Hình 1.36 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamides và

alcohols sử dụng xúc tác Ru-HT [52] 32

Hình 1.37 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ

2-aminobenzamides và alcohols sử dụng xúc tác Ru-HT [52] 33

Hình 1.38 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamides và

alcohols sử dụng xúc tác I2 [53] 34

Hình 1.39 Cơ chế phản ứng đề xuất cho quy trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones sử

dụng xúc tác I2 [53] 35

xii

Hình 1.40 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamides và

alcohols sử dụng DMSO làm dung môi, dưới sự hỗ trợ của ánh sáng nhìn thấy [54] 36

Hình 1 41 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamides và alcohols sử dụng H2O làm dung môi, dưới sự hỗ trợ của ánh sáng nhìn thấy [55] 37

Hình 1.42 Hướng thực hiện của nghiên cứu 38

Hình 2.1 Quy trình tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one 43

Hình 2.2 Phương trình tổng hợp các dẫn xuất của 2-phenylquinazolin-4(3H)-ones dưới sự hỗ trợ của t-BuONa trong môi trường oxygen 44

Hình 2.3 Đường chuẩn của sản phẩm 2-phenylquinazolin-4(3H)-one 46

Hình 3.1 Điều kiện ban đầu khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-ones 47

Hình 3.2 Ảnh hưởng của các loại base đến hiệu suất phản ứng 48

Hình 3.3 Ảnh hưởng của hàm lượng base đến hiệu suất phản ứng 49

Hình 3.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 50

Hình 3.5 Ảnh hưởng của thể tích benzyl alcohol đến hiệu suất phản ứng 52

Hình 3.6 Ảnh hưởng của môi trường đến hiệu suất phản ứng 54

Hình 3.7 Ảnh hưởng của đương lượng chất oxy hóa H2O2 đến hiệu suất phản ứng 55

Hình 3.8 Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng 57

Hình 3.9 Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng 58

Hình 3.10 Phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa 2-aminobenzamides and benzyl alcohols dưới sự hỗ trợ của t-BuONa and O2 tạo thành 2-phenylquinazolin-4(3H)-ones 60

Hình 3.11 Tổng hợp 2-phenyl-quinazolin-4(3H)-one với quy mô 2 mmol 64

Hình 3.12 Thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng của oxygen và t-BuONa đến quá trình hình thành sản phẩm 64

xiii

Hình 3.13 Thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng của t-BuONa và oxygen đến sự hình thành

benzaldehyde 65

Hình 3.14 Phản ứng chứng minh sự tồn tại của các hợp chất trung gian 66

Hình 3.15 Phản ứng chứng minh vai trò của t-BuONa 67

Hình 3.16 Phản ứng chứng minh vai trò của O2 67

Hình 3.17 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp 2-phenyl-quinazolin-4(3H)-one 68

xiv

Hình S.17 Phổ 1H-NMR của 6-fluoro-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 97

Hình S.18 Phổ 13C-NMR của 6-fluoro-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 97

xv

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Danh sách các hóa chất được sử dụng 40

Bảng 3.1 Hiệu suất phân lập của các dẫn xuất của 2-phenylquinazolin-4(3H)-ones dựa

trên nhóm thế khác nhau 61

1

LỜI MỞ ĐẦU

Các phản ứng ghép đôi đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành các phân tử hữu cơ phức tạp Đầu thế kỷ 20, những nghiên cứu đầu tiên về phản ứng ghép đôi đã được công bố và phần lớn tập trung vào xây dựng trực tiếp liên kết carbon-carbon và carbon-dị tố Sau đó, các nhà khoa học đã mở rộng phạm vi nghiên cứu hướng đến quá trình ghép đôi và đóng vòng để tạo các hợp chất đa vòng, dị vòng Trong đó, dị vòng nitrogen đã nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên cứu Ngoài ra, đây cũng là những hợp chất quan trọng và phổ biến trong các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm, hóa chất nông nghiệp và là các phân tử xây dựng cơ bản của sự sống bao gồm protein và DNA

Dẫn xuất quinazolinone là một trong những nhóm các hợp chất dị vòng nitrogen quan trọng, thu hút sự chú ý của cộng đồng các nhà khoa học bởi phạm vi ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp hóa học và dược phẩm Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm tìm ra phương pháp đơn giản và hiệu quả để xây dựng cấu trúc quinazolinone Trong các nghiên cứu trước đây, quá trình ngưng tụ của 3 cấu tử gồm carboxylic acid, amine và 2-aminobenzoic acid đã được đề xuất và mở rộng Ngoài ra, sự kết hợp của quá trình oxi hóa và ngưng tụ giữa aldehyde và 2-aminobenzonitrile dưới sự hỗ trợ của acid hoặc base cũng được báo cáo Tuy nhiên, các phương pháp này sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, kèm theo các ligand để làm bền và chất oxy hóa phụ trợ; điều kiện phản ứng khắc nghiệt và quy trình phân lập sản phẩm phức tạp Điều này gây cản trở cho việc ứng dụng các phương pháp trên vào ngành công nghiệp Do đó, luận văn này nhằm giới thiệu một phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone thông qua phản ứng ghép đôi giữa 2-aminobenzamide và benzyl alcohol dưới sự hỗ trợ của base trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Giới thiệu về quinazolinones

Các hợp chất dị vòng chiếm khoảng 50% tất cả các hợp chất hữu cơ được nghiên cứu và phát triển trên toàn thế giới [1] Chúng được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như điện tử, sinh học, quang học, dược phẩm và khoa học vật liệu [2] Những hợp chất này có thể chứa một số các nguyên tố gồm oxygen, phosphorus và selenium [3-5] Trong đó, dị vòng nitrogen nhận được sự quan tâm của các nhà nghiên cứu trong những năm gần đây [6]

Hình 1.1 Cấu trúc của một số dẫn xuất quinazolinones có trong tự nhiên [7]

Hợp chất dị vòng nitrogen phân bố rộng rãi trong tự nhiên, sở hữu nhiều hoạt tính sinh học và dược lý [7] Các phân tử này giàu điện tử, không chỉ có khả năng dễ dàng cho hoặc nhận một proton, mà còn có thể hình thành những tương tác yếu như lực van der Waals, liên kết hydrogen và tương tác lưỡng cực-lưỡng cực Hơn nữa, tương tác xếp chồng π của các hợp chất chứa nitrogen cho phép chúng liên kết với nhiều enzyme và thụ thể mục tiêu có ái lực cao [8] Do đó, chúng đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực hóa dược Theo Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA),

3

hơn 75% các dược chất trên thị trường có cấu trúc chính là các dị vòng chứa nitrogen [9] Ngoài ra, chúng cũng là thành phần của nhiều phân tử quan trọng về mặt sinh học bao gồm vitamin, nucleic acid, thuốc nhuộm và hóa chất nông nghiệp [8] Quinazolinones là một trong những hợp chất dị vòng nitrogen thu hút sự chú ý của các nhà khoa học do có nhiều hoạt tính sinh học như kháng nấm, kháng viêm, hạ huyết áp, chống ung thư, lợi tiểu, chống co giật, dị ứng, trầm cảm và an thần [10-12] Ngoài ra, quinazolinones là phân tử xây dựng cho khoảng 200 quinazolinone alkaloids tự nhiên, được phân lập từ các nguồn tự nhiên khác nhau bao gồm thực vật,

động vật và vi sinh vật [13, 14] (Hình 1.1) Các quinazolinones tổng hợp cũng như

tự nhiên có đặc tính trị liệu đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng và ứng dụng điều trị nhiều loại bệnh lý khác nhau

1.1.1 Cấu trúc hóa học của quinazolinones

Quinazolinones là một dạng oxi hóa của quinazoline và cũng là một phần của quinazoline alkaloids nên cách đánh số thứ tự trong cấu trúc quinazolinones dựa theo quinazolines Cấu trúc hóa học của quinazolinones bao gồm vòng benzene hợp nhất với vòng 2-pyrimidinone hoặc 4-pyrimidinone, hoặc 2,4-pyrimidinedione Dựa vào vị trí của nhóm keto hoặc oxo mà quinazolinones được phân thành 3 nhóm chính bao

gồm 2(1H) quinazolinones, 4(3H)-quinazolinones và 2,4(1H,3H)-quinazolinedione

(Hình 1.2) [15]

Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của quinazolinones [15]

Trong 3 cấu trúc trên, 4(3H)-quinazolinones là cấu trúc phổ biến nhất trong các hợp

chất tự nhiên và là sản phẩm trung gian của nhiều con đường sinh tổng hợp [16] Điều

4

này có thể giải thích do cấu trúc của 4(3H)-quinazolinones xuất phát từ anthranilates

(anthranilic acid, isatoic anhydride, anthranilamide và anthranilonitrile), trong khi

2(1H)-quinazolinones là sản phẩm của anthranilonitrile hoặc benzamides với nitriles

tiên về methaqualone (2-methyl-3-o-tolyl-4(3H)- quinazolinone) (A) cho hoạt tính này đã được báo cáo (Hình 1.3) Nhờ vào khả năng liên kết với vị trí không cạnh

tranh của thụ thể α-aminohydroxy methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) của quinazolinones mà các dẫn xuất này đã được chứng minh có hoạt tính chống co giật

Ngoài ra, các hợp chất B1 và B2 (Hình 1.3) cũng được nghiên cứu và so sánh với

diazepam-một loại thuốc phổ biến điều trị bệnh động kinh có sẵn trên thị trường Kết quả cho thấy, những hợp chất này có tiềm năng cho việc ứng dụng vào điều trị bệnh [21]

Hình 1.3 Cấu trúc của một số hợp chất có hoạt tính chống co giật [21]

5

Hoạt tính kháng khuẩn

Năm 2004, Al-Omar và cộng sự đã báo cáo một loạt các dẫn xuất 3-N-substituted 2-

thioquinazolin-4(3H)-one (A) có hoạt tính kháng khuẩn, chống lại các tác nhân gây bệnh của E coli, S aureus, B subtilis, S cerevisiae (Hình 1.4) Ngoài ra, những

nghiên cứu dược lý cho thấy one và các dẫn xuất 3-benzyl-2-((2-oxo-2-phenylethyl)thio)quinazolin-4(3H)-one có

3-benzyl-2-((3-nitropyridin-2-yl)thio)quinazolin-4(3H)-tiềm năng phát triển thành thuốc với hoạt tính kháng khuẩn trong tương lai [22]

Hình 1.4 Một số dẫn xuất 3-N-substituted 2- thioquinazolin-4(3H)-one (A) và

(E)-3-(3- carboxyphenyl)-2-(4-cyanostyryl)quinazolin-4(3H)-one (B) có hoạt tính

kháng khuẩn [22, 23]

Năm 2015, Bouley và cộng sự đã tổng hợp thành công (E)-3-(3-

carboxyphenyl)-2-(4-cyanostyryl)quinazolin-4(3H)-one (B) như một tác nhân ức chế quá trình sinh tổng

hợp của khuẩn tụ cầu vàng Staphylococcus aureus kháng Methicillin (MRSA) nhờ

khả năng tương tác hiệu quả với enzyme PBP (penicillin-binding protein) [23] (Hình

1.4)

Hoạt tính kháng ung thư

Quinazolinones và các dẫn xuất của chúng đã thu hút được nhiều sự chú ý của các

nhà khoa học về khả năng kháng ung thư Năm 1997, luotonin A (A, Hình 1.5) được

phân lập lần đầu tiên từ cây thuốc thảo dược (peganum migellastrum) và đã được

chứng minh có khả năng ức chế topoisomerase-I-mục tiêu chính của các thuốc kháng ung thư [8]

6

Hình 1.5 Cấu trúc của luotonin A (A), N-substituted 2-arylquinazolinones (B),

3-(2-chloro benzylidinamine)-2-(furan-2-yl)quinazoline-4(3H)-one (C) và 2‐[2,2‐dimethyl‐3‐(2‐methyl‐4‐oxo‐1,2,3,4‐tetrahydro‐quinazolin‐2‐yl)‐propyl]‐3H-

quinazolin‐4‐one (D) [8, 24]

Năm 2015, Mahdavi và cộng sự đã tổng hợp thành công N-substituted

2-arylquinazolinones (B, Hình 1.5) cho thấy hiệu quả khả năng kháng khối u biểu mô

ống dẫn sữa và ung thư biểu mô tuyến vú ở người cao gấp hai lần so với thuốc etoposide có sẵn trên thị trường [24] Ngoài ra, một số dẫn xuất quinazolinones khác

như 3-(2-chlorobenzylidinamine)-2-(furan-2-yl)quinazoline-4(3H)-one và 2‐[2,2‐dimethyl‐3‐(2‐methyl‐4‐oxo‐1,2,3,4‐tetrahydro‐quinazolin‐2‐yl)‐propyl]‐3H-

quinazolin‐4‐one (C và D, Hình 1.5) cho hoạt tính chống ung thư buồng trứng và ung thư phổi cao [8]

xuất trên Năm 1869, 2-ethoxy-quinazolin-4(3H)-one lần đầu tiên được tổng hợp

bằng phản ứng giữa anthranilic acid và cyanide trong ethanol và công bố bởi Griess và cộng sự [15] Sau đó, hàng loạt các quy trình tổng hợp quinazolin-4-ones khác

nhau đã được đề xuất và chủ yếu dựa trên 5 con đường sau đây (Hình 1.6) [25]

(i) Phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminobenzamides và aldehydes hoặc acyl chloride (ii) Phản ứng oxi hóa/đóng vòng giữa 2-aminobenzamides và benzylamines, benzyl alcohols hoặc benzyl halide

(iii) Phản ứng ghép đôi/đóng vòng giữa các dẫn xuất o-halogen benzoic acid với

amidines hoặc benzylamines

(iv) Phản ứng đóng vòng/phân cắt liên kết C-C của 2-aminobenzamide và các hợp chất carbonyl

8

(v) Phản ứng domino sử dụng xúc tác palladium với carbon monoxide hoặc

isocyanide được chèn vào cấu trúc sản phẩm để hình thành quinazolin-4(3H)-ones

1.2.1 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ dẫn xuất 2-aminobenzoic acids

1.2.1.1 Phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Quinazolin-4(3H)-ones có thể được tổng hợp từ nhiều con đường và tác chất tổng

hợp khác nhau, như anthranilic acids aminobenzoic acids), anthranilonitriles

(2-aminobenzonitriles), anthranilamides (2-aminobenzamides), benzoxazines,

N-aryl-nitrilium salts, 2-carbomethoxyphenyl isocyanates và isatoic Trong đó, phương pháp

tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzoic acids và các dẫn xuất của chúng

được xem là cổ điển nhất [15] Các quy trình tổng hợp từ đơn giản đến phức tạp được xây dựng dựa vào tác chất trên trong điều kiện sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp hoặc không kim loại Các xúc tác kim loại được sử dụng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ nhờ hiệu quả xúc tác cao và giảm năng lượng hoạt hóa phản ứng Chúng có khả năng tồn tại ở nhiều trạng thái oxi hóa khác nhau cũng như trao đổi giữa các trạng thái oxy hóa và tạo phức với các phối tử hữu cơ [26]

Năm 2003, Khurana và cộng sự đã tổng hợp thành công quinazolin-4(3H)-ones thông qua phản ứng khử sulfur của 2-thioxo-4(3H)-quinazolinone dưới sự hỗ trợ của nickel

boride ở nhiệt độ phòng (Hình 1.7) Trong đó, xúc tác nickel boride được chuẩn bị

in situ từ nickel chloride và sodium borohydride trong methanol khan Phản ứng được

thực hiện thông qua hai giai đoạn Đầu tiên, quá trình tổng hợp

2-thioxo-4(3H)-quinazolinone từ phản ứng giữa 2-aminobenzoic acids và isothiocyanates [27, 28] Sau đó, sản phẩm này tham gia vào quá trình desulfur hóa dưới sự hỗ trợ của nickel

boride để tạo thành sản phẩm quinazolin-4(3H)-ones với hiệu suất trên 80% trong 30

phút Ngoài ra, cơ chế phản ứng được đề xuất thông qua sự hình thành liên kết SH từ quá trình khử liên kết C=S, sau đó, liên kết này bị hydro hóa để tạo sản phẩm mong muốn [27]

CH-9

Hình 1.7 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzoic acid dưới

sự hỗ trợ của nickel boride trung gian [27]

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công quinazolin-4(3H)-ones với hiệu suất cao trong

điều kiện đơn giản, dễ thực hiện Tuy nhiên, quy trình tổng hợp trải qua hai giai đoạn, xúc tác nickel boride mất hoạt tính sau 72 h, không có khả năng thu hồi và tái sử dụng đã cản trở việc ứng dụng phương pháp này vào ngành công nghiệp Do đó, các xúc tác dị thể được mở rộng nghiên cứu nhằm giải quyết những vấn đề trên

Năm 2005, Jiang và cộng sự đã sử dụng xúc tác Yb(III) trên nhựa trao đổi ion cho phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminobenzoic acid, triethyl orthoformate và aniline trong điều kiện không sử dụng dung môi Phản ứng được tiến hành với điều kiện êm dịu ở

80 °C trong 20 h, thu được sản phẩm mong muốn 3-phenylquinazolin-4(3H)-one đạt

hiệu suất lên đến 94% Hơn nữa, xúc tác Yb(III) trên nhựa trao đổi ion được tổng hợp

dễ dàng (Hình 1.8), có khả năng thu hồi và tái sử dụng 4 lần mà hiệu suất thay đổi

không đáng kể Việc sử dụng xúc tác dị thể Yb trên nền polymer kết hợp với phản ứng trong điều kiện không dung môi đã làm cho quy trình tổng hợp xanh và thân thiện với môi trường hơn [29]

Hình 1.8 Quy trình tổng hợp xúc tác Yb(III) trên nhựa trao đổi ion [29]

10

Ngoài ra, sự ảnh hưởng của các nhóm đẩy và rút điện tử trên amines khi tham gia phản ứng cũng được khảo sát Kết quả cho thấy, các amines gắn với nhóm đẩy điện tử (-CH3, -OCH3) cho hiệu suất hình thành sản phẩm quinazolin-4(3H)-ones tương

ứng cao hơn so với các amines có nhóm rút điện tử (-Cl, -F, -NO2) (Hình 1.9) [29]

Hình 1.9 Phản ứng điều chế các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones sử dụng xúc tác

Yb(III) trên nhựa trao đổi ion [29]

Năm 2007, Sangshetti và cộng sự đã tiếp nối những thành công trong quy trình tổng

hợp quinazolin-4(3H)-ones, từ phản ứng ngưng tụ giữa 3 cấu tử 2-aminobenzoic acid,

triethyl orthoformate và aniline (Hình 1.10) Phản ứng được tiến hành ở 60 °C trong

vòng 30 phút, sử dụng xúc tác ZrOCl2 (10% mol) trong dung môi ethanol:nước (3:1,

v/v), thu được sản phẩm 3-phenyl-quinazolin4(3H)-one với hiệu suất 98% Việc sử

dụng xúc tác ZrOCl2 thay vì các xúc tác Lewis acid truyền thống khác đã giúp phản

ứng phản ứng đạt hiệu suất cao với lượng xúc tác thấp (10% mol) Phản ứng được

mở rộng để tổng hợp các dẫn xuất của quinazolin-4(3H)-ones khi sử dụng các anilines

khác nhau Kết quả cho thấy, các dẫn xuất của aniline gắn với nhóm hút và đẩy điện tử đều thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất trên 90% Do đó, nghiên cứu này

đã giới thiệu một phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones hiệu quả, thân thiện

11

với môi trường khi sử dụng xúc tác ZrOCl2 có sẵn, bền, có khả năng thu hồi, tái sử dụng và hệ dung môi xanh gồm ethanol và nước [30]

Hình 1.10 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones từ

2-aminobenzoic acid, triethyl orthoformate và aniline sử dụng xúc tác ZrOCl2

1.2.1.2 Phương pháp không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Phương pháp tổng hợp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đã đạt được những thành công nhất định, giúp phản ứng đạt hiệu suất cao, xúc tác dị thể có khả năng thu hồi và tái sử dụng Tuy nhiên, xúc tác kim loại chuyển tiếp có giá thành cao, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và khó khăn trong việc loại bỏ hoàn toàn các vết kim loại ra khỏi sản phẩm Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp trở thành một lĩnh vực thu hút nhiều nhà nghiên cứu

Một trong những phương pháp đầu tiên và phổ biến để tổng hợp

quinazolin-4(3H)-ones là phản ứng Niementowski được công bố bởi Von Niementowski vào năm 1963

Nghiên cứu này đã tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ phản ứng của 2-aminobenzoic

acid hoặc các dẫn xuất của chúng ở 130 - 150 °C trong 6 h với lượng dư formamide

kiện có sự hỗ trợ của vi sóng (Hình 1.12) Trong nghiên cứu này, thời gian phản ứng

được rút ngắn từ 6 h còn 20 phút, không có sự hình thành sản phẩm phụ và hiệu suất

quinazolin-4(3H)-ones được cải thiện từ 59% lên đến 90% [32]

Hình 1.12 Tăng hiệu suất phản ứng Niementowski nhờ chiếu xạ vi sóng [32]

Năm 2015, Li và cộng sự đã báo cáo một phương pháp mới để tổng hợp

quinazolin-4(3H)-ones bằng phản ứng ngưng tụ của 2-aminobenzoic acid, acyl chlorides và

aromatic/aliphatic amines (Hình 1.13) Phản ứng sử dụng SBAILs (SO3H‑functionalized Brønsted acidic ionic liquids) như xúc tác dưới sự hỗ trợ của

vi sóng, thu được sản phẩm quinazolin-4(3H)-ones với hiệu suất 76-94% trong vòng

4-8 phút [33]

13

Hình 1.13 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones sử dụng xúc tác SBAILs dưới

sự hỗ trợ của vi sóng [33]

Ngoài ra, cơ chế phản ứng cũng được đề xuất cho sự hình thành

quinazolin-4(3H)-ones Đầu tiên, 2-aminobenzoic acid phản ứng với acyl chlorides, tạo thành sản phẩm

trung gian 1 Sau đó, phản ứng đóng vòng liên phân tử diễn ra và sự tấn công

nucleophlic của amines trong sự hiện diện của xúc tác SBAILs, hình thành sản phẩm

trung gian 3 Cuối cùng, sản phẩm mong muốn được tạo thành thông qua phản ứng đóng vòng nội phân tử của chất trung gian 3 (Hình 1.14)

Hình 1.14 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones sử dụng

xúc tác SBAILs dưới sự hỗ trợ của vi sóng [33]

14

Trong nghiên cứu này, xúc tác SBAILs đã thúc đẩy sự chuyển hóa của benzoxazinone

trung gian 2 thành diamide 3 thông qua phản ứng mở vòng [34, 35] Hơn nữa, độ

phân cực cao của SBAILs giúp chúng tan tốt trong nước Do đó, các phân tử nước được tạo thành trong quá trình tạo vòng của diamine, dễ dàng di chuyển từ pha hữu cơ vào pha chất lỏng ion Vì vậy, sự tách pha diễn ra, quá trình phản ứng được thúc đẩy và đạt hiệu suất cao [33] Nghiên cứu đã giới thiệu một phương pháp tổng hợp

quinazolin-4(3H)-ones hiệu quả và thân thiện với môi trường, trong điều kiện không

dung môi, xúc tác có khả năng thu hồi và tái sử dụng 3 lần mà hoạt tính thay đổi không đáng kể Tuy nhiên, giá thành xúc tác chất lỏng ion cao là một điểm lớn của phương pháp này

Hình 1.15 Phản ứng điều chế các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one từ

2-aminobenzoic acid, organic acid và ammonium hexafluorophosphate [36] Nhằm khắc phục nhược điểm về giá thành xúc tác và tác chất cao, năm 2023, Akbari

và cộng sự đã tổng hợp thành công 2-aryl/alkyl-quinazolin-4(3H)-ones bằng phản

ứng đa cấu tử bao gồm 2-aminobenzoic acid, organic acid và ammonium hexafluorophosphate (NH4PF6) NH4PF6 đóng vai trò vừa là xúc tác, vừa là tác chất, cung cấp nguồn nitrogen cho phản ứng Sản phẩm mong muốn được tạo thành với

15

hiệu suất 95% sau 9 h đun sôi hồi lưu trong dung môi pyridine Ngoài ra, hiệu quả

của phương pháp đã được chứng minh khi tổng hợp nhiều dẫn xuất

quinazolin-4(3H)-one đạt hiệu suất cao Các dẫn xuất benzoic acid gắn với nhóm thế đẩy điện tử OCH3) cho sản phẩm đóng vòng tương ứng cao hơn so với benzoic acid có nhóm rút

(-điện tử (-Br, -F, -I) (Hình 1.15) [36]

Cơ chế phản ứng cũng được nghiên cứu và đề xuất (Hình 1.16) Đầu tiên, carboxylic

acid và 2-aminobenzoic acid phản ứng với hexafluorophosphate, tạo thành sản phẩm

các trung gian 1 và 2 Sau đó, phản ứng giữa NH3 và các sản phẩm trung gian diễn ra, kèm theo sự phân tách OPF3 và HF để tạo thành sản phẩm quinazolin-4(3H)-ones Như vậy, nghiên cứu đã thành công tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones đạt hiệu suất

cao khi sử dụng các tác chất có sẵn và giá thành thấp Tuy nhiên, nhiệt độ phản ứng cao và dung môi pyridine độc hại được sử dụng trong quy trình tổng hợp đã làm hạn chế việc ứng dụng phương pháp này vào công nghiệp [36]

Hình 1.16 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ

2-aminobenzoic acid, organic acid và ammonium hexafluorophosphate [36]

1.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzonitriles

1.2.2.1 Phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Ngoài 2-aminobenzoic acids là tác chất được sử dụng phổ biến để tổng hợp

quinazolin-4(3H)-ones Những phương pháp tổng hợp đi từ 2-aminobenzonitriles

cũng nhận được nhiều sự chú ý của các nhà khoa học [37] Năm 2014, Wu và cộng

sự đã sử dụng xúc tác palladium cho phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ

2-aminobenzonitriles, aryl bromides và carbon monoxide dưới sự hỗ trợ của K2CO3,

16

trong dung môi DMSO/H2O ở 100 °C trong 16 h Nhiều dẫn xuất

quinazolin-4(3H)-ones đã được tổng hợp với hiệu suất 74-91% (Hình 1.17) Tuy nhiên, đối với các

halogenua hữu cơ mạnh như 2-chloropyrimidine hoặc 2-chloropyridine, không có sản phẩm mong muốn được hình thành Điều này có thể giải thích do những halogenua này phản ứng với nước trong sự hiện diện của base trước khi tham gia vào phản ứng chính [38]

Hình 1.17 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzonitriles sử

dụng xúc tác palladium [38]

Nghiên cứu đã đề xuất cơ chế cho sự hình thành quinazolin-4(3H)-ones dưới sự hỗ

trợ của xúc tác palladium (Hình 1.18) Phản ứng bắt đầu với quá trình khử Pd(II)

thành Pd(0), sau đó, bromobenzene tấn công vào Pd(0) để hình thành palladium hữu

cơ 1 Tiếp theo, phức acylpalladium trung gian 2 được tạo thành nhờ sự kết hợp và chèn CO vào cấu trúc palladium hữu cơ 1 Nucleophilic trên 2-aminobenzonitrile tiếp

tục phản ứng với phức hữu cơ 2 để tạo thành N-(2-Cyanophenyl)benzamide 3 Dưới sự hỗ trợ của base và nước, N-(2-Cyanophenyl)benzamide 3 bị thủy phân thành N(2-

carbamoylphenyl)benzamide 4 Cuối cùng, sản phẩm mong muốn được tạo thành

thông qua quá trình ngưng tụ nội phân tử của N-(2-carbamoylphenyl)benzamide [38]

kiện áp suất thường để tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones Năm 2015, Stefan Oschatz

đã đề xuất quy trình tổng hợp ở áp suất thường, và các muối Mo(CO)6, Cr(CO)6 được

dùng làm nguồn cacbonyl thay thế cho khí CO (Hình 1.19) Đồng thời, urea

hydroperoxide (UHP) cũng được thêm vào để hỗ trợ quá trình hình thành sản phẩm [39]

Hình 1.19 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones sử dụng Mo(CO)6 làm nguồn cacbonyl thay thế khí CO [39]

18

Phương pháp trên đã có những bước cải tiến trong quy trình tổng hợp

quinazolin-4(3H)-ones an toàn và hiệu quả hơn Tuy nhiên, việc sử dụng xúc tác Pd đồng thể,

không có khả năng thu hồi và tái sử dụng, giá thành cao, kèm theo ligand và dung môi độc hại là những nhược điểm lớn của phương pháp này

Hình 1.20 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4-(3H)-ones từ

2-aminobenzonitriles và alcohols sử dụng Cu(OAc)2 làm xúc tác cho phản ứng [40]

Năm 2019, Hu và cộng sự đã tổng hợp thành công quinazolin-4-(3H)-one từ phản

ứng giữa 2-aminobenzonitriles và benzyl alcohol, sử dụng xúc tác Cu(OAc)2 trong hệ dung môi DMSO/ H2O (Hình 1.20) Phản ứng được thực hiện trong môi trường O2 ở 120 °C trong vòng 12 h, thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất lên đến 87% Ngoài ra, nghiên cứu đã mở rộng tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của quinazolin-4-

(3H)-ones từ dẫn xuất của 2-aminobenzonitriles và alcohols Kết quả cho thấy, các

nhóm đẩy điện tử (-CH3, -OCH3) gắn trên 2-aminobenzonitriles và alcohols đều đạt hiệu suất sản phẩm quinazolinones tương ứng cao hơn so với các nhóm rút điện tử (-F, -Cl, -Br, -NO2) [40] Nghiên cứu nổi bật với việc sử dụng O2 như một chất oxi hóa hiệu quả, rẻ và thân thiện với môi trường cho quá trình tổng hợp quinazolinones Tuy

Ram và cộng sự đã sử dụng xúc tác nano palladium trên nền polystyrene (Pd@PS)

cho quá trình tổng hợp quinazolin-4-(3H)-ones từ phản ứng giữa

2-aminobenzonitriles, oxalic acid và aryl iodides dưới sự hỗ trợ của base K2CO3 (Hình

1.21) Nhiều dẫn xuất khác nhau của 2-aryl quinazolinones đã được tổng hợp với hiệu

suất cao (53-91%) Ngoài ra, xúc tác Pd@PS có quy trình tổng hợp đơn giản và hoạt tính thay đổi không đáng kể sau 5 chu kỳ thu hồi và tái sử dụng Hơn nữa, hiệu quả xúc tác trong chuyển hóa trên đã được chứng minh khi so sánh với các xúc tác Pd đồng thể và dị thể khác như Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 và Pd/C Thật vậy, trong khi xúc tác Pd@PS cho hiệu suất hình thành sản phẩm 2-phenylquinazolinone lên đến 91%, việc sử dụng các xúc tác khác cho hiệu suất sản phẩm dưới 66% Điều này có thể giải thích do xúc tác Pd@PS có khả năng giữ oxalic acid trên bề mặt xúc tác

20

thông qua liên kết ion Đồng thời, khí CO được tạo thành nhờ quá trình phân hủy của oxalic acid Sau đó, chúng được hấp phụ trong cấu trúc polymer của xúc tác, cùng với sự có mặt của Pd và các tác chất, phản ứng diễn ra dễ dàng trên bề mặt xúc tác để tạo thành sản phẩm mong muốn [41]

1.2.2.2 Phương pháp không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Nghiên cứu của Bogert và cộng sự là một trong những công bố đầu tiên về tổng hợp

quinazolin-4-(3H)-ones từ 2-aminobenzonitriles trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp Sản phẩm 2-styryl-4(3H)-quinazolinone được hình thành từ

phản ứng giữa 2-aminobenzonitrile và 3-phenylacryloyl chloride dưới sự hỗ trợ của

base ở nhiệt độ phòng (Hình 1.22) Phản ứng trải qua hai bước, đầu tiên, sự hình

thành sản phẩm trung gian N-(2-cyanophenyl)cinnamamide thông qua phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminobenzonitrile và 3-phenylacryloyl chloride Sau đó, phản ứng oxi hóa đóng vòng nội phân tử của N-(2-cyanophenyl)cinnamamide diễn ra dưới sự hỗ trợ của base, để thu được sản phẩm mong muốn Tuy nhiên, tác chất 3-phenylacryloyl chloride kém bền và hiệu suất hình thành sản phẩm chỉ đạt 29% Điều này đã thúc đẩy các nhà khoa học tìm ra những phương pháp mới, đơn giản và hiệu

quả để tổng hợp quinazolin-4-(3H)-ones [42]

Hình 1.22 Phản ứng tổng hợp quinazolin-4-(3H)-ones từ 2-aminobenzonitriles và

3-phenylacryloyl chloride dưới sự hỗ trợ của base [42]

Năm 2015, Stefan Oschatz và cộng sự đã báo cáo quy trình tổng hợp

2-phenyl-quinazolin-4-(3H)-ones từ 2-amino-benzonitriles và benzyl alcohols sử dụng chất oxi

hóa TBHP dưới sự hỗ trợ của base (Hình 1.23) Phản ứng trải qua hai giai đoạn chính,

đầu tiên, sự chuyển hóa của nitriles thành amides, và alcohols được chuyển hóa thành

21

aldehydes Sau đó, phản ứng ngưng tụ đóng vòng cyclo giữa aldehydes với amines diễn ra, hình thành quinazolinones Nghiên cứu cho thấy, khi các chất hỗ trợ như ZnI2, ZnCl2 được thêm vào hoặc H2O2 được sử dụng làm chất oxy hóa thay vì TBHP đều không dẫn đến sự hình thành sản phẩm Hơn nữa, hiệu suất hình thành sản phẩm mong muốn chỉ khoảng 35% Điều này có thể giải thích do việc sử dụng DTBP đã tạo ra các gốc tự do ở nhiệt độ cao, dẫn đến sự oxi hóa trực tiếp benzyl alcohol thành benzoic acid Mặt khác, các phân tích cho thấy sự hiện diện không đáng kể của aldehyde và benzoic acid trong hỗn hợp phản ứng, và phần lớn alcohols chưa chuyển hóa Qúa trình chuyển hóa của benzyl alcohol thành benzaldehyde không xảy ra có thể do sự hình thành của gốc tự do α-hydroxybenzyl Các gốc tự do này không có khả năng tham gia phản ứng ngưng tụ với 2-amino-benzonitriles, dẫn đến sản phẩm mong muốn không được hình thành [39]

Hình 1.23 Quy trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones một giai đoạn từ

2-aminobenzonitriles và benzyl alcohols [39]

Năm 2021, Sarma và cộng sự đã tổng hợp thành công quinazolin-4(3H)-ones từ phản

ứng giữa 2-aminobenzonitrile và 4-chlorobenzaldehyde dưới sự hỗ trợ của vi sóng

22

trong sự hiện diện của t-BuOK (Hình 1.24) Nhiều dẫn xuất khác nhau của

quinazolin-4(3H)-ones được tổng hợp với hiệu suất cao (75-98%) trong vòng 2-5

phút, trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, chất oxi hóa và dung môi độc hại [43]

Hình 1.24 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4-(3H)-ones từ

2-aminobenzonitrile và 4-chlorobenzaldehyde dưới sự hỗ trợ của vi sóng [43]

Ngoài ra, cơ chế phản ứng cũng được đề xuất trong nghiên cứu này (Hình 1.25) Đầu

tiên, 2-aminobenzonitrile thực hiện phản ứng ngưng tụ với hợp chất carbonyl dưới sự

hỗ trợ của base, tạo thành sản phẩm trung gian 1 Sau đó, nhóm nitrile của chất trung

gian 1 được chuyển hóa thành amide thông qua sự tấn công của t-BuOK vào carbon

trên nitrile Tiếp theo, carbon thiếu điện tử của Schiff base bị tấn công bởi nucleophile

của nitrogen trên amide, dẫn đến sự hình thành 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones 2

Cuối cùng, ion -OtBu có khả năng lấy proton trên vòng tại vị trí giữa hai nguyên tử

nitrogen để tạo thành sản phẩm mong muốn quinazolin-4-(3H)-ones [43]

23

Hình 1.25 Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp quinazolin-4-(3H)-ones từ

2-aminobenzonitrile và 4-chlorobenzaldehyde dưới sự hỗ trợ của vi sóng [43]

1.2.3 Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones từ 2-aminobenzamide

Mặc dù quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-ones dựa trên

2-aminobenzonitriles đạt được nhiều thành tựu, nhưng nhìn chung các quy trình này còn phức tạp hoặc cho hiệu suất không cao Do đó, rất ít các hợp chất có khung

quinazolin-4(3H)-ones bán trên thị trường được tổng hợp từ dẫn xuất

2-amino-benzonitrile Các nghiên cứu gần đây tập trung vào quy trình tổng hợp đơn giản, hiệu suất cao với 2-aminobenzamides làm nguyên liệu đầu vào

1.2.3.1 Phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Hình 1.26 Cơ chế tổng quát của quá trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-ones từ

2-aminobenzamides với alcohols hoặc aldehydes [44]