Nghiên Cứu Khoa Học Mối Tương Quan Giữa Nồng Độ Axit Uric Huyết Thanh Với Xơ Hóa Gan Và Nhiễm Mỡ Gan Trên Bệnh Nhân Bệnh Gan Nhiễm Mỡ Không Do Rượu.pdf

Hơn nữa, NAFLD đồng thời cũngđược cho là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh thận mạn và bệnh tim mạch nói chung [64],Cho đến hiện tại, việc chẩn đoán và theo dõi NAFLD đã có những bước tiến

TỔNG QUAN Y VĂN

BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) bao trùm nhóm bệnh lý gan mỡ ở những bệnh nhân không tiêu thụ cồn đáng kể Bệnh có thể biểu hiện nhiều mức độ, từ gan nhiễm mỡ đơn thuần NAFL) đến viêm gan mỡ (NASH), xơ gan và ung thư tế bào gan với định nghĩa về mặt mô học như sau [20]

Gan nhiễm mỡ đơn thuần (NAFL): hiện diện >5% tế bào gan nhiễm mỡ trên mô bệnh học hoặc hình ảnh học mà không kèm các tổn thương khác như thoái hóa tế bào gan dạng bong bóng hoặc bằng chứng xơ hóa.

- Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH): hiện diện >5% tế bào gan nhiễm mỡ với tình trạng viêm và tổn thương tế bào dạng bong bóng, kèm hoặc không kèm tình trạng xơ hóa.

- Xơ gan liên quan viêm gan mỡ không do rượu (NASH cirrhosis): có tình trạng xơ hóa gan với bằng chứng gan mỡ hiện tại hoặc trước đây.

- Xơ gan vô căn (Cryptogenic cirrhosis): có tình trạng xơ hóa gan và không có nguyên nhân được phát hiện.

Tỉ lệ dân số chung toàn cầu mắc NAFLD được ước lượng vào khoảng 25,2%, trong đó tỉ lệ ở khu vực Châu Âu là 23,7% và Châu Á trong khoảng 27-31% NASH có tỉ lệ dự đoán trong cộng đồng vào khoảng 1,5-6,5% và chiếm 62,9% trong nhóm NAFLD được sinh thiết ở khu vực Châu Á [22],[57],[93] Tần suất mắc bệnh tăng dần theo tuổi, cao nhất ở nhóm >70 tuổi, chiếm 33,9% Tuy nhiên, khi phân nhóm theo giới, tần suất mắc bệnh ít thay đổi ở nam, dao động trong khoảng 25-27%, trong khi tăng dần ở nữ theo tuổi, đặc biệt ở nhóm >60 tuổi tăng gấp 3,4 lần so với nhóm 30-39 tuổi, đạt23,3% [52] Sự khác biệt này gợi ý tác dụng bảo vệ của estrogen đối với phụ nữ và do đó các trường hợp nữ mãn kinh sẽ có nguy cơ cao hơn [8],[59] Đã có những nghiên cứu xác định các yếu tố nguy cơ của bệnh, bao gồm: béo phì, đái tháo đường type 2, rối loạn lipid máu, hội chứng chuyển hóa, bệnh lý buồng trứng đa nang, suy giáp, ngưng thở khi ngủ, suy tuyến yên, cắt khối tá tụy và vẩy nến [20] Trong đó, đái tháo đường type 2 có thể gặp trong 22,5% trường hợp NAFLD và 43,6% NASH; béo phì gặp trong 63,9% trong nhóm NAFLD [93]

Cho đến hiện tại, sinh bệnh học của NAFLD vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Nhiều giả thiết được đưa ra với giả thiết cổ điển là giả thiết “hai đòn đánh” Trong đó, sự tích tụ mỡ trong tế bào gan, béo phì và đề kháng insulin đóng vai trò là đòn đánh thứ nhất vào gan, làm tế bào gan tăng nhạy cảm đối với các tổn thương nội sinh hoặc ngoại sinh Đây là đón đánh thứ hai, từ đó hoạt hóa các dòng thác viêm và tăng sinh mô sợi.Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh này không giải thích được toàn bộ các biểu hiện và tương tác đa cơ quan của bệnh Do đó, hiện tại giả thiết “đa đòn đánh” được đưa ra, với nhiều yếu tố phối hợp cùng lúc dẫn đến hình thành và tiến triển bệnh, bao gồm đề kháng insulin, rối loạn chuyển hóa mỡ, tích tụ mỡ ở gan hoạt hóa các cơ chế viêm, chế độ dinh dưỡng và rối loạn hệ vi khuẩn ruột trên nền yếu tố di truyền [16]

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh và giả thiết “đa đòn đánh” của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [49]

Nguồn: Kim K.H., Front Endocrinol (Lausanne), 2018

Mỡ tích tụ trong tế bào gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) chủ yếu là triglyceride, sản sinh do phản ứng este hóa glycerol và axit béo tự do (FFA) FFA có nguồn gốc từ ruột, mô mỡ hoặc gan tân tạo Tại gan, FFA được sử dụng để tổng hợp triglyceride hoặc oxy hóa beta để tạo năng lượng cho ty thể Triglyceride sau khi tổng hợp được dự trữ hoặc sử dụng để tổng hợp lipoprotein và bài tiết vào tuần hoàn Do đó, sự tích tụ triglyceride ở gan có thể xảy ra do:

- Nguồn cung cấp axit béo tự do tăng, có thể do chế độ ăn giàu mỡ hoặc sự ly giải mỡ từ các mô ngoại biên.

- Giảm quá trình tổng hợp các hạt lipoprotein như VLDL

- Tăng tổng hợp axit béo tự do và triglyceride nội sinh.

1.1.3.2 Độc tính của mỡ và hiện tượng viêm trong NAFLD

Khi lượng chất béo tăng, quá trình oxy hóa các axit béo này không hoàn toàn, tạo ra một stress trên ti thể và lưới nội bào chất của tế bào gan, dẫn đến sinh ra các sản phẩm trung gian và các gốc oxy phản ứng (ROS) Chúng kết hợp cùng các hạt LDL oxy hóa, hoạt hóa tế bào Kupffer và tế bào sao ở gan, dẫn đến tình trạng viêm và sợi hóa Ngoài ra, các phân tử có cấu trúc liên quan dị nguyên từ vi sinh vật (pathogen- associated molecular pattern molecule: PAMPs) từ ruột và các phân tử liên quan tổn thương từ tế bào (damage-associated molecular pattern molecule: DAMPs) sinh ra từ các hậu quả của phản ứng viêm sẽ tiếp tục hoạt hóa các phức hợp inflammasome, qua đó tiếp tục kích hoạt dòng thác viêm tại gan Các cytokine như Interleukin-6 (IL-6) và yếu tố hoại tử u alpha (TNF-alpha) cũng góp phần trong diễn tiến bệnh Nồng độ IL-6 máu và TNF-alpha đã được cho là có mối liên quan đến sự chuyển dạng từ nhiễm mỡ đơn thuần sang NASH và xơ hóa Sự hoạt hóa quá mức của tiểu đơn vị IKK2 và hoạt hóa yếu tố nhân NF-kB dai dẳng trong tế bào gan dẫn đến tình trạng viêm mạn tính và đề kháng insulin NF-kB còn được cho là thúc đẩy tiến trình sinh ung và do đó có thể có liên quan đến sự hình thành ung thư gan ở bệnh nhân NAFLD

Mô mỡ ngoại biên ngoài vai trò dự trữ chất béo cho cơ thể còn có vai trò nội tiết thông qua các adipokines như leptin và adiponectin Adiponectin có vai trò giảm đề kháng insulin và hoạt tính chống viêm, bảo vệ gan bằng cách ức chế hoạt hóa NF-kB, giảm tổng hợp TNF-alpha và IL-6, chống oxy hóa thông qua thụ thể AdipoR1, chống xơ hóa bằng cách hoạt hóa AMPK Ở những bệnh nhân béo phì, hiện tượng đề kháng leptin dẫn đến tăng mức leptin máu, hoạt hóa các tế bào sao ở gan và sự giảm nồng độ adiponectin có thể là yếu tố dẫn đến nhiễm mỡ gan, viêm và xơ hóa [16]

1.1.3.3 Đề kháng insulin Đề kháng insulin đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa mỡ ở gan thông qua nhiều cơ chế Đầu tiên, hiện tượng này gây ra giảm hoạt tính của thụ thể IRS-2 dẫn đến protein SREBP-1c sẽ được tăng hoạt, tăng tổng hợp chất béo nội sinh và giảm beta oxy hóa các axit béo tự do Đồng thời, insulin có tác dụng ức chế ly giải mỡ ngoại biên, khi có tình trạng đề kháng, các cơ chế này bị giảm, làm tăng lượng axit béo tự do được vận chuyển về gan Các axit béo tự do này sau đó lại ức chế các con đường tín hiệu của insulin, gia tăng tình trạng đề kháng hơn Ngoải ra, ở bệnh nhân NAFLD, hiện tượng phosphoryl hóa serine của thụ thể insulin bởi các yếu tố tín hiệu viêm, hoạt hóa yếu tố nhân Kappa B (NF-kB) và yếu tố SOCS (suppressor of cytokine signaling) góp phần làm gián đoạn con đường tín hiệu của insulin [16]

1.1.3.4 Vai trò của chế độ dinh dưỡng

Fructose là một yếu tố tăng sinh mỡ và tiền viêm, có thể làm tăng stress oxy hóa và tăng biểu hiện TNF-alpha Cơ thể chuyển hóa fructose được hấp thu thành triose phosphate, tham gia vào chu trình đường phân tạo thành các tiền chất cho tổng hợp mỡ nội sinh Các thức uống ngọt giàu fructose làm tăng nguy cơ nhiễm mỡ gan và NASH, đặc biệt ở người béo phì Tuy nhiên, mỡ không bão hòa trong chế độ ăn địa trung hải có tác dụng bảo vệ, giảm đề kháng insulin, kể cả khi không giảm cân [16]

1.1.3.5 Ảnh hưởng của hệ vi khuẩn ruột

Gan tiếp nhận máu trực tiếp từ ruột, tiếp xúc với vi khuẩn và độc tố từ chúng Lipopolysaccharide (LPS) từ vi khuẩn hoạt hóa thụ thể TLRs, gây khởi động phản ứng viêm Vi khuẩn ruột ức chế sản xuất Fiaf, tăng hoạt động lipase và tích tụ triglyceride Ở bệnh nhân NAFLD, sự phát triển quá mức của vi khuẩn ruột và tính thấm thành ruột tăng lên, dẫn đến tăng hấp thụ độc tố, kích thích phản ứng viêm, gây đề kháng insulin, mỡ gan và NASH.

1.1.3.5 Các yếu tố di truyền

Một số biến đổi đa hình đơn nucleotide (single nucleotide polymorphism: SNP) đã được nghiên cứu có mối liên quan đến NAFLD Đột biến SNP ở gene PNPLA3, vốn mã hóa cho protein adiponutrin có tác dụng bảo vệ gan trong chuyển hóa mỡ, dẫn đến tăng nhiễm mỡ gan và xơ hóa Tương tự, một đột biến trên gen TM6SF2 gây mất chức năng thúc đẩy tổng hợp VLDL của protein này, dẫn đến ứ trệ mỡ trong tế bào gan [16]

Dưới tác động của các yếu tố kể trên, các tế bào gan sẽ có hiện tượng nhiễm mỡ, đồng thời hoạt hóa các con đường phản ứng viêm và xơ hóa Ba yếu tố nền tảng được cho là đóng vai trò chính trong hình thành NASH là tổn thương tế bào gan, phản ứng viêm thông qua điều hòa miễn dịch và sự hoạt hóa của các tế bào sao [71] So với gan nhiễm mỡ đơn thuần, viêm gan nhiễm mỡ có tiên lượng xấu hơn Trong đó nếu xét về mức độ xơ hóa, bệnh nhân NASH chuyển mỗi giai đoạn xơ hóa trung bình trong 7 năm so với 14 năm của gan nhiễm mỡ đơn thuần [81] Khoảng 11% bệnh nhân NASH sẽ chuyển thành xơ gan trong vòng 15 năm [84] Đối với các trường hợp NASH có xơ hóa tiến triển, F3 hoặc F4, 20% bệnh nhân sẽ diễn tiến tương ứng thành xơ gan còn bù hoặc mất bù trong 2 năm [60] Khoảng 7% những bệnh nhân xơ gan này sau đó sẽ phát triển thành ung thư gan trong vòng 6,5 năm [84] Tỉ lệ ung thư gan liên quan NASH cũng tăng so với trước, gấp 8 lần và hiện là nguyên nhân hàng thứ 2 sau viêm gan C [92]

1.1.5 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng

Hầu hết các bệnh nhân NAFLD không có triệu chứng và thường được phát hiện bệnh nhờ bất thường xét nghiệm chức năng gan hoặc trên hình ảnh học gợi ý Các triệu chứng có thể có bao gồm đau vùng hạ sườn phải mơ hồ, mệt mỏi Khám lâm sàng có thể ghi nhận gan to, mềm, không đau, bờ đều kèm các dấu hiệu của bệnh lý khác, đặc biệt là béo phì, dấu gai đen Biểu hiện của bệnh lý gan mạn, gồm dấu sao mạch, vàng da, lòng bàn tay son, suy kiệt và báng bụng thường chỉ gặp ở giai đoạn xơ gan Đặc điểm gợi ý chẩn đoán lâm sàng NAFLD là bệnh nhân có các bệnh lý chuyển hóa như đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, béo phì kèm với một tổn thương gan dai dẳng nhưng không do những nguyên nhân khác (thuốc, độc chất, rượu, viêm gan virus mạn, bệnh gan tự miễn, bệnh gan chuyển hóa) [37]

Về mặt các chỉ dấu sinh hóa, hiện chưa có chất chỉ điểm sinh học đặc hiệu để chẩn đoán NAFLD Các chỉ dấu cơ bản như men gan có thể tăng nhẹ từ 1,5-4 lần giới hạn trên, hiếm khi tăng trên 10 lần và AST/ALT 1 và điển hình sẽ có AST trên 2 lần ALT [37] ALT được cho là chỉ điểm đặc hiệu cho tình trạng tổn thương ở gan, tuy nhiên có đến 25% bệnh nhân NAFLD và 19% NASH có ALT bình thường, và ở những bệnh nhân này thường kèm tăng huyết áp, đái tháo đường type 2 và hội chứng chuyển hóa [62] Phosphatase kiềm máu và Gamma glutamyl transferase (GGT) có thể tăng nhẹ ở 1/3 bệnh nhân nhưng bilirubin máu, albumin và thời gian Prothrombin thường trong giới hạn bình thường. Ferritin máu, một chỉ dấu thể hiện dự trữ sắt và cũng có liên quan đến hiện tượng viêm, có thể tăng trong 50% trường hợp NAFLD [37] Nghiên cứu của Kowdley và cộng sự cho thấy Ferritin tăng trên 1,5 lần giới hạn trên (giới hạn trên của nam là 300ng/ml và nữ là 200ng/ml) tăng nguy cơ bị NASH, tăng mức xơ hóa và tăng điểm hoạt động của NAFLD (NAFLD activity score: NAS) [53] Các tự kháng thể có thể hiện diện ở người bình thường với tỉ lệ thấp và ở bệnh nhân NAFLD, ANA có thể hiện diện trong 1/5 trường hợp Ngoài sự gia tăng mức độ nhiễm mỡ, sự hiện diện của ANA (hiệu giá trên 1:160) và/hoặc SMA (hiệu giá trên 1:40) không làm gia tăng mức độ tổn thương trên mô bệnh học và không tăng nguy cơ NASH [77],[85]

XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU

1.2.1 Cơ chế hình thành xơ hóa gan

Xơ hóa được định nghĩa là sự hiện diện quá mức của collagen do sự tân tạo các sợi Đối với bệnh lý gan, xơ hóa là biểu hiện thứ phát của một bệnh lý và là một giai đoạn trong tiến trình bệnh lý Đây được xem là một quá trình phức tạp bao gồm các cơ chế tự sửa chữa của cơ thể đối với tổn thương gân kéo dài, các quá trình viêm và các chất trung gian Kết cục dẫn đến sự thay đổi mô học nhu mô gan, tạo thuận lợi cho tăng áp cửa và tiến triển thành ung thư gan [87]

Yếu tố chính hình thành xơ gan là do các tế bào sao gan chuyển hóa thành nguyên bào xơ Quá trình này liên quan đến chết tế bào gan, giải phóng gốc oxy hóa và cytokine, kích hoạt hệ miễn dịch thông qua đại thực bào, tế bào Kupffer, bạch cầu và lympho bào Những tế bào miễn dịch này tiết ra các cytokine như TNF, IL-1 beta, IL-4, IL-6, IFN gamma Ngoài ra, các tế bào nội mô xoang gan, tế bào đường mật và tế bào gan cũng sản sinh các yếu tố tăng sinh như PDGF, VEGF và FGF1 Các nguyên bào xơ khi hoạt hóa sẽ tổng hợp và lắng đọng các protein mô liên kết (ví dụ collagen và glycosaminoglycan) trong mô gan, dẫn đến tình trạng xơ hóa.

Hiện tại, đã có các nghiên cứu cho thấy xơ hoá là tình trạng có thể hồi phục được nếu điều trị nguyên nhân tổn thương gan ở giai đoạn sớm, bao gồm các tác nhân như viêm gan B, C, viêm gan tự miễn, bệnh gan ứ mật và NASH Ngoài ra, các phương phấp điều trị trúng đích nhắm vào ức chế hoạt hóa nguyên bào xơ cơ, ức chế tăng sinh mô sợi, tăng tiêu mô sợi cũng đang được nghiên cứu thêm trong điều trị xơ hóa gan [50]

Hình 1.2 Cơ chế hình thành xơ hóa trong các bệnh lý gan mạn [87]

Nguồn: Weiskirchen R., Clin Liver Dis (Hoboken), 2016

1.2.2 Các phương pháp đánh giá xơ hóa và nhiễm mỡ gan

Sinh thiết gan được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán các bệnh lý gan mạn, kể cả NAFLD, đặc biệt là NASH Ngoài những đặc điểm mô bệnh học giúp xác định nguyên nhân bệnh lý, sinh thiết gan cung cấp thông tin về mức độ nhiễm mỡ, độ hoạt động và mức độ xơ hóa của gan Một số hạn chế của sinh thiết gan bao gồm biến chứng của thủ thuật, độ tin cậy của mẫu và độ tin cậy giữa những lần đọc bởi các bác sĩ giải phẫu bệnh khác nhau Thủ thuật có nhiều biến chứng như đau, chảy máu nhẹ, chảy máu nặng, nhiễm trùng, thủng tạng Tuy nhiên trong số này, chảy máu và đau là hai biến chứng thường gặp nhất với đau có thể gặp lên đến 3/4 trường hợp, chảy máu nặng chiếm từ 0,1-4,6% và chảy máu nhẹ có thể đến 10,9% [67] Nghiên cứu của Ratziu cho thấy, do đặc điểm NASH có thể tổn thương không đồng đều, kết quả mô bệnh học lấy từ một vị trí có thể bỏ sót NASH ở 24% bệnh nhân [76]

Về hình ảnh trên mô học, NAFLD đặc trưng bởi tình trạng nhiễm mỡ của các tế bào gan, với các hạt mỡ lớn trong bào tương chiếm phần lớn thể tích tế bào Chúng thường đi kèm tình trạng viêm nhẹ, thấm nhập các tế bào đơn nhân và vẫn được xem là nhiễm mỡ đơn thuần Khi các tế bào gan bắt đầu có hiện tượng thoái hóa dạng bóng, mất nhân thì mới chẩn đoán được là viêm gan trên mô học Một số hình ảnh đi kèm như là thể Mallory-Denk trong tế bào, thể tự tiêu ái toan hoặc thấm nhập thêm bạch cầu đa nhân trung tính quanh vị trí tế bào gan thoái hóa, có thể tạo nên vi u hạt Diễn tiến dần sau viêm gan là sự hình thành xơ hóa dạng sợi, xuất hiện đầu tiên quanh tế bào, tiến triển dần tạo cầu sợi và cuối cùng là xơ hóa bao quanh các thùy gan và khoảng cửa

[25] Trong đó mức độ nhiễm mỡ được đánh giá theo phân loại của Brunt, chia làm 4 mức dựa trên tỉ lệ các tế bào gan hiện diện các thể chứa mỡ trong bào tương: S0 66% tế bào gan nhiễm mỡ [14] Mức độ hoạt động thể hiện tình trạng viêm được đánh giá thông qua thang điểm NAFLD activity score (NAS) gồm 3 tiêu chí với các mức điểm riêng: (1) nhiễm mỡ gan, (2) viêm thùy gan và (3) thoái hóa dạng bong bóng với tổng 8 điểm 1-2 điểm được xem là không có viêm gan mỡ, 3-4 điểm là có thể viêm gan mỡ và >4 điểm là chắc chắn có viêm gan mỡ [51]

Hình 1.3A mô tả tình trạng gan nhiễm mỡ, thể hiện qua các tế bào gan chứa nhiều hạt mỡ lớn bao phủ gần hết bào tương, đẩy nhân tế bào sang ngoại vi Ngoài ra, còn có một số ổ viêm nhỏ rải rác, chủ yếu là các tế bào lympho và tế bào Kupffer Hình 1.3B cho thấy tình trạng viêm gan nhiễm mỡ, đặc trưng bởi viêm tiểu thùy và thoái hóa dạng bong bóng của tế bào gan Tế bào thể Mallory-Denk và thoái hóa ái toan cũng có thể hiện diện trong một số tế bào gan Hình 1.3C là hình ảnh xơ hóa dạng sợi, nhuộm Masson trichrome cho thấy tình trạng xơ hóa quanh tế bào và tĩnh mạch trong thùy gan.

Nguồn: Chen Y.Y., Journal of the Formosan Medical Association, 2021

Về đánh giá tình trạng xơ hóa, đã có nhiều thang điểm bao gồm thang điểm hoạt động mô học của Knodell, thang điểm Scheuer, thang điểm của Ishak và phân loại METAVIR Trong đó hiện tại, METAVIR với phân loại gồm 4 giai đoạn đang được sử dụng rộng rãi nhất 5 nhóm xơ hóa theo METAVIR được mô tả là F0: không xơ hóa, F1: xơ hóa khoảng cửa không tạo vách, F2: xơ hóa khoảng cửa với vài vách, F3: rất nhiều vách xơ hóa và F4: xơ gan Trên lâm sàng, F0, F1 được xếp loại xơ hóa nhẹ, F2 là xơ hóa đáng kể, F3 là xơ hóa tiến triển và F4 là xơ gan [11]

Hình 1.4 Sơ đồ mô tả mức độ xơ hóa gan A Không xơ hóa B Hình thành các cầu nối.

C nhiều cầu nối giữa các khoảng cửa và D Xơ hóa quanh thùy [10]

Nguồn: Batts P.K., Am J Surg Pathol, 1995

1.2.2.2 Các chỉ dấu sinh học và mô hình chẩn đoán

Hiện tại có rất nhiều mô hình dự đoán mức độ tổn thương gan mỡ hoặc xơ hóa dựa vào sự kết hợp các chỉ dấu sinh học, đặc hiệu và không đặc hiệu Tuy nhiên, tùy vào tác nhân gây bệnh, giá trị của các mô hình này có thể thay đổi Ưu điểm của các mô hình này là sự thuận tiện, dễ thực hiện và có kết quả đồng nhất, tránh bị nhiễu bởi các lần thực hiện khác nhau [19] Đối với NAFLD, mô hình được sử dụng rộng rãi gồm NAFLD Fibrosis score đánh giá xơ hóa, NAFLD Activity score đánh giá mức độ hoạt động, BARD và FIB-4 dự đoán mức độ xơ hóa cũng như vai trò riêng lẻ hoặc phối hợp của chỉ dấu mới Cytokeratin-18 [19]

NAFLD fibrosis score là một mô hình tính điểm dựa trên tuổi, BMI, đường huyết đói, AST, ALT, số lượng tiểu cầu và albumin được Angulo và cộng sự đề xuất vào năm 2007 sau khi tiến hành nghiên cứu trên 733 bệnh nhân NAFLD có sinh thiết gan Nghiên cứu cho thấy với ngưỡng cắt thấp (-1,455), xơ hóa đáng kể (F3 và F4) có thể được loại trừ với giá trị tiên đoán âm 88% Trong khi đó, với ngưỡng cắt cao (0,676), chẩn đoán xơ hóa đáng kể có thể xác định với giá trị tiên đoán dương là 82%. Tóm lại, với diện tích dưới đường cong 0,82, NAFLD fibrosis score là một công cụ tốt để hỗ trợ chẩn đoán các đối tượng nguy cơ cao cần sinh thiết gan [6] Hiện tại, khuyến cáo của EASL vẫn sử dụng 2 giá trị cắt trên trong sàng lọc bệnh nhân NAFLD [35]

Chỉ số FIB-4 là chỉ số xét nghiệm tổng hợp từ lượng tiểu cầu, tuổi, AST và ALT Một nghiên cứu so sánh các mô hình tiên đoán sinh hóa để chẩn đoán xơ gan ở bệnh nhân mắc NAFLD cho thấy FIB-4 có giá trị chẩn đoán tốt (diện tích dưới đường cong là 0,84) Trong ứng dụng thực tế, giá trị ngưỡng FIB-4 là 1,3 giúp phân loại các trường hợp NAFLD có nguy cơ xơ gan cao và thấp.

1.2.2.3 Hình ảnh học trong chẩn đoán

Hình ảnh học đàn hồi (Elastography) dựa trên đánh giá về mặt “vật lý” của nhu mô gan để đánh giá mức độ nhiễm mỡ hoặc độ xơ hóa Có 2 kỹ thuật chính là sử dụng siêu âm và sử dụng cộng hưởng từ Cơ chế của siêu âm dựa vào việc tạo ra sóng truyền vào nhu mô gan và đo tốc độ dịch chuyển của các cấu trúc, từ đó xác định độ cứng gan, gọi là liver stiffness measurement (LSM), đơn vị là kilopascal (kPa) hoặc m/s Siêu âm đàn hồi thoáng qua kiểm soát rung (VCTE) là loại được dùng phổ biến nhất hiện tại. Tuy nhiên hiện đã xuất hiện của các phần mềm tích hợp siêu âm truyền thống giúp đánh giá đàn hồi gan như đo độ đàn hồi sóng biến dạng điểm (pSWE) bao gồm ARFI hay đo đàn hồi sóng biến dạng 2 chiều (2D SWE) Khi muốn khảo sát tình trạng nhiễm mỡ, các thông số giảm âm được kiểm soát (Controlled attenuation parameter: CAP) có thể được đo kèm, đơn vị dB/m Với cộng hưởng từ thì ta cần tính mức độ nhiễm mỡ thông qua tỉ số mỡ và mật độ proton (PDFF).

Siêu âm bụng thông thường là phương pháp chẩn đoán nhiễm mỡ gan phổ biến, dễ thực hiện và có chi phí thấp Siêu âm cho kết quả hình ảnh với đặc điểm là tăng cản âm so với nhu mô thận, giảm âm vùng sâu và có những khoảng trống khu trú Độ nhạy và đặc hiệu của siêu âm trong chẩn đoán nhiễm mỡ gan trung bình trở lên lần lượt là 85% và 93% Tuy nhiên, siêu âm có thể bỏ sót các trường hợp nhiễm mỡ nhẹ (tỉ lệ mỡ gan 2,5-20%), đặc biệt ở những người béo phì hoặc có bệnh thận nền.

1.2.2.3.2 Đo độ đàn hồi gan thoáng qua bằng siêu âm (TE: Transient Elastography)

Nguyên lý chung của các phương tiện hình ảnh học đo đàn hồi là tạo ra một lực tác động lên nhu mô gan và đo các sóng biến dạng được tạo ra, qua đó đánh giá mức độ cứng của gan Độ cứng của gan do 2 yếu tố quyết định: mức độ xơ hóa gan và độ nhớt liên quan đến tình trạng ứ mật, ứ huyết trong gan Do đó khi có các yếu tố bệnh lý cấp tính tại gan, bệnh tim phải nặng thì đo độ cứng sẽ không còn thể hiện chính xác mức độ xơ hóa của gan [2]

Kỹ thuật TE để đánh giá độ đàn hồi gan dần trở nên phổ biến hơn với máyFibroScan bắt đầu được sử dụng ở nhiều nơi Về cách hoạt động, đầu dò của máyFibroScan được trang bị một đầu cảm ứng siêu âm (3,5 MHz) và bộ chuyển đổi tín hiệu từ tín hiệu điện sang dạng sóng cơ học, tạo ra sóng lan truyền với tần số 50 Hz.Sóng này sẽ lan truyền từ đầu dò, qua da, mô dưới da truyền vào nhu mô gan và được hấp thu dần Một mô càng cứng thì tốc độ sóng lan truyền sẽ càng nhanh và tín hiệu này sẽ được đầu dò thu lại, xử lý và thể hiện độ cứng của gan Gần đây, các máyFibroScan còn được trang bị thêm thông số giảm âm có kiểm soát (CAP), là phương pháp đánh giá nhiễm mỡ dựa trên nguyên lý cản âm của mô mỡ Đo CAP (đơn vị dB/m) cùng thời điểm và bằng cùng tín hiệu tạo ra bởi đầu dò đo độ cứng gan trên máy FibroScan, do đó, cùng lúc có thể khảo sát cả mức độ nhiễm mỡ và mức độ xơ hóa.

CHẨN ĐOÁN NAFLD

Theo khuyến cáo của AASLD và đồng thuận của APASL về chẩn đoán bệnh NAFLD, cần có 4 tiêu chí [89],[93] :

- Có tình trạng nhiễm mỡ gan trên mô học hoặc hình ảnh học (siêu âm bụng, đo đàn hồi gan, MRI)

- Không sử dụng cồn >14 đơn vị/tuần (140g cồn/tuần) ở nam và >7 đơn vị/tuần (70g cồn/tuần) ở nữ trong ít nhất 2 năm liên tiếp

- Không có các nguyên nhân khác gây nhiễm mỡ gan thứ phát như thuốc(amiodarone, corticosteroid, valproate, methotrexate, tamoxifen, thuốc kháng virus),viêm gan siêu vi, bệnh Wilson, suy dinh dưỡng hoặc dinh dưỡng ngoài ống tiêu hóa.

- Không có các bệnh gan mạn khác cùng tồn tại như viêm gan siêu vi B, C; viêm gan tự miễn, bệnh gan do ứ sắt, bệnh Wilson, bệnh gan do ứ huyết, bệnh gan ứ mật, xơ gan, ung thư gan, viêm gan do thuốc (bao gồm cả thảo dược và thực phẩm chức năng).

TĂNG AXIT URIC Ở BỆNH NHÂN BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG

Tăng axit uric được định nghĩa là nồng độ axit uric máu trên 420 mg/dl (7 àmol/L) ở nam hoặc trờn 360 mg/dl (6 àmol/L) ở nữ [9] Tỉ lệ bệnh nhõn cú tăng axit uric máu trong dân số chung được khảo sát vào khoảng 13,5% ở Trung Quốc và 20% ở

Mỹ Trong đó, nam giới có tỉ lệ mắc cao hơn nữ và có xu hướng tăng theo tuổi [24],[45] Cần lưu ý rằng, tăng axit uric máu có thể không triệu chứng, được định nghĩa theo Hội khớp học Mỹ là axit uric máu >6,8 mg/dl mà không có cơn gút cấp hoặc nốt tophi dưới da và tỉ lệ này có thể đến 2/3 số bệnh nhân tăng axit uric máu [17],[38],[96] Nghiên cứu gần đây cho thấy dân số Châu Á có thể có nguy cơ tăng axit uric và gút cao hơn các nước khu vực Châu Âu [15] Trong nhóm bệnh nhân NAFLD, tỉ lệ bệnh nhân có axit uric máu tăng chiếm từ 20-44,5% [73],[79],[80].

Tổng hợp và chuyển hóa axit uric là quá trình phức tạp, liên quan đến gan, thận và đường tiêu hóa Axit uric là sản phẩm cuối cùng của chuển hóa purine, nội sinh hoặc ngoại sinh Purine ngoại sinh đến từ thức ăn, đạm động vật và purine nội sinh được tổng hợp chủ yếu tại gan, ruột và một số cơ quan như thận, cơ và nội mạch [63]

Axit uric là phân tử hữu cơ có cấu trúc dị vòng C5H4N4O3 (7,9-dihydro-1H- purine-2,6,8(3H)-trione) và nặng 168 Da Đầu tiên, axit nucleic adenosine monophosphate (AMP) được chuyển hóa thành inosine dưới tác động của enzyme nucleotidase và adenosine deaminase Sau đó inosine được chuyển thành hypoxanthine và xanthine tiếp theo bởi 2 enzyme là purine nucleoside phosphorylase và xanthine oxidase Đối với guanosine monophosphate (GMP), chúng sẽ được chuyển thành dạng guanosine bởi enzyme nucleotidase, sau đó cũng được chuyển thành guanine và xanthine, thúc đẩy bởi guanine deaminase Đến đây, xanthine bị oxy hóa bởi xanthine oxidase tạo thành sản phẩm cuối là axit uric [63] Bản thân axit uric là một axit yếu với pKa 5,75 Ở ngoại bào với pH 7,4, axit uric tồn tại 98% dưới dạng urate, kết hợp chủ yếu với ion Natri và cú nồng độ hũa tan khoảng 380 àmol/L (6,3 mg/dl) Do đú, khi nồng độ axit uric tăng trên ngưỡng này, nguy cơ hình thành tinh thể urate ngoại bào sẽ tăng lên [78] Axit uric được thải qua thận dưới dạng dễ hòa tan là muối urate, chiếm 2/3 lượng axit uric, 1/3 lượng axit uric còn lại sẽ được thải qua ruột [63]

Nồng độ axit uric máu bình thường ở nam là 2,5-7 mg/dL, ở nữ là 1,5-6 mg/dL Tăng axit uric máu có thể do tăng tổng hợp hoặc giảm đào thải axit uric Tăng tổng hợp axit uric có thể do chế độ ăn giàu purin (từ protein động vật, măng, nấm, cacao, bia, rượu), hội chứng Lesch-Nyhan, bệnh lý liên quan đến hủy tế bào (hội chứng ly giải khối u, sử dụng thuốc độc tế bào, bỏng nặng, thiếu máu, hoại tử cơ quan) Giảm đào thải axit uric thường gặp ở bệnh nhân suy thận, đặc biệt là bệnh thận mạn giai đoạn 4 hoặc 5 (chiếm 70%) Một số thuốc như Aspirin, lợi tiểu Thiazide, Thiazide-like cũng làm giảm thải axit uric ở thận.

1.4.3 Vai trò của axit uric trong bệnh sinh NAFLD

1.4.3.1 Axit uric và vai trò kép trong hoạt tính oxy hóa

Các thử nghiệm cho thấy tăng axit uric tác động lên cơ thể thông qua các cơ chế: kích hoạt phản ứng viêm, stress oxy hóa, stress trên hệ lưới nội bào, rối loạn nội mô và đề kháng insulin Axit uric có 2 vai trò đối lập nhau trong chuyển hóa Một mặt,axit uric đóng vai trò là chất chống oxy hóa, bằng cách (1) phản ứng với các gốc hydroxyl, peroxynitrite, nitrite oxide và hydrogen peroxide tạo thành các sản phẩm trung gian bền vững, (2) kết hợp với enzyme superoxide dismutase để thu nhặt các gốc oxy, (3) kết hợp với các ion kim loại và (4) ức chế quá trình nitrite hóa protein bởi peroxynitrite và ức chế oxy hóa lipid, protein Mặt khác, axit uric tăng hoạt động oxy hóa khử nội bào thông qua các con đường: (1) ức chế sự hình thành nitrite oxide trong tế bào nội mô, tăng tổng hợp peroxynitrite nội bào, là một chất oxy hóa mạnh, (2) ức chế tổng hợp adiponection ở tế bào mỡ, (3) ức chế sinh năng lượng từ chu trình Kreb và oxy hóa axit béo, (4) kích hoạt hệ Renin-angiotensin gây tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu và tổng hợp angiotensin II, (5) gây nên phản ứng viêm mạn tính [94] Hoạt tính bảo vệ, chống oxy hóa được cho là xảy ra trong môi trường ưa nước và khi nồng độ axit uric trong giới hạn sinh lý Ngược lại, các thử nghiệm in vivo cho thấy hoạt tính tăng oxy hóa, gây tổn thương tế bào phụ thuộc vào điều kiện vi thể xung quanh, như là trong môi trường nhiều thành phần kị nước, có các chất gây oxy hóa hoặc phản ứng oxy hóa, hiện diện của lipid hydroperoxides hoặc enzyme axit uric transporter 1 Tác động kép này còn được cho là có sự tham gia của men xanthine oxidoreductase (XOR), được tăng hoạt bởi sự gia tăng nồng độ axit uric và tạo ra sản phẩm trung gian là các gốc oxy phản ứng, thúc đẩy các phản ứng oxy hóa hơn nữa, kích hoạt và duy trì các phản ứng viêm hệ thống [58]

1.4.3.2 Ảnh hưởng của axit uric lên bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Nồng độ axit uric tăng gây ra sự gia tăng hoạt động của xanthine oxidase, dẫn đến sản sinh các gốc oxy phản ứng và stress oxy hóa, gây tổn thương tế bào gan Nồng độ axit uric cao còn kích thích sản xuất các yếu tố tiền viêm, chẳng hạn như Interleukin-6, Interleukin-1 beta và TNF-alpha, thông qua con đường NF-kB hoặc tác động trực tiếp lên các đại thực bào Ngoài ra, axit uric hoạt hóa các inflammasome, dẫn đến giải phóng Interleukin-18 và Interleukin-1 beta, thu hút các tế bào viêm và thúc đẩy sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) và xơ gan.

1.4.4 Các nghiên cứu liên quan đề tài

1.4.4.1 Mối liên quan axit uric và nguy cơ mắc NAFLD

Phân tích tổng hợp của Wijampreecha và cộng sự tiến hành khảo sát 25 nghiên cứu tiến hành tới năm 2016 nhằm mục tiêu xác định mối liên quan giữa axit uric và bệnh NAFLD Trong số này có 4 nghiên cứu thiết kế đoàn hệ, tiến hành ở Trung Quốc, Nhật, Hàn Quốc với thời gian theo dõi 3-6 năm, chẩn đoán NAFLD dựa vào siêu âm bụng và phân nhóm bệnh nhân thành 2 nhóm có hoặc không tăng axit uric bằng các ngưỡng cắt khác nhau 21 nghiên cứu còn lại thiết kế cắt ngang Kết quả chung cho thấy tăng axit uric có liên quan với nguy cơ mắc NAFLD với OR 1,97 (95% CI 1,69- 2,29) (p40 U/L nhiễm mỡ nhẹ khi CAP ≤265 dB/m và nặng khi

>265 dB/m, xơ hóa đánh giá bằng chỉ số độ cứng gan kết hợp FIB-4, được đánh giá nguy cơ trung bình-cao khi độ cứng gan ≥8kPa và FIB-4 ≥1,3 Bệnh nhân được chia thành 4 nhóm dựa vào axit uric máu và BMI Kết quả cho thấy có 23,88% bệnh nhânNAFLD tăng axit uric máu và 73,8% thuộc nhóm béo phì Đánh giá 3 kết cục chính:nhiễm mỡ gan đáng kể, xơ hóa đáng kể và tăng ALT, tác giả cho thấy ở nhóm không béo phì, việc tăng axit uric không tăng nguy cơ của các biến cố trên Ngược lại ở nhóm béo phì, nguy cơ nhiễm mỡ gan đáng kể ở bệnh nhân có kèm tăng axit uric cao gấp 6,32 lần (95% CI 3,36-11,89) (p7 đơn vị/tuần (70g cồn/tuần) ở nữ trong ít nhất 2 năm liên tiếp.

+ Không có các nguyên nhân khác gây nhiễm mỡ gan thứ phát như thuốc (amiodarone, corticosteroid, valproate, methotrexate, tamoxifen, thuốc kháng virus), viêm gan vi rút, bệnh Wilson, suy dinh dưỡng hoặc dinh dưỡng ngoài ống tiêu hóa.

+ Không có các bệnh gan mạn khác cùng tồn tại như viêm gan siêu vi B, C; viêm gan tự miễn, bệnh gan do ứ sắt, bệnh Wilson, bệnh gan do ứ huyết, bệnh gan ứ mật, xơ gan, ung thư gan, viêm gan do thuốc (bao gồm cả thảo dược và thực phẩm chức năng).

- Đồng thuận tham gia nghiên cứu.

- Bệnh nhân có các tình trạng làm giảm chính xác của siêu âm đàn hồi gan: dịch ổ bụng bất kể lượng, suy tim NYHA III hoặc IV hoặc có các bệnh van tim nặng, bệnh lý ứ mật, viêm gan cấp với AST và/hoặc ALT ≥5 lần giới hạn trên.

- Bệnh nhân có bệnh lý nhiễm trùng cấp tính, bệnh lý ngoại khoa cấp tính.

- Bệnh nhân có kết quả đo FibroScan không hợp lệ.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu cắt ngang có phân tích.

- Mục tiêu chính: Xác định mối tương quan giữa nồng độ axit uric huyết thanh với mức độ xơ hóa gan và mức độ nhiễm mỡ gan trên FibroScan Như vậy ta chia ra 2 mục tiêu nhỏ:

+ Mục tiêu 2.1: Xác định mối tương quan giữa nồng độ axit uric huyết thanh với chỉ số độ cứng gan (LSM) trên FibroScan

+ Mục tiêu 2.2: Xác định mối tương quan giữa nồng độ axit uric huyết thanh với chỉ số nhiễm mỡ gan (CAP) trên FibroScan

- Cỡ mẫu sẽ được xác định theo công thức

- Trong đó: n: cỡ mẫu α: xác suất sai số loại I: 5%, β: xác suất sai số loại II: 20%

C: hằng số liên quan sai số α và β Từ α và β định trước, ta có hằng số C theo bảng C = 7,85

Bảng 2.2.2.1 Hằng số C liên quan đến sai số ρ1: hệ số tương quan giữa nồng độ axit uric huyết thanh và chỉ số đọ cứng gan.

Từ nghiên cứu của Zenovia, ta có ρ1 = 0,482 [95]

Với ρ1 = 0,482 Ta có n1 = 153,67 ~ 154 ρ2: hệ số tương quan giữa nồng độ axit uric huyết thanh và chỉ số CAP Từ nghiên cứu của Zenovia, ta có ρ2 = 0,339 [95]

Như vậy để đạt mục tiêu nghiên cứu, chúng tôi quyết định lựa chọn cỡ mẫu 338 ca bệnh.

Bảng 2.2.3.2 Biến số nghiên cứu ST

T Tên biến số Định nghĩa Giá trị Loại biến

1 Tuổi Tuổi = Năm nghiên cứu– Năm sinh Liên tục

2 Giới tính Giới tính ghi nhận trên chứng mình nhân dân Nam, Nữ Nhị giá

3 BMI Đo cân nặng (kg) bằng cân và chiều cao (m) bằng thước đo gắn tường tại nơi khám bệnh, sau đó tính bằng công thức:

BMI = cân nặng/(chiều cao) 2 (kg/m 2 ) kg/m 2 Liên tục

Dựa vào chỉ số BMI đo được [nguồn ]

- Nhẹ cân nếu BMI 200ng/ml ở nữ, độ bão hòa transferrin >45% gợi ý chẩn đoán.

+ Bệnh Wilson: bệnh nhân trẻ 1:160 hoặc SMA >1:40 gợi ý chẩn đoán.

+ Bệnh gan do thuốc: bệnh nhân có tiền căn sử dụng thuốc đông tây y, thực phẩm chức năng hoặc các loại dược liệu không rõ nguồn gốc, không theo chỉ định của bác sĩ chuyên khoa trong thời gian kéo dài hoặc với liều lượng lớn kèm biểu hiện lâm sàng vàng da vàng mắt, đau tức vùng gan, gan to hoặc có bất thường chỉ số AST, ALT

≥5 lần giới hạn trên, bất thường chức năng thận và điện giải Những trường hợp nghi ngờ tổn thương gan do thuốc hoặc độc chất sẽ được tư vấn khám chuyên khoa tầm soát nguyên nhân và đánh giá tình trạng bệnh.

Những trường hợp bệnh nhân biểu hiện suy tim nặng (khó thở khi đi lại, giảm khả năng gắng sức, khó thở về đêm, phù chân) hoặc có âm thổi, tiếng tim bất thường khi thăm khám sẽ không được đưa vào nghiên cứu này Những đối tượng này sẽ được chuyển khám tim mạch chuyên sâu để đánh giá và loại trừ khỏi mẫu nghiên cứu Bước sàng lọc này nhằm đảm bảo tính phù hợp của đối tượng nghiên cứu và loại trừ những trường hợp không phù hợp có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu.

Sau đó thành viên nhóm nghiên cứu sẽ xem xét các kết quả xét nghiệm đã có và chưa có so với các biến số của nghiên cứu đề ra Kết quả được chấp thuận nếu thực hiện trong vòng 30 ngày trước hoặc sau thời điểm thăm khám Bệnh nhân sẽ được tư vấn thực hiện các xét nghiệm cần thiết, được lấy máu tại bệnh viện và nhận kết quả trả về trong ngày hoặc hẹn ngày khác nếu bệnh nhân mong muốn.

Các thông tin bệnh sử, thông số đo đạc lâm sàng và cận lâm sàng sẽ được nhóm nghiên cứu ghi nhận vào phiếu thu thập số liệu Riêng kết quả FibroScan và xét nghiệm máu có thể được ghi nhận trong ngày từ hệ thống mạng của bệnh viện.

Thành viên nhóm nghiên cứu có trách nhiệm giải thích các thắc mắc của bệnh nhân trong phạm vi nghiên cứu và khả năng chuyên môn, tôn trọng mọi quyết định của bệnh nhân trong suốt quá trình nghiên cứu, đảm bảo quyền lợi, sư riêng tư và kín đáo,bảo mật cho bệnh nhân và thông tin thu thập.

PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

Đề tài được soạn thảo bằng phần mềm Microsoft Word Các số liệu thu thập qua phiếu thu thập và được ghi nhận, quản lý bằng phần mềm Microsoft Excel và Stata 12. Sau đó số liệu được xử lý và phân tích bằng phần mềm SPSS

Các biến số định lượng sẽ được trình bày bằng tần số, số trung bình và độ lệch chuẩn Xác định mối liên quan giữa 2 số trung bình bằng phép kiểm T-test và giữa 3 số trung bình trở lên bằng phép phân tích phương sai (one way ANOVA) Phân tích mối tương quan giữa 2 biến định lượng bằng cách tính hệ số Pearson (r) và khoảng tin cậy 95%.

- r < 0 thể hiện tương quan nghịch

- r = 0 thể hiện không có tương quan

- r > 0 thể hiện tương quan thuận

Các biến số định tính sẽ được trình bày dưới dạng tỷ lệ %, khoảng tứ phân vị và được xác định mối liên quan giữa các tỷ lệ bằng phép kiểm Chi bình phương. Đánh giá mối tương quan giữa các biến số định lượng có liên quan với chỉ số độ cứng gan (định lượng), chỉ số nhiễm mỡ gan (định lượng) bằng phân tích hồi quy tuyến tính và đa biến, thể hiện mối tương quan qua hệ số β chuẩn hóa, khoảng tin cậy 95% và p Trong đó β dao động từ -1 đến 1

- β < 0 thể hiện tương quan nghịch

- β = 0 thể hiện không có tương quan

Phân tích hồi quy logistic cho thấy mối tương quan thuận giữa mức độ xơ hóa (biến mức độ) và mức độ nhiễm mỡ gan (biến định tính) Chỉ số OR cho biết mối liên hệ giữa các biến, trong khi giá trị p < 0,05 biểu thị ý nghĩa thống kê của mối tương quan.

CHI PHÍ NGHIÊN CỨU

Quá trình khám, đo đạc và tư vấn bởi thành viên nhóm nghiên cứu sẽ không tính phí Các chi phí phát sinh trong quá trình di chuyển, đặt hẹn khám, thực hiện FibroScan và xét nghiệm máu theo chỉ định của bác sĩ phụ trách sẽ được bệnh nhân chi trả theo quy định của bệnh viện

Riêng chi phí cần thực hiện xét nghiệm axit uric bổ sung theo mục tiêu của nghiên cứu sẽ được thành viên nhóm nghiên cứu chi trả.

ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU

Đề tài đã được thông qua trước Hội đồng Khoa học và Hội đồng Y đức tại trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, Hội đồng Khoa học và Y đức tại Bệnh viện Quân Y 175 và Hội đồng Khoa học và Y đức tại Bệnh viện Nhân dân Gia Định.

Tất cả bệnh nhân đều được tư vấn và giải thích kỹ về nghiên cứu trước khi tham gia và chỉ được đưa vào nghiên cứu khi có sự đồng ý bằng văn bản Các xét nghiệm chỉ được thực hiện sau khi bệnh nhân đồng ý tham gia nếu không có chỉ định khác của bác sĩ điều trị thuộc bệnh viện Trong quá trình tham gia nghiên cứu, bệnh nhân có thể từ chối tiếp tục tham gia nếu muốn, và trường hợp bệnh nhân không đồng ý tham gia, bệnh nhân vẫn sẽ được khám và điều trị theo quy định của bệnh viện và các thông tin đã thu thập của bệnh nhân bởi nhóm nghiên cứu sẽ được hủy hoàn toàn. Đối với bệnh nhân, FibroScan là một thủ thuật không xâm lấn và không gây hại,mang lại lợi ích cao trong chẩn đoán và theo dõi bệnh Ngoài ra, bệnh nhân sẽ được điều dưỡng thuộc bệnh viện lấy máu tĩnh mạch khoảng 6ml để thực hiện các xét nghiệm cần thiết theo đề cương nghiên cứu Đây là lượng máu rất nhỏ, chiếm 0.1% tổng lượng máu, và chỉ lấy một lần, không gây ảnh hưởng đến các hoạt động sinh lý của cơ thể Quy trình lấy máu có thể gây đau thoáng qua và sẽ được thực hiện đúng theo quy định và hướng dẫn của bệnh viện và Bộ Y tế, đảm bảo an toàn trong và sau khi lấy máu Về chi phí xét nghiệm axit uric máu do nhóm nghiên cứu đề ra sẽ được nhóm nghiên cứu chi trả.

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu sẽ được bác sĩ trong nhóm nghiên cứu khám, tư vấn và giải đáp miễn phí các thắc mắc về bệnh lý gan nhiễm mỡ không do rượu, bao gồm các kết quả xét nghiệm máu và hình ảnh học Ngoài ra, các kết quả xét nghiệm đã thực hiện, bao gồm xét nghiệm máu và siêu âm, đều được lưu trữ trên hệ thống bệnh viện và trả kết quả cho bệnh nhân, do đó có thể được sử dụng bởi bệnh nhân cho việc khám bệnh, theo dõi và điều trị sau này Các trường hợp bị loại khỏi mẫu do các nguyên nhân bất thường về bệnh lý sẽ được tư vấn khám chuyên khoa phù hợp để chẩn đoán và theo dõi tiếp tục.

Tất cả thông tin cung cấp bởi bệnh nhân và các kết quả xét nghiệm đều sẽ được mã hóa không định danh, đảm bảo tính bảo mật và riêng tư của bệnh nhân Chỉ có các thành viên trong nhóm nghiên cứu được truy cập vào các thông tin này Khi nghiên cứu hoàn thành, các số liệu được sử dụng cũng như kết quả phân tích sẽ chỉ được báo cáo tại hội đồng và không sử dụng cho bất kỳ mục đích nào khác.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

ĐẶC ĐIỂM CHUNG

Tổng số ca bệnh được đưa vào phân tích là 153 trường hợp, với nam chiếm 84 (54,9%) cao hơn so với nữ là 69 (45,1%) Tỷ lệ nam/nữ:

Bảng 3.1.1.3 Đặc điểm tuổi theo giới tính

Biến số Tổng (n3) Nam (n) Nữ (ni) p

** Trung vị và khoảng tứ phân vị

Nhận xét: Tuổi trung vị trong nghiên cứu là 51 tuổi, trong đó nhóm nam có trung vị là 49 tuổi thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm nữ là 53 tuổi Khi phân theo các nhóm tuổi gồm: dưới 30 tuổi, từ 30 đến 49 tuổi, 50 đến 69 tuổi và trên 70 tuổi, không ghi nhận có sự khác biệt giữa hai giới Trong đó độ tuổi từ 50 đến 69 tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất (55,6%) và kế đến là nhóm 30-49 tuổi (35,3%) 50,0% ở nam và 65,2% ở nữ nằm trong nhóm từ 50 tuổi trở lên (Cần tính lại tỷ lệ nhóm tuổi ở nữ giới)

Bảng 3.1.1.4 BMI và phân nhóm thể trạng chia theo giới tính.

Biến số Tổng (n3) Nam (n) Nữ (ni) p BMI (kg/m 2 ) 25,44 (±2,18)* 26,01 (±2,15)* 24,76 (±2,02)* 0,000 Thể trạng theo

* Trung bình và độ lệch chuẩn **Trung vị và khoảng tứ phân vị

Nhận xét: Trong dân số nghiên cứu, BMI trung bình là 25,44 kg/m 2 với nam và nữ lần lượt là 26,01 và 24,76 Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0,000 Khi phân nhóm theo thể trạng, đa số người tham gia nghiên cứu là thừa cân và béo phì với tỉ lệ béo phì độ 1 cao nhất là 58,8%, thừa cân 22,9% và béo phì độ 2 là 2,6%, chiếm tổng cộng 84,3% Nữ có tỉ lệ béo phì trung tâm là 81,2%, cao hơn có ý nghĩa so với nam 48,8% (p=0,000) và trong dân số chung, chúng tôi quan sát thấy tỉ lệ này là63,4% Vòng eo có trung vị là 88,20 cm (khoảng tứ phân vị 83,85 – 93,75) Trung vị vòng eo ở nữ là 85,00 thấp hơn có ý nghĩa so với nam là 89,60 (p=0,000).

Bảng 3.1.1.5 Đặc điểm béo phì trung tâm ở bệnh nhân nữ chia theo độ tuổi

Biến số Béo phì trung tâm

Nhận xét: tỉ lệ béo phì trung tâm ở nữ dưới 50 tuổi là 70,8% thấp hơn không có ý nghĩa thống kê so với tỉ lệ ở nhóm trên 50 tuổi là 86,7% (p=0,194).

Bảng 3.1.1.6 Hội chứng lâm sàng theo giới tính

Biến số Tổng (n3) Nam (n) Nữ (ni) p Hội chứng rối loạn lipid máu, n (%) 144 (94,1) 80 (95,2) 64 (92,8) 0,732

Nhận xét: Tỉ lệ mắc hội chứng rối loạn lipid máu và hội chứng chuyển hóa trong dân số nghiên cứu lần lượt là 94,1% và 56,9% Giữa nam và nữ, tỉ lệ mắc hội chứng rối loạn lipid máu là tương đồng với p=0,732 Nhóm nữ có tỉ lệ mắc hội chứng chuyển hóa cao hơn nam có ý nghĩa thống kê, 66,7% so với 48,8%.

Bảng 3.1.2.7 Đặc điểm tiền căn bệnh lý trong dân số nghiên cứu chia theo giới tính.

Biến số Tổng (n3) Nam (n) Nữ (ni)

Số ca (tỉ lệ %) Số ca (tỉ lệ %) Số ca (tỉ lệ %) p

Bệnh thận mạn 2 (1,3) 1 (1,2) 1 (1,4) 1,000 Đái tháo đường 15 (9,8) 8 (9,5) 7 (10,1) 0,898

Nhận xét: tiền căn được chẩn đoán Gan nhiễm mỡ trong dân số là 26,8%, ở nam là 15,5% thấp hơn có ý nghĩa so với nữ, 40,6% Tương tự, chẩn đoán rối loạn lipid máu ở nam cũng thấp hơn nữ có ý nghĩa, với tỉ lệ lần lượt là 26,2% và 60,9% Về các chẩn đoán Tăng huyết áp, Bệnh thận mạn và Đái tháo đường, không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm nam và nữ Trong đó tỉ lệ mắc của các bệnh này trong dân số nghiên cứu lần lượt là 19%, 1,3% và 9,8%, ở nam lần lượt là 17,9%, 1,2% và 9,5% so với nữ là 20,3%, 1,4% và 10,1%.

Bảng 3.1.2.8 Đặc điểm sử dụng thuốc trong dân số nghiên cứu chia theo giới tính.

Biến số Tổng (n3) Nam (n) Nữ (ni)

Số ca (tỉ lệ %) Số ca (tỉ lệ %) Số ca (tỉ lệ %) p

Nhận xét: tỉ lệ sử dụng statin trong dân số nghiên cứu là 34,6% với tỉ lệ ở nữ là

50,7% cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nam (21,4%) Kết quả tương tự với Vitamin

E, được sử dụng trong 43,5% bệnh nhân nữ và chỉ ở 17,9% bệnh nhân nam Trong mẫu chung thì tỉ lệ này là 29,4% Tỉ lệ sử dụng các nhóm thuốc còn lại gồm Fibrate (13,7%), Metformin hoặc nhóm sulfonyl ure, ức chế DPP4 (9,2%), Insulin (0,7%) và chẹn Calci (15%), ACEI hay ARBs (10,5%) không có khác biệt giữa nam và nữ.

3.1.3 Đặc điểm sinh hóa và hình ảnh học

Bảng 3.1.3.9 Đặc điểm sinh hóa, huyết học trong dân số nghiên cứu chia theo giới tính

Biến số Tổng (n3) Nam (n) Nữ (ni) P

* Trung bình ± độ lệch chuẩn ** Trung vị và khoảng tứ phân vị

Nhận xét: Nồng độ Glucose máu trung vị trong dân số nghiên cứu là 5,5, khoảng tứ phân vị là 5,13 và 6,39 Ở nhóm nam và nữ chưa ghi nhận có khác biệt về nồng độ Glucose với giá trị trung vị nam và nữ lần lượt là 5,69 và 5,40.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận AST trung vị là 32,40 với giá trị ở tứ phân vị 1 là 25,05 và tứ phân vị 3 là 41,90 Khi xét ở hai giới nam nữ, giá trị trung vị này là 32,25 ở nam và 32,30 ở nữ, không có khác biệt có ý nghĩa.

Trung vị của ALT là 40,7 ở nam với khoảng tứ phân vị 1 là 29,98, khoảng tứ phân vị 3 là 72,50, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm nữ có các giá trị này lần lượt là 32,00, 20,90 và 51,45 với p=0,005 ALT trong dân số chung có trung vị là 35,70 cùng các khoảng tứ phân vị 1 và 3 là 25,60 và 64,15 Đối với nồng độ axit uric máu, trung vị của nghiên cứu là 398,00 với khoảng tứ phân vị 1 là 338,35 và khoảng tứ phân vị 3 là 459,16 Ở nhóm nam, trung vị là 422,56 cao hơn có ý nghĩa so với mức 363,50 ở nữ, p=0,000

Nồng độ creatinine trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 83,13, độ lệch chuẩn là 14,47 Trung bình creatinine ở giới nam là 89,08 cùng độ lệch chuẩn 12,94 cao hơn có ý nghĩa so với giá trị 75,9 cùng độ lệch chuẩn 12,92 ở nữ, p=0,000.

Số lượng tiểu cầu trung vị của chúng tôi quan sát thấy trong nghiên cứu là 240, khoảng tứ phân vị 1 và 3 lần lượt là 202,5 và 277,5 Không có sự khác biệt khi phân chia số lượng tiểu cầu theo giới nam và nữ với trung vị của nam và nữ lần lượt là 238,5 và 242.

Từ nồng độ tiểu cầu và giá trị của xét nghiệm chức năng gan AST, ALT, chỉ số FIB-4 được tính toán Giá trị trung bình của FIB-4 trong nghiên cứu là 1,10, với khoảng tứ phân vị là 0,80 và 1,50 So sánh theo giới tính, phụ nữ có chỉ số FIB-4 trung bình cao hơn đáng kể (1,2) so với nam giới (p = 0,048).

Các chỉ số sinh hóa đánh giá tình trạng lipid trong nghiên cứu của chúng tôi chưa ghi nhận có sự khác biệt khi so sánh giữa nam và nữ Giá trị trung vị của LDL,HDL, Triglyceride lần lượt là 3,75; 1,10; 2,51 và giá trị trung bình của Cholesterol là5,92, độ lệch chuẩn 1,15

Bảng 3.1.3.10 Đặc điểm phân độ nhiễm mỡ và chỉ số nhiễm mỡ trong dân số nghiên cứu chia theo giới tính.

Biến số Tổng (n3) Nam (n) Nữ (ni) p

* Trung bình ± độ lệch chuẩn

Nhận xét: Khi chia tình trạng nhiễm mỡ thành ba nhóm nhiễm mỡ nhẹ (S1), nhiễm mỡ trung bình (S2) và nhiễm mỡ nặng (S3), chúng tôi quan sát thấy tỉ lệ S2 cao nhất là 40,5%, sau đó là S3 (34,6%) và S1 24,8% Không có sự khác biệt về tỉ lệ này giữa hai nhóm bệnh nhân nam và nữ (p=0,108) Đánh giá chỉ số CAP, chúng tôi ghi nhận giá trị trung bình trong nghiên cứu là 291,82 với độ lệch chuẩn 32,66 Chỉ số này tương đồng ở hai giới nam và nữ với giá trị lần lượt là 287,81 ở nam và 296,71 ở nữ,p=0,094 (Cần tính lại tỉ lệ phân độ nhiễm mỡ)

Bảng 3.1.3.11 Đặc điểm phân độ xơ hóa gan và chỉ số LSM trong dân số nghiên cứu chia theo giới tính

Biến số Tổng (n3) Nam (n) Nữ (ni) p

Phân độ xơ hóa gan, n (%)

** Trung vị và khoảng tứ phân vị ǂ Phép kiểm Mann-Whittney

Nhận xét: Độ cứng gan trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận giá trị trung vị là 5,60, khoảng tứ phân vị là 4.70 và 7,00 Chưa ghi nhận có sự khác biệt về trung vị độ cứng gan giữa hai giới nam và nữ với giá trị lần lượt là 5,6 và 5,6, p=0,636 Từ chỉ số LSM, chúng tôi xếp loại bệnh nhân thành 4 nhóm là xơ hóa nhẹ (F0-1), xơ hóa đáng kể (F2), xơ hóa tiến triển (F3) và xơ gan (F4) Tỉ lệ của các phân nhóm này giảm dần từF0-1 đến F4 với tỉ lệ cao nhất là nhóm F0-1 (75,8%), F2 (19,6%) và F3 (4,6%) Nghiên cứu của chúng tôi không ghi nhận trường hợp F4 Khi so sánh giữa hai nhóm bệnh nhân nam và nữ, chúng tôi chưa ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa về các tỉ lệ này,p=0,553.

ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ GAN NHIỄM MỠ VÀ CÁC LIÊN QUAN

Chúng tôi phân nhóm nhiễm mỡ gan thành hai nhóm nhỏ, nhiễm mỡ gan nhẹ(S1) và nhiễm mỡ gan đáng kể (S2 và S3).

Bảng 3.2.1.12 So sánh đặc điểm giới, tuổi và nhóm tuổi giữa hai phân nhóm nhiễm mỡ gan

Biến số Nhiễm mỡ gan nhẹ

Nhiễm mỡ gan đáng kể (≥S2) (n5)

Nhận xét: Không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ mắc nhiễm mỡ gan đáng kể so với nhiễm mỡ gan nhẹ giữa phân nhóm giới tính nam và nữ (p=0,238),giữa các phân nhóm tuổi (p=0,786) Độ tuổi trung vị không khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm bệnh nhân có nhiễm mỡ gan đáng kể và nhẹ (p=0,606) (cần tính lại tỷ lệ theo nhóm tuổi)

Bảng 3.2.1.13 Đặc điểm BMI, thể trạng và tình trạng béo phì trung tâm giữa hai nhóm nhiễm mỡ gan

Biến số Nhiễm mỡ gan nhẹ

Nhiễm mỡ gan đáng kể (≥S2) (n5)

*Trung bình ± Độ lệch chuẩn **Trung vị và khoảng tứ phân vị Phép kiểm Mann-Whittney ǂ

Nhận xét: Không có mối liên quan giữa phân nhóm thể trạng và tỉ lệ mắc nhiễm mỡ gan nhẹ hay đáng kể, p=0,466 Không có sự khác biệt có ý nghĩa về giá trị trung bình BMI giữa hai phân nhóm nhiễm mỡ gan (p=0,084) Tỉ lệ mắc béo phì trung tâm ở nhóm nhiễm mỡ gan đáng kể là 69,6% cao hơn nhóm nhiễm mỡ gan nhẹ (44,7%) có ý nghĩa thống kê, p=0,006 Như vậy, bệnh nhân có béo phì trung tâm có nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ đáng kể cao gấp 2,82 lần (95% CI 1,33-5,99) so với nhóm không có béo phì trung tâm Vòng eo có giá trị trung vị là 88,20 cm ở cả hai nhóm và không có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,443).

Bảng 3.2.1.14 Đặc điểm hội chứng chuyển hóa và rối loạn lipid máu giữa hai nhóm nhiễm mỡ gan

Biến số Nhiễm mỡ gan nhẹ

Nhiễm mỡ gan đáng kể (≥S2) (n5)

HC rối loạn lipid máu n (%) 36 (94,7) 108 (93,9) 1,000

Nhận xét: Tỉ lệ mắc hội chứng rối loạn lipid máu ở nhóm nhiễm mỡ gan nhẹ và đáng kể lần lượt là 94,7% và 93,9% Không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa mắc hội chứng rối loạn lipid máu, hội chứng chuyển hóa và tỉ lệ mắc nhiễm mỡ gan nhẹ hay đáng kể (p=1,000 và p=0,173)

Bảng 3.2.1.15 Đặc điểm về tiền căn bệnh lý và sử dụng thuốc giữa hai nhóm nhiễm mỡ gan

Biến số Nhiễm mỡ gan nhẹ (S1) (n8)

Nhiễm mỡ gan đáng kể (≥S2) (n5)

Bệnh thận mạn, n(%) 0 (0) 2 (1,7) 1,000 Đái tháo đường, n(%) 3 (7,9) 12 (10,4) 0,763

Metformin hoặc SU hoặc DPP4i, n(%) 2 (5,3) 12 (10,4) 0,519

Nhận xét: Không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng được chẩn đoán Gan nhiễm mỡ, Rối loạn lipid máu, Tăng huyết áp, Bệnh thận mạn và Đái tháo đường và tỉ lệ mắc nhiễm mỡ gan nhiễm mỡ đáng kể (p>0,05) Các thuốc được sử dụng bởi bệnh nhân không có mối liên quan có ý nghĩa với tỉ lệ mắc nhiễm mỡ gan nhẹ hay đáng kể (p>0,05).

3.1.1 Đặc điểm về sinh hóa giữa nhiễm mỡ gan nhẹ và nhiễm mỡ gan đáng kểBảng 3.2.2.16 Đặc điểm sinh hóa, huyết học giữa hai phân nhóm nhiễm mỡ gan

Biến số Nhiễm mỡ gan nhẹ

Nhiễm mỡ gan đáng kể (≥S2) (n5)

(1,205-5,568) Phân nhóm Axit uric theo tứ phân vị, n(%)

* Trung bình ± độ lệch chuẩn ** Trung vị và khoảng tứ phân vị

Nhận xét: Các biến số gồm nồng độ Glucose máu, AST, ALT, nồng độ axit uric máu, LDL, HDL, Triglyceride, số lượng tiểu cầu, chỉ số FIB-4, chỉ số LSM có giá trị trung vị không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm gan nhiễm mỡ nhẹ và nhiễm mỡ đáng kể (p>0,05)

Chúng tôi thực hiện chia nồng độ axit uric máu trong dân số thành 4 phân nhóm theo 4 khoảng tứ phân vị với các ngưỡng cắt ở nam lần lượt là Q1 (0,05) Chúng tôi cũng không ghi nhận có mối liên quan giữa các thuốc được sử dụng, bao gồm Statin, Fibrate, Insulin, Metformin, SulfonylUre, Ức chế DPP4, ACEI và ARBs, Chẹn kênh Calci hay Vitamin E lên tỉ lệ bị xơ hóa gan nhẹ hay đáng kể (p>0,05).

3.2.2 Đặc điểm về sinh hóa, hình ảnh học giữa các phân nhóm xơ hóa ganBảng 3.3.2.23 Đặc điểm sinh hóa, huyết học giữa các phân nhóm xơ gan

Biến số Xơ hóa nhẹ

Phân nhóm Axit uric theo tứ phân vị, n(%)

*Trung bình ± Độ lệch chuẩn **Trung vị và khoảng tứ phân vị

Nhận xét: So sánh giữa hai nhóm xơ hóa gan, chúng tôi ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về trung vị của các biến số AST, ALT, Triglyceride và FIB-4. Nồng độ AST có trung vị 30,65 UI/L ở nhóm xơ hóa gan nhẹ, thấp hơn có ý nghĩa so với mức 36,60 UI/L ở nhóm xơ hóa gan đáng kể (p=0,001) Tương tự, ALT có trung vị 34,80 UI/L ở nhóm xơ hóa gan nhẹ, thấp hơn có ý nghĩa so với mức 46,90 UI/L ở nhóm xơ hóa gan đáng kể (p=0,020) Chỉ số FIB-4 ở nhóm xơ hóa gan nhẹ có trung vị là 1,00 (khoảng tứ phân vị 0,70-1,50) thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm xơ hóa đáng kể (trung vị 1,30 với khoảng tứ phân vị 0,95-1,80) (p=0,020) Tuy nhiên, Triglyceride ở nhóm xơ hóa nhẹ cao hơn nhóm xơ hóa gan đáng kể (trung vị 2,70 mmol/L so với 2,20 mmol/L) có ý nghĩa thống kê (p=0,008).

Ngoài ra, các biến số Glucose, Axit uric, số lượng tiểu cầu, LDL, HDL có giá trị trung vị khác biệt nhau không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm xơ hóa gan (p>0,05).

Giá trị trung bình của cholesterol, creatinine và chỉ số CAP không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm xơ hóa gan Chỉ số CAP có giá trị trung bình là 289,30 dB/m ở nhóm xơ hóa nhẹ và 299,73 dB/m ở nhóm xơ hóa đáng kể Khi phân nhóm bệnh nhân theo chỉ số CAP thành nhiễm mỡ nhẹ (S1) và nhiễm mỡ đáng kể (≥S2), không có mối liên hệ có ý nghĩa giữa các phân nhóm này với phân nhóm xơ hóa gan nhẹ hoặc đáng kể.

Như đã mô tả, chúng tôi chia nhóm bệnh nhân theo tứ phân vị của nồng độ axit uric máu thành các nhóm Q1, Q2, Q3 và Q4 Tuy nhiên, phép kiểm Chi bình phương cho thấy không có mối liên quan giữa các phân nhóm axit uric và phân nhóm xơ hóa gan (p=0,271) Ngoài ra, khi chia nhóm bệnh theo sự tăng axit uric, chúng tôi cũng ghi nhận không có mối liên quan giữa nhóm tăng axit uric và phân nhóm xơ hóa gan(p=0,968).

3.2.3 Mô hình hồi quy logistic dự đoán tình trạng xơ hóa gan đáng kể

Bảng 3.3.3.24 Mô hình hồi quy Logistic dự đoán tình trạng xơ hóa gan đáng kể

Hồi quy logistic Xơ hóa đáng kể

Biến số Dân số chung

Nhận xét: Chúng tôi thực hiện hồi quy logistic nhầm tìm các biến số dự đoán tình trạng xơ hóa gan đáng kể Các biến số được đưa vào phân tích bao gồm tuổi, BMI, vòng eo, glucose, AST, ALT, Axit uric máu, Creatinine, LDL, HDL, Cholesterol, Triglyceride, số lượng tiểu cầu, chỉ số FIB-4, chỉ số CAP Các biến số có liên quan đến mô hình hồi quy được ghi nhận bao gồm FIB-4, chỉ số CAP, Triglyceride và vòng eo với hệ số B lần lượt là 0,956 (OR 2,602), 0,020 (OR 1,020), -0,722 (OR 0,486) và 0,085 (OR 1,089) Mô hình dự đoán với 4 biến số này có hệ số R 2 Cox & Snell là 19,2% và R 2 Nagelkerke là 28,7%.

3.2.4 Mô hình hồi quy đa biến dự đoán chỉ số LSM

Bảng 3.3.4.25 Mô hình hồi quy tuyến tính đa biến dự đoán chỉ số LSM

Hồi quy tuyến tính đa biến Chỉ số LSM (kPa)

Nhận xét: Chúng tôi thực hiện hồi quy tuyến tính đa biến khảo sát các biến số ảnh hưởng đến chỉ số LSM Các biến số được đưa vào phân tích gồm: tuổi, BMI, vòng eo, Glucose, AST, ALT, Axit uric máu, Creatinine, LDL, HDL, Cholesterol, Triglyceride, số lượng tiểu cầu, FIB-4, chỉ số LSM Các biến số không liên quan với mô hình (p>0,05) được loại ra và các biến có liên quan còn lại bao gồm: FIB-4, chỉ sốCAP và vòng eo với giá trị β lần lượt là 0,290, 0,228 và 0,180 Mô hình này có hệ số R 2 hiệu chỉnh là 13,9%.

BÀN LUẬN

ĐẶC ĐIỂM CHUNG

Trong nghiên cứu của chúng tôi, với việc lấy mẫu thuận lợi tiến cứu và hồi cứu, chúng tôi ghi nhận tỉ lệ nam và nữ lần lượt là 54,9% và 45,1% Tất cả bệnh nhân đều được chẩn đoán NAFLD với các mức độ nhiễm mỡ và xơ hóa khác nhau Nghiên cứu của Zhou và cộng sự cũng ghi nhân tỉ lệ khá tương đồng với nam chiếm 61,8% và nữ là 38,2% [99] Ngược lại, nghiên cứu của Zenovia ghi nhận trong nhóm bệnh nhân nhiễm mỡ gan, tỉ lệ nam là 46%, thấp hơn so với nữ (54%) [95] Nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường và Phạm Quang Thiên Phú trên 225 bệnh nhân đái tháo đường type 2 được chẩn đoán NAFLD cũng cho tỉ lệ nam là 46,7% và nữ là 53,3% [1] Sự khác biệt này có thể do cách thu thập mẫu Tuy nhiên, khi xét đến bệnh lý gan nhiễm mỡ là một bệnh lý chuyển hóa, giới nữ có thể là một yếu tố thay đổi đặc điểm bệnh.

Theo các nghiên cứu về NAFLD, nhiều tác giả đã ghi nhận tỉ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn so với nữ Sự khác biệt này được ghi nhận chủ yếu ở nhóm tuổi < 50-60, giai đoạn trước mãn kinh của nữ và ít gặp dần sau độ tuổi này [59] Nghiên cứu của Kojima và cộng sự theo dõi 12 năm ghi nhận tỉ lệ mắc NAFLD không thay đổi đối với nam nhưng lại gia tăng dần theo tuổi ở nữ, 12,5% trong độ tuổi 30-40, 16,1% trong độ tuổi 41-50, 21,6% trong độ tuổi 51-60 và 25,6% ở nhóm trên 60 tuổi [52] Tùy theo nghiên cứu, tỉ lệ NAFLD ở nữ sau mãn kinh dao động từ 14,8% - 61,7% với đặc điểm luôn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm trước mãn kinh [33],[42] Các cơ chế được đề xuất bao gồm: thay đổi phân bố mỡ tạng, tăng mắc hội chứng chuyển hóa, tăng đề kháng insulin và tăng tổng hợp Triglyceride cùng axit béo tự do đưa đến gan Estradiol giúp phân bố mỡ kiểu nữ ở hông đùi, tăng nhạy cảm với insulin giúp dự trữ mỡ, giảm phóng thích axit tự do vào máu Sau mãn kinh, sự thiếu hụt các hormone này gây ra tình trạng tổng hợp dự trữ mỡ dưới da vùng bụng và mỡ tạng, tăng nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa và đâí tháo đường type 2 từ sự đề kháng insulin [33],[61] Tình trạng teo cơ cũng là một yếu tố làm tăng nguy cơ mắc NAFLD Thiếu hụt các hormone đồng hóa gây tình trạng teo cơ ở nữ sau mãn kinh, giảm khả năng vận động gây tăng cân dẫn đến tăng tích trữ mỡ và các rối loạn chuyển hóa khác [5],[56]

Như vậy, tương tự với các bệnh lý liên quan chuyển hóa khóa, NAFLD có giới tính nữ là một yếu tố nguy cơ ở giai đoạn sau mãn kinh, với sự thay đổi hormone nội tiết gây ra các rối loạn về chuyển hóa, đề kháng insulin, tích tụ mỡ và tăng cân.

Độ tuổi trung vị trong nhóm nghiên cứu là 51 tuổi, với 56,9% bệnh nhân trên 50 tuổi Tỷ lệ bệnh nhân nữ trên 50 tuổi cao hơn đáng kể (65,2%) so với nam (50%) Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy đa số bệnh nhân gan nhiễm mỡ được chẩn đoán vào khoảng 50 tuổi, tương tự như các nghiên cứu khác.

Thể trạng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu được đánh giá bằng cân nặng,chiều cao, vòng eo và qua đó là các chỉ số BMI và tình trạng béo phì trung tâm (nếu vòng eo ở nam lớn hơn 90 cm và nữ lớn hơn 80 cm) Trung bình BMI trong dân số của chúng tôi là 25,44 ± 2,18 kg/m 2 với nam và nữ lần lượt là 26,01 ± 2,15 kg/m 2 , 24,76 ±2,02 kg/m 2 Nam có trung bình BMI cao hơn nữ có ý nghĩa thống kê (p=0,000) Nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường trên bệnh nhân có đồng mắc Đái tháo đường type 2 ghi nhận BMI trung bình là 25,4 ± 2,8 kg/m 2 , tương đồng với kết quả của chúng tôi [1] Khi xét đến thể trạng, 84,3% dân số nghiên cứu có BMI ≥ 23 và nếu lấy ngưỡng cắt chẩn đoán béo phì là 25 kg/m 2 , tỉ lệ này là 61,4% trong dân số chung, 72,6% ở nam cao hơn có ý nghĩa so với 47,8% ở nữ Theo kết quả nghiên cứu meta-analysis của Younossi và cộng sự, tỉ lệ béo phì trong dân số Châu Á được chẩn đoán NAFLD là 63,96% (95% CI: 48,54-76,96) [93] Nghiên cứu meta-analysis của Zhou (2019) phân tích trên hơn 170.000 bệnh nhân tại Trung Quốc ghi nhận tỉ lệ béo phì là 51,6% (95% CI: 47,1-56,2)

[98] Như vậy, tỉ lệ béo phì trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu ở khu vực lân cận

Khi đánh giá nguy cơ bệnh lý chuyển hóa như đái tháo đường type 2, bệnh lý tim mạch từ thể trạng, dân số Châu Á có nguy cơ cao hơn dân số các nước phương Tây dù có cùng mức BMI [30] Từ đó, đối với dân số Châu Á, ngưỡng chẩn đoán béo phì đã được xác định là 25 kg/m 2 , thấp hơn so với ngưỡng 30 kg/m 2 ở các nước Châu Âu [7] Nghiên cứu của Chang trên 4.246 bệnh nhân theo dõi trong vòng 1,7 năm ghi nhận BMI và sự gia tăng cân nặng có liên quan đến nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ Với nhóm thể trạng bình thường làm chuẩn, người thuộc nhóm thừa cân (BMI 23,0-24,9) có nguy cơ nhiễm mỡ gan cao gấp 1,65 lần (95% CI 1,38-1,99) và người thuộc nhóm béo phì có nguy cơ cao hơn là 2,08 lần (95% CI 1,70-2,54) Đặc biệt qua theo dõi, cân nặng tăng trên 2,7 kg trong 1,7 năm tăng nguy cơ nhiễm mỡ lên 1,26 lần (95% CI 1,01-1,58) ở cả nhóm thể trạng bình thường [23] Sự tăng cân nặng và qua đó là chỉ số BMI cho thấy tình trạng tích trữ mỡ trong cơ thể, gây ra tình trạng rối loạn lipid máu và nhiễm mỡ gan và thúc đẩy tình trạng đề kháng insulin và gây ra các bệnh lý chuyển hóa Theo nghiên cứu của Zhou về khảo sát BMI và các yếu tố ảnh hưởng lên nguy cơ nhiễm mỡ gan đáng kể, tăng axit uric máu kết hợp cùng béo phì làm tăng nguy cơ nhiễm mỡ gan đáng kể lên 6,32 lần so với 3,32 lần ở nhóm chỉ có béo phì [99] Như vậy, béo phì thể hiện qua BMI không chỉ ảnh hưởng đến nguy cơ nhiễm mỡ gan qua cơ chế tích lũy mỡ, béo phì có thể có tác động cộng gộp với các yếu tố khác liên quan chuyển hóa, thúc đẩy diễn tiến bệnh

Phân bố mỡ hơn là tổng lượng mỡ trong cơ thể như đã đề cập cũng đóng vai trò quan trọng trong nguy cơ mắc các bệnh lý chuyển hóa, trong đó béo phì trung tâm đánh giá qua vòng eo là một chỉ số quan trọng, có liên quan chặt chẽ với lượng mỡ tạng và nguy cơ mắc các bệnh lý tim mạch, đái tháo đường [36],[48] Trong nghiên cứu này, chúng tôi không trực tiếp khảo sát mỡ tạng mà đánh giá thông qua chỉ số vòng eo, qua đó chẩn đoán béo phì trung tâm theo tiêu chuẩn vòng eo lớn hơn 90 cm ở nam và 80 cm ở nữ Vòng eo có trung vị là 88,20 cm (khoảng tứ phân vị 83,85 – 93,75) Tỉ lệ có béo phì trung tâm trong nghiên cứu của chúng tôi là 63,4%, đối với nam là 48,8% thấp hơn có ý nghĩa so với nữ là 81,2% Ở nữ khi chia tỉ lệ này theo nhóm tuổi, dưới 50 tuổi có béo phì trung tâm là 70,8% không có khác biệt có ý nghĩa so với nhóm trên 50 tuổi là 86,7%, p=0,194 Nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường và Phạm Quang Thiên Phú trên bệnh nhân Đái tháo đường, kết quả vòng eo trung bình là 87,9 ± 9,3 cm, tỉ lệ béo phì trung tâm là 72,4% gần tương đồng với kết quả của chúng tôi Nghiên cứu của Kim và cộng sự theo dõi 2.017 bệnh nhân qua 4 năm, đánh giá thể tích mỡ cơ thể từng vùng trên CT và chẩn đoán NAFLD bằng siêu âm bụng ghi nhận tăng thể tích mô mỡ tạng(Visceral Adipose Tissue) làm tăng nguy cơ mắc NAFLD gấp 2,23 lần (95% CI, 1,28-3,89) trong khi tăng thể tích mỡ dưới da (subcutaneous adipose tissue) làm tăng khả năng hồi phục NAFLD 2,30 lần (95% CI 1,28-4,12) [48] Tác giả cũng ghi nhận vòng eo trung bình ở nhóm mắc NAFLD là 85,80 ± 6,69 cm, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không bị NAFLD và gần tương đồng với kết quả của chúng tôi [48] Như vậy, khu vực phân bố mỡ không đơn thuần về mặt cấu trúc mà còn có chức năng sinh lý Giả thiết được cho là mô mỡ ngoại biên, dưới da đóng vai trò như các kho dự trữ mỡ, điều hòa chuyển hóa thông qua dự trữ và sử dụng mỡ tạo năng lượng [55],[65] Điều này cũng phù hợp khi xét đến nữ giới sau mãn kinh, với sự tích lũy mỡ tạng do thiếu hụt estrogen cũng làm tăng nguy cơ mắc NAFLD.

Bệnh đồng mắc trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có tỉ lệ đã được chẩn đoán rối loạn lipid máu chiếm tỉ lệ cao nhất, 41,8% Sau đó là gan nhiễm mỡ chiếm 26,8%, tăng huyết áp là 19%, đái tháo đường type 2 là 9,8% và chỉ 1,3% mắc bệnh thận mạn Chúng tôi ghi nhận đa số đều được chẩn đoán có hội chứng rối loạn lipid máu dựa trên các đặc điểm xét nghiệm, chiếm 94,1% trong dân số và không có khác biệt giữa hai giới Tỉ lệ mắc hội chứng chuyển hóa của chúng tôi là 56,9%, ở nữ là 66,7% cao hơn có ý nghĩa so với nam 48,8% (p=0,026) So với nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường và Phạm Quang Thiên Phú thực hiện tại Việt Nam, tỉ lệ có hội chứng rối loạn lipid máu là 93,8% và hội chứng chuyển hóa là 68,9% gần tương đồng với kết quả của chúng tôi [1] Nghiên cứu của Kim thực hiện trên bệnh nhân tại Hàn Quốc cũng cho kết quả gần tương tự chúng tôi Ở nhóm mắc NAFLD, tỉ lệ tăng huyết áp là 22,9%, đái tháo đường là 6,3% [48] Tuy nhiên, tác giả chỉ ghi nhận 24% có hội chứng chuyển hóa, thấp hơn so với chúng tôi Trong nghiên cứu của Zenovia thực hiện ở Romania với tổng 181 bệnh nhân, tác giả ghi nhận tỉ lệ đái tháo đường và tăng huyết áp trong nhóm NAFLD lần lượt là 25,9% và 30,4%, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không mắc NAFLD [95] Nghiên cứu của Younossi ghi nhận tỉ lệ mắc đái tháo đường, rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp và hội chứng chuyển hóa trong nhóm NAFLD lần lượt là 22,51% (95% CI 17,92 – 27,89), 69,16% (95% CI 49,91 – 83,46) và 39,34% (95% CI 33,15- 45,88) và 42,54% (95% CI 30,06 – 56,05) [93] Như vậy, tỉ lệ bệnh đồng mắc ở nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn đáng kể so với các nghiên cứu của thế giới Riêng hội chứng chuyển hóa trong dân số chúng tôi cao hơn các nghiên cứu khác Chênh lệch này có thể do khác biệt trong dân số nghiên cứu Tác giả Zenovia ghi nhận BMI trên 30 kg/m 2 chiếm đến 50,3% trong nhóm bị NAFLD cùng độ tuổi trung bình là 59,19 ±11,05 cao hơn dân số trong nghiên cứu của chúng tôi Ngoài ra tỉ lệ nữ chiếm 54% cao hơn so với chúng tôi là 45,9% Với dân số nữ chủ yếu và ở độ tuổi cao hơn, tỉ lệ bệnh nhân có các rối loạn chuyển hóa do mãn kinh sẽ tăng hơn Hậu mãn kinh, lớn tuổi và béo phì là các yếu tố nguy cơ đã biết của bệnh lý tim mạch và chuyển hóa như đái tháo đường type 2.

Về việc sử dụng thuốc, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ sử dụng Statin là 35,3%, nữ chiếm 52,2% cao hơn nam (21,4%) có ý nghĩa thống kê Chúng tôi cũng ghi nhận Vitamin E được chỉ định trong 43,5% bệnh nhân nữ, cao hơn so với tỉ lệ 17,9% ở Nam Việc sử dụng các thuốc khác bao gồm Fibrate (13,7%), Metformin (9,2%), Chẹn kênh calci (15%), ức chế men chuyển hay thụ thể (10,5%) và insulin (0,7%) không có khác biệt khi so sánh giữa hai nhóm Với đặc điểm bệnh NAFLD cùng rối loạn lipid máu hiện diện chủ yếu, tỉ lệ thuốc điều trị như Statin, Fibrate và Vitamin E là thấp. Nghiên cứu của Sandra trên 113 bệnh nhân NAFLD cho thấy tỉ lệ sử dụng statin lên đến 81,4% [79] Tuy nhiên, tiền căn chẩn đoán rối loạn mỡ máu trong nghiên cứu của chúng tôi là 41,8% Trong những bệnh nhân này, tỉ lệ được sử dụng statin là 75,0% và sử dụng Fibrate là 25,0%, tương tự kết quả của Sandra và cộng sự Nhóm bệnh nhân còn lại mới được chẩn đoán hội chứng rối loạn lipid máu ở thời điểm khám bệnh và do đó chưa được ghi nhận về tiền căn sử dụng thuốc.

4.1.5 Các xét nghiệm sinh hóa máu

Nồng độ axit uric ở nhóm nghiên cứu là 398 mmol/L, cao hơn so với các nghiên cứu trước Sự khác biệt có thể do đặc điểm dân số và thói quen ăn uống Tuy nhiên, chưa ghi nhận trường hợp nào bị bệnh gout Axit uric có thể phản ánh rối loạn chuyển hóa liên quan đến NAFLD, nhưng cần cân nhắc ảnh hưởng của chế độ ăn uống và thuốc Bia, đồ uống có cồn, đồ uống có đường, thịt, hải sản làm tăng axit uric; trong khi sữa, cà phê, trà làm giảm Vì vậy, cần xem xét các yếu tố lối sống ảnh hưởng đến nồng độ axit uric khi đánh giá kết quả.

ALT và AST là hai chất thường được sử dụng trên lâm sàng đánh giá tổn thương gan Đối với NAFLD, sự tăng men gan kéo dài có thể gợi ý bệnh diễn tiến thành NASH Ngoài ra, khi kết hợp với chỉ số tiểu cầu, chúng tôi tính được chỉ số FIB-4 là một chỉ số giúp phát hiện sớm các trường hợp xơ hóa gan đáng kể Trong nghiên cứu của chúng tôi, AST có giá trị trung vị là 32,40 UI/L (khoảng tứ phân vị là 25,05 – 41,90) và ALT có giá trị trung vị là 35,70 UI/L (khoảng tứ phân vị là 25,60 – 64,15). Phạm Quang Thiên Phú và Trần Thị Khánh Tường khảo sát trên bệnh nhân đái tháo đường có NAFLD, trong đó trung vị AST là 24,4 UI/L (20,1 – 33,9) và ALT là 34 UI/L (23,4 - 54,1) [1] Zenovia cũng ghi nhận trung bình của AST và ALT lần lượt là 33,35 ± 23,37 và 42,72 ± 44,71 UI/L gần tương tự với kết quả của chúng tôi [95] So với nghiên cứu của Sertoglu, tác giả ghi nhận trung vị ALT là 89 UI/L (khoảng tứ phân vị 61 – 111) và AST là 42 UI/L (33-53) cao hơn so với kết quả của chúng tôi Nhóm bệnh nhân bị NASH có nồng độ AST, ALT cao hơn có ý nghĩa so với nhóm NAFLD [80] Hiện chưa có một tiêu chuẩn cụ thể về mặt lâm sàng để chẩn đoán tình trạng NASH ngoài đánh giá trực tiếp trên mô bệnh học Nghiên cứu của tác giả Sertoglu vừa cho thấy tỉ lệ mắc NASH trên mô học vừa thể hiện sự gia tăng AST, ALT có thể là yếu tố liên quan đến tình trạng này [80] Chỉ đơn thuần sử dụng AST và ALT như trong nghiên cứu của chúng tôi có hạn chế không thể đánh giá và phân biệt các trường hợp NASH so vớiNAFLD đơn thuần.

ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ GAN NHIỄM MỠ VÀ CÁC LIÊN QUAN

Tình trạng nhiễm mỡ gan được phân thành 3 mức độ là nhẹ (S1), trung bình (S2) và nặng (S3) Chúng tôi quan sát thấy tỉ lệ này trong nghiên cứu lần lượt là 24,8%, 40,5% và 34,6% Đồng thời để thuận tiện trong phân tích, chúng tôi gộp nhiễm mỡ gan S2 và S3 thành nhiễm mỡ gan đáng kể, chiểm tỉ lệ 75,1% trong nghiên cứu Nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường và Phạm Quang Thiên Phú cũng ghi nhận tỉ lệ các mức độ nhiễm mỡ lần lượt là S1 (28%), S2 (29,8%) và S3 (42,2%) tương đối đồng nhất với chúng tôi [1] Trong nghiên cứu của Zenovia, tỉ lệ các phân nhóm nhiễm mỡ là S0 (5,5%), S1 (16,6%), S2 (24,9%) và S3 (53%) với nhóm nhiễm mỡ gan đáng kể là 77,9% [95] Tác giả Zhou ghi nhận tỉ lệ nhiễm mỡ đáng kể là 57,6% ở nhóm dân số chung, 72,2% ở nhóm có tăng axit uric máu và 53,1% ở nhóm không tăng axit uric máu Tỉ lệ này thấp hơn ở nghiên cứu của chúng tôi [99]

4.2.2 Các yếu tố liên quan mức độ nhiễm mỡ gan

Chúng tôi không ghi nhận có mối liên quan giữa mức độ nhiễm mỡ với tuổi,giới, phân nhóm BMI cùng tình trạng rối loạn lipid máu và hội chứng chuyển hóa.Nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường và Phạm Quang Thiên Phú ghi nhận có mối liên quan thuận giữa BMI, tỉ lệ béo phì, vòng eo, hội chứng chuyển hóa với độ nặng của nhiễm mỡ gan [1] Sự khác biệt này có thể do đặc điểm dân số bệnh nhân, với nghiên cứu của chúng tôi thực hiện trên bệnh nhân được chẩn đoán NAFLD, có 9,8% bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 so với nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường thực hiện trên toàn bộ bệnh nhân có đái tháo đường Ngoài ra tỉ lệ mắc hội chứng rối loạn lipid máu trong nghiên cứu của chúng tôi là 94,1% Do đó có thể khó phát hiện được khác biệt giữa hai nhóm nhiễm mỡ gan với cỡ mẫu nhỏ Ngoài ra chúng tôi ghi nhận bệnh nhân có tăng axit uric máu có nguy cơ bị nhiễm mỡ gan đáng kể cao hơn 2,59 lần (95% CI 1,205 – 5,568) và nếu có béo phì trung tâm, nguy cơ nhiễm mỡ đáng kể sẽ tăng 2,82 lần (95% CI 1,33 – 5,99) Tác giả Sandra khi phân tích đơn biến cũng ghi nhận kết quả tương tự, với nguy cơ do tăng axit uric là 2,211 (95% CI 1,02 – 4,76) và béo phì trung tâm là 6,71 (95% CI 0,82 – 54,95) [79] Khi phân tích hồi quy logistic đa biến, chúng tôi ghi nhận nồng độ creatinine máu, chỉ số LSM và LDL có liên quan đến nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ đáng kể Trong đó bệnh nhân có chỉ số LSM càng tăng, LDL càng tăng, nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ đáng kể càng tăng theo với chỉ số LSM có Exp(B) 1,313 (95% CI 1,017 – 1,658) và LDL có Exp(B) 1,697 (95% CI 1,184 – 3,115) Riêng Creatinine có sự liên quan nghịch khi hệ số B = -0,036, Exp(B) 0,964 (95% CI 0,938 – 0,991) Nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường ghi nhận nồng độ triglyceride máu tăng cùng với độ cứng gan là nguy cơ của nhiễm mỡ gan tiến triển [1] Như vậy, khi xét nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ đáng kể, tăng axit uric, béo phì trung tâm, chỉ số LDL và chỉ số LSM là các yếu tố nguy cơ với Creatinine có thể xem là yếu tố bảo vệ Khác với nghiên cứu của Zhou cho thấy BMI và axit uric kết hợp làm tăng nguy cơ nhiễm mỡ gan nặng, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy kết quả ngược lại với BMI không liên quan đến nguy cơ nhiễm mỡ và axit uric là một yếu tố nguy cơ của nhiễm mỡ gan đáng kể [99] Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng lên chỉ số CAP, chúng tôi đưa các biến số vào mô hình hồi quy đa biến và ghi nhận BMI, LDL, Triglyceride, Creatinine và chỉ sốLSM là các biến số có liên quan Phân nhóm BMI và giá trị trung bình LDL,Triglyceride không khác biệt giữa hai nhóm nhiễm mỡ gan như đã mô tả, tuy nhiên chúng tôi ghi nhận có sự tương quan thuận giữa BMI, LDL, Triglyceride và chỉ sốCAP Kết hợp với tỉ lệ rối loạn lipid máu cao trong dân số nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy rằng độ nặng của nhiễm mỡ gan vẫn có liên quan thuận với các chỉ số sinh hóa và nhân trắc, phù hợp với các nghiên cứu trước Tác giả Zenovia cũng ghi nhận trong mô hình hồi quy đa biến, BMI, đường huyết đói, Triglyceride, LDL và nồng độ axit uric máu là các yếu tố tương quan thuận với chỉ số CAP, phù hợp với nghiên cứu của chúng tôi [95] Tuy nhiên, mô hình hồi quy của chúng tôi có hệ số R 2 là 30,0%, cho thấy đây vẫn chưa phải là mô hình tối ưu, và có các yếu tố khác ảnh hưởng đến chỉ số CAP chưa được xác định.

ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ XƠ HÓA GAN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN

4.3.1 Phân bố mức độ xơ hóa gan

Tương tự với phân nhóm nhiễm mỡ, chúng tôi ghi nhận tỉ lệ xơ hóa lần lượt là F0-1 (75,8%), F2 (19,6%), F3(4,6%) và F4 (0%) Chúng tôi cũng thực hiện gộp các phân nhóm F2, F3 và F4 thành nhóm xơ hóa gan đáng kể, chiếm tỉ lệ 24,2%, nhằm thuận lợi trong phân tích Nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường và Phạm Quang Thiên Phú cũng ghi nhận tỉ lệ các mức độ xơ hóa lần lượt là F0-1 (83.1%), F2 (8,9%), F3 (3,1%) và F4 (4,9%) và xơ hóa đáng kể trở lên là 16,9% [1] Nghiên cứu của chúng tôi không ghi nhận bệnh nhân thuộc giai đoạn F4 Nghiên cứu của Guo và cộng sự trên 2.902 bệnh nhân chẩn đoán NAFLD cho thấy tỉ lệ có xơ hóa gan đáng kể (LSM > 7,3 kPa) là 18,95%, gần với tí lệ trong nghiên cứu của chúng tôi [41] Tác giả Zenovia ghi nhận tỉ lệ các nhóm xơ hóa là F0 (40,3%), F1 (23,2%), F2 (17,7%), F3 (10,5%) và F4 (8,3%), có tổng tỉ lệ nhóm xơ hóa đáng kể là 36,5%, cao hơn đáng kể so với nghiên cứu của chúng tôi [95]

4.3.2 Các yếu tố liên quan mức độ xơ hóa gan

Chúng tôi ghi nhận giữa hai nhóm xơ hóa gan đáng kể và xơ hóa gan nhẹ, có sự khác biệt về nồng độ AST, ALT, chỉ số FIB-4 và Triglyceride có ý nghĩa thống kê.Nhóm bệnh nhân có xơ hóa gan đáng kể có chỉ số AST và ALT cao hơn nhóm xơ hóa gan nhẹ Kết luận tương tự cũng được Sertoglu ghi nhận khi so sánh nhóm xơ hóa gan

F0 và nhóm F1-3 với ALT 109 ± 48 UI/L và AST 50 UI (khoảng tứ phân vị 38-64) Ngoài ra tác giả Sertoglu còn ghi nhận vòng eo ở nhóm xơ hóa gan đáng kể cao hơn so với nhóm xơ hóa nhẹ, trung bình 100 ± 7,7 cm so với 98 ± 9,4 cm [80] Tác giả Guo cũng cho thấy AST, ALT cao hơn có ý nghĩa ở nhóm xơ hóa gan đáng kể so với không xơ hóa gan Tuy nhiên, khác với nghiên cứu của chúng tôi, triglyceride ở nhóm xơ hóa gan đáng kể cao hơn so với nhóm không xơ hóa gan [41] Như đã trình bày, NAFLD trong diễn tiến tự nhiên có thể chuyển qua thể NASH, gây tổn thương gan kéo dài và dẫn đến xơ hóa gan AST, ALT tăng có thể gợi ý đây là nhóm bệnh nhân có tổn thương gan âm thầm do NASH trong nhóm bệnh nhân NAFLD và do đó, tăng nguy cơ bị xơ hóa gan tiến triển Ngoài ra, các biến số như tuổi, BMI, phân nhóm và nồng độ axit uric máu, glucose, LDL, HDL và Cholesterol không có khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm xơ hóa gan.

Chúng tôi thực hiện hồi quy logistic đa biến khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xơ hóa gan đáng kể Tất cả các biến số độc lập được đưa vào phân tích Chúng tôi ghi nhận FIB-4, chỉ số CAP, Triglyceride và vòng eo có liên quan đến nguy cơ bị xơ hóa gan đáng kể Trong đó FIB-4, chỉ số CAP và Vòng eo có tương quan thuận, có chỉ số Exp(B) lần lượt là 2,602, 1,020 và 1,089 Riêng triglyceride ghi nhận có tương quan nghịch, với chỉ số Exp(B) là 0,486 (95% CI 0,315 – 0,750) Mô hình hồi quy logistic với 4 biến số này có R 2 Cox & Snell là 19,2% và R 2 Nagelkerke là 28,7%, gợi ý mô hình chưa tối ưu và có thể còn những biến số khác ảnh hưởng đến nguy cơ xơ hóa gan đáng kể chưa được khảo sát Đối với chỉ số LSM, chúng tôi thực hiện hồi quy tuyến tính và ghi nhận chỉ có FIB-4, chỉ số CAP và Vòng eo có liên quan có ý nghĩa thống kê Tất cả đều là tương quan thuận với hệ số β lần lượt là 0,290, 0,228 và 0,180 R 2 hiệu chỉnh là 13,9% và do đó mô hình chưa được tối ưu Zenovia ghi nhận có tiểu cầu, Albumin máu có tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê và axit uric máu, AFP có tương quan thuận có ý nghĩa [95] Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy chỉ số CAP và chỉ số LSM có mối tương quan với nhau ở những bệnh nhân NAFLD.

Nghiên cứu của chúng tôi có một số hạn chế nhất định, bao gồm:

- Đây là nghiên cứu cắt ngang, số liệu được thu thập bằng phương pháp lấy mẫu thuận tiện ở hai trung tâm lớn ở thành phố Hồ Chí Minh Do đó mẫu có thể không có vai trò đại diện cho dân số chung.

Nghiên cứu cắt ngang không thiết lập được mối quan hệ nhân quả giữa các chỉ số CAP và LSM với nồng độ axit uric máu tại thời điểm quan sát.

- Cỡ mẫu dự kiến cần thiết không đạt được do các yếu tố khách quan và chủ quan, chỉ đạt 153/338 ca dự kiến Do đó giới hạn khả năng phân tích, diễn giải và áp dụng của nghiên cứu.

Mối liên hệ giữa axit uric với tình trạng gan nhiễm mỡ và xơ gan là một quá trình phức tạp và khó xác định mối quan hệ nhân quả Lý do là vì tình trạng gan nhiễm mỡ và xơ gan có bản chất tiến triển, kéo dài trong nhiều năm, trong khi đo lường nồng độ axit uric chỉ thực hiện tại một thời điểm nhất định Do đó, sẽ rất khó để kết luận từ mối tương quan quan sát được về vai trò của axit uric đối với các quá trình này.

- Các mô hình hồi quy cho hệ số R 2 không cao gợi ý có các yếu tố khác tham gia tác động lên chỉ số CAP và LSM nhưng chưa được khảo sát và phân tích Và do R 2