Bai giang ung buou hoc dh y pham ngoc thach

Bai Giang Ung Buou Hoc - DH Y Pham Ngoc ThachBai Giang Ung Buou Hoc - DH Y Pham Ngoc ThachBai Giang Ung Buou Hoc - DH Y Pham Ngoc ThachBai Giang Ung Buou Hoc - DH Y Pham Ngoc ThachBai Giang Ung Buou Hoc - DH Y Pham Ngoc ThachBai Giang Ung Buou Hoc - DH Y Pham Ngoc ThachBai Giang Ung Buou Hoc - DH Y Pham Ngoc Thach

Bài Giảng Ung Bướu Học

2011

Biên soạn: Bộ mơn Ung bướu ĐH Y Phạm Ngọc Thạch

Cảm ơn bạn đã tải sách từ Doctor Plus Club

Tất cả ebook được Doctor Plus Club sưu tầm & tổng hợp từ nhiều nguồn trên internet, mạng xã hội Tất cả sách Doctor Plus Club chia sẽ vì

đích duy nhất là để đọc, tham khảo, giúp sinh viên, bác sĩ Việt Nam tiếp cận, hiểu biết nhiều hơn về y học

Chúng tôi không bán hay in ấn, sao chép, không thương mại hóa những ebook này (nghĩa là quy đổi ra giá và mua bán những ebook này)

Chúng tôi sẵn sàng gỡ bỏ sách ra khỏi website, fanpage khi nhận được yêu cầu từ tác giả hay những người đang nắm giữ bản quyền những sách này

Chúng tôi không khuyến khích các cá nhân hay tổ chức in ấn, phát hành lại và thương mại hóa các ebook này nếu chưa được sự cho phép của tác giả

Nếu có điều kiện các bạn hãy mua sách gốc từ nhà sản xuất để ủng hộ tác giả

Mọi thắc mắc hay khiếu nại xin vui lòng liên hệ chúng tôi qua email:

Website của chúng tôi: https://doctorplus.club

Fanpage của chúng tôi: https://www.facebook.com/doctorplus.club/

Like, share là động lực để chúng tôi tiếp tục phát triển hơn nữa Chân thành cảm ơn Chúc bạn học tốt!

BÀI GIẢNG

UNG BƯỚU HỌC

LƯU HÀNH NỘI BỘ 2011

03/2011

Phần 1 Sinh học bệnh ung thư 1

Chương 1 Sinh học bệnh ung thư 2

Sinh học phân tử tế bào 2

Sinh học bệnh ung thư 10

Chương 2 Diễn tiến tự nhiên của bệnh ung thư 23

Phần 2 Dịch tễ học và chẩn đoán bệnh ung thư 37

Chương 3 Dịch tễ học và nguyên nhân ung thư 38

Dịch tễ học ung thư 38

Nguyên nhân ung thư 43

Chương 4 Chẩn đoán bệnh ung thư 46

Chẩn đoán hình ảnh trong ung thư 54

Chẩn đoán mô học và tế bào học trong ung thư 124

Chẩn đoán sinh học phân tử trong ung thư 133

Phần 3 Điều trị bệnh ung thư 147

Chương 5 Phẫu trị ung thư 148

Cấp cứu ngoại khoa trong ung thư 159

Chương 6 Xạ trị ung thư 165

Biến chứng xạ trị 176

Chương 7 Hóa trị ung thư 191

Cấp cứu nội khoa trong ung thư 204

Chương 8 Liệu pháp đa mô thức 227

Chương 9 Liệu pháp miễn dịch 236

Liệu pháp nhắm trúng đích 236

Liệu pháp miễn dịch 240

Chương 10 Chăm sóc giảm nhẹ trong ung thư 242

Phần 4 Tầm soát và phòng ngừa bệnh ung thư 275

Chương 11 Tầm soát và phát hiện sớm ung thư 276

Chương 12 Phòng ngừa ung thư 285

Chương 13 Thuốc lá và bệnh ung thư 290

Chương trình phòng chống bệnh ung thư giai đoạn 2002 ‟ 2010 298

Phần 5 Ung thư phụ khoa ‟ tuyến vú 305

Chương 15 Ung thư cổ tử cung 306

Chương 16 Ung thư nội mạc tử cung 318

Điều trị sarcôm thân tử cung 323

Chương 17 Ung thư âm hộ 325

Chương 18 Ung thư buồng trứng 333

Chương 19 Ung thư vú 341

Chương 20 Bệnh lành tính tuyến vú 364

Phần 6 Ung thư đầu và cổ 367

Chương 21 Ung thư tuyến giáp 368

Xử trí trường hợp phình giáp đơn thuần 386

Điều trị nang ống giáp lưỡi 389

Chương 22 Ung thư tuyến nước bọt 395

Điều trị bướu tuyến đa dạng tuyến nước bọt 403

Chương 23 Ung thư thanh quản 409

Chương 24 Ung thư vòm hầu 422

Chương 25 Ung thư hốc miệng ‟ khẩu hầu 428

Chỉ định nạo hạch cổ 442

Chương 26 Ung thư hốc mũi và xoang cạnh mũi 452

Phần 7 Ung thư hệ tiêu hóa 462

Chương 27 Ung thư thực quản 463

Chương 28 Ung thư dạ dày 472

Chương 29 Ung thư đại trực tràng 485

Chương 30 Ung thư gan 497

Chương 31 Ung thư tụy tạng 506

Phần 8 Ung thư tổng quát 512

Chương 32 Ung thư phổi 513

Bướu trung thất 523

Chương 33 Ung thư xương, da, mô mềm 532

Ung thư xương 532

Ung thư phần mềm 539

Mêlanôm ác 573

Chương 34 Ung thư niệu dục 584

Ung thư dương vật 584

Ung thư tinh hoàn 591

Ung thư bàng quang 598

Ung thư tiền liệt tuyến 605

Ung thư thận 613

Chương 35 Ung thư hệ tạo huyết 618

Lymphôm 618

Bệnh bạch cầu 632

Chương 36 Ung thư chưa rõ nguyên phát 652

Chương 37 Bướu hệ thần kinh trung ương 659

Chương 38 Ung thư trẻ em 663

Tài liệu tham khảo 681

Phụ lục 683

Sinh học Bệnh Ung Thư

2 Chương 1 SINH HỌC BỆNH UNG THƯ

SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO

GEN

Gen là một đoạn phân tử DNA hoặc

RNA, mang thông tin di truyền xác định cấu trúc của một chuỗi polypeptid hoặc một phân tử RNA nhất định

Gen là đơn vị cơ bản của di truyền, là yếu tố quyết định quan trọng của tất cả các kiểu hình

Bộ gen con người có khoảng 3 tỉ cặp bas, chứa khoảng 20.000 ‟ 25.000 gen,

nhưng chỉ có một phần nhỏ của các gen này được biểu hiện trong các tế bào đặc biệt vào một thời điểm nhất định

Sự biểu hiện và sự hoạt hóa của gen, tức là tiến trình chuyển mã (transcription) DNA thành RNA hay giải mã (translation) RNA thành protein Có khoảng hơn 100.000 protein

Hình 1 Cấu trúc gen

3 CÁC THÀNH PHẦN CHỨC NĂNG CỦA GEN

Một gen cấu trúc điển hình gồm ba vùng chính (1) vùng điều khiển, (2) vùng mang mã di truyền, và (3) vùng kết thúc

Vùng điều khiển có một số trình tự đặc biệt điều khiển hoạt động gen Vùng này thường bao gồm gen khởi động (promoter, P), gen tác động (operator, O), và gen điều hòa (regulator, R) Gen khởi động nhận biết và gắn RNA polymerase (chuyển mã) Gen tác động kiểm soát hoạt động chuyển mã gen cấu trúc Gen điều hòa hoạt hóa hoặc ức chế hoạt động gen

Vùng mang mã chứa các thông tin di truyền, những thông tin này sẽ được chuyển mã sang RNA thông tin Ở tế bào có nhân, gen cấu trúc bao gồm những đoạn mã hóa (exon) và những đoạn không mã hóa (intron)

Vùng kết thúc mang các trình tự phân biệt giữa các gen, và các trình tự kết thúc quá trình chuyển mã

Cấu trúc gen còn bao gồm một số cấu trúc đặc thù nằm ở phía trước, phía sau hoặc trong gen như trình tự điều hòa, vùng tăng cường (enhancer), vùng bất hoạt (silencer), vùng đệm (spacer) (Hình 1)

Hình 2 Sự tổng hợp protein DNA được chuyển mãthành mRNA và mRNA giải mã thành protein

4 SỰ BIỂU HIỆN GEN

Gen ở DNA được biểu hiện dưới dạng protein qua hai quá trình là chuyển mã và giải mã Chỉ có khoảng 20% các gen biểu hiện tại một thời điểm nhất định Các protein khác nhau thì được biểu hiện ở những tế bào khác nhau tùy chức năng tế bào (Hình 2)

Sự biểu hiện gen được kiểm soát và điều hòa một cách chặt chẽ

CHU TRÌNH TẾ BÀO

Chu trình tế bào kinh điển gồm pha G1 (Gap 1), kế tiếp là pha S (tổng hợpDNA), tiếp theo là pha G2 (Gap 2) vàcuối cùng là pha M (phân bào) Các khám phá mới đây là pha nằm yên (G0)và các điểm kiểm soát (check point) trong chu trình tế bào (Hình 3) Chu trình tế bào kéo dài khoảng 24 giờ, G1 kéo dài 10 - 12 giờ, S từ 6 ‟ 8 giờ, G2 từ 3 ‟ 4 giờ, và M là 1 giờ

G0 có thể trở lại chu trình hoạt độngở G1 do các kích thích phù hợp Tế bàonằm yên trong G0 khi nó đã hoàn thànhnhiệm vụ, và nhận tín hiệu làm chúng bị chết theo lập trình (programmed cell death - apoptosis) Các tế bào hoạt động

phân chia đi qua các điểm kiểm soát ở ranh giới G1/S Nếu có thương tổn DNAkhông thể sửa chữa được, tế bào này sẽ không qua được điểm kiểm soát mà thay vào đó sẽ nhận tín hiệu để bị chết theo lập trình Điểm kiểm soát thứ hai được biết ở G2/M Các gen sinh ung (bcl2,myc ), các gen ức chế bướu (p53, Rb, p16, p19 .) là các gen điều hòa chu trình tế bào thông qua điểm kiểm soát, sửa chữa DNA và gây chết tế bào theo lập trình Chu trình tế bào là nơi kiểm soát sự tăng trưởng tế bào, cũng là nơi khi có sai lệch có thể dẫn tới ung thư

Sự điều hòa chu trình tế bào rất phức tạp bởi cơ chế bên ngoài và bên trong tế bào với sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng, các gen sinh ung, cyclin và cyclin dependent Kinase (CdKs) và các gen ức chế bướu, yếu tố kháng CdK (CKI: Cyclin Kinase Inhibitor), telomerase (xem thêm phần sinh học bệnh ung thư)

Sự cân bằng giữa gia tăng số lượng tế bào bởi sự phân bào và mất đi tế bào bởi chết theo lập trình giúp duy trì cấu trúc mô ổn định

Hình 3 Các yếu tố điều hòa chu trình tế bào

5 TỔNG HỢP DNA

Trong vòng 12 giờ ở pha S một tế bào phải nhân đôi DNA, có hai bản sao để phân bào thành hai tế bào con Bất cứ tế bào nào có chứa DNA giữa lưỡng bội và tứ bội trong tiến trình nhân đôi DNA thì được tính như đang ở trong pha S Chỉ số pha S của bướu là một chỉ số hữu dụng nói lên dự hậu cũng như hướng dẫn lựa chọn hóa trị DNA helicase và protein gắn DNA sợi đơn (single strand DNA ‟ binding protein hay SSB protein) tham gia vào quá trình tháo xoắn DNA polymerase tham gia tổng hợp DNA mới

DNA được tổng hợp từ khuôn mRNA do quá trình chuyển mã ngược được gọi là DNA bổ sung (cDNA ‟ complementary DNA), cDNA chỉ bao gồm các đoạn exon (không có các đoạn intron) được dùng rất nhiều trong các kỹ thuật xét nghiệm phân tử

SỬA CHỮA DNA

Trong quá trình sao chép 6 tỉ cặp base trong pha S của chu trình phân bào, một số sai sót sẽ xảy ra Tỉ lệ sai sót trong tổng hợp DNA là 10-9 ‟ 10-10 Cơ chế tổng hợp DNA rất tốt nhưng không hoàn hảo Các sai sót này hầu hết sẽ được điều chỉnh Nếu không được sửa chữa, tất cả các tế bào này hầu như bị tiêu diệt sau đó ở các điểm kiểm soát chu trình tế bào DNA polymerase I đóng vai trò quan trọng trong việc sửa chữa DNA

Ung thư là do một sai sót trong DNA làm tăng sinh tế bào không điều hòa được Do đó các đột biến làm sai lệch DNA và sự thất bại trong hệ thống sửa chữa DNA dẫn đến các sai sót này ngày càng nhiều

TỔNG HỢP RNA

Sự chuyển mã của tế bào có nhân xảy ra trong nhân tế bào, sự giải mã xảy ra trong tế bào chất Đầu tiên, gen làm khuôn cho quá trình tổng hợp nên tiền mRNA Sau đó, tiền mRNA sẽ được loại bỏ những đoạn tương ứng với intron và nối những đoạn tương ứng với exon tạo ra mRNA trưởng thành (Hình 2)

TỔNG HỢP PROTEIN

Mỗi protein có một cấu trúc ba chiều duy nhất được xác định bởi trình tự các acid amin Cấu trúc của protein liên quan chặt chẽ với chức năng của nó, cấu trúc này có thể được tiên đoán nhờ các chương trình tin sinh học

Sự giải mã có sự tham gia của tRNA, rRNA và mRNA, bao gồm giai đoạn khởi đầu (các yếu tố tham gia là IF-1, IF-2, IF-3), kéo dài (EF-Tu, EF-2), và kết thúc (RF-1, RF-2, RF-3) Sau đó, chuỗi polypeptid sẽ qua quá trình gấp xoắn có hay không có sự hỗ trợ của chaperonin, hoặc được cắt đoạn, hoặc được biến đổi để tạo thành protein chức năng Nếu quá trình trên có sai sót có thể dẫn đến bệnh lý

6

Hình 4 Luận thuyết trung tâm

iRNA (interference RNA ‟ can thiệp RNA) là kỹ thuật nhằm xác định chức năng của một gen bằng cách ức chế việc giải mã đoạn mRNA tương ứng với gen đó

CÁC ĐIỂM KIỂM SOÁT (CHECK POINT) CHU TRÌNH TẾ BÀO

Các dữ kiện trong phân chia tế bào được kiểm tra bởi một nhóm enzym được gọi là Cyclin-dependent Kinase (CdK) có phản ứng liên kết với các protein khác gọi là cyclin Ở ranh giới G1/S phức hợp cyclin E/CdK2 được đòi hỏi để các tế bào đi vào pha S (sự tổng hợp DNA hoạt động) Gen ức chế bướu p53 có thể làm chậm hoặc ngăn chận tiến trình qua điểm kiểm soát này bằng cách ngăn cản sự thành lập phức hợp CdK Chức năng bình thường của p53 làm chậm lại chu trình tế bào khi tìm thấy DNA bị tổn thương Điều này làm cho tế bào có cơ hội sửa chữa DNA trước khi sao chép Có phức hợp cyclin/CdK khác xuất hiện để điều hòa điểm kiểm soát G2/M, một lần nữa cho tế bào có cơ hội sửa chữa DNA bị thương tổn, như là

gãy chuỗi DNA trước khi phân chia (Hình 5)

CHẾT TẾ BÀO THEO LẬP TRÌNH (APOPTOSIS: PROGRAMMED CELL DEATH)

Vai trò quan trọng của apoptosis hay chết tế bào theo lập trình là một phương tiện loại bỏ tế bào để kiểm soát sự phát triển của mô đã được hiểu rõ Apoptosis xảy ra trong tế bào nhanh chóng khoảng 30 phút, tế bào này chết do vỡ vụn DNA thành từng mảnh, có sự cô đặc lại nhiễm sắc chất nhân và tạo ra chồi bào tương

Có nhiều gen điều hòa khơi mào apoptosis, có lẽ là một phần của nhiều đường biến đổi Kiểm soát tăng trưởng bởi gen sinh ung, c-myc có thể kích thích phân bào Gen ức chế bướu p53 gây apoptosis ở giai đoạn cuối cùng trong sửa chữa DNA và bảo vệ tế bào khỏi bị đột biến Khi DNA tế bào bị thương tổn, protein p53 kéo dài pha G1của chu trình tế bào Tế bào này bị chận lại ở điểm kiểm soát ở G1/S Nếu DNA không được sửa chữa khi bị chặn dừng lại, thì sau đó p53 gây ra apoptosis và tế

7 bào này sẽ tự chết thay vì diễn biến đột biến Mất chức năng p53 thường thấy trong bướu cho thấy tầm quan trọng của cơ chế bảo vệ này Gen sinh ung bcl2 có tác động ngược lại với p53 trong bướu Thay vì thúc đẩy apoptosis, bcl2 ngăn chặn sự chết tế bào

Apoptosis ở bướu gia tăng khi xạ trị và điều trị miễn dịch Đánh giá apoptosis in vivo hay in vitro khi điều trị có thể tiên đoán được hiệu quả của phương pháp điều trị

Bảng 1 Hội chứng di truyền có khiếm khuyết sửa chữa DNA

HỘI CHỨNG CƠ CHẾ

Mất điều hòa giãn mạch (Ataxiatelangiectasia) Không làm trì hoãn được ở điểm kiểm soát G1/M Bloom Nhiễm sắc thể dễ bị thương tổn

Thiếu máu Fanconi Khiếm khuyết trong sửa chữa DNA bắt chéo Ung thư đại tràng di truyền không có polyp

(Heriditary nonpolyposis colorectal cancer)

hMSH2 khiếm khuyết cơ chế sửa chữa phối hợp sai (mismatch repair)

Li Fraumeni Khiếm khuyết p53 di truyền, thất bại sau đột biến thứ 2

Bệnh khô da sắc tố (Xeroderma pigmentosum) Khiếm khuyết trong việc cắt sửa chữa dimer pyrimydine DNA gây ra do UV

Hình 5 Điều hòa các điểm kiểm soát chu trình tế bào và các gen ức chế bướu

8

Hình 6 Chức năng của Telomerase Telomerase sữa chữa lại các đầu nhiễm sắc thể (Telomeres) bị ăn mòn bằng cách gắn kết thêm vào đoạn TTAGGG

TELOMERE VÀ SỰ BẤT TỬ CỦA TẾ BÀO UNG THƯ

Có nhiều cách gây ra sự lão hóa tế bào, một trong số này là làm ngắn đi telomere Telomere là thành phần nằm ở đầu của nhiễm sắc thể Telomere có khoảng 15.000 cặp base của các đoạn DNA lặp đi lặp lại TTA GGG được lặp lại hàng ngàn lần Sau mỗi lần phân bào một mảnh nhỏ telomere khoảng 100 base không được sao chép lại Do đó, telomere trở nên ngắn theo tiến trình phân bào Ở một thời điểm nào đó sự thu ngắn này làm ngăn cản tổng hợp DNA và tế bào bị lão hóa Tuy nhiên, chiều dài của telomere có thể được phục hồi bởi một men chuyển mã ngược (reverse transcriptase) đặc biệt là telomerase

Telomerase hoạt động của thời kỳ phôi thai và hoạt động này bị khóa chặt ở đa số các tế bào thân thể sau khi sanh Ngày nay, người ta cũng nhận thấy hoạt động của telomerase trong khoảng 90% của các tế bào ung thư Sự mở khóa phức hợp này góp phần làm bất tử các dòng tế bào ung thư tạo điều kiện cho sự phát triển và di căn Điều này cũng gợi lên các nghiên cứu khả năng ức chế telomerase để làm ngừng phát triển tế bào bướu qua cơ chế làm ngắn lại

telomere gây nên tình trạng bất ổn định của nhiễm sắc thể và chết tế bào theo lập trình

KHÁI NIỆM CƠ BẢN DI TRUYỀN UNG THƯ

Chúng ta đã biết rằng vốn di truyền của người là lưỡng bội (diploid) với hai bản sao của mọi nhiễm sắc thể Tuy nhiên, các nhiễm sắc thể này không cần thiết phải là giống nhau Mỗi gen có một vị trí đặc biệt trên nhiễm sắc thể gọi là các allele Allele gọi là tính lặn (recessive), có nghĩa là nếu chỉ có một allele bất thường, bệnh không xuất hiện vì vẫn còn allele bình thường có khả năng tạo ra đủ protein chức năng Nếu chỉ có một allele mà đủ gây ra sự bất thường thì allele này gọi là tính trội (dominant)

Trong di truyền ung thư, tình huống không đơn giản là allele trội hay lặn Ung thư được gây ra bởi sự đột biến trong các gen kiểm soát Đột biến (mutation) có nhiều mức độ và nhiều loại

Chúng ta cần phân biệt sự khác nhau quan trọng giữa đột biến tế bào thân thể (somatic cell) mắc phải và đột biến tế bào mầm (germ cell) Di truyền học cổ điển có liên quan hầu hết biểu hiện di

9 truyền liên hệ tới gen có trong tế bào mầm nhận từ cha mẹ Sinh học phân tử ung thư liên quan tới hầu hết đột biến thân thể mắc phải mà không có lúc mới sinh ra Các đột biến thân thể bắt đầu từ một tế bào đơn độc do hậu quả sai lầm trong sao chép và sửa chữa DNA; chỉ có một vài ung thư liên quan tới đột biến dòng tế bào mầm di truyền

Đột biến là biến đổi DNA ở trình tự chuỗi nucleotid Đột biến được chia thành ba nhóm (1) đột biến số lượng nhiễm sắc thể (đột biến bộ gen), (2) đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể (đột biến nhiễm sắc thể), (3) đột biến gen

Đột biến bộ gen

Hiện tượng biến đổi số lượng nhiễm sắc thể gọi là lệch bội do lỗi phân ly nhiễm sắc thể ở thời kỳ giảm phân hay nguyên phân

Đột biến nhiễm sắc thể

Hiện tượng biến đổi một đoạn của nhiễm sắc thể như nhân đôi, nhân ba, mất đoạn, đảo đoạn hay chuyển đoạn do ngẫu nhiên hay lỗi phân ly trong giảm phân

Đột biến gen

Hiện tượng biến đổi trình tự chuỗi DNA nhân hay DNA ty thể, biến đổi chỉ một nucleotid hay vài triệu cặp base Đột biến gen có thể gây tác hại nghiêm trọng tùy loại gen và hệ quả là gây rối loạn biểu hiện gen Đột biến gen ở chuỗi

mã hóa có thể gây mất biểu hiện chức năng gen hay tạo protein

Những kiểu đột biến gen không biểu hiện kiểu hình có thể do (1) không gây biến dổi trình tự chuỗi acid amin ở protein sản phẩm hoặc (2) gây biến đổi trình tự chuỗi acid amin nhưng không biến đổi thuộc tính protein Vì vậy không phải mọi đột biến đều gây bệnh Đột biến điểm

Đột biến thay thế một nucleotid có thể gây ra đột biến dịch nhầm (nhầm mã một acid amin), đột biến chấm dứt chuỗi (đột biến tạo mã kết thúc) hay đột biến khi xử lý RNA

Đột biến mất đoạn hay thêm đoạn Các đột biến này thường phát hiện bằng Southern blot hay PCR Đột biến có thể ảnh hưởng đến một đoạn DNA ngắn hay một đoạn DNA dài

Nếu số lượng nucleotid đột biến không là bội số của 3 và xảy ra ở chuỗi mã hóa, khung đọc sẽ bị biến đổi từ vị trí thêm hay mất nucleotid Đây là hiện tượng xóa lệch khung tạo acid amin bất thường từ vị trí đột biến trở đến cuối chuỗi Ngược lại, nếu số lượng nucleotid là bội số của 3 sẽ tạo nên các protein thiếu hay thừa acid amin

Đột biến tăng số lượng bộ ba nucleotid lặp lại

Đột biến tăng số lượng gây rối loạn biểu hiện gen của tế bào

Bảng 2 Ví dụ một số loại đột biến

CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN DNA VÍ DỤ

Đột biến điểm (Point mutation) Codon 12, 59 hay 61 trong gen sinh ung H-ras của ung thư đại tràng, tụy tạng và phổi

Xóa lệch khung (Frame shift deletion) Del 185 AG trong gen ức chế bướu BRCA1 của ung thư vú Chuyển vị nhiễm sắc thể (Chromosomal

translocation)

Chuyển vị gen sinh ung c-myc từ nhiễm sắc thể 8 thành gen immunoglobin trên nhiễm sắc thể 14, lymphôm Burkitt

Sự sinh mạch (angiogenesis)

Chết tế bào theo lập trình (programmed cell death: apoptosis)

Sự sửa chữa vốn liếng di truyền (genome repair)

Tiền gen sinh ung là gen bình thường có chức năng sinh lý trong tế bào, khi đột biến làm mất kiểm soát sự tăng sinh tế bào Chức năng sinh lý của

tiền gen sinh ung là điều hòa sự phân bào và chết theo lập trình của tế bào

Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào bắt đầu từ yếu tố tăng trưởng (1) trong máu hoặc trên bề mặt tế bào khác gắn vào thụ thể đặc hiệu trên bề mặt Hiện tượng này làm thay đổi hình dạng thụ thể, gây tác động phần thụ thể trong bào tương, làm tín hiệu xuyên qua màng tế bào Tín hiệu truyền qua tế bào chất bằng phân tử trung gian (2), như protein G, đến nhân, gắn vào DNA ở điểm sao chép đặc biệt (3) Tín hiệu DNA làm tế bào thay đổi tình trạng tăng sinh: phân chia, ngủ yên hay tự hủy diệt qua cơ chế chết theo lập trình (4) (Hình 7)

Mỗi protein của một phần đường truyền tín hiệu là sản phẩm tiền gen sinh ung Nếu đột biến tiền gen sinh ung sẽ trở thành gen sinh ung, gia tăng chức năng các protein trên

3 Các protein G tế bào chất: GSP

4 Các yếu tố sao chép nhân tế bào: Myc

Không giống gen đè nén bướu, đột biến tiền gen sinh ung xảy ra ở tế bào thân thể và không di truyền Ngoại trừ,

gen sinh ung RET (HC đa bướu nội tiết) và MET (HC carcinôm TB thận có tính gia đình)

Gen sinh ung

Yếu tố tăng trưởng: INT-2, SIS

Thụ thể yếu tố tăng trưởng: erb B, FMS, HER-2neu, KIT, MAS, MET, ROS, RET, SEA, TRK

Tín hiệu dẫn truyền: ABL, FES, FGR, GSP, GLP, LCK, MOS, PIM, RAF, H-ras, ras, N-ras, src, YES

K-Gắn kết DNA: erb A, ETS, Fos, Jun, Myb, C-myc, L-myc, N-myc, REL, SKI Apoptosis/ chu kỳ tế bào: BAX, CYCLIN D1, bcl2

Gen trộn: ALL/MLL, BCR, PBX1 PARa

Các loại khác: AKT, CBL, CRK, EYK, FIM 1-1, FPS, HST, INT 1-2, MAF, Mil, QIN

Hình 7 Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào Yếu tố tăng

trưởng

Thụ thể bề mặt

Thu tín hiệu protein bào tương hoạt hóa

Gắn kết yếu tố sao chép DNA

Protein tổng hợp kích thích phân bào qua phản ứng với DNA

12 Yếu tố tăng trưởng và các thụ thể bề mặt tế bào

Thụ thể bề mặt bao gồm phần ngoài màng, trong màng và trong bào tương Phần ngoài có vị trí khuếch đại hóa học để gắn với yếu tố tăng trưởng đặc hiệu, nếu thay đổi sẽ không thể gắn khớp Phần bên trong bào tương là phân tử, thường là tyrosin kinaze, thay đổi chức năng khi có sự gắn kết trên, truyền tín hiệu qua tế bào chất

Tế bào có nhiều thụ thể, yếu tố tăng trưởng có thể là tín hiệu tạo thụ thể Vd: yếu tố tăng trưởng làm thay đổi thụ thể biểu mô vú đối với đáp ứng estrogen

Tiền gen sinh ung bị đột biến, thay đổi protein dẫn truyền tín hiệu, làm đường truyền hư hại Thường đột biến làm protein tăng chức năng, như tyrosin kinaz, tăng truyền tín hiệu ngay cả khi không có yếu tố tăng trưởng,Vd: Bệnh BC tủy mạn, chuyển NST Philadelphia t(9,22) thành gen sinh ung abelson (ABL)/BCR tăng hoạt động dẫn truyền tín hiệu không thể điều hòa được

Các thành phần nhân và bào tương của đường dẫn truyền tính hiệu tế bào

Protein đảm nhận việc truyền tín hiệu từ tế bào chất đến nhân Protein G là oncoprotein, một trong những tiền gen sinh ung mã hóa cho protein G là GSP, đột biến điểm tạo gen sinh ung, vd: ung thư tuyến giáp

Các protein G và các tín hiệu khác gắn vào DNA Trong tế bào bình thường,

protein myc cân bằng đối nghịch với protein khác như p53 (làm chậm sự phân bào) Tiền gen sinh ung myc đột biến gia tăng biểu hiện, kích thích tế bào phân chia VD: bướu nguyên bào thần kinh, gen N-myc đột biến

Chết tế bào theo lập trình (apoptosis), chu kỳ tế bào, và các gen sinh ung khác

Nhóm gen sinh ung ảnh hưởng lên chu kỳ tế bào thông qua cyclin protein và làm chết tế bào theo lập trình Vd gen cyclin D1 trong mantle cell lymphoma, gia tăng protein D1, thúc đẩy tế bào lymphô ác tính vào chu kỳ tế bào Lymphô dạng nang chuyển vị bcl2 vào gen immunoglobulin gây ức chế sự chết tế bào theo lập trình

Gen sinh ung và sự tăng sinh dòng tế bào

Đột biến tiền gen sinh ung làm tăng sinh dòng tế bào, mọi tế bào cơ thể đều từ một clôn là hợp tử Trong đời sống, chắc chắc có sự sửa chữa di truyền sinh ra các tiểu clôn Vd: lymphô bào tiếp xúc với kháng nguyên sinh ra kháng thể đặc hiệu do sự tái sắp xếp gen immunoglobulin, lymphô bào đó phân chia, tiếp tục tạo ra kháng thể

Đột biến tiền gen sinh ung gây ra tế bào tăng sinh, tạo clôn tế bào bướu, khởi đầu của ung thư, clôn này nhạy cảm với các đột biến khác, sinh tiểu clôn, tiểu clôn phân chia nhanh nhất sẽ lan tràn

13

Hình 8 Các kiểu tăng trưởng dòng tế bào

(1) Tế bào đột biến mất thụ thể kiểm soát ngược sản xuất yếu tố tăng trưởng, tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng, nhưng tế bào không đột biến nhạy cảm với yếu tố tăng trưởng, tăng sinh tự giới hạn, đây là trường hợp bướu lành (hình a)

(2) Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều thụ thể tăng trưởng, nhạy cảm với kích thích tăng trưởng Bướu đơn clôn này phụ thuộc vào sự hiện diện của yếu tố tăng trưởng, lấy đi yếu tố

tăng trưởng có khả năng bướu ngưng phát triển (hình b) (3) Tế bào đột biến sinh ra quá

nhiều yếu tố tăng trưởng, tự nhạy cảm với kích thích tăng trưởng Bướu đơn clôn tăng sinh độc lập với yếu tố bên ngoài (hình c)

Đột biến khác nhau trong đường dẫn truyền tín hiệu có tính chất tăng trưởng khác nhau Kiểu (1) là bướu lành, kiểu (3) ác tính rõ

14 GEN ĐÈ NÉN BƯỚU (TUMOR SUPPRESSOR GENES)

Gen đè nén bướu có vai trò làm chậm lại sự phân chia tế bào Khác với gen sinh ung, gen đè nén bướu tác động đối kháng trên việc phân bào, không có trong virus

Gen đè nén bướu hoạt động thông qua hệ thống sửa chữa DNA, nhằm duy trì sự ổn định di truyền Gen bị đột biến, khiếm khuyết DNA di truyền qua tế bào mầm, gây nên các hội chứng di truyền dễ bị ung thư

Đột biến thường xảy ra trên tế bào thân thể (somatic mutation) trong các ung thư không có tính gia đình Gen đè nén bướu ở thể lặn, hai allele đột biến mới gây kiểu hình Sự mất dị hợp tử (LOH: loss of heterozygosity) là cơ chế di truyền qua trọng để biểu hiện tính lặn của một gen Vd: gen đè nén bướu RB1 và p53, nhất là p53 có vai trò then chốt trong sự sinh ung

Di truyền của gen đè nén bướu và sự mất dị hợp tử

BRCA1 liên quan đến ung thư buồng trứng và vú, gen bình thường giữ cho tế bào bị đột biến không tăng sinh thành ung thư Nếu hai allele của gen BRCA1 bị đột biến từ lúc sinh, nguy cơ ung thư sẽ rất cao Khi phụ nữ chỉ có một allele bình thường, allele này có khả năng bị mất đi vào khoảng trên 40 tuổi, đây là hiện tượng mất dị hợp tử

Mất dị hợp tử là cơ chế di truyền tối quan trọng dẫn đến bất hoạt gen đè nén bướu Tỉ lệ bất hoạt allele bình thường rất hiếm (thấp hơn 1/1.000.000)

Đa số ung thư có sự đột biến của gen đè nén, hầu hết do đột biến thân thể, hiếm gặp các hội chứng di truyền Vd: người phụ nữ có tế bào mà allele RB1 đột biến, các tế bào còn lại bình thường, nếu có hiện tượng mất dị hợp tử sẽ là nguy cơ gây ung thư Gia đình có đột biến di truyền RB1 thường bị bướu nguyên bào võng mạc Phụ nữ có BRCA1 đột biến di truyền nguy cơ ung thư vú là 60-85%, nếu không có thì tỉ lệ là 11%

Bảng 3 Khác biệt giữa gen sinh ung và gen đè nén bướu

GEN SINH UNG GEN ĐÈ NÉN BƯỚU 1 Có ở dạng virus 1 Không có ở dạng virus

2 Hoạt động theo kiểu tính trội, 1 allele đột biến trong bướu

2 Hoạt động theo kiểu lặn, 2 allele đột biến trong bướu 3 Chức năng protein của gen là trực tiếp điều

hòa sự phát triển tế bào, thúc đẩy đột biến để tăng chức năng trong bướu

3 Chức năng protein của gen là trực tiếp điều hòa tăng trưởng tế bào, ngăn cản đột biến để thành bất hoạt hóa trong bướu

4 Không di truyền như đột biến dòng tế bào mầm, đòi hỏi một đột biến thân thể

4 Có tính di truyền hoặc đòi hỏi một đột biến thân thể

15

Hình 9 Một người nam có đột biến di truyền trong RB1, có nhiều kiểu gây ra mất dị hợp tử của allele thứ nhì

Bảng 4 Các gen đè nén chế bướu

GEN HỘI CHỨNG DI TRUYỀN UNG THƯ TỰ PHÁT APC Bệnh đa polyp tuyến gia đình Ung thư đại tràng

BRCA1,2 Ung thư vú và buồng trứng Không biết DCC Không biết Ung thư đại tràng HMSH2 Ung thư đại tràng không đa polyp có tính cách

gia đình

Không biết

RB1 Bướu nguyên bào võng mạc di truyền Ung thư bọng đái, vú p53 Hội chứng Li-Fraumeni Nhiều dạng ung thư

Lên tới 50% tất cả ung thư

Chức năng của gen đè nén bướu

Chúng ta chưa hiểu hết các chức năng gen đè nén bướu, hiện chưa có định nghĩa xác định về gen đè nén bướu, có ý kiến đây là gen sửa chữa DNA

Virus DNA gây bướu bất hoạt gen đè nén bướu

Nhiều gen sinh ung có dạng virus (v.onc), là một phần của virus đảo ngược Gen đè nén bướu không tìm thấy

trong virus, tuy nhiên sản phẩm protein của virus gây bất hoạt gen đè nén bướu

Vd: Virus Adeno loại 5 (chuột), HPV loại 16,18 tạo ra protein E1a, E7 gây bất hoạt RB1; Virus Adeno loại 5 (chuột), HPV, Virus Polyoma SV40 (khỉ) tạo ra protein E1b, E6, Large T gây bất hoạt p53

Virus DNA gây bướu không giống virus đảo ngược, không có gen sinh ung mà chỉ kiềm hãm chu kỳ tế bào RB1 và p53

16 MỐI LIÊN HỆ GIỮA GEN SINH UNG VÀ GEN ĐÈ NÉN BƯỚU

Hiện nay, theo nhiều nghiên cứu, có vẻ, sự phân chia gen sinh ung và gen đè nén bướu không còn rõ ràng Một số gen có thể vừa là gen sinh ung vừa là gen đè nén bướu tùy theo các thời điểm và hoàn cảnh khác nhau Vd: gen TGF-β (transforming growth factor ‟ yếu tố biến đổi tăng trưởng) là một gen ức chế, tuy nhiên, nó cũng có vai trò trong việc tăng sinh, biệt hóa, di trú và chết theo lập trình

Các gen liên quan đến ung thư có độ thâm nhập cao (high-penetrance), tức là có tỉ lệ gen biểu hiện thành kiểu hình cao Tác động của từng gen và của sự kết hợp giữa các gen ảnh hưởng đến kiểu hình của ung thư Sự biểu hiện kiểu hình của cùng một loại ung thư giữa các bệnh nhân khác nhau do phụ thuộc vào cấu tạo di truyền của từng cá nhân và sự ảnh hưởng của môi trường CƠ CHẾ SINH UNG

Sinh học phân tử sinh ung

Ung thư xảy ra do đột biến trong DNA, xuất hiện trong khoảng 1/3 dân số và tăng dần theo tuổi

Nếu ước tính rằng bộ gen con người có khoảng 20.000 ‟ 25.000 gen, thì có khoảng 1% trong số này đột biến có liên quan đến bệnh ung thư Khoảng 90% trong số này xảy ra ởø tế bào thân thể, 20% trên tế bào mầm, và 10% ảnh hưởng đến cả hai Đột biến trội xảy ra chủ yếu ở tế bào thân thể (90%), hầu hết (70%) là đột biến chuyển vị ở tế bào tạo huyết và trung mô, chỉ chiếm khoảng 10% tên tổng số các bệnh lý ác tính Do đó, có thể còn nhiều gen sinh ung liên quan đến các bệnh ung thư

thường gặp nhất chưa được phát hiện ra Ngược với những đột biến trên tế bào thân thể, 90% các đột biến trên tế bào mầm trong các hội chứng ung thư có tính gia đình liên quan đến gen đè nén bướu

Ung thư là tiến trình đa giai đoạn do sự tập trung các đột biến DNA không sửa chữa được Khởi dầu là sự hoạt hóa của gen sinh ung và mất dị hợp tử của gen đè nén bướu Clôn tế bào ác tính phải thành lập trên một cơ sở vững chắc trong cơ thể, phải phát triển mạch máu thông qua sự sinh mạch (angiogenesis), chiến thắng hệ miễn dịch và phát triển khả năng lan tràn gây ra di căn

Sự sinh ung do hóa học

Chất sinh ung hóa học, thường chuyển thành dạng hoạt động trung gian, gắn kết với DNA, gây gãy chuỗi DNA hoặc can thiệp vào sự sao chép DNA, có thể gây đột biến (Hình 10)

Chất gắn thêm vào DNA có thể thay đổi thành phần của nucleotid, như methyl hóa cytosin Tổn thương DNA biểu hiện khi có sự sao chép, tính chất và độ lan rộng của tổn thương ảnh hưởng đến khả năng sinh ung Nếu sự sửa chữa DNA không thành, tế bào sẽ chết theo lập trình Nếu hệ thống chết theo lập trình thất bại thì chúng ta có đột biến

Tác động sinh ung của hóa chất được điều hòa mạnh mẽ bởi các điều kiện khác nhau Vd: tế bào biệt hóa giai đoạn cuối của sừng bào da đột biến sẽ nhanh chóng bị loại bỏ, nếu xảy ra ở tủy xương thì có thể phát sinh thành bệnh bạch cầu

Tế bào đột biến phân chia thành một clôn tế bào bướu Sự sinh ung hóa học thường là do nhiều hợp chất

17 Sự sinh ung do bức xạ

Các bức xạ ion hóa làm thương tổn tế bào bằng cách phá hủy các cấu trúc phân tử Phản ứng ion hóa DNA phụ thuộc vào năng lượng, liều lượng và loại bức xạ Tổn thương quan trọng là gãy chuỗi xoắn đôi DNA gây đột biến

Sự sinh ung đa giai đoạn

(1) Đột biến gen sinh ung trong một tế bào đơn độc, làm cho thụ thể yếu tố tăng trưởng tăng ái lực và đáp ứng nhanh hơn với yếu tố tăng trưởng, bành trướng chậm clôn tế bào bị đột biến, bướu biệt hóa tốt phát triển độc lập với yếu tố bên ngoài

(2) Đột biến trong clôn tế bào đầu tiên, xảy ra ở đường dẫn truyền tín hiệu, đặc biệt gen sinh ung K-ras Protein của gen này ảnh

hưởng đến GTP và protein G trong đường dẫn truyền Clôn tế bào đột biến chịu ảnh hưởng của yếu tố bên ngoài và bành trướng nhanh, gây nhiều đột biến hơn Hầu hết các tế bào đột biến chết đi do cơ chế điều hòa tại các điểm kiểm soát của chu kỳ tế bào phát hiện DNA bị thương tổn

(3) Do hai allele của gen đè nén bướu p53 bị đột biến, cơ chế điều hòa bị thương tổn, sửa chữa DNA và chết tế bào theo lập trình không còn, clôn tế bào đột biến sẽ tăng trưởng rất nhanh, ung thư xâm nhập biệt hóa kém Theo cơ chế, mỗi bước đột biến phản ánh sự thay đổi sinh học trong clôn tế bào và tiến trình sinh ung (Hình 11)

Hình 10 Cơ chế sinh ung hóa chất

(Sinh ung do hóa chất liên quan đến nhiều bướu có khả năng giải độc và sửa chữa)

Hóa chất sinh ung

Hoạt hóa trung gian

Gắn kết vào DNA

Đột biến

Clôn tế bào bướu

Tăng sinh tế bào

Thương tổn được sửa chữa

Thương tổn không được sửa chữa

Giải độc

Bành trương clôn nhanh

Tiến triển clôn nhanh

Đột biến p53

Đột biến thụ thể yếu tăng trưởng

Đột biến hoạt hóa đường dẫn truyền tín hiệu protein G

Ung thư xâm nhập biệt hóa kém

19 Giai đoạn đầu, tổn thương DNA do hóa, xạ hay virus nếu không được sửa chữa sẽ tạo đột biến, đột biến ở gen sinh ung và gen đè nén bướu dẫn tới phát triển tế bào bướu

Diễn tiến sinh ung được tăng tốc khi lại có thêm đột biến như trên Tổn thương DNA ảnh hưởng đến khả năng tự sửa chữa và điều hòa tăng sinh tế bào

Bướu phát triển kích thước (vài mm) phải có sự sinh mạch Tiếp theo, bướu vượt qua đề kháng cơ thể chủ, gồm khả năng cố định và hàng rào mô, làm suy yếu hệ miễn dịch, ung thư di căn và gây tử vong (Hình 12)

Ung thư là tiến trình đa giai đoạn có sự tham gia của gen sinh ung, gen đè nén bướu, gen sửa chữa DNA, sự chết tế bào theo lập trình ảnh hưởng đến đường dẫn truyền tín hiệu tế bào gây ung thư Hiểu được cơ chế, rút ta được điểm mấu chốt trong điều trị sinh học ung thư Các yếu tố liên quan đến cơ chế sinh ung

Sự phát triển bướu

Tế bào ung thư biểu hiện nhiều kiểu hình, tăng trưởng, xâm lấn, ít nhạy cảm với thuốc điều trị Bất thường kiểu hình đặc trưng là mất điều hòa kiểm soát chu kỳ tế bào: (1) thiếu đáp ứng với tín hiệu không cho tế bào vào chu kỳ phân chia, (2) thiếu đáp ứng với kích thích gây chết tế bào theo lập trình

Gen bị đột biến tạo ra sản phẩm ảnh hưởng sự điều hòa tăng trưởng và gây chết tế bào

Sự gia tăng số lượng tế bào được kiểm soát bởi gen thúc đẩy tế bào vào chu kỳ (gen sinh ung), và gen gây chết tế bào theo lập trình (gen đè nén bướu) Số lượng tế bào chết được kiểm soát bởi

gen ngăn cản chết tế bào theo lập trình và gen thúc đẩy tế bào chết theo lập trình Bướu phát triển khi đột biến gen thúc đẩy tế bào vào chu kỳ (gen sinh ung), ngăn cản chết tế bào theo lập trình (mất gen đè nén bướu), gia tăng ngăn cản chết tế bào theo lập trình (biểu hiện quá mức bcl2) và giảm thúc đẩy chết tế bào theo lập trình (giảm BAX hay p53 đột biến) (Hình 13)

Gen sinh ung

Gen sinh ung có thể thuộc nhóm các yếu tố tăng trưởng (c-cis), thụ thể yếu tố tăng trường (HER2/neu, FMS), đường dẫn truyền tín hiệu (s-SRC, Ras, cFMS) hoặc các yếu tố sao chép nhân (c-myc) Đột biến ở các gen trên dẫn đến sự gia tăng dẫn truyền tín hiệu, tăng cyclin, và tăng sinh tế bào Ngoài ra còn có sự hoạt hóa CdK, CdC25, phosphataz phối hợp hoạt động gen sinh ung trong ung thư vú

Gen đè nén bướu

Bao gồm APC, BRCA1, BRCA2, NF1, NF2, WT1 và VHL, trong đó gen Rb và p53 ảnh hưởng đặc biệt đến chu kỳ tế bào

Khi tế bào nghỉ ngơi hoặc vào giai đoạn sớm của pha G1, pRb được hypophosphoryl hóa và gắn kết E2F Đây là nhóm yếu tố chuyển mã (E2Fs 1-3) trực tiếp chuyển mã các gen, cần thiết cho chu trình tế bào Sự gắn kết trên ức chế sự chuyển mã, ngăn cản sao chép gen không để tế bào vào pha S Nhưng do các phức hợp cyclin/CDK (cyclin-dependant kinase) phosphoryl hóa Rb từ giữa đến cuối pha G1, giải phóng E2Fs giúp tế bào tiếp tục phân chia

Gen p53 hoạt hóa sao chép ra CKI, P21 ngăn cản hoạt hóa cyclin để không

20 thể phosphoryl hóa Rb Gen p53 làm tế bào dừng lại ở pha G1, làm tế bào chết theo lập trình Ngoài ra, các yếu tố ức chế của họ INK4 (p15, p16, p17, và p19) cũng ức chế quá trình phosphoryl hóa Rb của CDK

Đột biến gây bất hoạt p53 gặp trong 50% ung thư ở người Ngoài ra, p53 còn bị bất hoạt do protein gắn kết p53 như Mdm2 trong sarcôm, và protein HPVE6 (nhiễm HPV trong ung thư cổ tử cung) gắn vào p53

Gen RB bị đột biến trong nhiều loại bướu, các gen khác có thể đột biến ở nơi khác trong chu kỳ tế bào có Rb tham gia Mất chức năng Rb làm mất kiểm soát ngăn cản chu kỳ tế bào Vài nghiên cứu cho rằng mất chức năng Rb đơn thuần gây tăng chết tế bào theo lập trình, nên không thể phát triển thành bướu Ngoài ra, có thể việc mất chức năng RB gây tăng sinh tế bào, nhưng phải kết hợp với đột biến gây mất tín hiệu gây chết thì tế bào mới chuyển dạng ác tính

Điều hòa chu trình tế bào

Chu trình phân chia tế bào là quá trình được điều hòa chính xác bao gồm các pha G0, G1, S, G2, M Tín hiệu điều hòa có thể kích thích tế bào phân chia

hoặc, nếu cần thiết, đưa tế bào vào trạng thái nghỉ ngơi vào thời điểm và hoàn cảnh thích hợp Nếu có sự rối loạn một trong số các protein điều hòa quá trình này sẽ làm rối loạn sự tăng sinh và phát triển của các tế bào, và khởi đầu quá trình sinh ung

Chu trình tế bào được điều hòa trực tiếp bởi một loạt các protein kinase serine/threonine, những kinase điều hòa chu trình tế bào (cyclin-dependent kinases, CDKs) CDKs hoạt động nhờ vào sự hiện diện của một loại protein khác, các cyclin Các cyclin được tổng hợp ở đầu các pha, và thoái hóa vào cuối các pha đó

Sự chuyển tiếp từ G0 đến G1, từ trạng thái nghỉ ngơi đưa tế bào vào chu trình, được khởi động bằng việc chuyển mã tạo thành cyclin type D (cyclin D1, 2, 3) qua các tín hiệu ngoại bào kích thích tăng sinh

Sự chuyển tiếp từ G1 đến S, được điều hòa bởi protein đè nén bướu Rb (xem phần Gen đè nén bướu) Ở các pha sau của chu trình tế bào phức hợp cyclin/CDK được điều hòa bởi các protein họ p21, p21, p27, và p57

Hình 13 Aûnh hưởng của gen lên quá trình phát triển bướu

21 Mỗi bước của chu trình tế bào được theo dõi bởi các điểm kiểm soát (checkpoint), các điểm được tạo ra để dừng chu trình tế bào tạm thời hoặc vĩnh viễn Các điểm kiểm soát của pha G1, S, và G2 là một hệ thống bảo vệ DNA khỏi bị tổn hại, và đa số được xem như là yếu tố đè nén bướu Gen p53 là nút điều hòa ở nhiều điểm kiểm soát

Chết tế bào theo lập trình (programmed cell death)

Một vài sản phẩm của gen kiểm soát chu kỳ tế bào ảnh hưởng đến chết tế bào theo lập trình (c-myc, p53, Rb) Chết tế bào xảy ra khi có xung đột tín hiệu chu kỳ tế bào cùng lúc, hay tín hiệu sống của tế bào từ các peptide bên ngoài bị khóa lại Chết tế bào thường xảy ra khi DNA bị thương tổn hay khi có sự tăng sinh tế bào bất thường

Họ protein caspase rất quan trọng trong việc gây chết tế bào theo lập trình Các protein này gây hoạt hóa hoặc bất hoạt phân tử, gây sự hủy diệt tế bào thông qua việc biến đổi các đặc tính hình thái tế bào (apoptosis) Các caspase được hoạt hóa qua hai cơ chế chính Đầu tiên là cơ chế thông qua trung gian thụ thể gây chết, chẳng hạn như sự kết hợp của yếu tố hoại tử bướu (TNF - tumor necrosis factor) với các thụ thể của TNF như Fas Cơ chế này không chỉ chịu sự

chi phối của tín hiệu nội bào mà nó còn đáp ứng với tín hiệu ngoại bào Cơ chế thứ hai thông qua trung gian ty thể, sự phóng thích của cytochrome c từ các màng ty thể và kết hợp nó với protein Apaf-1 và caspase-3 gây chết tế bào, quá trình này có thể đột biến do hóa chất điều trị gây ra Sự phóng thích cytochrome c được điều hòa bởi nhiều loại protein khác nhau, trong số đó có các protein thuộc họ Bcl-2

Ngoài dạng chết tế bào theo lập trình kiểu hủy diệt tế bào (apoptosis), chúng ta còn có kiểu chết tế bào thứ hai được biết đến là kiểu tự thực bào (autophagy) Đây là cơ chế nhằm loại bỏ các tế bào không cần thiết trong cơ thể Cơ chế này thường được hoạt hóa khi tế bào thiếu dinh dưỡng, tế bào sẽ tự tiêu hóa các bào quan của chính nó để duy trì sự sống

Ngoài hủy diệt tế bào và tự thực bào, tế bào còn có thể chết theo lập trình thông qua các cơ chế khác Theo một số nghiên cứu sự lão hóa tế bào (cellular senescence), đưa tế bào vào trạng thái nghỉ ngơi vĩnh viễn, cũng đóng vai trò quan trọng cho việc chống lại sự sinh ung

Bảng 5 Các yếu tố vi môi trường trong sinh ung

Các ức chế tế bào bướu Cơ chế chống lại sự chết, thúc đẩy sinh tồn của bướu Thiếu oxy  ức chế oxy hóa Đột biến các phân tử tín hiệu dẫn truyền

PH acid Đột biến các gen gây chết tế bào theo lập trình Thiếu chất nuôi dưỡng, glucose Các oncoprotein của virus

Tách khỏi màng đáy tế bào Yếu tố tăng trưởng, các cytokine Hoạt hóa gen sinh ung

22 Giảm chết tế bào theo lập trình gây phát triển bướu Virus DNA gây bướu làm biểu hiện c-myc quá lố, mất chức năng Rb, gây tăng sinh và tăng gây chết tế bào nên không tăng số lượng tuyệt đối tế bào Nếu có tế bào đột biến không đáp ứng với cơ chế gây chết (rối loạn chức năng p53, biểu hiện quá mức bcl2), tế bào gia tăng có ý nghĩa, các thay đổi di truyền khác làm bướu thay đổi kiểu hình, xâm lấn mạnh và di căn Các yếu tố khác

Yếu tố vi môi trường

Gây mất tín hiệu gây chết tế bào chọn lọc và ảnh hưởng sống còn tế bào bướu Chống lại các yếu tố ức chế tế bào bướu (thiếu oxy đè nén oxy hóa, pH acid, thiếu chất nuôi dưỡng, tách khỏi màng đáy tế bào) bằng cách đột biến tín hiệu gây chết tế bào, đột biến tín hiệu duy trì sự sống, thay đổi các yếu tố tăng trưởng, tác động của cytokin, hay các oncoprotein của virus làm cho bướu phát triển thuận lợi (Bảng 5)

Các phân tử ngoài tế bào

Phản ứng với thụ thể bề mặt gây chết, hoạt hóa đường dẫn truyền caspazs khác không liên quan ty thể Vd prorein gắn Fas và thụ thể Fas trong tế bào lymphô Yếu tố hoại tử bướu TRAIL có hoạt động tương tự

SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Hóa trị, xạ trị bị giới hạn bởi độc tính của nó do tính không đặc hiệu Mục tiêu điều trị đặc hiệu của bướu dựa trên các hiểu biết về sinh học bướu

Sự thay đổi kiểm soát chu kỳ tế bào Tế bào ung thư có đột biến tại điểm kiểm soát chu kỳ tế bào, gen sửa chữa DNA, tạo thuận lợi cho đột biến đề kháng với điều trị Mục tiêu (1) giới hạn sự bất ổn định, (2) tiêu diệt tế bào bướu nhanh chóng để không có thời gian đề kháng

Có thể thay đổi điểm kiểm soát chu kỳ tế bào của bướu giúp tăng tác dụng của hóa trị và xạ trị Vd (1) mất điểm kiểm soát G1 (không nhạy xạ) nhưng hóa chất có thể tiêu diệt các tế bào tiếp tục diễn tiến chu kỳ trong khi các tế bào bình thường đã bị ngưng lại, (2) loại bỏ điểm kiểm soát G2 (caffeine) làm tế bào nhạy hơn với tác nhân làm thương tổn DNA (3) bướu mất điểm kiểm soát G1 (do đột biến p53) nhạy cảm với sự ngăn cản điểm kiểm soát G2

Telomerase

Một sản phẩm gen tương đối đặc hiệu của bướu Ngăn cản hoạt tính telomerase có thể làm ngừng sao chép tế bào Lưu ý độc tính tiêu hóa và tủy xương, thời gian sử dụng, có thể phối hợp với chất gây độc tế bào khác

Tăng xu hướng chết tế bào theo lập trình

Nghiên cứu các bước kiểm soát đáp ứng gây chết để gia tăng quá trình này, thuận lợi cho hóa và xạ trị Vd TRAIL Kiểm soát phân tử của chu kỳ và sự chết tế bào

Sự khác nhau về phân tử đặc hiệu giữa tế bào bướu và tế bào bình thường là sự chuyển dạng tế bào và giúp tìm ra các mục tiêu đặc hiệu bướu Cần nghiên cứu tiến trình phân tử của bướu để phòng và chống ung thư tốt hơn

23

Chương 2 DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA BỆNH UNG THƯ

SỰ TĂNG TRƯỞNG CỦA BƯỚU NGUYÊN PHÁT

Ở sinh vật đơn bào, các tế bào được tổ chức thành mô và cơ quan Các tế bào được liên kết với nhau bằng một chất tiết gian bào, vd collagen Sự tăng trưởng của tế bào được hiểu là sự gia tăng số lượng, kích thước hoặc cả hai Trung bình một người trưởng thành có khoảng 1015 tế bào từ hợp tử, sự tăng trưởng về số lượng là thành phần có ý nghĩa nhất trong quá trình phát triển con người Số lượng tế bào trong cơ thể luôn giữ hằng định ở người đã trưởng thành Đây là một quá trình động học Mỗi ngày có khoảng 1012 tế bào bị chết và cần được thay thế Phân bào ở người lớn diễn ra với tốc độ nhanh, nhất là ở đường tiêu hóa, tủy xương và da Số lượng tế bào mới được tạo ra bằng số lượng tế bào chết đi, đây là cơ sở cho quan niệm về sự tăng trưởng bình thường và bất thường của tế bào

Thời gian nhân đôi của bướu

Tăng trưởng về số lượng của bất kỳ quần thể tế bào nào cũng có thể do một trong ba cơ chế:

(1) Rút ngắn chu trình tế bào, làm tăng số lượng tế bào được tạo ra trong một đơn vị thời gian (2) Giảm tỉ lệ tế bào bình thường

chết dẫn đến kết quả là có nhiều tế bào được tạo ra hơn

(3) Tế bào G0 trở lại chu trình nhiều hơn đưa đến tăng số lượng tế bào được tạo ra trong một đơn vị thời gian

Cả ba cơ chế này đều có vai trò quan trọng trong sự tăng trưởng của tế bào bình thường và tế bào ung thư

Chu trình tế bào đặc trưng bởi thời gian cần để nhân đôi quần thể tế bào (thời gian nhân đôi: doubling time) Thời gian nhân đôi rất ngắn từ 17 ngày của sarcôm Ewing đến lâu hơn 600 ngày của một vài carcinôm tuyến đại - trực tràng Nhanh nhất có lẽ là lymphôm Burkitt với thời gian nhân đôi từ 38 giờ đến 116 giờ và trung bình là 66 giờ, không đến 3 ngày

Thời gian nhân đôi bướu là thước đo thực tế độ ác tính của một loại ung thư tốt hơn các chỉ số quen thuộc về giải phẫu bệnh, các chỉ số phân bào và độ biệt hóa của bướu

24 Các giai đoạn tăng trưởng của bướu

nguyên phát

Hầu hết ung thư là một bệnh lý có một quá trình đi từ sự khơi mào gây ra những biến đổi đáng kể không phục hồi được ở tế bào của cơ thể chủ Nếu không có sự sửa đổi hoặc sửa đổi không thành công thì cuối cùng bệnh ung thư sẽ biểu hiện trên lâm sàng và dẫn đến cái chết của vật chủ Quá trình này diễn tiến theo thời gian gọi là diễn tiến tự nhiên hay tiến triển sinh học của ung thư

Sự tăng trưởng của bướu nguyên phát có thể được chia thành 2 giai đoạn Giai đoạn tiền lâm sàng

Giai đoạn này xảy ra ở mức độ phân tử và cuối cùng dẫn đến sự tạo thành ung thư có triệu chứng trên lâm sàng Giai đoạn tiền lâm sàng có thể ngắn chỉ vài tháng sau thời điểm khơi mào (lymphôm Burkitt hay carcinôm tế bào nhỏ của phổi) cũng có thể kéo dài nhiều năm (ung thư đại tràng, ung thư vú) Ở pha này, bướu vô mạch (asvascular), không có mạch máu nuôi cho chính nó

mà sự cung cấp oxy và các chất nuôi dưỡng thông qua sự khuếch tán Điều này đã làm giới hạn sự phát triển của bướu Vì thế các bướu này ngủ yên trong nhiều năm cho đến khi có các biến cố quan trọng như yếu tố sinh mạch bướu dẫn tới biến đổi một tế bào bướu ngủ yên thành một bướu xâm lấn và phát triển nhanh dẫn đến chèn ép các mô xung quanh, xâm lấn xuyên qua màng đáy và cho di căn

Trong giai đoạn này không thể phát hiện ở người bệnh các bất thường về tế bào hay phân tử gợi ý bệnh ung thư Giai đoạn này ở đa số các trường hợp ung thư ở người kéo dài trung bình 15 ‟ 20 năm và có thể kéo dài đến 40 ‟ 50 năm, chiếm đến hai phần ba thời gian của bệnh sử tự nhiên, để bướu đạt được khoảng 1 cm đường kính cần khoảng 30 lần thời gian nhân đôi

Hình 1 Tăng trưởng lũy tiến và tăng trưởng kiểu Gompertz của tế bào bình thường và ung thư

Hình 2 Sự tăng trưởng bướu nguyên phát và thời gian nhân đôi

25 Giai đoạn lâm sàng

Giai đoạn này bắt đầu từ thời điểm ung thư có thể được chẩn đoán xác định trên lâm sàng (đường kính bướu 1 cm) Nếu bướu vẫn không được rà tìm sau 5 lần thời gian nhân đôi, bướu đạt đến đường kính khoảng 4 cm và có khối lượng khoảng 32g và nếu tiếp tục thêm 5 lần thời gian nhân đôi nữa, khối bướu đạt đến 1 kg (1012 tế bào) Chính giai đoạn này bệnh nhân có nhiều triệu chứng và vấn đề điều trị bị giới hạn Giai đoạn này chỉ chiếm khoảng 25% thời gian bệnh sử tự nhiên, không được điều trị triệt để thì bệnh nhân sẽ bị tử vong

Đối với ung thư ở người, thực tế có mất đi một số lượng tế bào đáng kể do chết hay tróc ra khỏi bướu trong lúc bướu phát triển Sự hạn chế chất dinh dưỡng ở vùng trung tâm và cơ chế đề kháng của vật chủ cũng đóng một vai trò quan trọng trong sự suy giảm đi số

lượng tế bào bướu Ngoài ra, sự tăng trưởng của bướu còn tùy thuộc vào thời gian nhân đôi, sự cung cấp mạch máu, cấu trúc cơ thể học xung quanh

Mối tương quan chủ bướu

Các quan sát lâm sàng và thực nghiệm cho thấy có các dữ kiện thuận lợi cho cơ sở miễn dịch chống bướu

(1) Có sự hồi phục tự nhiên rất hiếm gặp ở các trường hợp bướu thận, mêlanôm

(2) Có sự xâm nhiễm của tế bào lymphô trong bướu hoặc có sự tăng sản mô lymphô, mô bào của các hạch gần bướu

(3) Có sự gia tăng tần suất ung thư ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch bẩm sinh, mắc phải (AIDS) hay do điều trị thuốc ức chế miễn dịch

(4) Sinh ung dễ xảy ra ở con vật có dùng chất ức chế miễn dịch

Hình 3 Các giai đoạn tăng trưởng của bướu nguyên phát

Năm

Sinh mạch bướu Phát hiện lâm

sàng Bướu gây tử vong

26 (5) Có sự phục hồi các ung thư do

điều trị bằng các tế bào có miễn dịch được kích thích bởi các Cytokine

Cơ sở sinh học

Các kháng nguyên bướu Các kháng nguyên phôi

Nhiều bướu có kháng nguyên thể hiện trên bề mặt, hoặc tiết vào trong máu Các kháng nguyên này rất ít thấy ở các mô biệt hóa: CEA (Carcinoembryonic Antigen), AFP (Alpha Fetoprotein), MUC-1 (Mucin ung thư vú) và PSMA (Prostate Specific membrane Antigen) Các kháng nguyên này biểu lộ gia tăng ở các bướu và cũng có thể biểu lộ trong một số mô bình thường Do đó, chúng thiếu tính đặc hiệu cho phép chẩn đoán phân biệt lành ác nhưng thường có giá trị theo dõi và rà tìm các tái phát tiềm ẩn và đánh giá sự đáp ứng điều trị

Các sản phẩm của gen sinh ung

Nhiều sản phẩm của gen sinh ung không phải là các phân tử ở bề mặt tế bào Do đó, chúng khó được tìm thấy và không nhạy với điều trị miễn dịch Các sản phẩm của gen sinh ung như Erb và Sis rất giống với các sản phẩm của các tế bào bình thường, là yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGF: Epidermal Growth Factor) và yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu (PDGF: Platelet-Derived Growth Factor) Phân biệt sản phẩm này với sản phẩm tế bào bình thường rất khó khăn Tuy nhiên, các kháng thể đặc hiệu có thể cho thấy rằng sự bất thường về số lượng của các sản phẩm này giúp cho chẩn đoán và theo dõi

Các kháng nguyên virus

Epstein-Barr Virus (EBV) (virus DNA) có liên hệ với lymphôm Burkitt và ung thư vòm hầu EBV có ít nhất 4 kháng nguyên mà một trong số này được nhận ra trong các mẫu sinh thiết bướu

Các virus đảo ngược (virus RNA) có thể xâm nhập vào vật chất di truyền của tế bào vật chủ Vd: Human T Cell Lymphtrophic Viruses (HTLVs) Có mối liên hệ với bệnh bạch cầu tế bào T (T cell leukemia) ở người lớn và bệnh bạch cầu tế bào tóc ở người (Hairy cell leukemia)

Các bướu sinh ra do virus cho thấy có phản ứng chéo rộng rãi vì các bướu sinh bởi các virus cùng loại thường có biểu lộ các kháng nguyên tương tự hoặc giống nhau Nên các kháng nguyên này có thể hữu ích trong chẩn đoán và xếp giai đoạn cũng như trong điều trị

Các kháng nguyên của bướu tự phát Các kháng nguyên bướu này thường rất yếu hoặc không hoặc có tính sinh miễn dịch

Các nghiên cứu cho thấy đặc điểm của kháng nguyên glycolipid và glycoprotein ở bề mặt tế bào mêlanôm của người Các kháng nguyên này cũng tìm thấy ở mô bướu và nước tiểu của các bệnh nhân ung thư bọng đái loại tế bào chuyển tiếp Sự tổng hợp các phức hợp carbohydrate có thể nhạy cảm với các thay đổi nhỏ về số lượng một số enzym Do đó, các thay đổi nhỏ trong các tế bào bướu đủ để gây ra sự tổng hợp các định kháng nguyên có thể nhận ra bởi các kháng thể

Các tế bào có thẩm quyền miễn dịch Các tế bào chính yếu có chức năng miễn dịch là tế bào lymphô T chiếm khoảng 20% các bạch cầu gồm tế bào B,

27 T và không B không T Phân loại bạch cầu dựa theo cụm kháng nguyên biệt hóa ở bề mặt (Cluster of Differentiation: CD)

Các tế bào quan trọng khác trong hệ miễn dịch là các tế bào võng nội mô (Reticular endothelial cell) chủ yếu là tế bào đơn nhân và đại thực bào Đại thực bào ngoài vai trò sinh lý bảo vệ, nó còn có vai trò trình diện kháng nguyên lạ cho lymphô bào

Cytokine

Là các protein có tính hòa tan, được sản xuất bởi các tế bào đơn nhân của hệ miễn dịch, thường là lymphô bào (Lymphokine) hoặc bạch cầu đơn nhân (Monokine) có chức năng điều hòa các tế bào khác của hệ thống miễn dịch Cytokine còn gọi làø Interleukine (IL) (giữa các tế bào bạch cầu)ù

Lymphokine có nhiều loại được biết như: yếu tố tăng trưởng tế bào T (T Cell Growth Factor), yếu tố kích thích tế bào tuyến ức (thymocyte stimulating factor), yếu tố phân bào tế bào tuyến ức (thymocyte mitogenic factor), tất cả được gọi là Interleukine 2 (IL2) Còn IL1 dùng cho sản phẩm của tế bào đơn nhân trước đây gọi là yếu tố hoạt hóa tế bào lymphô (lymphocyte activating factor)

Các nghiên cứu cũng tìm ra các cytokine khác như interferon α (INF Α), INF β, yếu tố hoại tử bướu (Tumor Necrosis Factor: TNF) và yếu tố kích thích cụm bạch cầu hạt (Granulocyte Colony Stimulating Factor: GCSF), yếu tố kích thích cụm bạch cầu hạt và đại thực bào (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor: GMCSF)

Bướu tăng trưởng thoát khỏi cơ chế quản lý miễn dịch

Một khi bướu diễn tiến trên lâm sàng thì bao hàm ý nghĩa bướu ức chế sự đáp ứng miễn dịch Các cơ chế quản lý miễn dịch bướu có thể thất bại do nhiều nguyên nhân

Bướu thoát khỏi đáp ứng miễn dịch Do thiếu tính kháng nguyên của bướu Cơ chế này có thể thấy ở các bướu đặc mà hệ thống miễn dịch không nhận ra được sự hiện diện của bướu

Thiếu sự điều hòa biểu lộ MHC loại I Có sự giảm biểu lộ hay mất hoàn toàn MHC (major histocompatibility complex) loại I dẫn tới bướu không được nhận ra bởi tế bào CD8 (+) Mặc dù sau đó nó có thể trở thành điểm đích cho các tế bào giết tự nhiên

Bướu phóng thích các yếu tố đè nén miễn dịch

Bướu có thể tiết các chất đè nén miễn dịch làm suy giảm sự điều hòa đáp ứng miễn dịch tại chỗ Vd một số bướu thần kinh đệm (glioma) tiết ra yếu tố

tăng trưởng bướu β (Tumor Growth Factor β) làm giảm sự tăng sinh và giảm

tính gây độc của tế bào T Sự đáp ứng không phù hợp

Đáp ứng miễn dịch dịch thể có thể sinh ra các kháng thể gắn vào các vị trí kháng nguyên trên bướu

Sự đè nén đáp ứng miễn dịch với số lượng bướu

Nếu bướu đạt tới khối lượng lớn sẽ làm giảm đáp ứng miễn dịch Khi số lượng tế bào bướu nhiều, sự đáp ứng tăng sinh bị giảm đi vì tiến trình hoạt hóa gây ra chết tế bào Khi có một số lượng lớn kháng nguyên thì sự đáp ứng của tế bào T bị mất đi, đó cũng là một cách để tránh các tác hại do phóng

28 thích một lượng lớn cytokine gây độc kéo dài

SỰ LAN TRÀN CỦA UNG THƯ

Ung thư có thể lan tràn theo các xoang, hốc của cơ thể, lan tràn theo đường mạch bạch huyết và theo đường máu

DI CĂN HẠCH

Bướu không có phân bố mạng lưới mạch bạch huyết phong phúù, sự liên thông với mạch bạch huyết chỉ có ở phần ngoại biên của bướu

Khi các tế bào bướu vào mạch bạch huyết, đến các xoang dưới vỏ bao của hạch vùng Hạch vùng không có chức năng ngăn cản cơ học đối với sự xâm lấn của các tế bào bướu tại đây

Khác với quan niệm trước kia, do có sự thông thương giữa đường bạch huyết và máu, các tế bào ung thư có thể xâm lấn mạch bạch huyết và vào máu sau đó

hay ngược lại Tùy vào nguồn xuất phát của bướu nguyên phát mà có kiểu di căn hạch tương ứng Khảo sát giữa bướu và hạch vùng đã cho thấy có sự vướng lại các khối tế bào bướu trong mạch bạch huyết để tạo nên di căn hạch Tế bào bướu có thể bị giữ lại trong hạch đầu tiên trên đường dẫn lưu mạch bạch huyết Đôi khi bướu xuyên qua hạch này hay nhảy cóc (skip metastasis) để di căn các hạch ở xa hơn

Vào thời điểm chẩn đoán, di căn hạch vùng là một yếu tố dự hậu sống còn, hạch vùng có thể bị di căn hay nở lớn vì tăng sản Người ta vẫn còn bàn cãi rằng hạch vùng có phải là hàng rào cản tạm thời đối với sự lan tràn của bướu hay không Điều này rất quan trọng vì có liên quan đến việc nạo hạch phòng ngừa chọn lọc có lợi hay không trong việc ngăn ngừa ung thư di căn xa

Tĩnh mạch

Cơ quan Ống ngực

Phổi

TIM

BƯỚU

Hạch lymphô

Tĩnh mạch

cửa

GAN

Kênh mạch lymphô- tĩnh mạch

Tĩnh mạch hệ thống

Lymphô hướng tâm đến ống ngực

Mạch lymphô ly tâm Hình 4 Các đường lan tràn của ung thư

29 Về mặt sinh học cho thấy, sự di căn của một vài loại ung thư trước tiên ở hạch sau đó mới vào máu di căn xa Việc nạo hạch vùng rõ là làm tăng tỉ lệ điều trị trong mêlanôm, ung thư vú, ung thư đại tràng, ung thư vùng đầu cổ Vd ung thư đại tràng, lấy đi hạch vùng có cải thiện tỉ lệ sống còn Trong ung thư vú, việc nạo hạch nách không cho thấy liên quan đến tỉ lệ sống còn Trong trường hợp mêlanôm nạo hạch phòng ngừa chỉ có lợi ở nhóm bệnh nhân bướu có độ xâm lấn là 4 mm

Sự hiện diện các di căn vi thể của mêlanôm trong hạch tiền đồn có liên quan đến tiên lượng xấu và do đó có chỉ định nạo hạch vùng Mới đây các nghiên cứu mới về hạch tiền đồn cũng triển khai cho ung thư vú

Cơ sở sinh học di căn hạch

Từ lâu người ta nhận thấy có sự suy giảm các tế bào có thẩm quyền miễn dịch (lymphô bào T, tế bào giết tự nhiên ) ở các hạch bị di căn và điều này có ảnh hưởng đến dư hậu của bệnh nhân (ví dụ: ung thư vú, ung thư đại tràng) Gần đây, người ta cũng nhận ra hai phân tử sinh mạch lymphô (lymphangiogenic molecule) là yếu tố tăng trưởng nội bì mạch máu C và D (Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF -C và D) và thụ thể của nó là VEGFR3 Thực nghiệm ở chuột cho thấy có sự liên quan giữa gia tăng biểu lộ quá mức VEGF -C và D với sự sinh mạch lymphô ở trong bướu và ở hạch di căn DI CĂN XA

Sự lan tràn của tế bào ung thư có thể theo ba đường chính yếu là các xoang hốc của cơ thể, đường bạch huyết và đường máu

Đường bạch huyết và đường máu thật ra có thể thông nối nhau Nên kiểu lan tràn tùy thuộc theo vị trí xuất hiện của bướu Ung thư vùng đầu và cổ thường lan tràn trực tiếp vào hạch vùng và có di căn xa khi ở giai đoạn tiến xa Ung thư vú có thể có tiềm năng cho di căn xa rất sớm Di căn hạch nách ở vào thời điểm chẩn đoán thường có liên hệ đến di căn xa Tuy nhiên, 25% bệnh nhân ung thư vú có di căn xa khi lâm sàng không có hạch nách (N0) Do đó, trong tình huống này không thể loại trừ được khả năng lan tràn của ung thư qua đường máu Các mạch máu cung cấp chất nuôi dưỡng để bướu tăng trưởng và cũng là đường để lan tràn, tạo thuận lợi cho di căn Gần đây, người ta cũng nghiên cứu yếu tố vi môi trường (microenvironment) của bướu, đặc biệt thiếu oxy có thể cho ra các kiểu hình của bướu có tính xâm lấn mạnh hơn, thật sự là cho di căn

Ung thư lan tràn theo đường máu

Các quan sát lâm sàng cho thấy rằng bướu có khuynh hướng di căn xa ở một cơ quan đích đặc hiệu

Trong khi phổi, gan, hạch lymphô, xương và não là các vị trí thường gặp nhất của di căn, Paget quan sát trên lâm sàng thấy sự lan tràn của ung thư đến các vị trí đặc biệt, ông đã đưa ra giả thuyết hạt giống nảy mầm trên nền đất phù hợp (the seed and the soil) nói lên rằng các phản ứng khác nhau của các cơ quan vật chủ với tế bào bướu, do đó cơ hội để phát triển di căn cũng khác nhau Cơ chế khác là tế bào bướu theo đường máu, nên di căn thành lập ở cơ quan nào có nhiều mạch máu, có nhiều tế bào bướu dừng lại ở các mao mạch

30

Bảng 1 Di căn lâm sàng đến các cơ quan đặc hiệu

BƯỚU NGUYÊN PHÁT CÁC VỊ TRÍ DI CĂN XA THƯỜNG GẶP Carcinôm tế bào sáng của thận Phổi, xương, thượng thận

Carcinôm tiêu hóa Gan Carcinôm tiền liệt tuyến Xương

Carcinôm tế bào nhỏ của phổi Não, gan, tủy xương Mêlanôm ở da Gan, não, ruột già Mêlanôm ở mắt Gan

Bướu nguyên bào thần kinh Gan, thượng thận

Carcinôm vú Xương, não, gan, thượng thận, phổi Carcinôm dạng nang của tuyến giáp Xương, phổi

Hai giả thuyết này đều đúng vì tế bào ung thư luân lưu trong dòng máu đầu tiên dừng lại trong các mạch máu nhỏ của một cơ quan (mạng mao mạch) nhưng chỉ sẽ tăng trưởng nếu cơ quan này có yếu tố môi trường phù hợp cho các tế bào đặc biệt này

Điều này cho thấy rằng có các vị trí thành lập di căn đầu tiên, và từ đó có các di căn xa hơn lan tràn đến các cơ quan khác (cơ quan đặc hiệu cho bướu) Số lượng tế bào bướu càng nhiều càng có nguy cơ di căn cao hơn ở cơ quan bướu đi qua đầu tiên Ngoài ra còn có tham gia của cơ chế phân tử trong sự thành lập di căn ở cơ quan đặc hiệu

Các bước di căn

Tế bào bướu rời nguồn bướu nguyên phát

Các tế bào bướu phải rời bướu nguyên phát, vị trí của bướu có ảnh hưởng đến đường lan tràn đầu tiên của bướu là đường bạch huyết hay đường máu Sự xâm lấn cơ học đơn thuần không thể giải thích được việc thường xuyên có nhiều tế bào bướu trong dòng máu mà phải được giải thích qua cơ chế phân tử Hầu hết các thực nghiệm cho thấy bướu phải xuyên qua màng đáy để vào tuần hoàn

Ngoài ra sự tách rời của tế bào ung thư khỏi bướu nguyên phát có liên hệ

Carcinôm nguyên phát

Xâm nhập

Màng đáy

Màng đáy Sự sinh mạch

Di trú

Dừng lại

Sarcôm nguyên phát

31 tới sự giảm kết dính giữa các tế bào và tế bào với mô đệm thông qua Cadherins và Integrins Cadherin là các glycoprotein màng tế bào xúc tác các phản ứng giữa các tế bào lệ thuộc Ca++ngoại bào E-cadherins có chức năng duy trì và tạo dạng tổ chức biểu mô và đè nén di căn

Integrins là họ glycoprotein màng tế bào, là các phân tử truyền tín hiệu điều hòa sự chết tế bào theo lập trình (programmed cell death apoptosis), điều hòa sự tăng sinh tế bào, xâm lấn, di căn và sinh mạch Integrin còn đảm trách sự kết dính giữa tế bào và mô đệm liên hệ đến các protein ngoại bào như: collagen, laminin, tenascin, fibronectin, vitronectin, yếu tố von willebrand và thrombospondin Integrin αVΒ3 có vai trò quan trọng trong sự sinh mạch và xâm lấn Nó xúc tác sự kết dính tế bào

với vitronectin, von willebrand, fibrinogen, fibronectin và laminin để hoạt hóa đường dẫn truyền tín hiệu lệ thuộc calcium, làm gia tăng sự di động của tế bào và sự ly giải protein

Xâm lấn màng đáy: ung thư tại chỗ thành xâm lấn

Cấu tạo các cơ quan của động vật hữu nhũ gồm các khoang mô phân cách nhau bởi chất ngoại bào là màng đáy và mô kẽ, hàng rào cơ học ngăn cản lại sự xâm lấn Khi một carcinôm tại chỗ chuyển thành xâm lấn, tế bào bướu phải xâm lấn màng đáy và vào mô kẽ Sau đó tế bào bướu xâm lấn vào mô đệm, mạch bạch huyết và lan tràn theo dòng máu Tế bào bướu phải xuyên màng đáy để xâm lấn các thần kinh ngoại biên và hầu hết nhu mô của cơ quan

Hình 6 Các bước thành lập di căn