CHUYỂN VỊ TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ HCHEMO Hóa Học, Hữu Cơ, HSGQG, HSGQG Hóa, Chuyển vị, Tổng hợp hữu cơ
CHUYỂN VỊ PINACOL VÀ SEMI-PINACOL
Chuyển vị pinacol và một số điểm lưu ý
Hình 1 Những nghiên cứu đầu tiên về chuyển vị pinacol
(a) Phản ứng được tìm thấy đầu tiên bởi Fittig, 1860
(b) Nghiên cứu của Danilov (1917) cho thấy phản ứng này có thể được khống chế động học nhờ vào nồng độ của acid H2SO4
(c) Bằng chứng cho thấy chuyển vị pinacol có đi qua trung gian epoxyde Đây là tiền đề cho những cải tiến về sau
(d) Nghiên cứu của Fry bằng phương pháp đánh dấu đồng vị cho thấy phản ứng này có thể khống chế nhiệt động trong điều kiện acid mạnh (* = 14 C)
Bài 1 Quan sát thí nghiệm về hóa lập thể của phản ứng (e) trên Hình 1:
1 Đề nghị cơ chế phù hợp cho từng trường hợp
2 Cho biết các sản phẩm được tạo thành trong điều kiện khống chế nhiệt động hay động học?
Bằng cách tổng hợp nhiều ví dụ thành công của phản ứng pinacol, có thể rút ra những nhận xét tổng quan như sau:
• Các vic-diol nằm trên vòng hay mạch hở đều có thể tham gia chuyển vị, tạo thành ketone hay aldehyde là tùy vào cấu trúc của diol
• Phản ứng chuyển vị xảy ra theo cơ chế nội phân tử Theo đó, diol đối xứng sẽ tạo thành 1 sản phẩm duy nhất, trong khi diol bất đối thì tạo thành hỗn hợp sản phẩm
• Sản phẩm động học tạo thành theo con đường tạo thành carbocation trung gian bền hơn, thông qua sự chuyển vị của nhóm thế lân cận
• Phản ứng có khả năng chọn lọc lập thể cao đối với một số chất nền phù hợp, nhất là với các diol vòng nơi mà sự xen phủ giữa các orbital thẳng trục quyết định nhóm thế nào sẽ chuyển vị.
Ứng dụng phản ứng pinacol trong tổng hợp các phân tử phức tạp
Bài 2 Ứng dụng trong tổng hợp seragakinone A Viết sản phẩm tạo thành cho phản ứng sau và đề nghị cơ chế Hình 1:
Bài 3 Ứng dụng trong tổng hợp hydroxyphenstatin Viết sản phẩm tạo thành cho phản ứng sau và giải thích vì sao phản ứng lại tạo thành hỗn hợp racemic?
Bài 4 Hoàn thành chuỗi phản ứng tổng hợp chất M sau: 1
Sức mạnh của phản ứng chuyển vị pinacol không chỉ dừng lại ở những phản ứng một bước, mà còn thể hiện ở những phản ứng liên hoàn hoặc nối tiếp Ví dụ đầu tiên được thực hiện bởi nhóm của Overman trong tổng hợp các sesquiterpene của các loài thực vật Laurencia được biểu diễn ở hình bên dưới:
Hình 2 Phản ứng pinacol liên hoàn trong tổng hợp các sesquiterpene của Laurencia
Bài 5 Đề xuất cơ chế cho phản ứng trong Hình 2
Một ví dụ thú vị khác nằm trong chuỗi tổng hợp toàn phần ingenol 14 bước cỡ mẫu gram, thực hiện bởi nhóm của Baran Trường hợp này cho thấy phản ứng chuyển vị pinacol không nhất thiết phải đi từ một vic-diol Xử lý một alcohol allylic được bảo vệ bằng nhóm TMS với BF3, phản ứng chuyển vị mở vòng xảy ra mà không ảnh hưởng gì đến các vị trí khác
Hình 3 Phản ứng pinacol đi từ allylic alcohol trong tổng hợp ingenol Bài 6 Đề xuất cơ chế cho phản ứng trong Hình 3.
Chuyển vị semi-pinacol và một số điểm lưu ý
Chuyển vị semipinacol là quá trình dịch chuyển 1,2 của liên kết C-C hoặc C-H đứng cạnh carbon gắn oxy trên một dẫn chất của vic-diol sang tâm electrophilie bên cạnh Sự tạo thành nhóm carbonyl mới kết thúc quá trình chuyển vị
Sự chuyển vị được khởi động bằng cách hoạt hóa bằng acid Lewis hoặc thậm chí là base phù hợp (Hình 4), quá trình chuyển vị thường diễn ra theo kiểu đồng thời (concerted) hoặc từng bước (step- wise) Về mặt lập thể điện tử, sự xen phủ orbital thẳng trục hiệu quả nhất cho quá trình này là theo kiểu anti Quá trình diễn ra đồng thời khiến phản ứng có tính chọn lọc lập thể cao, bất kể phản ứng là mở rộng vòng, khép vòng hay đồng đẳng hóa carbonyl
Hình 4 Các đặc điểm chung của cơ chế semipinacol
Phản ứng semipinacol có thể thực hiện trên chất nền là alcohol allylic bằng cách kích hoạt nối đôi C=C bằng một electrophile Động lực của quá trình chuyển dịch 1,2 lên carbon electrophile là làm mở vòng cation trung gian, bản chất của nhóm chuyển vị không phải là yếu tố chủ đạo Tuy nhiên, vấn đề về chọn lọc lập thể phụ thuộc chủ yếu vào sự xen phủ trái phía (anti) của các liên kết C-RM và C-E (Hình 5)
Ứng dụng phản ứng semipinacol trong tổng hợp toàn phần
Bài 7 Phản ứng chuyển vị semipinacol đã từng được ứng dụng trong tổng hợp toàn phần protomycinolide Hãy viết sản phẩm cho phản ứng sau:
Bài 8 Một ví dụ khác của chuyển vị semipinacol ở điều kiện êm dịu là phản ứng tổng hợp ester trong chuỗi tổng hợp toàn phần epi-ent-elisabethin A Trong ví dụ này, sự chuyển vị xảy ra khi đun nóng sản phẩm mesyl hóa với CaCO3 trong methanol ở 50 o C Hãy đề nghị cơ chế và sản phẩm cho phản ứng này:
Một số tiến bộ trong chuyển vị semipinacol
Sự dịch chuyển 1,2 không chỉ được phát hiện ở những cơ chất cổ điển cho phản ứng pinacol mà còn được quan sát thấy ở các phản ứng khác Việc tạo thành những biến thể cho phản ứng pinacol và semipinacol giúp tạo ra nhiều công cụ giải quyết rất nhiều vấn đề trong Hóa học hiện đại
Bài 9 Vòng phenyl epoxyde có khả năng mở vòng tạo thành các sản phẩm aldehyde hay ketone tùy vào điều kiện của phản ứng Hãy đề xuất sản phẩm 1 và 2 cho các phản ứng sau và giải thích sự khác nhau giữa 2 điều kiện của phản ứng 2
Bài 10 Năm 2020, một nhóm nghiên cứu của Đài Loan vừa công bố phản ứng cộng Michael bất thường Nghiên cứu nhiệt động học của phản ứng cho thấy sự tạo thành sản phẩm chuyển vị thuận lợi hơn sản phẩm cộng Michael tương ứng Sơ đồ tóm tắt quá trình phản ứng được biểu diễn như sau: 3
1 Cho biết động lực (driving force) nào giúp cả quá trình này thuận lợi về mặt nhiệt động?
2 Đề xuất cơ chế phản ứng cho giai đoạn chuyển 4 và 5 thành 6 Biết chất 3 là một trong các trung gian của quá trình này Có thể kí hiệu xúc tác là R-NH2
Sản phẩm 6 và các dẫn xuất cực kì hữu dụng trong tổng hợp hữu cơ do nó có sẵn một carbon bậc
IV trong cấu trúc Xử lý 6 với mCPBA trong TFA, DCE sau 3 ngày thu được ketone 7, chất này dương tính với phản ứng iodoform và chỉ có 1 carbon bất đối Khử hóa chất 6 bằng indium (In) trong HCl, THF ở nhiệt độ phòng thu được 8 là một amine bậc 2
3 Xác định cấu trúc của 7 và 8
Bài 11 Chất số 1 là một phân mảnh quan trọng trong tổng hợp một dẫn chất của clavulone, một chất chẳng có báo cáo nào về hoạt tính sinh học Con đường tổng hợp chất số 1 thông qua các giai đoạn sau: 4
1 Giai đoạn 1: hãy đề xuất sơ đồ tổng hợp chất số 2 từ những hợp chất hydrocarbon không chứa quá 5 carbon và các chất vô cơ cần thiết
2 Giai đoạn 2: Xác định sản phẩm 3 trong phản ứng bên dưới Biết rằng trong sản phẩm có một nhóm enone liên hợp và 1 vòng 4
3 Giai đoạn 3: Từ chất 3 và các chất vô cơ cần thiết, hãy đề xuất sơ đồ tổng hợp chất 4
4 Một cách khác để tiếp cận chất 4 từ chất số 2 được biểu diễn ngắn gọn như sau:
Xác định các điều kiện phản ứng a, b và c (tác nhân tùy ý lựa chọn, mỗi chữ cái tương ứng với 1 phản ứng duy nhất) và giải thích sản phẩm của từng bước Cho biết sản phẩm sau bước 2) chứa vòng 4 cạnh
5 Trong 7 phản ứng từ 1) – 7) ở câu 4., hãy chọn ra tối đa 5 phản ứng và sắp xếp lại trật tự của chúng mà vẫn thu được chất 4 bắt đầu từ chất 2
6 Giai đoạn 4: Từ chất 4 và các hợp chất không quá 2 carbon (không kể xúc tác hay các chất oxy hóa – khử), hãy đề xuất sơ đồ tổng hợp chất 1
CHUYỂN VỊ BAEYER-VILLIGER (BV)
Tổng quan về chuyển vị BV
Năm 1899, Baeyer và Villiger phát hiện rằng menthone (1a) và tetrahydrocarvone (1b) có thể bị oxy hóa tạo thành lactone dưới tác dụng của hỗn hợp sodium persulfate và acid sulfuric đậm đặc Ngoài ra, các ketone vòng, aldehyde hay 1,2-diketone cũng có thể bị oxy hóa tạo thành ester hoặc lactone tương ứng
Hình 6 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger
Quy luật phổ biến về trật tự các nhóm chuyển vị được trình bày như sau: alkyl bậc III > cyclohexyl
> alkyl bậc II > benzyl > phenyl > alkyl bậc I > cyclopentyl >> methyl
Thêm vào đó, hiệu ứng điện lập thể trong cấu trúc trung gian Criegee cũng ảnh hưởng đến quá trình chuyển vị Hiệu ứng điện lập thể sơ cấp: nhóm chuyển vị phải đối phẳng với liên kết O-O, hiệu ứng điện lập thể thứ cấp: nhóm chuyển vị phải đối trục với cặp electron của oxy trong nhóm
Peroxide ở dạng acylperoxo (pearacid) giúp sự chuyển vị hiệu quả hơn dạng alkylperoxo (peroxyde thông thường) Nhóm hút điện tử làm tăng hiệu quả của phản ứng do có thể tạo thành base liên hợp của acid mạnh Từ các thực tế trên, hoạt tính phản ứng của các peracid giảm dần theo chiều:
CF3COOOH > acid monopermaleic > acid monoperphthalic > acid 3,5-dinitrobenzoic > acid p-
10 nitrobenzoic > acid m-chloroperoxobenzoic (m-CPBA) ~ acid performic > acid perbenzoic > acid peracetic >> H2O2 > t-BuOOH.
Ứng dụng của chuyển vị BV trong tổng hợp hữu cơ
Bài 12 Viết sản phẩm cho các phản ứng sau:
Bài 13 Hoàn thành chuỗi chuyển hóa sau:
Biết rằng: 4 là hợp chất bicyclo, 7 có tính base
CHUYỂN VỊ WOLFF
Giới thiệu sơ nét về chiến thuật ứng dụng chuyển vị Wolff trong tổng hợp hữu cơ
Chuyển vị Wolff là quá trình chuyển các dẫn chất α-diazocarbonyl thành ketene tương ứng Quá trình này có thể được kích hoạt bằng cách đun nóng, chiếu xạ hay với xúc tác Ag(I), hoặc ít dùng hơn là muối Rhodium hay chuỗi nano bạc (Hình 7) Đóng góp quan trọng nhất của sự chuyển vị này là những thành tựu mới về hóa học ketene, giúp mở ra những khám phá mới phá vỡ rào cản về những khó khăn trong tổng hợp ketene hoặc những vấn đề về độ bền của trung gian này
Chiến thuật áp dụng phổ biến nhất của chuyển vị này là để tạo thành hợp chất dạng: R-CH2-CO- X-R’, đi từ dẫn chất α-diazocarbonyl tương ứng, ví dụ: phản ứng Arndt-Eistert
Hình 8 Chiến thuật áp dụng phổ biến của chuyển vị Wolff (phản ứng Arndt-Eistert)
Một chiến thuật khác đó là ứng dụng chuyển vị Wolff để thu hẹp vòng của dẫn xuất α-diazoketone tương ứng Phản ứng này hữu dụng cho việc tổng hợp các vòng có sức căng lớn như dẫn chất của cyclobutane hoặc cái hợp chất có hoạt tính sinh học phức tạp Phản ứng này có thể được kích hoạt bởi ánh sáng hoặc nhiệt độ (Hình 9)
Hình 9 Chiến thuật thu hẹp vòng sử dụng chuyển vị Wolff
Nhờ việc tạo thành trung gian ketene hoạt động mà người ta có thể ứng dụng chuyển vị này để tạo ketene một cách thuận lợi, thay cho các phản ứng thông thường khác Ketene hoạt động theo 2 nguyên lý: 1- nó là một electrophile rất mạnh, đóng vai trò như một bẫy nucleophile dù tác nhân nucleophile rất yếu, 2- nó có thể tham gia các phản ứng [2+2] với rất nhiều hợp chất 2π không no khác (thậm chí không cần chiếu xạ ánh sáng) Một ví dụ phổ biến cho trường hợp thứ 2 là tổng hợp các β-lactams đi từ ketene và các imine (được tạo thành từ phản ứng Staudinger)
Đặc điểm về cơ chế của chuyển vị Wolff
Hợp chất α-diazocarbonyl bền vững hơn so với các diazo thông thường khác do có sự giải tỏa điện tích từ nhóm diazo lên nhóm carbonyl Hệ quả là nhóm diazo thường sẽ nằm trong cùng mặt phẳng với nhóm carbonyl trừ trường hợp các nhóm thế quá lớn, dẫn đến 2 cấu dạng có thể có của nhóm hợp chất α-diazocarbonyl là s-cis và s-trans Lực tương tác tĩnh điện giữa nguyên tử oxy và nguyên tử nitrogen mang điện tích dương góp phần làm cho cấu dạng s-cis trở nên bền hơn
Hình 10 Hai cơ chế của chuyển vị Wolff
Về mặt cơ chế, chuyển vị Wolff có thể diễn ra theo 2 chiều hướng: đồng thời hoặc từng bước Chuyển vị Wolff quang hóa được nghiên cứu kĩ lưỡng cho thấy 2 cơ chế thường cạnh tranh nhau
Cơ chế chuyển vị đồng thời đòi hỏi cấu hình s-cis, theo đó, các α-diazoketone vòng luôn chuyển vị theo chiều hướng đồng thời do bị khóa cấu dạng Ngoài ra, đôi khi ảnh hưởng bởi hiệu ứng lập thể (tương tác giữa 2 nhóm R), hiệu ứng điện tử ảnh hưởng lên độ bền của carbene mà xảy ra phản ứng có thể theo cơ chế từng bước.
Điều chế hợp chất α-diazocarbonyl
Bài 14 Hãy đề xuất các phương pháp điều chế hợp chất α-diazocarbonyl từ các nguyên liệu tự chọn và các chất cung cấp nhóm diazo được cho bên dưới (lưu ý kèm cơ chế minh họa):
Một số ứng dụng của chuyển vị Wolff trong tổng hợp hữu cơ
Bài 15 Viết sản phẩm cho các phản ứng sau:
Bài 16 Đề xuất cơ chế cho các phản ứng sau:
Bài 17 Đề xuất chuỗi tổng hợp cho các chuyển hóa sau có sử dụng tác nhân TsN3 cùng với…
1 Chất hữu cơ có sẵn và các chất vô cơ cần thiết khác:
2 Pyrrole, các chất hữu cơ không quá 3C và các chất vô cơ cần thiết khác:
CHUYỂN VỊ CỦA CÁC ALKYL VÀ ACYL AZIDE
Phản ứng chuyển vị alkyl azide ngày nay được biết đến nhiều nhất dưới cái tên: phản ứng Schmidt Được phát hiện vào năm 1923 bởi Schmidt, loại phản ứng này, như trong các báo cáo ban đầu, liên quan đến một quá trình xúc tác acid giữa acid hydrazoic và các electrophile khác nhau như acid carboxylic, aldehyde hoặc ketone, lần lượt tạo ra các amine, nitrile và formamide hay amide tương ứng Về mặt cơ chế, sau khi kích hoạt electrophile trong điều kiện acid, sự cộng nucleophile của acid hydrazoic tạo ra chất trung gian azidohydrin (1) Sau khi tách nước, sự chuyển vị nhóm alkyl đồng thời với sự xuất phân tử nitrogen tạo thành trung gian cation nitrilium (2) Bước cộng nước tiếp theo cho sản phẩm amide mong muốn (3)
Về mặt thực nghiệm, phản ứng Schmidt liên phân tử giữa các alkyl azide và hợp chất carbonyl để tạo sản phẩm amide mong muốn thường hiếm khi xảy ra
Bài 18 Mặc dù phản ứng Schmidt giữa methyl azide và acetophenone không tạo thành được amide mong muốn, Boyer và Hamer vẫn có thể thực hiện một vài phản ứng giữa aldehyde thơm
15 và vài alkyl azide Hãy đề xuất cơ chế cho 2 tình huống sau, từ đó giải thích vì sao phản ứng tạo thành 5 lại có hiệu suất cao hơn phản ứng tạo thành 4
Bài 19 Bên cạnh đó, phản ứng Schmidt nội phân tử cũng được nghiên cứu mở rộng trên rất nhiều chất nền Đáng chú ý nhất là phản ứng Schmidt sử dụng điều kiện không chứa kim loại: AcCl trong dung môi hexafluoro-2-propanol được công bố bởi nhóm nghiên cứu của Aubé Khả năng tạo liên kết hydro bền vững của dung môi là chìa khóa tạo nên sự thuận lợi cho chuyển vị này Hãy viết sản phẩm chuyển vị Schmidt của chất sau trong điều kiện đã nêu:
Bài 20 Cho một ketone A (C6H10O) tác dụng với một azide B (C7H7N3) trong các điều kiện khác nhau thu được các sản phẩm khác nhau Trong điều kiện TiCl4 (2,5 đương lượng), phản ứng cho sản phẩm chuyển vị Schmidt C là một dẫn xuất của caprolactam Trong điều kiện TfOH (1,1 đương lượng), azide B chuyển hóa thành trung gian [D] sau đó mới tác dụng với ketone A tạo thành amine E Nếu xử lý B với TfOH trong cùng điện kiện nhưng có sự hiện diện của nước, trung gian [D] sẽ bị thủy phân để tạo thành aniline và formaldehyde Xác định cấu tạo của các chất từ A – E
Trên nền tảng các khám phá của Boyer, có thể vượt qua các giới hạn của phản ứng Schmidt bằng cách sử dụng các ω-hydroxy azide (14) thay cho các azide đơn giản Phản ứng được thuận lợi hóa do sự tạo thành oxonium (15) dưới tác dụng của điều kiện acid, dẫn đến sự tạo thành chuyển vị nội phân tử Kết thúc phản ứng bằng kiềm cho sản phẩm lactam 16 Phương pháp này thực sự hữu ích, có thể ứng dụng trên các ketone vòng, hở hoặc các azide cồng kềnh
Hình 12 Phản ứng Schmidt nội phân tử sử dụng hydroxy alkyl azide
Bài 21 Nhiều thí nghiệm đã làm sáng tỏ khả năng chuyển vị trong phản ứng Schmidt, giúp dự đoán chọn lọc vị trí của phản ứng Hãy quan sát các thí nghiệm sau, từ đó rút ra nhận xét và giải thích như thế nào về sự chuyển vị của phản ứng này? Biết 1 và 2 là các azido alcohol có giá trị n lần lượt là 1 và 2 5
Bài 22 Hãy quan sát phản ứng chuyển vị sau và cho biết: 6
1 Hai sản phẩm thuộc loại đồng phân gì của nhau?
2 Xét tất cả tâm bất đối trong các sản phẩm, cho biết carbon nào có cấu hình khác sản phẩm còn lại
3 Tính kêu các em dùng cơ chế phản ứng để giải thích chọn lọc lập thể nhưng thôi thấy quá sức với các em quá nên mình đề xuất cơ chế cho mấy phản ứng sau nghen 5
Bài 23 Sơ đồ sau biểu diễn một số bước trong chuỗi tổng hợp toàn phần (+/-)-stenine có sử dụng dẫn chất của azide
1 Đề xuất cơ chế (ở dạng phẳng/2D) cho sự tạo thành 1 và 2
2 Bổ sung lập thể phù hợp (chỉ cần vẽ 1 đối quang) cho các chất 1 và 2 Không cần giải thích bằng cơ chế
3 Vẽ cấu trúc của chất 3 với lập thể phù hợp với chất 1 đã đề nghị
4 Đề xuất sơ đồ tổng hợp chất 4 với lập thể phù hợp đi từ chất 3 bằng tác nhân tùy ý Lưu ý lập thể của chất 4 phải phù hợp với lập thể của chất 3 và các phản ứng đã đề nghị
Bài 24 Đề xuất cơ chế cho các phản ứng sau và xác định lập thể phù hợp cho sản phẩm:
CHUYỂN VỊ BECKMANN
Chuyển vị Beckmann
Về mặt cổ điển, cũng như đã được bàn luận rất nhiều ở các chuyên đề trước đó, chuyển vị Beckamnn thông thường xảy ra bằng các chuyển ketone hoặc aldehyde thành oxime Oxime sau đó được chuyển thành amide dưới điều kiện acid kèm theo sự tách nước/hydrate hóa
Hình 13 Hình thức chung của chuyển vị Beckmann Để sự chuyển vị xảy ra, nhóm OH của oxime phải được kích hoạt bằng proton hoặc các acid Lewis khác Ngày nay, việc kích hoạt nhóm OH bằng cách chuyển nó thành các nhóm dễ ra đi như OMs hay OTs càng làm cho điều kiện chuyển vị Beckmann êm dịu hơn trước Về mặt điện lập thể, nhóm chuyển vị phải ở vị trí anti so với nhóm OH đã được kích hoạt của oxime, điều này sẽ làm cho sự xen phủ giữa orbital σ liên kết với orbital σ* của N-O đạt cực đại Do đó, cấu hình lập thể của oxime, điều đã được quyết định trong quá trình tạo thành nhóm chức này, sẽ quyết định nhóm chuyển vị ở bước kế tiếp Thông thường, oxime sẽ có cấu hình E, tức là nhóm OH thường ở vị trí trái phía với nhóm cồng kềnh hơn, nên thông thường nhóm chuyển vị trong bước phản ứng Beckmann cũng là nhóm có kích thước lớn Thêm vào đó, sự chuyển vị cũng không làm thay đổi cấu hình lập thể của carbon bất đối trên nhóm chuyển vị (Hình 14)
Hình 14 Chọn lọc vị trí và tính bảo toàn lập thể của carbon bất đối trong chuyển vị Beckmann Bài 25 Hãy giải thích sự khác biệt về nhóm chuyển vị trong hai phản ứng sau:
Bài 26 Cho một dẫn xuất oxime của morphine (1) tác dụng với SOCl2 để thực hiện phản ứng chuyển vị Beckmann, tuy nhiên người ta không thu được sản phẩm chuyển vị (2) mà thu được sản phẩm 3, có khả năng làm mất màu nước bromine loãng Xác định cấu trúc chất 3 và giải thích bằng cơ chế phản ứng
Bài 27 DAST – diethylaminosulfur trifluoride – là một tác nhân electrophile rất hoạt động được dùng trong phản ứng fluorine hóa Đặc biệt, tác nhân này có khả năng kích hoạt oxime để cho các chuyển vị quan trọng Gần đây, ứng dụng của tác nhân này trong điều chế một số hợp chất carbamoyl fluoride (R2N-CO-F) được báo cáo trên tạp chí Organic Letter năm 2021 Chuỗi A và B sau đây sẽ minh họa một số ứng dụng của tác nhân này 7
1 Hoàn thành chuỗi phản ứng trên
Một dẫn chất (12) của istatin 5 được tổng hợp bằng phản ứng một nồi sau:
2 Đề xuất cơ chế cho phản ứng tổng hợp chất 12
Bài 28 Đề xuất cơ chế và sản phẩm phù hợp cho các chuyển hóa sau: 8
Chuyển vị quang Beckmann
Vào năm 1963, Mayo và các cộng sự đã báo cáo rằng sự chiếu xạ vào aldoxime 2 (Hình 15), tổng hợp từ aldehyde 1, có thể tạo thành amide 37 thông qua trung gian oxaziridine 36 Bằng phương pháp đánh dấu đồng vị 18 O, cơ chế phản ứng này đã được xác nhận
Hình 15 Sự chuyển vị quang Beckmann
Trái ngược với phản ứng Beckmann cổ điển, phản ứng quang Beckmann không cần có sự có mặt của xúc tác acid, do đó cũng không thể xảy ra sự phân mảnh Beckmann Cần lưu ý rằng, dưới tác dụng của tia bức xạ, oxime bị đồng phân hóa Theo đó, nhóm chuyển vị không phải là nhóm ở vị trí anti so với phản liên kết σ*N-O mà là nhóm ở vị trí anti so với cặp electron trên N của vòng oxaziridine Thực nghiệm còn cho thấy phản ứng này không bị ảnh hưởng bởi hiệu ứng lập thể, mà yếu tố điện lập thể chi phối toàn bộ tính chọn lọc sản phẩm
Bài 29 Hãy quan sát phản ứng chuyển vị sau và cho biết:
1 Chất 2 có bao nhiêu tâm lập thể (không xét đến các tâm giả lập thể)?
2 Hai sản phẩm 3 và 4 thuộc loại đồng phân gì của nhau?
3 Tại sao không tìm thấy đồng phân 4?
Bài 30 Vào những năm đầu của thế kỉ 21, nhóm nghiên cứu của giáo sư Aubé ở trường ĐH Kansas đã hoàn thành chuỗi tổng hợp bất đối một alkaloid tự nhiên S theo sơ đồ bên dưới: 9
Xác định cấu trúc các chất chưa biết
Bài 31 Cho chuỗi chuyển hóa sau:
1) Biết chất 2 chứa một nhóm -NH-, phổ IR của chất 2 chứa 1 tín hiệu mạnh trong vùng 1650 –
1750 cm -1 và chất 3 làm mất màu nước bromine Xác định cấu trúc các chất từ 1 – 3
2) Đề nghị cơ chế tạo thành 2 và 3 từ chất 1
CHUYỂN VỊ GIẢ FAVORSKII
Sự chuyển vị Favorskii
Sự chuyển vị Favorskii là một phản ứng xúc tác base dùng để chuyển một α-haloketone thành một acid hoặc một dẫn chất của acid Trong đó, nhóm carbonyl của ketone ban đầu chuyển thành nhóm carboxyl hoặc là carbon của dẫn chất acid Phản ứng này có thể chọn lọc vị trí, và cấu trúc sản phẩm không những phụ thuộc vào đặc tính cấu trúc nguyên liệu, mà còn phụ thuộc vào cả điều kiện phản ứng
Hình 16 Sự chuyển vị Favorskii
Cơ chế của phản ứng chuyển vị Favorskii có rất nhiều cách đề xuất khác nhau Cơ chế kinh điển nhất được biểu diễn ở Theo đó, sự deproton hóa ketone 1 tạo thành enolate 2 Chất này sau đó chuyển thành cyclopropanone 4 bằng cách đẩy nhóm xuất ra hoặc đóng vòng thông qua trung gian oxyallylic cation (theo cơ chế điện vòng) Sau đó, nucleophile tấn công vào cyclopropanone tạo thành trung gian tứ diện và có thể phân mảnh tạo thành 2 đồng phân carbanion Sự proton hóa ở bước cuối dẫn đến việc hình thành sản phẩm mong muốn
Hình 17 Cơ chế chuyển vị Favorskii
Sự chuyển vị giả Favorskii
Ở một diễn biến khác, một cơ chế không thông qua trung gian cyclopropanone được đề nghị (nhưng hầu hết bị bác bỏ) để giải thích cho sự chuyển vị Favorskii Tuy nhiên, trong tình huống
24 mà sự tạo thành enolate diễn ra rất chậm hoặc bất khả thi, thì đây là một cơ chế có thể có để giải thích cho sự tạo thành sản phẩm
Hình 18 Cơ chế chuyển vị giả Favorskii Để đánh giá sự ảnh hưởng của chất nền lên cơ chế của phản ứng chuyển vị Favorskii, các thí nghiệm đã được thiết kế cẩn thận Hình 19 cho thấy sự tạo thành enolate ở vị trí chân cầu rất khó khăn hoặc chậm hơn nhiều so với sự cộng nucleophile vào nhóm carbonyl, vì thế các chất 21 và
25 không cho sản phẩm bị deuterium hóa ở carbon phía chân cầu, trong khi hợp chất 27 (với kích thước vòng rất lớn) thì có khả năng cho sản phẩm bị deuterium hóa gần như hoàn toàn
Hình 19 Thí nghiệm cho thấy ranh giới giữa hai cơ chế giả Favorskii và Favorskii cổ điển
Mặt khác, có người cho rằng nếu khống chế cho sự tạo thành enolate xảy ra nhanh hơn sự cộng nucleophile thì hợp chất 25 (với dạng enolate không vi phạm quy tắc Bredt) vẫn có thể đi theo cơ chế Favorskii cổ điển Một thí nghiệm khác đã được tiến hành bằng cách xử lý hợp chất 25 với t-BuOK trong t-BuOD thay vì với NaOD trong EtOD/D2O đã làm sáng tỏ vấn đề Như vậy cấu trúc của base thực sự có ảnh hưởng đến cơ chế của phản ứng chuyển vị này
Hình 20 Thí nghiệm chứng minh sự tạo thành cyclopropanone đi từ hợp chất 25 khi sử dụng base phù hợp
1 Đề xuất cơ chế và cấu trúc sản phẩm với lập thể phù hợp cho 2 phản ứng sau:
2 Đề xuất sản phẩm cho chuỗi phản ứng sau và giải thích bằng cơ chế phù hợp: 10
Bài 33 Đề xuất cơ chế cho các phản ứng sau:
Ứng dụng chuyển vị giả Favorskii trong tổng hợp toàn phần
Đối với một số tác giả, các chuyển vị giả Favorskii mở rộng có thể được xem như phản ứng semi- benzylic hay semipinacol Trong các ví dụ được miêu tả bên dưới đây, nhiều sự chuyển vị giả Favorskii vẫn có sự tham gia của các kim loại acid Lewis, nhưng tựu trung lại đều là các phản ứng mà tại đó các alkoxide “thúc đẩy” sự dịch chuyển liên kết
Bài 34 Hãy hoàn thành chuỗi tổng hợp muscone của Wender và cộng sự sau:
Bài 35 Hãy hoàn thành chuỗi tổng hợp khung phorbol của Parquette và cộng sự sau:
Bài 36 Hãy hoàn thành một phần chuỗi tổng hợp spatol của Harmata và cộng sự sau:
Ngoài ứng dụng trong tổng hợp toàn phần các hợp chất tự nhiên, sự chuyển vị quasi-Favorskii còn được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp các hợp chất có hình thù đặc biệt và có sức căng lớn (ví dụ cubane)
Bài 37 Hãy hoàn thành chuỗi tổng hợp pentaprismane của Eaton và cộng sự sau: 11
Bài 38 Hãy hoàn thành một phần chuỗi tổng hợp một hợp chất hydrocarbon có cấu trúc hình cái lồng (231) của Takeshita và cộng sự sau:
CHUYỂN VỊ PAYNE
Đại cương về chuyển vị Payne
Năm 1962, Payne báo cáo các kết quả về sự chuyển đổi vị trí của 2,3-epoxypropan-1-ol (1) thành 1,2-epoxy-3-ol (2) trong môi trường kiềm Hơn nữa, Payne chỉ ra rằng chuyển hóa này là một cân bằng hóa học (Hình 21) trong dung dịch nước kiềm (NaOH 0.5M trong nước) Đặc biệt, khi xử lý chất 3 với NaH, người ta thấy có sự thoát ra khí hydrogen, tuy nhiên sự chuyển vị lại hầu như không xảy ra trong 1,5 h, ở 10 o C (70% nguyên liệu đầu được tái phân lập cùng với chỉ khoảng 2% sản phẩm chuyển vị 4) Điều này cho thấy sự tạo thành cặp ion bền vững (muối sodium alkoxide) trong dung môi không chứa proton (nước) – nơi không xảy ra sự solvate hóa cặp ion – làm bất hoạt đáng kể sự chuyển vị
Hình 21 Sự chuyển vị Payne của các 2,3-epoxy alcohol đơn giản
Các kết quả nghiên cứu khảo sát của Payne rất có giá trị không những trong việc củng cố nền tảng kiến thức đại cương hữu cơ, mà còn là tiền đề quan trọng để ứng dụng sự chuyển vị này trong tổng hợp toàn phần Từ kết quả trên Hình 21, có thể kết luận rằng có hai yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến mức độ chuyển hóa của phản ứng này, đó là:
1/ Độ bền của base liên hợp (alkoxide bậc thấp bền hơn alkoxide bậc cao)
2/ Độ bền tương đối giữa epoxide ban đầu và sản phẩm: epoxide dạng trans bền hơn dạng cis (do tương tác lập thể), epoxide nhiều lần thế nhiều hơn epoxide ít lần thế (do hiệu ứng siêu liên hợp)
Bài 39 Quan sát các cân bằng trên Hình 21 và trả lời các câu sau:
1 Nêu nhận xét và giải thích kết quả của cân bằng 3 4
2 Nêu nhận xét và giải thích kết quả của cân bằng ( E )-5 anti -6
3 Tại sao cân bằng ( Z )-5 syn -6 lại dịch chuyển thuận lợi theo chiều thuận hơn cân bằng
4 Tại sao cân bằng ( Z )-7 syn -8 lại dịch chuyển thuận lợi theo chiều thuận hơn cân bằng
( E )-7 anti -8? Sự khác biệt này có mâu thuẫn với yếu tố ảnh hưởng thứ 2/ đã được nêu ở bảng trên?
Bài 40 Để làm rõ sự ảnh hưởng của base liên hợp đến sự chuyển dịch cân bằng, cân bằng chuyển hóa từ 11 sang 12 đã được thực hiện ở 2 môi trường: NaOH/t-BuOH-H2O và KH/THF-HMPA và đã cho kết quả hoàn toàn trái ngược
Liệu kết quả thực nghiệm này có mâu thuẫn với nguyên lý chung và các kết quả thực nghiệm được nêu phía trên? Hãy giải thích sự khác biệt này.
Ứng dụng chuyển vị Payne trong tổng hợp hữu cơ
Trong tổng hợp hữu cơ, việc hiểu được chuyển vị này giúp cho các nhà hóa học tránh được những phản ứng phụ không mong muốn Hơn thế nữa, một số nhà hóa học có thể ứng dụng nó để chuyển đổi vị trí của các nhóm epoxide nhằm tạo thành dạng mong muốn Tuy nhiên, tới thời điểm hiện tại, tính ứng dụng của chuyển vị này vẫn còn tương đối khó tiếp cận và hạn chế
Bài 41 Dysiherbaine là một chất độc thần kinh được phân lập từ một loại bọt biển Micronesian có tên khoa học là Dysidea herbacea Quá trình tổng hợp alkaloid này có đi thông qua trung gian 1, một chất được tạo thành từ trung gian 2 Quan sát lập thể chất 2, ta có thể dự đoán tiền chất tạo thành nó có thể là epoxide 3 Tuy nhiên, dạng alcohol của 3 không có mặt phổ biến trên thị trường, thay vào đó dạng 4 (1,6-anhydro-β-D-glucopyranose) lại là dạng được thương mại hóa phổ biến hơn và được tổng hợp một cách đơn giản từ D-glucose:
Cách tổng hợp chất 4 từ D-glucose được trình bày như sau: Xử lý dung dịch
D-glucose với 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) với sự có mặt của lượng dư Et3N, thấy phản ứng xảy ra hoàn toàn và tạo thành sản phẩm 5 (C6H10O5) Cho chất 5 tác dụng với TsCl trong pyridine rồi đun nóng
32 trong dung dịch NaHCO3/DMF-H2O một thời gian thu được trung gian 4 12,13
1 Vẽ công thức cấu dạng của D-glucopyranose và chất 4
2 Biết rằng chất 5 chứa năm nhóm thế ở vị trí trục Hãy vẽ cấu trúc lập thể của chất 5 và đề nghị cơ chế tạo thành nó
3 Chỉ sử dụng BnBr là hợp chất hữu cơ duy nhất và các chất vô cơ cần thiết khác, hãy đề nghị sơ đồ tổng hợp chuyển chất 4 thành 2 (thông qua trung gian 3) Giả sử các dung môi và điều kiện cần thiết đều đầy đủ
4 Vẽ các chất còn thiếu (với lập thể phù hợp) trong chuỗi phản ứng tổng hợp trung gian 1 từ chất 2 theo sơ đồ bên dưới: 14
CHUYỂN VỊ CLAISEN
Những nguyên lý cơ bản của phản ứng chuyển vị Claisen
Để miêu tả một cách đơn giản nhất, chuyển vị Claisen là một phản ứng [3,3]-sigmatropic của một allyl vinyl ether 1 (một hợp chất có cấu trúc kiểu 1,5-diene), cho sản phẩm là một γ,δ-không no aldehyde hoặc ketone 2 (Hình 22) Về mặt hình thức, chuyển vị Claisen là sự cắt đứt hai liên kết π và một liên kết σ cũ để tạo thành hai liên kết π (trong đó có một liên kết trong nhóm carbonyl) và một liên kết σ mới Phản ứng sigmatropic có bản chất là phản ứng pericyclic, do đó nó rất chọn lọc lập thể (có thể gọi là đặc thù lập thể trong nhiều tình huống)
Hình 22 Sự chuyển vị Claisen
Tùy vào mức độ bị thế của chất nền mà sau phản ứng, sản phẩm tạo thành có mức độ phức tạp về mặt lập thể khác nhau Đa số phản ứng sigmatropic có bản chất là các cân bằng nhiệt động, tuy nhiên chuyển vị Claisen lại được ứng dụng rộng rãi nhất là do sự tạo thành nhóm carbonyl, một động lực đặc biệt quan trọng giúp cân bằng thuận lợi về mặt nhiệt động Do sản phẩm bền hơn rất nhiều so với chất ban đầu, mà đây lại là phản ứng đơn giản (chỉ có một trạng thái chuyển tiếp) nên năng lượng hoạt hóa theo chiều nghịch tương đối lớn, khó thiết lập được cân bằng Điều này làm cho việc khống chế lập thể của sản phẩm hầu như phụ thuộc vào sự khống chế động học (lập thể của sản phẩm phụ thuộc vào cấu trúc trạng thái chuyển tiếp có năng lượng thấp hơn)
Như đã đề cập ở trên (cũng như trong chuyên đề phản ứng pericyclic), cấu trúc của trạng thái chuyển tiếp quyết định quan trọng lên tốc độ tạo thành lập thể của sản phẩm tương ứng Quan sát Hình 23, ta dễ dàng nhận thấy phản ứng [3,3]-sigmatropic có thể đi thông qua các trạng thái chuyển tiếp dạng ghế như C1 hay C2, hoặc các trạng thái chuyển tiếp dạng thuyền như B1 hay B2 để tạo thành sản phẩm với carbon bất đối được biểu diễn như hình vẽ Trong đa số trường hợp, trạng thái chuyển tiếp dạng ghế thường có năng lượng thấp hơn nhiều so với dạng thuyền, nên sản phẩm chính thường có tâm bất đối tương ứng với trạng thái chuyển tiếp dạng ghế
Hình 23 Các cấu dạng có thể có của trạng thái chuyển tiếp trong chuyển vị Claisen
Bài 42 Đề nghị sản phẩm với lập thể phù hợp cho các phản ứng chuyển vị Claisen sau:
Các biến thể của chuyển vị Claisen
Ngoài việc sử dụng chất nền cơ bản nhất trong chuyển vị Claisen là allyl vinyl ether, hóa học về hợp chất enolate đã được vận dụng và cho ra rất nhiều những biến thể Claisen khác nhau Hình 24 biểu diễn các biến thể của chuyển vị Claisen cùng với những chất nền phổ biến nhất trong phản ứng này, bao gồm:
(4) O-alkyl-O-silyl ketene acetal 6 (còn gọi là silyl ketene acetal)
(5) Hợp chất lưỡng cực (ví dụ chất 7)
Hình 24 Một số biến thể của chuyển vị Claisen Bài 43 Khám phá chuyển vị Aza-Claisen:
Phản ứng chuyển vị Aza-Claisen có dạng như sau:
1 Đề xuất cơ chế cho phản ứng sau: 15
2 Phản ứng Aza-Claisen còn có thể được kích hoạt bởi xúc tác carbene dị vòng chứa nitrogen (NHC) để tạo thành sản phẩm có khả năng chức hóa cao Hãy đề xuất cơ chế và vẽ các sản phẩm được chức hóa tương ứng cho mỗi phản ứng 16
Biết cấu trúc của 8c và DQ lần lượt là:
15 The Journal of Organic Chemistry 2021 86 (3), 3065-3073
16 The Journal of Organic Chemistry 2020 85 (10), 6645-6662
Bài 44 Khám phá chuyển vị Coates-Claisen:
Phản ứng chuyển vị Coates-Claisen là phản ứng Claisen nhưng trên chất nền là một allyl vinyl acetal chứ không phải là vinyl ether Phản ứng này có dạng như sau:
1 Từ cơ chế cơ bản trên, hãy đề xuất cơ chế cho phản ứng Coates-Claisen xúc tác NHC (biến thể Lupton) sau: 17
Chuyển vị Coates-Claisen từ lâu bị quên lãng do sự tạo thành các dẫn chất allyl vinyl acetal không hề đơn giản Tuy nhiên gần đây, các nhà khoa học đã tìm ra giải pháp cho vấn đề này bằng việc chuyển vị nối đôi của nhóm allyl để trở thành dẫn xuất vinyl Quan sát ví dụ sau đây và trả lời các câu hỏi tương ứng 18
Xử lý cinnamaldehyde với allyl alcohol bằng xúc tác TiCl4, thu được hợp chất A Đồng phân hóa hợp chất A bằng phức chất của Iridium với phối tử phù hợp thu được đồng phân B Để thực hiện được chuyển vị Coates-Claisen, PPh3 được cho vào để bất hoạt xúc tác [Ir], sau đó đun lên đến 85 oC, thu được sản phẩm chuyển vị C Thực hiện phản ứng thủy phân C hay khử hóa rồi thủy phân
C đều thu được propanal kèm với các sản phẩm D và E tương ứng Một bạn học sinh muốn chuyển
E thành D bằng cách oxide hóa E với hỗn hợp TPAP (Pr4N + RuO4 -)/NMO, tuy nhiên sản phẩm thu được không phải là D mà lại là một lacton F
2 Vẽ cấu trúc chất A và B Cho biết động lực của quá trình đồng phân hóa từ A → B
3 Vẽ cấu trúc của các chất chưa biết còn lại với lập thể tương đối phù hợp Giải thích sự chọn lọc lập thể của quá trình tạo thành C
4 Chuyển vị Coates-Claisen còn được ứng dụng vào chuỗi phản ứng tổng hợp isoneomatatabiol, một hợp chất tự nhiên, chỉ với 5 bước (hiệu suất toàn phần đến 50%!), đi từ (S)-citronellal Hãy xác định các chất chưa biết trong chuỗi
Bài 45 Khám phá chuyển vị Zwitterionic 1,3-Diaza-Claisen: 19 Đề xuất cơ chế cho phản ứng sau:
19 The Journal of Organic Chemistry 2021 86 (12), 8197-8215
Cách sử dụng chuyển vị Claisen trong tổng hợp hữu cơ
Về mặt hình thức, chuyển vị Claisen trông có vẻ rườm rà và khó sử dụng, tuy nhiên, một cách đơn giản, chuyển vị này nhằm giải quyết sự bất khả thi của quá trình được minh họa bên dưới
Hình 25 Mô hình sử dụng chuyển vị Claisen trong tổng hợp hữu cơ
Về mặt ứng dụng, các dẫn chất γ,δ-không no carbonyl khó có thể được tổng hợp trực tiếp từ phản ứng thế SN2’ như trên Hình 25 Thay vào đó, việc tạo thành các dạng chất kiểu allyl vinyl ether lại là giải pháp hữu hiệu cho vấn đề này Thêm vào đó, chuyển vị Claisen còn giải quyết được cả vấn đề lập thể do tính đặc thù lập thể nội tại của phản ứng
Bài 46 Đề nghị chiến thuật tổng hợp các hợp chất γ,δ-không no carbonyl sau đi từ các dẫn xuất allyl alcohol và tác nhân tạo vinyl ether tùy ý:
Bài 47 Cho một nghiên cứu nhỏ về chuyển vị Ireland-Claisen bên dưới Biết rằng xử lý hỗn hợp chất 18 và 19 với LDA đều cho cùng một sản phẩm 20: 20
1 Vẽ cấu trúc của các chất chưa biết
2 Đề xuất cơ chế cho chuyển vị Ireland-Claisen trong chuỗi phản ứng.
Bài 48 Floribundane A (1) và floribundane B (2) là cỏc secoiridoid được de Mendonỗa và cỏc đồng nghiệp phân lập vào năm 2010 từ vỏ và lá của một loài cây thuộc họ Cà phê (Rubiaceae),
Hymenodictyon floribundum Loại cây nhỏ này là loài đặc hữu của châu Phi nhiệt đới và vỏ của nó được sử dụng trong y học dân gian Angola để điều trị sốt Năm 2019, chuỗi tổng hợp toàn phần floribudane B đã được báo cáo bởi nhóm nghiên cứu người Brazil 21
1 Một cách khéo léo, bạn có thể nhận ra cấu trúc của floribundane B có thể được tổng hợp ngược để đi từ một chất có dạng γ,δ-không no carbonyl Hãy đề xuất một sơ đồ tổng hợp ngược chất 2 đi từ các hợp chất không quá 5 carbon Không cần đề xuất phản ứng cụ thể
2 Hãy điền tất cả cấu trúc các hợp chất chưa biết vào sơ đồ tổng hợp floribundane B sau:
CHUYỂN VỊ SMILES
Tổng quan về chuyển vị Smiles
Chuyển vị Smiles có bản chất là phản ứng thế nucleophile vào vòng thơm (SNAr) tại vị trí ipso có dạng: ArX(CH2)nYH → ArY(CH2)nXH (Hình 26) Phản ứng thường đi qua một trạng thái chuyển tiếp spiro chứa vòng 5 cạnh, gọi là phức Meisenheimer Bằng chứng về trung gian Meisenheimer được chấp nhận khi nó bị bẫy bằng phản ứng oxide hóa để tạo thành ketone 4 khi đi từ chất nền là sulfone 3
Hình 26 Tổng quan về chuyển vị Smiles và sự xác nhận trung gian Meisenheimer bằng phản ứng oxide hóa
Với hình thức chung giống như một phản ứng đồng phân hóa, chuyển vị Smiles quả thực có khả năng được khống chế nhiệt động dựa vào các yếu tố: chất nền, pH, dung môi, nhiệt độ,… Tuy nhiên, trong một số tình huống, cân bằng có thể không được thiết lập nếu như không chú ý đến các vấn đề về động học phản ứng, vì thế khi xem xét khả năng của một chuyển vị Smiles, người ta thường phải cân nhắc đủ cả hai yếu tố: nhiệt và động học
Nhìn chung, các chuyển vị Smiles thường phải được thực hiện trong môi trường kiềm, dung môi phân cực, ở điều kiện nhiệt độ (có thể lên đến 120 o C) rất cao và trong thời gian dài Trong đó, yếu tố dung môi ảnh hưởng mạnh đến cả vấn đề nhiệt động và động học phản ứng, tuy nhiên ta sẽ
44 không phân tích kĩ trong chuyên đề này Ngoài ra, yếu tố chất nền cũng rất quan trọng, ta có thể chia chất nền trong chuyển vị Smile thành 3 vùng: vòng thơm, dị tố và cầu carbon
Hình 27 Chất nền trong chuyển vị Smile được chia thành 3 vùng: vòng thơm, dị tố và cầu carbon a) Yếu tố vòng thơm:
Có bản chất như phản ứng SNAr bình thường, mật độ điện tử trên vòng thơm đóng vai trò thiết yếu đến tốc độ phản ứng Nếu vòng thơm là vòng benzene thông thường, việc sở hữu một hoặc nhiều nhóm hút điện tử sẽ làm bền trung gian Meisenheimer, từ đó làm giảm năng lượng hoạt hóa của phản ứng Nếu vòng thơm là dị vòng pyridine hoặc các dị vòng 6 cạnh nghèo điện tử khác, việc gắn nhóm hút điện tử là không cần thiết nữa
Hình 28 Ảnh hưởng của yếu tố vòng thơm và dung môi đến khả năng phản ứng b) Yếu tố dị tố:
Các dị tố thường dùng trong chuyển vị Smiles gồm: O, N và S Tính nucleophile nội tại và hiệu ứng không gian ảnh hưởng đặc biệt quan trọng đến tốc độ của phản ứng Tuy nhiên, yếu tố dị tố còn quyết định đến vấn đề dịch chuyển cân bằng thông qua hai yếu tố phụ là: độ bền liên kết CAryl- X/Y (Ph-OEt = 76 kcal/mol, Ph-NMe2 = 100.6 kcal/mol, Ph-SMe = 85.4 kcal/mol, and Ph-SO2Me
= 82 kcal) và độ bền của base liên hợp sau phản ứng Bảng bên dưới thể hiện xu hướng thay đổi dị tố của chuyển vị Smiles
45 c) Yếu tố cầu carbon: Đa số ví dụ về chuyển vị Smiles bao gồm trung gian spiro vòng 5 cạnh, tương ứng với cầu carbon gồm 2 nguyên tử (thường là carbon) ở giữa 2 dị tố Tuy nhiên, vẫn có một số trường hợp phản ứng chuyển vị thông qua hệ spiro chứa vòng 6 cạnh mà điều kiện phản ứng tương tự các chuyển vị thông thường Các chuyển vị Smiles thông qua các hệ spiro chứa kích thước vòng lớn hơn thường rất chậm do không thuận lợi về mặt động học Các chuyển vị tương tự Smiles nhưng thông qua hệ vòng spiro 3 – 4 cạnh thường được đặt theo tên khác (ví dụ chuyển vị Chapman, phản ứng Newman Kwart hay Schửnberg) Cỏc phản ứng này thường diễn ra dưới điều kiện rất khắc nghiệt do sức căng của hệ spiro trung gian hoặc trạng thái chuyển tiếp của sự dịch chuyển 1,3.
Một số biến thể của chuyển vị Smiles
Phản ứng Truce-Smiles là một trong những biến thể phổ biến nhất của chuyển vị Smiles, nơi carbon ở phần cầu được chuyển thành nucleophile để tham gia phản ứng chuyển vị (Hình 29) Cũng từ nguyên lý này, người ta đã ứng dụng nhiều phương pháp khác nhau để tạo carbon nucleophile tham gia sự chuyển vị này (ví dụ việc sử dụng NHC để tạo umpolung)
Hình 29 Sự chuyển vị Truce-Smiles
Bài 49 Đề xuất các sản phẩm có thể có và cơ chế tạo thành các sản phẩm tương ứng cho các phản ứng sau:
Bài 50 Đề xuất cơ chế cho các biến thể chuyển vị Smiles sau: 22
