Đề cương Ôn thi môn vô sinh Đại học dược hà nội

Đề cương Ôn thi môn vô sinh - Đại học dược hà nội năm 2021 (tổng hợp kiến thức được học) Đề cương Ôn thi môn vô sinh - Đại học dược hà nội năm 2021 (tổng hợp kiến thức được học)

ĐẠI CƯƠNG VÔ SINH

MỤC TIÊU

1 Phân tích được định nghĩa, phân loại và nguyên nhân vô sinh

2 Phân tích được các biện pháp thăm khám trong chẩn đoán vô sinh

3 Phân tích được các phương pháp điều trị vô sinh cho người vợ và chồng

4 Phân tích được các biện pháp phòng vô sinh

Theo Tổ chức y tế thế giới , tỉ lệ vô sinh chiếm từ 6-12% Tại Việt Nam tỷ lệ vô sinh trong độ tuổi sinh đẻ

là 7,7% trong đó vô sinh nguyên phát là 3,9% và vô sinh thứ phát là 3,8%.Việc điều trị vô sinh là một nhu cầu cấpthiết cho các bệnh nhân vô sinh để đảm bảo hạnh phúc gia đình, nhất là đối với người phụ nữ

1 Định nghĩa

Theo Tổ chức Y tế thế giới WHO, một cặp vợ chồng gọi là vô sinh khi sống cùng nhau trên một năm và khôngdùng biện pháp tránh thai nào mà vẫn không có con

Đối với phụ nữ trên 35 tuổi thời gian chỉ cần tính trên 6 tháng

Khả năng sinh sản đạt đỉnh cao ở khoảng từ 20 - 25 tuổi và giảm dần sau 30 tuổi ở phụ nữ và sau 40 tuổi ở namgiới

2 Phân loại vô sinh

- Vô sinh nguyên phát (Vô sinh I): Hai vợ chồng chưa bao giờ có thai, mặc dù đã sống với nhau trên một năm vàkhông dùng biện pháp tránh thai nào

- Vô sinh thứ phát (Vô sinh II): Hai vợ chồng trước kia đã có con hoặc đã có thai, nhưng sau đó không thể có thailại mặc dù đang sống với nhau trên một năm và không dùng biện pháp tránh thai nào

II NGUYÊN NHÂN VÔ SINH

Sự thụ thai có thể đạt được khi có các điều kiện sau:

- Có sự phát triển nang noãn và phóng noãn

- Có sự sản xuất tinh trùng đảm bảo chất lượng

- Tinh trùng gặp được noãn

- Sự thụ tinh, làm tổ và phát triển tại tử cung cho đến đủ trên 37 tuần

Khi có rối loạn bất kỳ quá trình nào trong chuỗi các hoạt động sinh sản này đều dẫn đến khả năng vôsinh Như vậy một cặp vợ chồng vô sinh có thể do chồng hoặc do người vợ hoặc cho cả hai Các dữ liệu thuđược cho thấy khoảng 30 – 40 % các trường hợp vô sinh do nguyên nhân nam giới đơn thuần, 40 % do nữ giới,

10 % do kết hợp cả nam và nữ và 10% không rõ nguyên nhân

1 Nguyên nhân vô sinh ở nam giới 2 Nguyên nhân vô sinh ở nữ giới.

- Trước và tại tinh hoàn: Tinh trùng chất lượng kém

hoặc số lượng ít: Do việc sản xuất và hoàn chỉnh

tinh trùng bị trục trặc, do viêm nhiễm tinh hoàn

hay mào tinh, hoặc do thường xuyên mặc quần

chật khiến tinh hoàn bị nóng, do giãn tĩnh mạch

trong bao tinh hoàn, bất thường về hoóc môn

- Bất thường phóng noãn: Vòng kinh không phóng noãn do ảnh hưởng của trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng

- Nguyên nhân do vòi tử cung: Các bệnh lý có thể gây tổn thương vòi tử cung như viêm nhiễm đườngsinh dục, bệnh lây qua đường tình dục, tiền sử

- Khả năng di chuyển của tinh trùng hạn chế: Do

viêm tuyến tiền liệt khiến tinh dịch đặc một cách

bất thường Việc sử dụng một số thuốc điều trị loét

dạ dày và cao huyết áp cũng có thể ảnh hưởng đến

khả năng di chuyển của tinh trùng

- Tắc đường vận chuyển tinh trùng từ tinh hoàn ra

túi tinh hoàn: Chủ yếu do viêm ống dẫn tinh, hậu

quả của các bệnh lây qua đường tình dục

- Niệu đạo không thông ra ngoài ở đầu dương vật

mà bị lệch, thông ra ngoài ở giữa thân dương vật,

khiến tinh trùng xuất ra khó đi vào lỗ cổ tử cung

- Một số nguyên nhân gây vô sinh khác (uống nhiều

rượu, hút thuốc lá, stress, kháng thể bất động tinh

trùng, điều trị hoá chất chống ung thư…)

phẫu thuật vùng chậu và vòi tử cung, lạc nội mạc

tử cung ở vòi tử cung, bất thường bẩm sinh ở vòi

tử cung hay do triệt sản

- Nguyên nhân tại tử cung: U xơ tử cung, viêm dính buồng tử cung, bất thường bẩm sinh (dị dạng tử cung hai sừng, tử cung có vách ngăn, không có tử cung

- Nguyên nhân do cổ tử cung: chất nhầy kém, kháng thể kháng tinh trùng, tổn thương ở cổ tử cung do can thiệp thủ thuật (khoét chóp, đốt điện ), cổ tử cung ngắn

- Nguyên nhân khác: stress, quá béo hoặc quá gầy, các dị dạng bẩm sinh đường sinh dục dưới, có kháng thể kháng tinh trùng

III THĂM KHÁM VÔ SINH

Nguyên tắc khám vô sinh là khám cả hai vợ chồng, đảm bảo riêng tư, kín đáo

1 KHÁM LÂM SÀNG

 Hỏi bệnh.

- Hỏi về tuổi, thời gian mong muốn có thai

- Hỏi về tình hình kinh nguyệt: tuổi bắt đầu hành kinh, tính

chất kinh nguyệt, thời gian của mỗi kỳ kinh, lượng kinh

nhiều hay ít, có đau bụng khi hành kinh không…

- Hỏi về tiền sử sản khoa: tiền sử những lần có thai trước,

nạo hút thai, sảy thai, các biện pháp ngừa thai đã áp dụng

- Hỏi về tiền sử viêm nhiễm sinh dục và cách điều trị Tiền

sử mắc các bệnh lý phụ khoa hay các phẫu thuật đặc biệt

là vùng tiểu khung Tần suất giao hợp

- Hỏi về tiền sử các bệnh lý mạn tính

 Khám lâm sàng

- Khám các đặc tính sinh dục phụ: vú, lông mu, lông nách,

âm vật

- Khám cơ quan sinh dục ngoài: viêm đường sinh dục dưới…

- Khám cơ quan sinh dục trong: bằng dụng cụ mỏ vịt quan

sát được cổ tử cung, thành âm đạo Bác sĩ đưa bác sĩ đưa

ngón tay trỏ và ngón tay giữa có mang găng vào trong âm

đạo và bàn tay kia để trên thành bụng dưới Khi di động cả

hai tay bác sĩ sẽ cảm thấy hình dạng, kích thước, vị trí, độ

 Hỏi bệnh

- Hỏi về : tình trạng sức khỏe chung, tiền sử bệnh tật toàn thân trước đây, thuốc điều trịbệnh

- Hỏi về tiền sử bệnh tật liên quan đến đường sinh dục: chấn thương tinh hoàn, bệnh quai bị đặc biệt giai đoạn dậy thì, bệnh viêm nhiễm-lây truyền qua đường tình dục…

- Tiền sử thói quen hút thuốc, uống rượu, nhiễm độc, tiếp xúc hoá chất…

- Đặc điểm nhu cầu sinh lý, sinh hoạt tình dục, có rối loạn cương dương, rối loạn xuất tinh…

di động của tử cung và cũng có thể khám được buồng

trứng hoặc xem có khối bất thường nào trong vùng chậu

2.1 Xét nghiệm và thăm dò đối với người vợ

 Xét nghiệm nội tiết

- FSH: thường được đo vào ngày 2 hoặc ngày 3 của chu kỳ kinh.

Tạo nang buồng trứng 1,68 - 15

- LH: định lượng LH máu bắt đầu từ ngày thứ 11 của chu kỳ, làm liên tiếp trong 3 ngày vào một giờ nhất định Khi

nồng độ LH bắt đầu tăng đạt đến giá trị 20 IU/L , việc định lượng LH mỗi 12 giờ để phát hiện đỉnh Nồng độ đỉnh

LH lúc phóng noãn khoảng 40-80 IU/L và kéo dài ít nhất 17 giờ

Tạo nang buồng trứng 5 - 30

Nếu nồng độ LH ở giữa chu kỳ < 10 mIU/ml thì coi như không có đỉnh LH để kích thích phóng noãn Nồng độ LH >

20 mIU/ml ở đầu chu kỳ có thể là suy buồng trứng Khi LH > 10 mIU/ml và tỉ lệ LH/ FSH > 2 là một dấu hiệu của buồng trứng đa nang.

- Estradiol (E2): E2 được tiết ra bởi những nang noãn phát triển E2 có tác dụng cho quá trình kích thích nội mạc

tử cung phát triển.Nồng độ E2 thấp nhất lúc có kinh và trong pha nang noãn sớm, sau đó tăng lên trong phanang noãn muộn trước khi xuất hiện LH.Khi có đỉnh LH, E2 bắt đầu giảm trước khi tăng trở lại trong giai đoạnhoàng thể

Tạo nang buồng trứng 20 – 120

- Progesterone: do hoàng thể tiết ra sau khi rụng trứng Đo nồng độ progesterone để xác định có phóng noãn

hay không dù là phóng noãn tự nhiên hay do sử dụng thuốc Đối với phụ nữ kinh nguyệt đều, thường chỉ định đovào 1 tuần sau khi phóng noãn, nghĩa là ngày thứ 21 của chu kỳ kinh

Giá trị bình thường: giai đoạn hoàng thể 6-60 nmol/ l, nếu Progesterone < 10 nmol/ l thì có thể coi như không córụng trứng.

 Kiểm tra mầm bệnh gây viêm nhiễm đường sinh dục dưới.

 Siêu âm đếm nang noãn thứ cấp: Thường được thực hiện vào những ngày đầu của chu kỳ kinh Ở người

bình thường thì 2 buồng trứng có khoảng 5-8 nang noãn Nếu siêu âm thấy dưới 5 nang noãn ở hai buồngtrứng, chứng tỏ có giảm dự trữ buồng trứng, nghĩa là chức năng của buồng trứng suy giảm

 Chụp phim X-quang tử cung vòi trứng (HSG)

Chụp HSG là sử dụng thuốc cản quang bơm vào buồng tử cung thông qua cổ tử cung, thuốc sẽ chảyqua vòi trứng vào vùng chậu.Chụp HSG cho biết về hình dạng buồng tử cung và tình trạng của vòitrứng Chụp HSG thường được thực hiện vào ngày 5 cho tới ngày 10 của chu kỳ kinh, nghĩa là sau khisạch kinh

 Thăm dò độ thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy cổ tử cung trên kính hoặc qua chứng nghiệm Huhner

(Từ 2-10 giờ sau giao hợp hút dịch từ ống cổ tử cung Thử nghiệm dương tính nếu ít nhất tìm thấy được 5tinh trùng khoẻ trong một môi trường ở vật kính x 40)

 Kiểm tra sự phóng noãn: đường cong thân nhiệt cơ sở, sinh thiết niêm mạc tử cung vào nửa sau của vòng

kinh hoặc vào nửa đầu của vòng kinh sau Định lượng progesterone vào nửa sau của vòng kinh

 Kiểm tra khả năng làm tổ của niêm mạc tử cung bằng sinh thiết niêm mạc tử cung vào nửa sau của vòng

kinh hoặc vào nửa đầu của vòng kinh sau, xem có hình ảnh chế tiết của các tuyến không Sinh thiết niêm mạc

tử cung có 2 tác dụng là xem khả năng phóng noãn và xem khả năng làm tổ

2.2 Xét nghiệm và thăm dò đối với người chồng

 Xét nghiệm nội tiết:

- FSH: có tác dụng kích thích tế bào Sertoli sản sinh tinh trùng, bình thường từ 1,24-7,8 IU/L.

Nồng độ FSH cao chứng tỏ tinh hoàn không còn đáp ứng với kích thích của nội tiết hướng sinh dục.Điều này chothấy quá trình sinh tinh bị tổn thương và tinh hoàn không còn sinh tinh được nữa và không có điều trị nào cóhiệu quả

Nồng độ FSH thấp: suy vùng dưới đồi, tuyến yên Có thể điều trị bằng hCG/hMG

- LH: có tác dụng kích thích tế bào Leydig sản xuất Testosterone Bình thường LH trong giới hạn từ 6 -23 IU/L.

Nếu LH tăng cao quá mức có thể là kết quả của suy tinh hoàn nguyên phát, hội chứng Klinefelter, suy tế bàoSertoli và suy sinh dục nguyên phát

- Testosteron: có tác dụng kích thích tế bào Sertoli sản xuất tinh trùng và hình thành các đặc điểm giới tính phụ.

Ở nam giới trưởng thành giá trị bình thườngtestosterone tự do 70-200 pg/ml Nếu testosterone thấp sẽ gây nêngiảm phát triển lông, giảm ham muốn tình dục, liệt dương

 Xét nghiệm tinh dịch đồ

Tinh dịch đồ là một trong những xét nghiệm cơ bản nhất và không thể thiếu khi thăm khám một cặp vợ chồng vôsinh Thông qua tinh dịch đồ, người ta có thể đánh giá sơ bộ khả năng sinh của người chồng, hướng tới nhữngxét nghiệm cần làm tiếp theo và đưa ra phương cách điều trị.

Cách làm tinh dịch đồ:

 Thời gian kiêng quan hệ là từ 3 - 5 ngày trước khi lấy tinh trùng

 Trước khi lấy tinh trùng cần chuẩn bị tinh thần thoải mái, tránh căng thẳng

 Chú ý đi tiểu, rửa tay, và vệ sinh bộ phận sinh dục sạch sẽ trước khi lấy tinh trùng

 Lấy tinh trùng tại phòng lấy tinh trùng của khoa: thực hiện bằng tay theo hướng dẫn của nhân viên y tế.Không dùng biện pháp giao hợp gián đoạn vì có thể gây thất thoát và nhiễm bẩn tinh trùng

Tinh dịch đồ bao gồm nhiều chỉ số khác nhau Các chỉ số quan trọng bao gồm mật độ tinh trùng trong 1 ml tinhdịch, tỉ lệ hình dạng bình thường và độ di động của tinh trùng, tỷ lệ sống, mật độ…

Tiêu chuẩn chẩn đoán tinh dịch đồ theo WHO 2010.

Tinh trùng di động tiến tới (PR): tinh trùng di chuyển tích cực, hoặc là tuyến tính hoặc trong một vòng tròn lớn,bất kể tốc độ

Tinh trùng di động không tiến tới (NP): có khả năng di động trong các trường hợp như bơi trong vòng tròn nhỏ,

di động tại chỗ hoặc đuôi cử động nhẹ

Tinh trùng bất động (IM): tinh trùng không di động

 Siêu âm

Siêu âm qua trực tràng được chỉ định để chẩn đoán tắc ống dẫn tinh

Siêu âm qua bìu xác định khối ở bìu và có thể xác định được giãn tĩnh mạch tinh nhẹ

 Điều trị viêm nhiễm đường sinh dục: Đây là biện pháp đầu tiên.Đặc biệt chống viêm đường sinh dục dướinhư viêm âm đạo và cổ tử cung có hai ý nghĩa, một là mục đích điều trị vô sinh, hai là để chuẩn bị làm cácthăm dò ở đường sinh dục trên.

 Phẫu thuật có thể chỉ định như nội soi gỡ dính, đốt điểm buồng trứng đa nang, bóc u lạc nội mạc, sửa chữacác dị dạng sinh dục…

 Điều trị tắc vòi trứng: phẫu thuật mổ thông vòi trứng qua mở bụng hoặc qua nội soi

 Kích thích buồng trứng: Chỉ định kích thích buồng trứng theo nhiều phác đồ khác nhau nhằm tăng sự pháttriển nang noãn, tăng trưởng thành và phóng noãn Giúp cho thụ thai bình thường, thụ thai trong ốngnghiệm hay bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Các thuốc kích thích phóng noãn:

- Ức chế estrogen: clomiphen citrate, tamoxiphen Các thuốc này có cấu trúc tương tự như estrogen, ức chế

cạnh tranh với các thụ thể estrogen vùng dưới đồi, làm ức chế điều khiển ngược của estrogen dẫn đến tăngtiết FSH, LH (chủ yếu FSH), kích thích quá trình phát triển các nang noãn

- hMG (FSH : LH =1:1) có tác dụng kích thích phát triển các nang noãn.

- hCG : tác dụng tương tự như LH nhưng mạnh và kéo dài hơn, có tác dụng làm chín các nang noãn trưởng

thành và gây phóng noãn

- GnRH: tiêm theo nhịp sinh lý bình thường sẽ kích thích tuyến yên tiết nhiều FSH, LH kích thích các nang noãn

trưởng thành và phóng noãn

3 Điều trị người chồng

 Điều trị nội khoa

- Điều trị kháng sinh đặc hiệu cho các trường hợp viêm nhiễm đường tiết niệu - sinh dục

- Dùng corticoid trong vô sinh có kháng thể kháng tinh trùng

- Điều chỉnh nội tiết tố trong các trường hợp có rối loạn nội tiết tố: Nhóm LH, nhóm FSH, nhóm androgen,…

- Điều trị rối loạn cương dương, rối loạn xuất tinh,…

 Điều trị ngoại khoa

- Phẫu thuật một số bệnh gây ảnh hưởng đến đời sống tinh trùng như phẫu thuật thắt tĩnh mạch tinh giãn, hạtinh hoàn, …

- Phẫu thuật tạo hình phục hồi đường dẫn tinh và dương vật

4 Các phương pháp hỗ trợ sinh sản

 Bơm tinh trùng vào buồng tử cung (Intra Uterine Insemination: IUI)

Mục đích:

Là phương pháp dùng một ống thông nhỏ, đưa một số lượng tinh trùng đã được lọc rửa, chọn lọc qua cổ

tử cung và bơm trực tiếp vào buồng tử cung

Chỉ định:

- Vô sinh không rõ nguyên nhân

- Rối loạn phóng noãn

- Chất nhầy cổ tử cung không thuận tiện cho tinh trùng di chuyển

- Kháng thể kháng tinh trùng.

- Bất thường tinh trùng

Các bước tiến hành:

- Kích thích buồng trứng để có được một số nang noãn phát triển

- Dùng thuốc để kích thích giai đoạn phát triển cuối cùng của nang noãn và kích thích phóng noãn

- Lọc rửa tinh trùng và bơm vào buồng tử cung

 Thụ tinh trong ống nghiệm (Invitro Fertilization: IVF)

Mục đích

Thụ tinh trong ống nghiệm là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinhvới tinh trùng của chồng (đã được lọc rửa) trong phòng thí nghiệm Sau khi trứng đã phát triển thành phôi,chuyển phôi tốt vào buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi

Chỉ định

- Vô sinh do tắc hai vòi trứng

- Vô sinh không rõ nguyên nhân sau khi đã soi ổ bụng hai năm và làm IUI 3-6 lần không có kết quả

Các bước tiến hành

- Kích thích buồng trứng để có vài nang phát triển

- Dùng thuốc để kích thích giai đoạn phát triển cuối cùng của nang noãn và kích thích phóng noãn

- Chọc hút noãn qua siêu âm hay soi ổ bụng

- Tiến hành thụ tinh cho noãn và tinh trùng trong phòng thí nghiệm

- Chuyển từ 1 đến 3 phôi vào trong buồng tử cung

 Chuyển giao tử vào vòi trứng (Gamete Intra Fallopian Transfer: GIFT)

Chỉ định:

- Nam giới có số lượng tinh trùng ít

- Vô sinh không rõ nguyên nhân

- Hai vòi trứng bình thường

Cách tiến hành:

- Thực hiện với kỹ thuật soi ổ bụng

- Noãn lấy sau khi chọc hút sẽ được chuyên trở lại ngay vòi trứng với một lượng nhỏ tinh trùng đã lọc rửa,noãn và tinh trùng sẽ thụ tinh ở môi trường tự nhiên tại vòi trứng Lấy 2-3 noãn và 50.000 - 100.000 tinhtrùng đưa và đặt vào vị trí khoảng 3cm tính từ phía loa vòi trứng

Phương pháp này đôi khi kết hợp với IVF, vì số noãn thừa sẽ được sử dụng thụ tinh trong ống nghiệm,phôi sẽ được bảo quản đông lạnh và chuyển vào buồng tử cung ở những kỳ sinh sau

 Thụ tinh trong ống nghiệm với kỹ thuật tiêm tinh trùng vào noãn (Intracytoplasmic Sperm Injection: ICSI)

Điều trị vô sinh nam ngày càng có nhiều tiến bộ với kỹ thuật tiêm tinh trùng vào noãn

Có ba phương pháp:

- Tiêm một tinh trùng vào trong bào tương

- Tiêm 1-2 tinh trùng vào qua màng trong suốt nhưng ngoài bào tương

- Làm thủng màng trong suốt để tinh trùng chui qua lỗ thủng vào trong bào tương thụ tinh.

Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào trong bào tương hiện nay được sử dụng rộng rãi

Chỉ định: Người nam giới không lấy được tinh trùng hay không có tinh trùng do bị tắc ống dẫn tinh bẩmsinh, thắt ống dẫn tinh Tinh trùng có thể lấy ở mào tinh qua sinh thiết mào tinh Những tinh trùng lấy theo cáchnày có thể rất ít và chưa trưởng thành Những tinh trùng như vậy khi đưa vào noãn cũng đưa đến thụ tinh

Cách tiến hành:

- Noãn hút ra được tách lớp tế bào hạt ở xung quanh

- Chọn những tinh trùng khoẻ nhất di động tốt nhất, cố định chúng bằng cách tác động vào phần đuôi tinhtrùng và hút vào một kim thuỷ tinh để bơm vào noãn Còn một kim thuỷ tinh khác dùng để cố định noãn khitiêm tinh trùng vào trong bào tương

 Phương pháp khác

Chuyển hợp tử vào vòi trứng (Zygote Intra Fallopian Transfer - ZIFT).Noãn khi mới được thụ tinh ở giaiđoạn hai tiền nhân được chuyển vào vòi trứng qua soi ổ bụng

V ĐỀ PHÒNG VÔ SINH

1 Đối với nam giới:

- Phòng bệnh quai bị để khỏi có biến chứng vào tinh hoàn bằng cách tiêm chủng vacxin phòng bệnh

- Quan hệ tình dục an toàn để không mắc phải bệnh viêm nhiễm trùng tinh hoàn, mào tinh, ống dẫn tinh vàđường niệu đạo vì sẽ dễ bị tắc đường dẫn tinh Nếu bị nhiễm trùng cần điều trị triệt để

- Không hút thuốc lá, tránh tiếp xúc trực tiếp thuốc trừ sâu v.v… cũng là những biện pháp giúp tránh bị hiếmmuộn

2 Đối với nữ giới:

- Giữ vệ sinh bộ phận sinh dục khi hành kinh, khi giao hợp để đề phòng viêm tắc đường sinh dục nhất là ở vòitrứng

- Sử dụng các biện pháp phòng tránh thai: Khi có quan hệ tình dục để tránh tình trạng mang thai ngoài ý muốndẫn đến tình trạng nạo phá thai gây ảnh hưởng tới chức năng sinh sản sau này

- Điều trị triệt để nhiễm khuẩn đường sinh dục Cần điều trị thật sớm đối với các biểu hiện của rối loạn kinhnguyệt, đặc biệt là khắc phục tình trạng rong kinh kéo dài có thể dẫn đến hiện tượng rối loạn phóng noãnsau này

HỘI CHỨNG KHÁNG PHOSPHOLIPID TRONG SẢN KHOA (APS – antiphospholipid)

MỤC TIÊU HỌC TẬP.

1 Phân tích được khái niệm, phân loại và cơ chế bệnh sinh của hội chứng kháng phospholipid.

2 Phân tích được triệu chứng và điều trị hội chứng kháng phospholipid trong sản khoa.

1 ĐẠI CƯƠNG

1.1 Định nghĩa:

Hội chứng kháng phospholipid được đặc trưng bởi sự xuất hiện tình trạng tắc động mạch hoặc tắc tĩnh mạchhoặc các biến chứng sản khoa Đồng thời về mặt xét nghiệm thấy có mặt các kháng thể kháng phospholipidtrong máu

Hội chứng kháng phospholipid là nguyên nhân hay gặp gây sảy thai liên tiếp

1.2 Các loại kháng thể kháng phospholipid trong bệnh lý sảy thai liên tiếp

 Kháng thể kháng cardiolipin (aCL): IgG, IgM, IgA Cardiolipin là thành phần quan trọng tạo nên lớp màng

trong của ty thể

 Kháng thể β2 glycoprotein I: IgG, IgM, IgA

 Kháng thể phosphatidylserine : IgG, IgA, IgM

 Kháng thể phosphatidylinositol : IgG, IgA, IgM

 Kháng thể phosphatidylcholine: IgG, IgA, IgM

 Kháng thể phosphatidic acid: IgG, IgA, IgM

 Kháng thể phosphatidylethanolamine: IgG, IgA, IgM

 Kháng thể phosphatidylglycerol : IgG, IgA, IgM

 Kháng thể lupus anticoagulant (LA): là một globulin miễn dịch gắn kết với phospholipid và protein màng

bào tương Kháng thể lupus anticoagulant có khả năng ức chế các phản ứng của quá trình đông máu cóphụ thuộc vào phospholipid

 La đặc hiệu hơn, aCL nhạy hơn

1.3 Phân loại APS

 APS nguyên phát: là APS đơn độc

 APS thứ phát: là APS phối hợp với bệnh tự miễn khác (lupus ban đỏ, xơ cứng bì )

 APS tai hoạ: huyết khối tắc mạch nhiều cơ quan và nguy cơ tử vong cao

2 Cơ chế bệnh sinh

a Cơ chế tắc mạch

 Bình thường: yếu tố tăng đông máu (Va, VIIIa) kích thích quá trình chuyển prothrombin thành thrombin.Protein C hoạt hóa (activated protein C, APC) là chất kháng đông tự nhiên, gắn vào Va và VIIIa và bất hoạthoạt chúng

 Trong APS: Kháng thể kháng β2 glycoprotein (anti apolipo H) là một phân nhóm của kháng thể khángcardiolipin, gắn với apolipo H ức chế protein C  Va và VIIIa không được giáng hoá thúc đẩy quá trìnhđông máu  tắc mạch

 Kháng thể lupus anticoagulant gắn với prothombin làm tăng khả năng phân cắt của prothrombin đểchuyển thành thrombin vì vậy làm tăng nguy cơ đông máu

 Kháng thể gắn với protein S (đồng yếu tố với protein C) Vì vậy, kháng thể kháng protein S này sẽ giántiếp làm giảm hiệu ứng của protein C, hậu quả là dẫn tới tăng đông máu.

 Tóm lại, các kháng thể kháng phospholipid theo nhiều con đường dẫn tới tình trạng tắc các mạch máu trong bánh rau Khi thai nhỏ, bánh rau càng nhỏ, các động mạch tử cung càng nhỏ, sự hình thành huyết

khối càng gây ảnh hưởng lớn đối với thai, làm giảm sự nuôi dưỡng của thai và làm thai chết  Hội chứngkháng phospholipid thường gây chết phôi, thai, đỉnh điểm là ở quý I của thai kỳ

b Cơ chế khác

Các biến chứng sản khoa trong hội chứng kháng phospholipid còn có thể do các cơ chế:

 Quá trình hoạt hoá bổ thể

 Kháng thể kháng phospholipid cũng tác động trực tiếp lên bánh rau của người, làm giảm độ bám, độ phânchia, sự hình thành của gai rau, giảm sản xuất hCG của bánh rau

 Một số yếu tố có khả năng làm bùng phát lên các biểu hiện bệnh lý của hội chứng APS như: hút thuốc lá,bệnh tim mạch, nằm lâu, dùng thuốc tránh thai, tăng lipid máu…

 aPL: antiPhosphoLipid antibody: IgM và IgG.

 aCL: antiCardioLipin antibody: IgM và IgG.

 Dương tínhL IgM và IgG cao hơn trung bình kéo dài > 6 tuần

 LA: Lupus Anticoagulant antibody

 Dương tính: khi nồng độ cao hơn mức trung bình kéo dài > 6 tuần.

 Nhạy cảm với các trường hợp có tiền sử huyết khối

 2-GpI: Anti beta 2 Glycoprotein I

 Giá trị tiên đoán dương tính cao (87,5%)

 Một số kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA…Áp dụng trong APS thứ phát.Trên thực tế, xét nghiệm aPL và aCL thực hiện trước, nếu hai xét nghiệm này âm tính sẽ tiếp tục thử với LA

và 2-GpI Hội chứng kháng PhosphoLipid được chẩn đoán là dương tính nếu có ít nhất một trong các xétnghiệm trên dương tính

4 Điều trị

4.1 Các thuốc sử dụng trong Hội chứng kháng PhosphoLipid

4.1.1 Thuốc chống đông máu:

 Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH - Low molecular weight heparin) hoặc heparin không phânđoạn Thời gian tác dụng kéo dài nên chỉ tiêm 1 lần/ngày

 Cơ chế:

 Chống đông do heparin gắn vào các kháng thể kháng phospholipid làm bất hoạt chúng

 Thực nghiệm trên chuột cho thấy có thể ngăn ngừa hỏng thai do ức chế quá trình hoạt hoá bổ thể

 Ức chế hoạt động của tiểu cầu

 Fraxiparin 50 – 60UI/kg/ngày (bơm 0,3ml/ngày - 2850UI, tiêm dưới da bụng)

 Lovenox 20 - 40mg/ngày tiêm dưới da

4.1.2 Ức chế kết tập tiểu cầu: Aspirin (ASA)

 Cơ chế: aspirin liều thấp ngoài tác dụng chống đông vón tiểu cầu còn thúc đẩy quá trình sản xuấtInterleukin 3 của bạch cầu, chất này có vai trò làm gai rau phát triển và sản xuất ra hormone

 Điều trị liều thấp: 75 - 100mg/ngày

 Theo dõi số lượng tiểu cầu, yếu tố đông máu

 Người bệnh có giảm tiểu cầu: không nên dùng

4.1.3 Ức chế miễn dịch

 Thường sử dụng cho APS thứ phát

 Corticoid liều tối thiểu 1mg/kg/ngày

 Immunoglobulin (IVIG): các trường hợp quá nặng: Liều 0,4g/kg/ngàytrong 5 ngày hoặc 1g/kg/ngày trong 2

ngày

4.2 Phác đồ điều trị

APS với biến chứng sản khoa  Không điều trị

 ASA liều thấp

 LMWH + ASA liều thấp

 Bổ sung Ca và Vit DAPS với tiền sử huyết khối  Warfarin, duy trì

INR: 2 – 3

 ASA liều thấp + LiềuLMWH tối đa mà không quađược rau thai (gấp 3 - 4 lần)APS thứ phát  Điều trị theo  Ức chế miễn dịch nếu cần thiết → LMWH +

chuyên khoa ASA

4.3 Thời gian điều trị

 ASA: ngay khi thử hCG (+) nếu trước đó không dùng

 Dừng bất cứ khi nào sau 36 tuần, nên dừng 7 - 10 ngày trước khi lấy thai

 Thai phụ có tiền sử huyết khối: tiếp tục dùng ASA trong, sau đẻ (dự phònghuyết khối quan trọng hơn so với chảy máu vì ASA)

 Không có mối liên quan giữa ASA liều thấp và bệnh lý đóng sớm ống độngmạch, chảy máu sau đẻ

 LMWH: dùng khi siêu âm có tim thai hay ngay khi có thai

 Suốt thời kỳ có thai và dừng trước khi lấy thai 24h (đang nghiên cứu)

 APS có tiền sử sẩy thai, thai chết lưu< 3tháng + không tiền sử huyết khối,Doppler bình thường ở tuổi thai

34 tuần có thể dừng LMWH

 Thời kỳ sau sinh: dùng LMWH kéo dài sau đẻ 6 - 12 tuần, sau đó có thể thay bằng warfarin và theo dõi INR

CÁC THUỐC NỘI TIẾT SỬ DỤNG TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG VÀ HỖ TRỢ HOÀNG THỂ

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày được khái niệm và các chỉ định của kích thích buồng trứng.

2 Phân tích được các thuốc và các phác đồ kích thích buồng trứng.

3 Phân tích được các thuốc hỗ trợ hoàng thể.

1 Khái niệm kích thích buồng trứng

Kích thích buồng trứng là việc sử dụng các thuốc nội tiết bằng đường uống hay đường tiêm để tạo ra sự pháttriển của một hay nhiều nang noãn trên buồng trứng, giúp gia tăng cơ hội thụ tinh và thụ thai

2 Chỉ định kích thích buồng trứng

 Kích thích buồng trứng ở bệnh nhân không phóng noãn hoặc rối loạn phóng noãn:

 Do suy vùng dưới đồi - tuyến yên

 Rối loạn chức năng vùng dưới đồi - tuyến yên

 Suy buồng trứng

 Kích thích buồng trứng ở bệnh nhân hiếm muộn chưa rõ nguyên nhân

 Kích thích buồng trứng làm thụ tinh ống nghiệm và thụ tinh nhân tạo

II NHÓM THUỐC DÙNG TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

Các thuốc nội tiết được sử dụng trong kích thích buồng trứng được chia làm 5 nhóm tùy theo cơ chế tác động

 Tăng FSH nội sinh

 Tăng FSH ngoại sinh

 Tạo đỉnh LH

 Bổ sung LH

 Ức chế tạo đỉnh LH

1 Nhóm làm tăng FSH nội sinh

Clomiphene citrate (CC) Thuốc ức chế men thơm hóa (Aromatase

Căng ngực, rối loạn tiêu hóa, cơn bốc hỏa, nhức đầu, chóng mặt

Nhức đầu, căng ngực, cơn bốc hỏa, buồn nôn

và nôn

Chống chỉ

định

Bệnh gan, xuất huyết tử cung bất thường chưa

rõ nguyên nhân, có thai, u buồng trứng chưa

rõ bản chất, tiền căn rối loạn thị giác khi sử

Dị ứng với thành phần của thuốc, có thai, cho con bú

dụng clomiphene citrate.

Cơ chế Cấu trúc tương tự estrogen  gắn vào receptor

của estrogen tại vùng dưới đồi – tuyến yên

Estrogen do noãn tiết ra không được feedback

âm tính  FSH nội sinh tăng  noãn phát triển

Aromatase là men chuyển androgen thành estrogen AI ức chế aromatase => androgenkhông chuyển thành estrogen => nồng độ estrogen giảm => kích thích vùng dưới đồi tiết GnRH => kích thích tuyến yên tiết FSHCách dùng 50 – 150 mg/ngày Đường uống, từ ngày thứ 2

đến ngày thứ 6 của chu kỳ kinh nguyệt (CKKN)

5mg/ ngày, đường uống Ngày thứ 2 đến ngày thứ 6 của CKKN

2 Nhóm làm tăng FSH ngoại sinh (gonadotropins)

- Cơ chế: đưa FSH ngoại sinh, kích thích buồng trứng => kích thích nang noãn phát triển.

- Phác đồ tăng liều dần

 FSH bắt đầu liều thấp 50 IU/ngày từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 15 của CKKN

 Sau đó siêu âm đánh giá nang noãn

 Nếu có ≥ 3 nang noãn > 17 mm duy trì liều cũ đến khi tiêm hCG thì dừng

 Nếu không, tăng liều từ từ đến liều max 200 IU/ngày cho đến khi tiêm hCG thì dừng

- Phác đồ giảm dần liều

 FSH bắt đầu liều cao 200 IU/ngày từ ngày thứ 2 của CKKN, duy trì cho đến khi có nang noãn > 10mm thìgiảm liều (thường siêu âm ngày 3 đến ngày 5)

 Giảm 37,5 IU/ngày mỗi 3 ngày cho đến khi liều = 50 IU/ngày

 Duy trì 50 IU/ngày cho đến khi có ≥ 3 nang noãn > 17 mm và tiêm hCG

hMG Highly purified hMG Highly purified FSH FSH tái tổ hợp

gonadotropin, tương

tự hMG nhưng được loại bỏ gần như hoàn toàn các tạp chất và protein lạ

Follicle Stimulating Hormone được tinh khiết cao, chiết xuất

từ nước tiểu phụ nữ mãn kinh

Follicle Stimulating Hormone được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp, chứa follitropin alpha hoặc follitropin beta Đây là dạng FSH tinh khiết cao, không lẫn tạp chất hoặc protein lạ, hoạt tính sinh học ổn định giữa các lô thuốc

hoặc 300IU.

Dạng

trình bày

Ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm bắp

hoặc tiêm dưới da

ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm dưới da

bút tiêm hoặc bơm tiêm pha sẵn, tiêm dưới da

Tác dụng

phụ

Quá kích buồng trứng, phản ứng tại chỗ tiêm

(đỏ, đau, sưng và ngứa), sốt (thường dưới 380C),

mẫn cảm với các thành phần của thuốc

Quá kích buồng trứng,đau đầu, chướng bụng, táo bón, đau nơi tiêm là các tác dụng phụ thường gặp

quá kích buồng trứng Tác dụng phụ khác như phản ứng tại chỗ tiêm như đau, đỏ, sưng, tím,ngứa ít gặp hơn các dạng khác Phản ứng quá mẫn ít gặp

Chống

chỉ định

Có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung

hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tử cung

bất thường chưa rõ nguyên nhân, mẫn cảm với

các thành phần của thuốc

có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới đồi và tuyến yên

3 Nhóm bổ sung LH

LH tái tổ hợp, có thể sử dụng cùng các chế phẩm hMG kể trên để bổ sung LH

 Thành phần: Lutropin alpha, là Luteinizing Hormone được sản xuất từ công nghệ tái tổ hợp, do đó khôngchứa các tạp chất và protein lạ Hoạt tính sinh học ổn định giữa các lô thuốc

 Tên biệt dược: Luveris 75IU

 Dạng trình bày: ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm dưới da

 Tác dụng phụ: buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, nhức đầu, phản ứng sưng đau đỏ tại chỗ tiêm

 Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tửcung bất thường chưa rõ nguyên nhân

4 Nhóm tạo đỉnh LH

4.1 hCG

 Thành phần: human chorionic gonadotropin, chiết xuất từ nước tiểu phụ nữ mang thai

 Tên biệt dược: Pregnyl 5000 IU

 Dạng trình bày: lọ chứa bột đông khô, pha tiêm bắp

 Tác dụng phụ: khởi phát hội chứng quá kích buồng trứng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị quá kíchbuồng trứng Có thể gây phản ứng dị ứng toàn thân như phát ban, ngứa

 Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tửcung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới đồi và tuyến yên, thuyên tắc huyết khối đanghoạt động Thận trọng trong các trường hợp có nguy cơ cao quá kích buồng trứng

4.2 hCG tái tổ hợp

 Thành phần: Choriogonadotropin alpha, là hCG được sản xuất từ công nghệ tái tổ hợp, không chứa cáctạp chất và protein lạ, do đó có hoạt tính sinh học ổn định hơn

 Tên biệt dược: Ovitrelle 250 μg.

 Dạng trình bày: dung dịch pha sẵn thuốc, tiêm dưới da

 Tác dụng phụ: khởi phát hội chứng quá kích buồng trứng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị quá kíchbuồng trứng Các tác dụng phụ thường gặp khác bao gồm nhức đầu, mệt mỏi

 Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tửcung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới đồi và tuyến yên, thuyên tắc huyết khối đanghoạt động Thận trọng trong những trường hợp có nguy cơ cao quá kích buồng trứng

5 Nhóm ức chế đỉnh LH

Gồm hai loại là GnRH đồng vận và đối vận

5.1 GnRH đồng vận

Thành phần Tên biệt dược Nhà sản xuất Dạng trình bày

Triptorelin Diphereline 0,1mg Ipsen

PharmaBiotech, France

Lọ chứa bột đông khô, pha tiêm dưới da

Buserelin Suprefact 5,5mg / 5,5ml Aventis, Germany Dạng dung dịch pha sẵn, tiêm dưới da

 Tác dụng phụ: có thể gặp phản ứng dị ứng toàn thân như nổi mề đay, phát ban, ngứa hoặc phản ứng tạichỗ tiêm, buồn nôn, nôn, nhức đầu, cơn bốc hỏa

 Chống chỉ định: nhạy cảm với GnRH hoặc các thành phần khác của thuốc

4 phác đồ

Cực ngắn - Chỉ dùng liều thấp trong 3 ngày từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 5 của CKKN

- Đồng thời sử dụng FSH song song với GnRHa, FSH kéo dài cho đến khi nang đạt chuẩn, tiêm hCG

Ngắn - Được dùng từ ngày thứ 2 của CKKN kéo dài cho đến khi tiêm hCG

- FSH cũng được đưa vào từ ngày 2 song song với GnRHa và kéo dài cho đến thời điểm có nang noãn đạt chuẩn và tiêm hCG

Dài - Từ ngày 21 của CKKN trước kéo dài đến khi tiêm hCG

- FSH được đưa vào từ ngày 2 của CKKN này song song với GnRHa và kéo dài cho đến thời điểm có nang noãn đạt chuẩn và tiêm hCG

Cực dài - 3 – 6 tháng trước khi sử dụng FSH kích thích buồng trứng

- FSH được cho vào từ ngày 2 của chu kỳ sau khi dùng GnRHa 3-6 tháng và kéo dài cho đến thời điểm có nang noãn đạt chuẩn và tiêm hCG

5.2 GnRH đối vận

Ganirelix Orgalutran 0,25mg Vetter Pharma-Fertigung,

Germany

Ống tiêm chứa dung dịch thuốc pha sẵn, tiêm dưới da

Cetrorelix acetate Cetrotide 0,25mg Merck Serono, Germany

 Tác dụng phụ: nhức đầu, buồn nôn, phản ứng tại chỗ tiêm

 Chống chỉ định: quá mẫn với các thành phần của thuốc, có thai và cho con bú, suy gan thận nặng

 Cơ chế: gắn vào GnRH receptor  giảm ngay lập tức gonadotropin tuyến yên.

 Phác đồ đa liều: FSH dùng ngày thứ 2 của CKKN thì GnRH đối vận dùng từ ngày thứ 6 của CKKN kéo dàiđến khi tiêm hCG

 Phác đồ đơn liều: FSH dùng ngày thứ 2 của CKKN thì GnRH đối vận dùng từ ngày thứ 7 hoặc 8 của CKKN,liều duy nhất

III THUỐC HỖ TRỢ GIAI ĐOẠN HOÀNG THỂ

1 Thuốc cung cấp progesterone ngoại sinh

Cung cấp progesteron tự nhiên, giúp chuẩn bị nội mạc tử cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi và duy trì thaikỳ

Có ba dạng chính:

1.1 Dạng vi hạt

 Thành phần: progesterone tự nhiên

 Tên biệt dược: Utrogestan 100mg, 200mg; Progendo 100mg, 200mg; Vageston 100mg, 200mg

 Dạng trình bày: viên nang đặt âm đạo hoặc uống

 Tác dụng phụ: đặt âm đạo tại chỗ có thể gây tiết dịch âm đạo, không có tác dụng phụ toàn thân được ghinhận Dùng đường uống có thể gây buồn ngủ, chóng mặt, nhức đầu

 Chống chỉ định: không dùng đường uống trong trường hợp rối loạn chức năng gan nặng

1.2 Dạng gel

 Thành phần: progesterone tự nhiên

 Tên biệt dược: Crinone 8%

 Dạng trình bày: ống bơm âm đạo

 Tác dụng phụ: ít có tác dụng phụ toàn thân Có thể gây phản ứng tại chỗ như nổi mẩn, đỏ, ngứa âm hộ

 Tên biệt dược: Progesterone 25 mg

 Dạng trình bày: ống chứa dung dịch tiêm bắp

 Tác dụng phụ: sưng đau tại vị trí tiêm, căng ngực, nhức đầu, chóng mặt, mụn trứng cá, nôn ói, ngầy ngật,buồn ngủ, rậm lông

 Chống chỉ định: dị ứng với các thành phần của thuốc, xuất huyết âm đạo bất thường chưa rõ nguyênnhân, rối loạn chức năng gan nặng, khối u phần phụ chưa rõ bản chất, tiền căn thuyên tắc huyết khối

2 Thuốc kích thích hoàng thể tiết progesterone nội sinh (hCG)

 Thành phần: human chorionic gonadotropin, chiết xuất từ nước tiểu phụ nữ mang thai

 Tên biệt dược: IVF-C 1000IU; Pregnyl 1500IU

 Dạng trình bày: lọ chứa bột đông khô, pha tiêm bắp

 Tác dụng phụ: khởi phát và làm nặng hơn hội chứng quá kích buồng trứng ở những bệnh nhân có nguy

cơ cao bị quá kích buồng trứng Có thể gây phản ứng dị ứng toàn thân như phát ban, ngứa, sốt hoặcphản ứng tại chỗ tiêm

 Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ bản chất, xuất huyết tửcung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới đồi và tuyến yên, thuyên tắc huyết khối đanghoạt động Thận trọng trong những trường hợp có nguy cơ cao quá kích buồng trứng

 Cơ chế: Tiểu đơn vị alpha của hCG có cấu trúc tương tự LH; kích thích hoàng thể tiết progesteron vàestrogen

 Chuẩn bị nội mạc tử cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi và duy trì thai kỳ