Luận án tiến sĩ hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số dị vòng ngưng tụ chứa O, S, N

Theo tài liệu [83], phản ứng giữa axit dicacboxylic với 2 đương lượng thiocacbohidrazit 1 thì thu được một dãy bis4-amino-5-thioxo-1,2,4-triazole-3-ylankan 18 với hiệu suất khá cao: HN—N

ĐẠI HỌC QUOC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LÊ THANH SƠN

LUẬN ÁN TIEN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI - 2012

ĐẠI HỌC QUÓC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LÊ THANH SƠN

Chuyén nganh: Hoa Hitu co

MỤC LỤCLỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHU VIET TAT

DANH MỤC CAC BANG

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

MỞ ĐÀU 1

CHƯƠNG 1 TONG QUAN 3

1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 31.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 4

1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit 41.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic 61.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion 81.3 Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 9

1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH) 10

1.3.2 Phản ứng ở nhóm NH; 11

1.3.3 Các chuyên hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH va NH) 121.3.3.1 Tổng hợp các triazolothiadiazoline và triazolothiadiazole 12

1.3.3.2 Tổng hop các triazolothiadiazine 161.3.3.3 Tổng hop các triazolothiadiazepine 21

1.4 Hoat tinh sinh hoc 23

2.4 Tổng hợp các 8-arylclovinylanđehit 30

2.5 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin 312.6 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 32

3.2.2.3 Phổ 'H-NMR 623.2.2.4 Phố '°C-NMR 65

3.2.2.5 Pho khối lượng 673.3 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 70

3.3.1 Về phản ứng tổng hợp 703.3.2 Phổ IR 723.3.3 Pho 'H-NMR 733.3.4 Pho 'ÌC-NMR 76

3.3.5 Phố khối lượng 79

3.4 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 80

3.4.1 Về phản ứng tổng hợp 803.4.2 Phổ IR 833.4.3 Pho 'H-NMR 85

3.4.4 Phổ C-NMR3.4.5 Phố khối lượng

3.5.2.5 Phổ khối lượng3.6 Hoạt tính kháng khuẩn và chống nắm

103 103

104 104 105 106 109 111 114 119

120 121 140

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TÁT

NMR Nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

MS Mass Spectroscopy (phô khối lượng)

HSỌC Heteronuclear single quantum correlation (phổ tương tác gần '*C-'H)

HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation (phổ tương tác xa '°C-'H)

DMSO Dimethyl! sulfoxide

DMF N,N-Dimethylformamide

HR-MS _ High resolution mass spectroscopy (phổ khối lượng phân giải cao)

AChE Acetylcholinesterase

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Dữ liệu vật lí các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

Bang 3.2 Một số tinh chất của /Ø-cloarylvinylanđehit

Bang 3.3 Dữ liệu phố 'H-NMR của một số hợp chất /Ø-cloarylvinylanđehit

Bảng 3.4 Dữ liệu vật lí của các dẫn xuất

Bang 3.12 Số liệu về tổng hop va phổ IR của hợp chat M1-M15

Bang 3.13 Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất NI-N12

Bang 3.14 Tín hiệu '-H-NMR (6, ppm và J, Hz) của các dẫn xuất

60

63

67 69 71

74 78

80 82 82

87

89

95 96

theo phương pháp EI

Bảng 3.19 Các pic chính trên phổ MS của các hợp chat dãy A (X=H)

Bảng 3.20 Các pic chính trên phô MS của các hợp chất dãy B (X=Br)

118

Phổ '°C-NMR của hợp chất T10

Phổ hồng ngoại hợp chất B3Phổ 'H-NMR của hợp chất B3Phổ hồng ngoại hợp chất F1

Phố 'H-NMR của hợp chất F1

Phổ '°C-NMR của hợp chất F1Phổ HSQC của hợp chất F1

Phổ HMBC của hợp chất F1 Phô MS của hợp chất F9

Sơ đồ phân mảnh của hợp chất F9 theo phương pháp ESI Phổ hồng ngoại của hợp chất S2

Một phan phô 'H-NMR của hợp chất S12Một phan phô '°C-NMR của hợp chất S12

Phé HMBC của hợp chat S12

Phổ MS của hợp chất S3

Phổ IR của hợp chất M13

Phổ IR của hợp chất N2Hình 3.20 Pho 'H-NMR của hợp chất M11

Phố HSQC của hợp chất M11 Phố HMBC của hợp chat M11

Phổ '°C-NMR của hợp chất N2 Phé HSQC của hợp chất N2

53 54 54 57 58 61 62

65

66 66 68 69 72 74 77 T1 79 84 84

86

86 87

91

92

92

93 94

Hình 3.28 Phé HMBC của hợp chất N2 94Hình 3.29 Các hướng phân mảnh chính của các hợp chất day M theo

phương pháp EI 97

Hình 3.30 Phổ MS của hợp chất M13 98Hình 3.31 Phổ MS của hợp chất N4 99Hình 3.32 So đồ phan mảnh của các hợp chat day A (X=H) 100Hình 3.33 Phố MS của hợp chất N5 101Hình 3.34 Sơ đồ phân mảnh của các hop chất dãy B (X=Br) 101Hình 3.35 Các hướng phân cắt vòng triazolothiađiazin của A2 và B2 102Hình 3.36 Phổ IR của hợp chất A9 106Hình 3.37 Phé 'H-NMR của hợp chất A9 107Hình 3.38 Phổ '°C-NMR của hợp chất A9 109Hình 3.39 Phô HSQC của hợp chất A9 110Hình 3.40 Phé HMBC của hợp chất A9 110

Hình 3.41 Một phan sơ đồ phân mảnh các hợp chất Al, A2, A5 112

Hình 3.42 Phổ MS của hợp chất A2 112Hình 3.43 Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A6, A7 113Hình 3.44 Phổ MS của hợp chất A6 113

10

MỞ ĐÀU

Các hợp chất 1,2,4-triazole và các dẫn xuất của chúng là những chất thường

có hoạt tính sinh học cao, đa dạng và có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học

được các nhà khoa học trong và ngoài nước quan tâm nghiên cứu Chang hạn, nhiềucông trình công bố về các dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng kháng khuẩn -khángnam, kháng virut, chong viêm, an than, chống trầm cảm, chống ung thư, kháng virutHIV, diệt cỏ, trừ sâu, chất bôi trơn và hóa chất phân tích [82, 85, 87, 131,171] vànhiều hợp chất có chứa vòng 1,2,4-triazole có hoạt tính cao được sử dụng trong điều

trị bệnh như fluconazole, itraconazole, voriconazole [77,165], triazolam [21],

alprazolam [43], etizolam [154] va furacrilin [138] Bên cạnh đó, nhiéu hop chat

chira vong 1,2,4-triazole két hop với vòng 1,3,4-thiadiazole hoặc 1,3,4-thiadiazinecũng biểu hiện hoạt tính khang khuẩn [132], chống viêm [23, 62, 122, 166] va có

nhiều ứng dung trong y học [62,68,82,83,88,115,167,183] Như các dẫn xuất

triazolothiadiazole ở vi trí 3 và 6 trên vòng có chứa nhóm ankyl, aryl hoặc di vòng

khác thé hiện hoạt tính kháng khuẩn [163], chống viêm [169], diệt cỏ [133] và

kháng virut HIV [99] Các thiađiazepine không chỉ được biết đến bởi hoạt tính

kháng khuẩn mạnh [74, 110] mà nó còn được sử dung trong điều trị virut HIV [80]

Sở di các dẫn xuất thiađiazole, thiađiazine hay thiadiazepine thể hiện hoạt tính sinh

học cao và đa dạng do trong phân tử có sự hiện diện nhóm =N-C-S- [87] Ngoài ra,

một số dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng tạo phức với kim loại chuyên tiếp va

được sử dụng trong phân tích kim loại như: B, Re, W, Co, Rh, Pt, [ 7].

Các dẫn xuất cumarin có vai trò rất lớn trong hóa học các hợp chất tự nhiên

và tông hợp hữu cơ, nhiều hợp chất chứa vòng cumarin thê hiện nhiều hoạt tính quýnhư trừ sâu [21], trừ giun san, thôi miên [123], chống đông máu, phát quang [116],

Tương tự, các dẫn xuất chứa vòng quinolin cũng xuất hiện trong nhiều bằng phát

minh sáng chế liên quan đến hóa trị liệu và nhiều hoạt tính sinh học được tìm thấytrong các hợp chất chứa vòng quinolin như kháng viêm, chống dị ứng [93], chống

sốt rét [100], kháng khuẩn [124], ức chế phát triển tế bào ung thư [45,51,163],

chống ký sinh trùng [163],

11

Nhằm góp phần vào các nghiên cứu về các hợp chất triazole, trong luận án

này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng ngưng tụ

chứa O, N, S như thiadiazole,

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine và một 36 day chat có chứahợp phần cumarin hoặc quinolin với hi vọng rằng việc gắn kết giữa hai hợp phầnnày sẽ tạo ra các hợp chất mới với nhiều ứng dụng hơn Đề thực hiện mục đích của

luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau:

> Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine,

7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine, b]-1,3,4-thiađiazole, 6-(6-X-cumarin-3-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4- thiadiazine và 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine

6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-từ các 4-amino-3-mercapto- 1,2,4-triazole.

> Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm tong hợp được bằng các phương pháp

phô hồng ngoại, phô cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR, '°C-NMR, cùng các

kỹ thuật phổ hai chiều HSQC, HMBC) và phổ khối (LC-MS, EI-MS)

> Tiến hành thăm đò hoạt tính kháng khuẩn - kháng nắm một số hợp chất tổng

hợp được với một số vi khuẩn và nam men, nhằm tìm kiếm các chất có hoạt

tính sinh học cao.

12

CHƯƠNG 1 TONG QUAN

1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được Hoggarth[81] tổng

hợp lần đầu tiên vào năm 1952 và tồn tại ở hai dạng hỗ biến sau [71]:

DI N—NH

RỂ ssa rt As

| |

NH» NH,

Dang “thiol” Dang “thion”

Cac dang tautome nay cũng được các tac giả [78] phát hiện và chứng minh

sự tồn tại của chúng bằng các phương pháp phô IR, NMR Cụ thé: trên phố hồng

ngoại xuất hiện pic hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa tri của liên kết N — H (ở vùng

3350-3450em”) và C=S (ở 1290 -1180 cm’) Đồng thời, trên phô 'H-NMR cũng xuất

hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm, điều này chứng tỏ sự tồn

tại đồng thời của hai dạng hỗ biến trên

Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “ thiol”

hoặc “thion” Chắng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng

1,2,4-triazol từ thimol các tác giả [8] đã thay rang:

13a

N—NH

Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CHạO và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thion”

vì khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và

C-12 điều đó chứng tỏ H-13a và C-12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá

3 liên kết và sự tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thion” là hợp lí, còn với những dẫnxuất có nhóm thé Y là 4-(CHạ);N và 4-NO; thì tồn tại cau trúc “thiol” vì trên phổ HMBCkhông thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và C-12

Bằng phương pháp nhiễu xạ tia X của tỉnh thể, tác giả [185] thấy rằng độ dài

liên kết C-S (1,684A) của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole ngan hon so voi

13

liên kết đơn C-S (1,801-1,825A) của các dithiaxycloankan và dai hơn liên kết đôi

C=S (1,646A) đôi chút, điều này một lần nữa khang định sự tồn tại đồng thời 2

dạng tautome này.

Trong phân tử của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole có nhóm amino va

thioxo là các trung tâm có tính nucleophin cao nên dé tham gia phản ứng tông hợpcác hợp chất dị vòng chứa nito, lưu huỳnh như triazolothiađiazole,

triazolothiađiazine và triazolothiađiazepine Ngoài ra, các dẫn xuất

4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole còn thu hút sự chú ý của các nhà khoa học bởi đặc tính sinh

học phong phú và đa dang của chúng như kháng khuẩn, kháng nắm, trừ sâu, sáttrùng và diệt cỏ [50,67,86] Yếu tố quan trọng dé tao nên hoạt tính sinh hoc của cácdẫn xuất aminotriazolothion đó chính là nhóm thioxo [58, 59]

1.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

1.2.1 Tong hợp từ thiocacbohydrazit

Theo tải liệu [27,33,49,63,64,70,72,92,128,137,170,180], một số dẫn xuấtcủa 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (2) được tổng hợp băng cách đun nóng chảygiữa axit cacboxylic với thiocacbohidrazit (1) Sơ đồ phản ứng như sau:

(5) (6)

Thực hiện phan ứng giữa 1,4-lacton (7-9) với (1) trong piridin khan cũng thu được 4-amino-3-(D-gluco- (10) hoặc D-galacto (11) pentitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5- thion và (D-glyxero-D-gulo-hexitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-thion (12) [25].

,2,4-triazole-3-yl)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazole-5-thion (14) được tổng hợp bằng cách dun nóng chảy (1) với

(3-ankyl-4-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazole-1-yl)axetat (13) [48] va tac gia

[170] da tong hop thành công aminotriazolothion (16) với hiệu suất đạt 40% bằng

phản ứng giữa (15) và (1) khi có mặt natri metoxit làm xúc tac.

Theo tài liệu [83], phản ứng giữa axit dicacboxylic với 2 đương lượng thiocacbohidrazit (1) thì thu được một dãy bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4-triazole-3-

yl)ankan (18) với hiệu suất khá cao:

HN—N

` (CHs) tN, - ig ove "ă os

Ait huy (17) Ân 2 HH :

1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic

Bên cạnh phan ứng giữa axit cacboxylic hoặc este với thiocacbohidrazit,

người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (21) từ hiđrazit

của axit cacboxylic bằng phương pháp tong hợp Hoggarth [81] như sau: chohidrazit của axit cacboxylic (18) tác dụng với CS; trong EtOH/KOH dé chuyênthành muối kali 3-aroylđithiocacbazat (19), sau đó metyl hóa bằng CH:I tạo ra

metyl 3-aroylđithiocacbazat (20) rồi thực hiện phản ứng đóng vòng với hiđrazinhiđrat Hoặc từ muối kali 3-aroylđithiocacbazat cho phan ứng trực tiếp hidrazin

hidrat theo phương pháp Reid và Heindel cũng thu được (21) [18, 32, 64,74,81,101,107, 126,137, 146,150,155,164] Đây là các phương pháp hay sử dụng

trong tổng hợp triazole bởi tính đơn giản trong việc tìm các chất đầu và hiệu suất

R = CoHy), CoHs, 4-FCgHy, 2-BrCgHy, 4-BrCgHy, 2-CH3CgHy, 4-CH3C6Hy, 2-CH:OCgH¿.

3-CH30C,Hy, 4-CH;OC,Hy, 2-CICgHy, 3-CIC¿H,„ 4-CICgHy, 4-C3H7OCgHy, 4-CoHsCoHy,

4-C¿H;OCH;C¿H, 4-C¿H;SO;C¿H¿ 2-OHCgH¿ 4-OHC¿H¿ 4-OHCgH¿CH;,

4-C;H;OC,H„CH;_CạH;CH; 2,4 -(CD;C¿H;

NH, (21)

SCHạ

16

Tương tự, tác giả [112] thực hiện phản ứng giữa adamantan-1-cacbohidrazit (22) với CS; trong etanol/KOH tạo kali axylhidrazindithioformat (23), sau đó đóng

vòng với hidrazin hidrat (dư) tạo sản phẩm

Trong khi đó, Udupi và cộng sự [168] đã sử dụng tác nhân hidrazit của axit

isonicotinic thay cho hidrazin hidrat phản ứng với kali dithiocacbazat (29) thì nhận

được các sản phâm 4-(N-piridylcacboxamido)-3-aryl- 1 ,2,4-triazole-5-thion (30)

Cũng theo phương pháp tổng hợp Reid và Heindel, các tác giả [17, 32,42,52,56,58,61,94-96,118,145,148,162,172,177-179] đã tong hợp thành công cácdẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (31-42) sau:

1,2,4-giữa 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-3-thion (43) với hidrazin hidrat.

1.3 Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được nhiều nhà khoa họcnghiên cứu chuyên hóa, các hướng chuyển hóa chủ yếu tập trung vào nhóm SH

(hoặc nhóm NH), nhóm NH; hoặc đóng vòng với sự tham gia của cả hai nhóm NH)

19

và SH Dưới đây là một số chuyển hóa được các nhà khoa học thực hiện trong

những năm qua:

1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH)

Cap electron của nguyên tử lưu huỳnh tham gia vào hệ liên hợp với vòng

triazole, do vậy nguyên tử H trong nhóm SH (dạng thiol) rất dễ tham gia các phản

ứng thé với các tác nhân như metyl iodua [92], cloroaxetonitril [63,64], axitmonocloaxetic [128] và các dẫn xuất 2’-bromoaxetophenon [54,128,170] Tác giả[33,118,114] thực hiện phản ứng ankyl hóa các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-

triazole với ankyl halogen trong KOH/etanol hoặc KạCOz/DME thu được các sản

Các dẫn xuất triazole (56-59) được tác giả [44,151] tong hop được khi dun

hồi lưu giữa các aminomercaptotriazole với halonitril, acrylonitril hoặc clorotetrazol

trong etanol và có mặt của trietyl amin hoặc K,CO3.

(56) R=H,CH, 67) sÒ | He 69)

20

Khi cho dẫn xuất aminomercaptotriazole tac dụng với các dẫn xuất

a-cloroaxetanilit thì nhận được (5-ankyl-4-amino-4H-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl)

axetanilit (60) [47], còn phản ứng với cloroaxeton thì nhận được các dẫn xuất

Ar= CạH; 4-CHạCạH, 2,3 -(CH;);C¿Hạ 2-CHạOC,H, 4-CH30CHy

4-EIOC,H¿ 4-PhOCHy, 3,4 -(CHạO);C¿Hạ 4-FCgH; 4-CIC,H„

4-BrC¿H 3,4 -ClyCgHs, 4-NO;CạH¿ 3-CF;CạH,

A

_ Với tác nhân là hỗn hop thionyl clorua và brom trong etanol thi một số

aminomercaptotriazole bi oxi hóa tạo thành monosunfit (62) và disunfit (63) tương

Một số dẫn xuất azometin (64-67) được tạo ra bằng phản ứng ngưng tụ giữa

các aminomercaptotriazole với các andehit khác nhau trong dung môi etanol hoặc axIt axetic băng (vừa làm dung môi, vừa làm xúc tác) [24, 32, 57,61,89, 98,118, 129].

R!=H, Me, 4-CHạOCạH, 4-CICgHy,, (67)R=CH; C2H; CoHs, 4-CIC2H, 3,4,5 -(CH›O)¿CọH;

4-BrC,Hy, C¿Hs 2-furanyl X=4-CI, 4-Br, 4-N(CHạ); 4-CH:O, 5-Cl, 3-NO,

Phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các andehit trong dung môi

đioxan, xúc tác là axit sunfuric cũng nhận được các bazo Schiff (68, 69) [60,167].

N,N’-1,2-etandiyliden-bis(3-thioxo-1,2,4-triazole-4-amin) (70) được tác giả

[173] tổng hợp bang cách cho (2) tác dụng với điaxetyl, hiệu xuất 60%, còn phan

ứng giữa 2,6-điformyl-p-crezol với các aminomercaptotriazole với tỉ lệ mol 1:2 thì thu được bazơ Schiff (71) [130] va tác giả [178] cũng nhận được các bazơ Shiff

(72) khi cho các aminomercaptotriazole phản ứng với benzandehit hoặc axeton.

1.3.3 Các chuyển hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH va NH,

1.3.3.1 Tổng hop các triazolothiadiazoline và triazolothiadiazole

22

Triazol[3,4-b]-1,3,4-thiađiazolin (73) được tác giả [69] tổng hợp bằng cách

xử ly các aminomercaptotriazole với khí HCI khô trong ete lạnh, sau đó thay dung

môi ete bằng etanol và cuối cùng đun hồi lưu hỗn hợp trên với các andehit thom,xúc tác natri axetat, hiệu suất 55-75%

in

NON » R - —N R = CHg, CoH, 3-NO;CgH, 3,4 -(CHạO);C¿H;.

Hac H 2-NH; -4,5 -(CH;O);CạH;

(73)

Phan ứng giữa 4-amino-3-mercapto-5-ankyl/aryl-1,2,4-triazole với các axit

cacboxylic hoặc axylcloric tạo thành các dẫn xuất

Yanchenko và cộng sự [174] đã đưa ra phương pháp dé tong hợp các dẫn

xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole là: trước tiên phải ankyl hóa các

aminomercaptotriazole bằng a-cloroaxetanilit, sau đó đóng vòng sản phẩm trunggian bằng POCI; Bằng cách tương tự, các tác giả [63,158] đã thực hiện phan ứngankyl hóa các aminomercaptotriazole bang tác nhân: bromocyanit,phenylisothiocyannat, cacbon disunfit và các dẫn xuất nitril thơm trước, rồi tiễn

Ar= CạH; 4-CH;CạH¿ 4-CH;OC,H¿ 2-CICgHy, 4-CICgHy

Một số 5,6-dihidro-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole được tác giả [75] tổnghợp trong lò vi sóng bằng phan ứng giữa các aminomercaptotriazole với các andehit

23

thom trong dung môi DMF, xúc tác là: axit p-toluensunfonic Các

aminomercaptotriazole phản ứng với axit formic hoặc etyl axetoaxetat cũng thu

được các triazolothiađiazole (77, 78) tương ứng [24]

Á TON

HạCO ( ) TY HạCO ( ) COCH; aes : on(77) (78)

Tac gia [113,182] thực hiện phan ứng giữa este xianoaxetat hoặc axit

2,4-diclophenoxiaxetic hoặc axit 2,4-diclonaphtoxiaxetic VỚI các

aminomercaptotriazole thì được các triazolothiađiazole (79, 80) với hiệu suất

50-62% Trong khi đó, khi cho các aminomercaptotriazole tác dụng với CS, trong piridin thì nhận được các triazolthiađiazolin (81,82) [24,126].

Các triazolothiadiazolyl ankan (86, 87) được tạo ra khi tac giả [83] thực hiện

phan ứng đóng vòng hợp chat (17) với các dẫn xuất của axit cacboxylic thơm, axit

aryloxiaxetic và axit anilinoaxetic.

N—N

XS Š` VÀ He

Ar =CạH; 2-CIC¿H„ 3-CIC¿H„ 4-CICgHy, 4-FCgHy, 4-CHạOCạH¿; n = 1, 2; X= O, NH

Cac san pham 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole (88a,b;89) tao ra khitiến hành đun hồi lưu hỗn hợp gồm hợp chat (10-12) với benzoylclorit trong piridinhoặc anhidrit axetic [26] Còn khi tiến hành ngưng tụ giữa cácaminomercaptotriazole với Ø-isothioxyanat thì sản phẩm thu được là 3-ankyl/aryl-6-

(1ˆ-N-Ø-D hoặc a-L-axetylat-glycopiranosyl)-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole (90) [176].

OBzR' OBz N—N OAcOAc OAcOAc N—N

Dun hồi lưu hỗn hop gồm các aminomercaptotriazole với một số dẫn xuất

axit 5-metyl-1,2,3-triazole-4-cacboxylic hoặc axit nicotinic hoặc axit cacboxylic

thơm trong POC]; thì xảy ra phản ứng đóng vòng dé tạo thành các triazolthiađiazole(91-93) tương ứng với hiệu suất cao [52, 97,179]

“`

Cee,

(91) Ar=C¿H; 4H oC6Hy, 3-NOzC¿H„ 4- NOCH,

2-CIC6H4, 4-CICgH4, 2-NH>CeHy, 4-NH3Ce6Hy

25

A Ồ N

Vf \ Ma XN Te)

N N⁄ HạC

\N (93) R= chy CạH;, CoHs, 2-BrCgH¿ 4-BrCgHy

/ CHs 4-CH3C6Hy, 2-CHạOC,H„ 3-CH39CoHy

Ar OCHạ 4-CH;OC,H¿_ 2-CICgHy, 4-CICgH„

(92) Ar=4-CHạC¿H¿ 3-CICgH¿ 4-CICgH¿,

3-BrCgHy, 4-BrCgHy, 2,5-ClC6Hs,

Tương tự, các tac giả [117,140] đã tổng hợp thành công cáctriazolothiađiazole (94-97) bằng phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với cácdẫn xuất axit quinolin-3-cacboxylic hay axit pipemidic hoặc các axit cumarin-3-

cacboxylic trong POCH:.

(94) R= CoHs, 3-CHạOC¿H¿ 4-CHạOC,H„

3-CH3CoHy, 4-CH3CoHy, 4-CICgH¿

Ar= CoHs, 4-CH3C6H4, 2,3-Me,CgH3, 2-CH30C,Ha, 3-CH30C,H 4,

4-CH,OCgHy, 2-EtCgHy, 3-CF;CcH¿ 4-CICgHy, 4-BrCgHy, 4-NO;C¿H, 3,4-CloCoHy

“ Ar= we 4-CH3C,Hs

qe

(101)

X=O; R=H, CạH; 4-OHC,H 4-CIC¿H; tolyl, (100) R=CạH; 4-CIC,H,, "1.anisyl, 4-NO;C,H„ C¿H;CH; +MeNCGH¿,4-CH;OCQH,

X=S; R=H, CHạ_CạH;_2-tolyl, 2-naptyloximetylen X=H, OH; Y=H, Cl

Phan ứng giữa aminomercaptotriazole (32, 35, 40) với cloroaxetandehit va

dẫn xuất 2’-bromoaxetophenon hoặc 2-bromoxyclohexanon tạo ra các dẫn xuất

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (102-104) và _ triazolo[4,3-b]-4,1,2-benzothiadiazine (105-107) tương ứng [56,94, 95,161, 175].

(102) R=H, CoH; 4-BrC,H:, (103) R=H, ankyl, aryl (104) R=H, 4-BrC,H;

4-CH3C¢Hy4, 4-CIC¿H¿ Ar= CoHs, 4-CH3C6Hs,

Tổng hợp

_5-ankyl-4-amino-2-[(6-phenyl-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazazin-3-yl)metyl]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazole-3-on (108) bang cach dunhồi lưu hợp chat (14) với 2’-bromoaxetophenon trong etanol [48] Còn dãy chất 3-

cumarinyl-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (109) được tạo thành từ phản ứng

đóng vòng giữa bromoaxetylcumarin với các aminomercaptotriazole [103,141] va

phản ứng giữa hợp chất (47) với phenaxylbromit thì được sản phâm (110) [65]

Thực hiện phản ứng dong vòng giữa các aminomercaptotriazole với

XC¿H„COCHBrPh [40] hoặc R!COCHBrR? [39] hoặc axit cloroaxetic [126, 35]

hoặc etyl cloroaxetat [24] thì nhận được các triazolothiađiazine (111-114).

(111) R=CH; C;H; 4-CHạC¿Hạ 4-CIC Hy, ae aRÌ=C¿H; 4-NO,C,Hy, 4-CH3C,H.

CạH;OCH; 4-CH;C,H,OCH;, W Tổ 3642,4-Me;C¿H; 4-CIC,H,

4-CICgH,OCH; 4-piridyl Rad Noe 3, CIC Hy

được triazolothiadiazine (116, 117) [85,105].

28

(117) R=ankyl, tolyl; R!= dx phenyl

Tac giả [153] thực hiện phan ứng giữa N-aryl-2-oxopropan-hidrazonoyl

cloric với hợp chất 17 (n=2) trong etanol, tỉ lệ mol 2:1, với C,HsONa làm xúc tác

thì tạo ra

1,2-bis-(7-arylhidrazono-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine-3-y])etan (118) Bên cạnh đó, hợp chất (119) được tổng hợp từ phản ứng giữa (4) với

bromomalononitril [24], phản ứng đóng vòng giữa (2) với 2-bromoxyclopentanon

hoặc 2- bromoxyclohexanon hoặc ơ-haloxeton hoặc 2,4-dinitroclorobenzen hoặc benzoquinon hoặc 4-bromo-3-arylisoxazol hoặc bromometylpirazolon hoặc 2-brom- 1-indanon (xúc tác axit) hoặc bromtetralon hoặc axit 5-brom-5-nitrobarbituric (với

p-sự có hoặc không có mặt của POCI;) thì nhận được các

(118) R= 3-CH3C Hy, 4-CH3C¢Hy, 3-CIC6Hy,

4-CICgHy, 4-NO;C¿H„ 3-NO;C¿H„

(129) R= H, CHạ C,Hs, C3H,

Ngoài ra, tác giả [144] thực hiện phan ứng giữa hợp chat (2) với bromlawson

(131) dé tạo ra hợp chất naphta[2,3-e]-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine-6, | 1-đion

(132) với hiệu suất phản ứng cao 69-93% Tương tự, phản ứng của hợp chất (4) với

2,3-diclonaptoquinon tạo thành triazolothiadiazine (133) thông qua việc loại bỏ 2

R= CH¡, C)Hs, C3H7, CeHs, 4-tolyl, 3-NO;C¿H¡, 4-NO;C,H¿

4-piridyl, 4-NO,C6Hy, 2-CIC¿H¿_ 4-CIC¿H., C¿H;CH;

Phản ứng giữa cloranil hoặc 2,3-đicloroquinoxalin hoặc bromembelin (134)

VỚI các aminomercaptotriazole thì nhận được triazolothiađiazinoxyclohexanđien (135) [34,35,94] hoặc triazolothiadiazinoquinoxalin (136) [34,120] hoặc 1,2,4-

Khi cho các aminomercaptotriazole phản ứng với các Ø-bromochalcon

(RCOCH=CHBrR’) trong ancol va KOH, phản ứng xảy ra sự tách phân tử HBr và

cộng hợp giữa nhóm NH; và C=O tạo thành sản phẩm triazolothiađiazepine (138)

Phản ứng của hợp chất (4) với axetylaxeton thì nhận được các dẫn xuấttriazolothiađiazepine (139) [24] Tác giả [104] đã tổng hợp 6-aryl-8-(5-nitro-2-thienyl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine (141) bằng cách: cho cácaminomercaptotriazole phản ứng với dẫn xuất xeton ơ,B-không no trong etanol thì

được sản phẩm cộng Michael (140), sau đó đun sản phẩm này trong axit sunfuric

đặc Sản phâm (141) này cũng được tác giả tổng hợp từ phản ứng giữa các dẫn xuất

Ø-bromochalcon chứa di vòng với aminomercaptotriazole, xúc tác natri axetat.

Tương tự, tác giả [111] thực hiện phản ứng giữa aminomercaptotriazole với

các dẫn xuất xeton z„Ø-không no bằng cách đun hồi lưu, xúc tác Al,O; hoặc trong lò

vi sóng thì nhận được các sản phâm đóng vòng thiađiazepine (142)

benzothiađiazepine Bên cạnh đó, phản ứng giữa (2) với các dẫn xuất formylquinolin thi tác giả [139] thu được dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

2-cloro-3-quinolinothiadiazepine (143).

32

1.4 Hoat tinh sinh hoc

Hoạt tinh sinh hoc của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole và các dẫn

xuất đã được đề cập trong một số công trình nghiên cứu [25, 48, 66,108, 125, 160, ]như khả năng kháng khuân-kháng nam, chống viêm, kháng virut, Đặc biệt,trong các báo cáo gần đây cho biết các dẫn xuất của di vòng 1,2,4-triazole có khảnăng chống ung thư [16,91,134, 147] và kháng virut HIV [119,136, 184, 159] Ví

như:

Trong nghiên cứu tác giả [66] thấy rằng các hợp chất (144-146) có khả năng

kháng lại các loại virut coxsackie, respiratory syncytial, parainfluenza-3, reovirus-1,

Sindbis va Punta Toro.

Ph (144) h (145) Lh (146)

Hợp chất (147) va (148) có kha năng kháng được các chủng khuẩn

Escherichia coli (ATCC-10536), Salmonella typhi (ATCC-14028), Bacillus subtilis (ATCC-6633), Staphylococcus aureus (ATCC-29737), Aspergillums niger (ATCC- 16404), Candida albicans (ATCC-10231) [160].

R=C¿H; 4-CIC¿H, 4-FC¿Hs, 3,4-(CH3)2C6H3, 3-Cl-4-CH30C¢H3, 4-CH:SC¿H¿

Các hợp chất (149) [125] có khả năng kháng N—N

khuan Gram (+) (Staphylococcus aureus (IFO 3060) va ahs

Bacillus subtilis (IFO 3007)), Gram (-)(Escherichia S n=l

coli IFO 3301) va Pseudomonas aeuroginosa (IFO (149) HN—Ar

3448)), Candida albicans (IFO 0583).

Cac hop chat (84, 85, 108) [48] có tác dung khang khuẩn mạnh trên các

chủng vi khuẩn Escherichia coli (Ec) (ATCC 25922), Klebsiella pneumoniae (Kp)

(ATCC 13883), Yersinia pseudotuberculosis (Yp) (ATCC 911), Pseudomonas aeruginosa (Pa) (ATCC 10145), Enterococcus faecalis (Ef) (ATCC 29212), Staphylococcus aureus (Sa) (ATCC 25923), Bacillus subtilis (Bs) (ATCC 6633), Candida albicans (Ca) (ATCC 60193), Candida tropicalis (Ct) (ATCC 13803), Candida glabrata (Cg) (ATCC 66032).

Hay hợp chất (89b) có khả năng chống viêm và kháng các loại nam

Aspergillus flavus [NCIM No.524], Aspergillus fumigatus [NCIM No 902],

Penicillium marneffei va các vi khuẩn Escherichia coli (ATTC-25922),

Staphylococcus aureus (ATTC-25923), Pseudomonas aeruginosa (ATCC-27853), Klebsiella pneumoniae.

Theo tai liệu [91], hợp chất (150-152) có hoạt tinh kháng từ 1 đến 31 loại tếbào ung thư (bệnh bạch cầu: CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MMOLT-4; các tếbảo gây ung thư phổi: A549/ATCC, EKVX, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H460; ung thư đại tràng: HCC-2998, HCT-116, HCT-15; ung thư thần kinh trung

ương: SF-268, SF-539, U251; u ác tính: MALME-3M, SK-MEL-28, UACC-257,

UACC-62; ung thư buồng trứng: SK-OV-3;ung thư thận: 786-O, ACHN, RXF 393,SNI2C, TK-10; ung thư tuyến tiền liét:PC-3, ung thư vú: MCF7, NCI/ADR-RES,

MDAMB-231/ATCC, BT-549).

34

Các hop chất (153-155) đều có kha năng ngăn chặn sự phá hoại tế bào do

HIV-1 gây ra trong tế bào MT-4 và ức chế HIV-1 RT và hợp chất (98e) có hoạt tínhchống lại các dòng tế bào ung thư: NCI-H 460, MCF7 và SF268[91]

1= 5-nitrofuryl; 4-metoxiphenyl; 3,4-dimetoxiphenyl; 5-clophenyl

Qua tìm hiểu tài liệu chúng tôi nhận thấy trong các hợp chất di vòng ngưng

tụ chứa O, S, N thì các hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole,

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM

2.1 Xác định các tính chất vật lí

2.1.1 Sắc ký bản mồng

Sắc ky bản mỏng được thực hiện với các bản mỏng làm từ silicagen 60 F 54

tráng trên lá nhôm của hãng Merck (Đức).

2.1.2 Nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quảntrên máy đo điểm nóng chảy STUMART SMP3 (BIBBY STERILIN- Anh)

2.1.3 Phố hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các hợp chất ở dạng ép viên với KBr trên máy Impact

410-Nicolet hoặc được đo trên máy Shimadzu FTIR 8400S tại các đơn vị: Viện Hóa

học-Viện khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam và Khoa Hóa học trường Đại

học Sư phạm Thành phó Hồ Chí Minh

2.1.4 Pho cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR, ‘C-NMR, HSQC, HMBC) được ghitrên máy phổ phd AVANCE Spectrometer AV500 (BRUKER, Đức) tại Viện Hóa

học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam trong dung môi DMSO-d, hoặc

CDCI:, chất chuẩn nội TMS

2.1.5 Phố khối lượng (MS)

Phố MS của các hợp chất được ghi trên máy AutoSpec Premier instrument(WATER, USA) va máy sắc kí lỏng khối phô (LC-MS) 1100 LC-MSD Trap — SL

(Agilent Technologies, Mỹ) trong dung môi metanol tại khoa Hóa học, trường Dai

học Khoa học Tự Nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội

2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học

Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nắm một số hợp

chất tai Phòng Nghiên cứu Vi sinh - Bệnh viện 19-8 Bộ Công an Nong độ chat thửnghiệm 0,4mg/1 ml DMF (Dimetylfomamit) Ngoài ra, một số hợp chất

36

triazolothiadiazepine được thử hoạt tính Acetylcholinesterase tại Phong thử hoạt tính sinh học tại Viện Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

2.3 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

O O 1.KOH,OS N—N

a—d NHạNH; n-“ 2 2 NHẠNH, ` A oo Lo an

\ \ OC;H; NHNH>

(E1-E11) (H1-H11) Hạ (T1-T11) NH >

2.3.1 Tong hop cac dan xuat axetohidrazit

Quy trình chung [146]: cho 0,5 mol este cacboxylat vào bình cầu 250ml, rồithêm từ từ rượu etylic, vừa thêm vừa lắc cho đến khi este tan hoàn toàn Thêm tiếphidrazin hiđrat 50%, tiép tục lắc (nếu este không tan hết lại cho thêm dần rượuetylic vào và lắc) Lượng hiđrazin lấy theo tỉ lệ mol 3:1 so với este, cho làm nhiềulan Dun hồi lưu hỗn hợp trong 6h, khoảng 2giờ cho hiđrazin một lần Sau đó cất

đuổi bớt rượu, dé nguội thấy có chất rắn tách ra và kết tỉnh sản phẩm thu được trong

etanol.

2.3.2 Tong hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

Cho 0,1 mol axetohiđrazit vào trong bình cầu 250ml có sẵn hỗn hợp gồm

5,6 gam KOH và 150ml rượu khan Khuấy cho hiđrazit tan hết, sau đó cho từ từ 7,8

ml CS; vào, vừa cho vừa khuấy trong 30 phút ở nhiệt độ 30°C Lọc lay chất ran

dạng bột màu vàng, rửa bằng ete

Cho luong muối thu được ở trên vào bình cầu 250ml, hòa tan bang 100mlnước cất Thêm 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol) vào Dun hồi lưu hỗn hợptrong 6giờ cho đến khi thu được dung dich màu vàng trong suốt Dé nguội, đồ hỗnhợp vào nước đá, axit hóa băng axit CH;COOH đặc, có chất ran tách ra Loc laychat ran, sản phẩm đem kết tinh lại trong rượu Sau đây là các trường hợp cu thé:

1) 4-Amino-3-mercapto-5-phenyl-1,2,4-triazole (T1)

Từ phenylaxetohidrazit (0,1mol; 13,6g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS, và

13,6ml hidrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh thé hình kim màu

37

trăng, hiệu suất 45% (8,6 g), điểm nóng chảy 218-220°C (theo tai liệu [146 ] điểmnóng chảy 218-220°C).

2) 4-Amino-3-mercapto-5-benzyl-1,2,4-triazole (T2)

Từ benzylaxetohidrazit (0,1mol; 15g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS, va

13,6ml hidrazin hidrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh thé hình kim mau

trắng, hiệu suất 38% (7,05 g), điểm nóng chảy 182-184°C (theo tài liệu [146 ] điểm

nóng chảy 182-184°C)

3) 4-Amino-3-mercapto-5-phenoximetyl-1,2,4-triazole (T3)

Từ phenoximetylaxetohidrazit (0,1mol; 16,6g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml

CS, và 13,6ml hidrazin hidrat 50% (0,24mol) San pham thu duoc 1a tinh thé hinh

kim màu trắng, hiệu suất 47% (10,4 g), điểm nóng chảy 194-196°C (theo tài liệu[38] điểm nóng chảy 194-196°C), 'H-NMR (DMSO, 500MHz): 13,79 (s, 1H, -SH

hoặc NH), 5,66 (s, 2H, -NH;), 5,11 (s, 2H, -CH;), 6,97-7,33 (SH, Ar-H) (xem phụ

lục 1.9).

4) 4-Amino-3-mercapto-5-(4-clophenoximetyl)-1,2,4-triazole (T4)

Từ (4-clophenoximetyl)axetohidrazit (0,Imol; 20g), KOH (0,Imol; 5,6g),

7,8ml CS; và 13,6ml hidrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh théhình kim mau trắng, hiệu suất 32% (8,2 g), điểm nóng chảy 178-179°C (theo tài

liệu [38] điểm nóng chảy 178-179°C), IR (Vmax» KBr): 3314, 3154, 3012, 2931,

2735, 1618 (xem phu luc 1.1).

5) 4-Amino-3-mercapto-5-(4-bromphenoximetyl)-1,2,4-triazole (T5)

Từ (4-bromphenoximetyl)axetohidrazit (0,lmol; 24,4g), KOH (0,1mol;

5,6g), 7,8ml CS, và 13,6ml hidrazin hidrat 50% (0,24mol) Sản pham thu được làtinh thé hình kim màu trắng, hiệu suất 31% (8,2 g), điểm nóng chảy 187-188°C

(theo tài liệu [38] điểm nóng chảy 187-188°C), IR (Vmax, KBr): 3310, 3262, 3040,

2920, 2754, 1620 (xem phu luc 1.2).

6) 4-Amino-3-mercapto-5-(2-metylphenoximetyl)-1,2,4-triazole (T6)

Từ (2-metylphenoximetyl)axetohidrazit (0,lmol; 18,1g), KOH (0,1mol;

5,6g), 7,8ml CS; và 13,6ml hidrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản pham thu được là

38

tinh thé hình kim màu hồng, hiệu suất 37% (8,7 g), điểm nóng chảy 162-163°C

(theo tài liệu [90] điểm nóng chảy 162-163°C), IR (Vmax, KBr): 3291, 3171, 3021,

2922, 2756, 1626 (xem phu luc 1.3).

7) 4-Amino-3-mercapto-5-(3-metylphenoximetyl)-1,2,4-triazole (T7)

Từ (3-metylphenoximetyl)axetohidrazit (0,1mol; 18,1g), KOH (0,1mol;

5,6g), 7,8ml CS, và 13,6ml hidrazin hidrat 50% (0,24mol) San pham thu duoc latinh thé hình kim màu trang, hiệu suất 35% (8,26 g), điểm nóng chảy 141-142°C

(theo tài liệu [90] điểm nóng chảy 141-142°C), IR (Vmax, KBr): 3300, 3229, 3163,

2984, 2741, 1601 'H-NMR (DMSO, 500MHz): 11,20 (s, 1H, -SH hoặc NH), 4,80

(s, -NH;), 5,12 (s, 2H, -CH;), 6,79-7,26 (4H, Ar-H) (xem phụ lục 1.4& 1.10).

8) 4-Amino-3-mercapto-5-(4-metylphenoximetyl)-1,2,4-triazole (T8)

Từ (4-metylphenoximetyl)axetohidrazit (0,lmol; 18,1g), KOH (0,1mol;

5,6g), 7,8ml CS, và 13,6ml hidrazin hidrat 50% (0,24mol) Sản pham thu được làtinh thé hình kim màu hồng, hiệu suất 46% (10,8 g), điểm nóng chảy 173-174°C

(theo tai liệu [38] điểm nóng chảy 173-174°C), IR (Vmax KBr): 3314, 3157, 3000,

2922, 2850, 2739, 1614 (xem phu luc 1.5).

9) 4-Amino-3-mercapto-5-thimoloximetyl)-1,2,4-triazole (T9)

Từ thimoloximetylaxetohidrazit (0,1mol; 22,2g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml

CS; và 13,6ml hidrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh thé hìnhkim màu trang , hiệu suất 27% (7,5 g), điểm nóng chảy 186-187°C (theo tài liệu[104] điểm nóng chảy 186-187°C), IR (Vmax, KBr): 3340, 3268, 3103, 3060, 2967,

2888, 2794, 1614, 1582, 1258 'H-NMR (DMSO, 500MHz): 11,03 (s, 1H, -SH hoặc

NH), 4,79 (s, 2H, NH;), 5,11 (s, 2H, CH;), 6,817,27 (3H, ArH), 2,33(s, 3H, CHạ), 1,18(d, 6H, (CH3)2CH-), 3,23 (m, 1H, (CH:);CH-) (xem phụ lục 1.6& 1.11).

-10) 4-Amino-3-mercapto-5-[(4,6-dimetylpirimidin-2-ylthio)metyl]-1,2,4-triazole

(T10)

Từ [(4,6-dimetylpirimidin-2-ylthio)metyl]axetohidrazit (0,Imol; 21,2g), KOH (0,Imol; 5,6g), 7,8ml CS; và 13,6ml hidrazin hidrat 50% (0,24mol) Sản

phẩm thu được dạng bột màu trăng, hiệu suất 21% (5,63 g), diém nong chay

197-39

198°C IR (Vmaxs KBr): 3228, 3123, 3053, 2951, 2774, 1558 'H-NMR (DMSO,

500MHz): 13,60 (s, 1H, -SH hoặc NH), 5,58 (s, 2H, -NH;), 4,45 (s, 2H, -CH;), 7,00

(s, 1H, Ar-H), 2,35(s, 6H, 2(CH3)) (xem phụ lục 1.7& 1.12).

11) 4-Amino-3-mercapto-5-(quinolin-8-yloximetyl)-1,2,4-triazole (T11)

Tu (quinolin-8-yloximetyl)axetohidrazit (0,lmol; 21,7g), KOH (0,1mol;

5,6g), 7,8ml CS, và 13,6ml hidrazin hidrat 50% (0,24mol) Sản pham thu được làtinh thé hình kim màu trắng , hiệu suất 42% (11,47 g), điểm nóng chảy 205-206°C

(theo tài liệu [90] điểm nóng chảy 205-206°C) IR (Vmax, KBr): 3258, 3136, 3015,

2929, 2858, 1578 (xem phu luc 1.8).

Quy trình chung [186]: cho từng giọt POC]; (0,03mol) vào bình cầu chứa (9

ml; 0,12 mol) DMF trong 30ml tricloetylen đã được làm lạnh dưới 0C, khuấy vàgiữ nhiệt độ này trong suốt thời gian cho POCl: Tiếp tục cho axetophenon

(0,02mol) trong 30 ml tricloetylen vào hỗn hợp trên sao cho nhiệt độ phản ứng

không quá 0°C Sau đó khuấy thêm 3 giờ ở nhiệt độ phòng, dé qua đêm va cho hỗn

hợp phản ứng vào 200 ml nước lạnh, trung hòa bằng natri axetat, tach lay lớp hữu

cơ phía dưới, dé bay hơi dung môi và kết tinh chất ran tách ra trong dung môi thích

hợp Sau đây là các trường hợp cụ thê:

1) Tổng hợp 3-clo-3-(4-bromphenyl)propenal (B1)

Từ 4-bromaxetophenon (3,96g trong 30ml tricloetylen), 0,03 mol POC]:,

9ml DMF trong 30ml tricloetylen Sản phẩm có hình kim màu vàng sáng, hiệu suất

45% (2,2g), điểm nóng chảy 102°C (theo tài liệu [186] điểm nóng chảy 102°C) IR (Vmaxs KBr): 3046, 2874, 2773, 1665, 1581, 714 (xem phụ lục 1.15)

101-2) Tổng hợp 3-clo-3-(4-metoxiphenyl)propenal (B101-2)

40