0756 nghiên cứu tổng hợp cấu trúc và tính chất một số hợp chất chứa vòng furoxan vòng quinolin trên cơ sở eugenol trong tinh dầu hương nhu luận văn tốt ngh

1 MỞĐẦU Lído chọnđềtài Hóa học dị vịng lĩnh vực quan trọng bậc hóa hữucơ hóa sinh Các hợp chất dị vịng nhiều nhà hóa học quan tâm nghiêncứu chúng có cấu trúc lí thú có phổ hoạt tính sinh học rộng Đặc biệt nhữnghợp chất có nhiều dị vịng gắn với có nhiều ứng dụng y dược nôngnghiệp Các hợp chất loạiN-oxit-1,2,5-oxađiazole (furoxan) thu hút ýcủa nhà hố học phổ hoạt tính sinh học rộng chúng Nhiều hợp chất loạifuroxancókhảnăngkhángvikhuẩn,khángnấmkhámạnh,chẳnghạnnhưmetylnitrofur oxan số dẫn chất sunfon có khả chống vi trùng bệnh laophổi diệt nấm… Đặc biệt chúng biết đến với khả giải phóng nitơ oxit(NO) điều kiện sinh lý (tương tự thể) giống glixerol trinitrat natrinitroprusideđãđượcdùnglàmthuốcđiềutrịbệnhtimmạch.Mặtkhácdịvòngfuroxancònđượcsửdụ ngrộngrảitrongtổnghợphàngloạtcáchợpchấtdịvòngkhác Quinolin dị vòng quan trọng, khung nhiều hợp chất thiênnhiên có hoạt tính sinh học cao sở để thiết kế nhiều loại thuốc cho vàtươnglai.Hoạttínhsinhhọccũngnhưkhảnăngkhángungthư,chốngsốtrét,khánglao, diệt trùng dẫn xuất quinolin kiểm chứng nhiều hợp chấttừlâuđãđượcứngdụnglàmthuốcchữabệnh Chúng cho việc tổng hợp hợp chất dị vòng từ hợp chất đồng vịngtrong tinh dầu thực vật có lợi nhiều phương diện Chẳng hạn tổ hợp đượchoạttínhsinhhọccaocủahợpphầndịvịngvớitínhdễdungnạpcủahợpphầnđồngvịng lấy từ tinh dầu thực vật (bởi hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên gâyphản ứng phụ dễ thể chấp nhận hợp chất khác), có hy vọngtìmđượcnhữnghợpchấtcóứngdụngtrongydược.Dovậychúngtơilựachọnđềtài:“Nghiên cứutổnghợp,cấutrúcvàtínhchấtmộtsốhợpchấtchứavịngfuroxan,vịngquinolintrêncơsở eugenoltrongtinhdầuhươngnhu’’ Mụcđích,nhiệmvụ luậnán +Chuyểnhóaeugenol thànhmột sốdẫnchấtcókhảnăngtạodịvịng +T ổ n g h ợ p m ộ t s ố d ã y h ợ p c h ấ t l o i a z o m e t i n , h i đ r a z o n , t h i a z o l i đ i n c ó c h ứ a vịngfuroxanvàmột mộtsốhợp chấtloại quinolin +Nghiêncứucấutrúcvàtínhchấtcủacáchợpchấttổnghợpđược,đặcbiệtlàtínhchất phổ(IR,NMR,MS)quađócung cấpdữliệuvề phổcủa cáchợpchấtaxi-quinon,nitro-phenol, hợp chấtchứadịvịngfuroxan,thiazoliđin-4-on,quinolincũngnhưmốiliênhệgiữacấutrúcvàtínhchấtphổ + Thăm dị hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, hoạt tính chống oxi hóa độctínhtếbàonhằmtìmkiếmcáchợpchấtcóhoạttínhsinhhọccao Phươngphápnghiêncứu +Tổnghợpcácchất:Vậndụngcácphươngpháptổnghợphữucơtruyềnthốngcólựachọnvàcải tiếnchothíchhợpvớitừngđốitượngmới.Chútrọngnângcaohiệusuất,tinhchếcẩnthậnđếnnhiệt độnóngchảyổnđịnh + Nghiên cứu cấu trúc: Các chất tổng hợp đo phổ IR, 1H NMR và13C NMR phần lớn đo phổ MS Ở dãy chất có cấu trúc tương đồng đềulựachọnramột vàichấtphứctạpđểđophổ2DNMR +Phântích cácphổ,hệthốnghóa dữliệuvàrútranhậnxét + Lựa chọn số hợp chất tiêu biểu để thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật,hoạttínhchốngoxihóavàđộctínhtếbào Bố cụccủaluậnán Ngồiphầnmởđầu,kếtluận,tàiliệuthamkhảovàphụlục,luậnángồmbachươngChương1:Tổng quan Chương 2: Thực nghiệmChương3:Kếtquảvàthảol uận Luậnánbaogồm150trangđ n h máyA4với5 bảng,72hìnhvẽvàsơđồ Chương1:TỔNGQUAN Ở chương chúng tơi sơ lược tổng quan số vấn đề có liên quan mật thiếtđến loại hợp chất mà đề tài luận án nghiên cứu là: Chuyển hóa eugenol thànhcác hợp chất dị vịng, tình hình nghiên cứu arylhiđrazon, dị vịngfuroxanvà 1,3-thiazoliđinon 1.1 HỢPCHẤTDỊVỊNGTỔNGHỢPTỪEUGENOLTRONGTINH DẦUHƯƠNG NHU 1.1.1 Eugenol vàdẫnxuất a Eugenol C10H12O2,M : 164.2 g mol−1D(25°C):1.06 g/cm3 Tnc:-7,5°C Ts: 254 °C, 1230C (12-13 mmHg).pKa(25°C) :10,19 4-Allyl-1-hiđroxy-2metoxybenzen,4-allyl-2metoxyphenol,a x i t eugenic Eugenol thành phần tinh dầu đinh hương tinh dầu hương nhu.Hương nhu vị thuốc dùng toàn trừ rễ Hương nhu gồm nhiều loại khácnhau.Ở nước tacóHương nhutía(OcimumsanctumL.)vàHương nhutrắng(Ocimum gratissimumL ) thuộc họ Hoa mơi (Labiatae) Tuy có hình dạng khácnhau chúng có tác dụng: làm mồ hơi, giải cảm nhiệt (giải thử), lợi tiểu,tiêuphù.Vìthếhươngnhuđượcdùngtrong nhiềubàithuốcđơngykhácnhau[18] Cất lôi nước thân, hoa hương nhu người ta thu tinh dầuhương nhu Thành phần tinh dầu hương nhu eugenol (4-allyl-lhyđroxy-2-metoxybenzene), chiếm từ 45 – 70% khối lượng tinh dầu Tinh dầu hương nhuđược dùng nhiều sản xuất dược phẩm (như dầu gió, cao xoa bóp, thuốc sâurăng,thuốcxơngmũi họng,dầugộimọctóc,…) Eugenol dùng chế xi măng hàn nha khoa [44], làm phụ giachống oxi hóa an tồn cơng nghiệp thực phẩm [64], diệt sâu bọ nôngnghiệp[68] Nhiều công trình nghiên cứu chứng tỏ eugenol hợp phần hoạt độngsinhh ọ c c h í n h t r o n g t c d ụ n g c h ữ a t r ị c ủ a t i n h d ầ u h n g n h u c ũ n g n h củacây hương nhu Để giải thích khả chữa trị chứng bệnh khác nhằm làm cơsởchoứngdụngtrongyhọchiệnđại,đãcómộtsốcơngtrìnhnghiêncứudượclý củaeugenolvàtinhdầuhươngnhuđốivớihệmiễndịch,hệthầnkinh,hệhơhấp,cơquan sinh sản, hóa sinh máu động vật thí nghiệm Kết cho thấy eugenol có tácdụng diệt vi khuẩn, diệt nấm, làm giảm đường, giảm triglyxerit, giảm cholesteroltrong máu,làmgiãnmạchmáu[78,96,1 , 121,122] Do eugenol cónguồngốc thực vật lại cótính chấtd ợ c l ý q u ý n h t r ê n n ê n nócótầmquantrọnglớntrongcơngnghiệphóadược.Eugenolđượcnhiềunhàhóahọc nước ngồi nước khơng ngừng nghiên cứu chuyển hóa thành cácdẫnxuấtkhácnhauvới hyvọngtìmđượccácchấtcóứngdụngt r o n g thựctế b Dẫnxuấtcủa eugenol Etecó ý nghĩa th ực tiễ n c ủ a e u g e n o l ome ty le u ge no l Đ ó l c hấ t lỏng n hớ t, mùithơmnhẹ,cókhảnăng dẫndụ cơntrùng tốt dùng việcdiệt ruồivànghạicam,trong khicácdẫnxuấtetekháccókhảnăngdụdẫnkémhơnnhiều[1] Axite uge noxya xe tic vàa xit isoeugenoxyaxeticđ ợ c nhiềunhà k h o a h ọ c quantâm OCH3 OCH3 CH2=CHCH2 OCH2COOH ; CH3CH=CH OCH2COOH Cácaxitnàycócấutrúctươngtựaxit2,4điclophenoxyaxetickiểuauxin(aryloxiaxetic) Tác giả [31] cho thấy axit eugenoxyaxetic có tác dụng tăng khảnăng nảy mầm hạt lúa CR203 24 đầu tiên, với đỗ xanh axiteugenoxyaxeticcótácdụngtốt ởthờiđiểm24 giờkểtừ khingâmhạt Axit eugenoxyacetic metyl, etyl este có tác dụng kìm hãm tănglipitneen nghiên cứu để chữa triệu chứng tăng lipit người (humanhyperlipidaemia) [70, 126] Ngồi axit eugenoxyaxetic cịn có tác dụng diệt vikhuẩn,virút[115,141] Dẫn xuất bromeugenol hoạt tính sinh học nghiên cứu cơngtrình [29] Dẫn xuất loại bazơ Manich eugeneol tác dụng hạ thân nhiệt củachúngđãđượcnghiêncứuởcác cơngtrình [25,26] Để điều chế axit isoeugenoxyaxetic, tác giả [3] đồng phân hố eugenol thànhisoeugenol, sau cho isoeugenolat tác dụng với muối natri axit monocloaxetic.Tác giả cho thấy axit isoeugenoxyaxetic có hoạt tính kích thích sinh trưởngthựcvật Từ isoeugenol người ta nghiên cứu tìm điều kiện để tổng hợp vanilin,mộtđơnhươngquýđượcdùngnhiềutrongcôngnghiệpdượcphẩmvàmỹphẩm OH OCOCH3 OCOCH3 OCH3 CH3COCl OCH3 CH=CHCH3 [O] OH H2 O OCH3 CH=CHCH3 CHO OCH3 CHO Tác giả [28] sau tổng hợp nghiên cứu cấu trúc hợp chất sản phẩmngưngtụgiữa va nilin v i cách ợ p chấ tcó n h ó m amino,tácg iả n hậ n thấ y cá chợ p chấttổng hợp đượccókhảnăngkhángkhuẩntốtởnồngđộ0,2-0,4% Khi clo hóa axit eugenoxyaxetic với sunfuryl clorua SO2Cl2trong CCl4, tácgiả [32] thu sản phẩm axit tricloeugenoxyaxetic hiệu suất 72% Tiếp theo đãchuyển axit thành hiđrazit, tổng hợp dãy hiđrazit-hiđrazon bằngcáchngưngtụvớicácanđehitvàxetonthơm.Việcthămdịhoạttínhsinhhọccủaaxit tricloeugenoxyaxetic hiđrazit thực Kết chothấychúngcóhoạttínhứcchếtrungbìnhvớimộtsốkhuẩnGram(+) 1.1.2 Cácdịvòng tổng hợptừdẫnxuấtcủa eugenol a Dịvòng 1,3,4-oxađiazoletừmetyleugenol vàaxiteugenoxyaxetic MeO i) MeOH/H+ ii) MeO MeO MeO CS2/KOH,to N2H4 COOH MeO CONHNH2 MeO MeO NN O ClRCOOH SH MeO MeO MeO CO NH O S R-COOH MeOH/H+ Ar-CHO N=CHAr NN MeO Br2 CH3COOH MeO NN O Ar MeO NN MeO O S R-COOMe Dịvịng1,3,4oxađiazolethườngtạochohợpchấtcónhữnghoạttínhsinhhọcđadạngnhưkhángvisinhvật [114],chốngviêmnhiễm[91],chốnglao[117].Cáctácgiả[12,13]tổnghợpdãy2-aryl-1,3,4-oxađiazole-5thiolvàdãy2,5-điaryl-1,3,4- oxađiazolebằngcáchoxihóametyleugenolthànhaxitveratricrồichuyểnhóath eosơđồtrên Từ hiđrazit axit eugenoxyaxetic tác giả [12, 13] tổng hợp sốoxađiazole Các oxađiazole thể hoạt tính kìm hãm phát triển số vikhuẩnGram(-)vàGram(+)ởnồngđộ50 μg/ml.g/ml OCH3 OCH3 i) MeOH/H+ O CO-NHNH2 CS2/KOH,t O ii) N2H4 O ii)N2H4du' COOH CO-NHNH2 o OCH3 OCH3 OCH3 ClRCOOH O OCH3 i) MeOH/H+ MeOH/H+ O O O N N R:CH2,CHMe O S SH NN O S RCOOMe NN RCOOH b Dịvòng 1,2,5-oxađiazoletừa x i t isoeugenoxyaxetic Để điều chế axit isoeugenoxyaxetic, khác với tác giả [3], tác giả [36] đãchuyểneugenolthànhaxiteugenoxyaxeticrồimớiđồngphânhóathànhaxitisoeugenoxy axetic Vì phản ứng tiến hành điều kiện dễ dàng chohiệusuấtcaohơn Từ axit isoeugenoxyacetic tác giả [15] để tạo hợp chất chứa vòng 1,2,5oxađiazo-2-oxit(vòngfuroxan)vàcácdẫnxuấtnitrocủachúngnhưsau: OMe O NaNO2 CH3COOH Me COOH Me O2N COOR Me OMe ROH/H+,t o O O COOH OMe O ON COOH ON O N Me ON HNO3/H2SO4CH COOH OMe ON ROH/H+,to O O N HNO3/H2SO4 MeO 2N OMe ON ON O N COOH O2N OMe OON COOR O2N R:Me,Et Nhưđãbiếtcácaxylhiđrazon(cịnđượcgọilàhiđrazithiđrazon)từlâuđãthuhútsựchúýcủacácnhàhóadượcdochúngcóphổhoạttínhsinhhọckhárộng:c hốngsốtrét[111],chốngHIV[156].Đasốchúngđềuchứadịvịng,c h ẳ n g hạnftivazitđượcdùnglà m thuốc chữa trị bệnh lao, gluronazid dùng chữa trị lao ung thư [146], hai chấtnàyđềulàhiđrazonđiềuchếtừhiđrazitcủaaxitpyridin-4-cacboxylic.Chínhvìvậycác tácgiả[6,16,58,59]đãnghiêncứudãyhiđrazit-hiđrazontheo(1)vàdãyhiđrazithiđrazontheo(2) Me O OMe Me N N2H4,to OON Me OMe O OMe CR-Ar N Ar-CO-R N OON COOR N O N O O (1) NH CO-NHNH2 O Me Me OMe ON N2H4, to O ON COOR O N Me OMe Ar-CHO O ON O 2N CO-NHNH2 CH-Ar OMe N ON O ON O2N (2) NH O O2N Các hiđrazit-hiđrazon với (Ar: 2-ClPh, 4-ClPh, 2-NO 2Ph, 3-NO2Ph 3Indolyl)thểhiệnhoạttínhkìmhãmtếbàoungthưbiểumơởMIC=47–102μg/ml.g/ml [51](MIC< 128μg/ml.g/mlđược coi có hoạttính) c Dịvịng 1,2,5-oxadiazoletừmetyleugenol Metyleugenol đồng phân hóa thành isometyleugenol [36] chuyểnthành sốhợp chấtloại1,2,5-oxađiazoleở cơngtrình[60]theosơ đồsau: MeO MeO MeO NaNO2/ CH3COOH MeO MeO N=CH-Ar MeO MeO CH3COOH N N O O NH2 Me+ ArCHO MeO N N O MeO N O NO2 HNO3/H2SO4 Me MeO 1.NaNO2/HCl Me MeO 2.Ar-H N Me MeO N ON O N=N-Ar Me N O O N O O d Dịvòng 1,2,4-triazoletừm e t y l e u g e n o l Dị vòng 1,2,4-triazole gần thu hút ý đáng kể Có nhiềubài báo patent công bố tổng hợp hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm cáchợp chất chứa vòng 1,2,4-triazole, chẳng hạn [100, 103, 147] Mới người ta đãphát khả kháng HIV kháng tế bào ung thư số hợp chất chứavịng1,2,4-triazole[88,99].Metyleugenolđượcoxihóathànhaxitveratricrồichuyển hóa thànhhiđrazitlàchấtđầuđểtổnghợpdãy1,2,4-oxađiazoletrongcáccơngtrình[7,11]như sau: MeO Ph-N=C=S MeO MeO MeO MeO CONHNH2 YNH2 N2H4 MeO MeO NNH MeO CONHNHC SKS ClCH2COOH CONHN HCN H PhS NaOH,to MeO CS2/KOH MeO S N MeO NN NHPh MeO N Y NN H MeO S MeO NH2 ClRCOOH Ar-CHO MeO N N MeO N O Ph MeO N NH S N NNH MeO Ph MeO S N R-COOH R1COOH/POCl3 NN H MeO N N=CH-Ar S N R1 Đáng ý đun hồi lưu muối đithiocacbazat với axit monocloaxetic trongetilenglycol thu sản phẩm bất thường Bằng cách phối hợp phươngpháp phổ UV, IR,1H NMR,13C NMR, HMBC NOESY tác giả xác định đượcđó dị vịng 1,3,4-thiazin gặp Các hợp chất thuộc loại dị vòng ngưng kếtở sơ đồ ý chúng thể hoạt tính kháng virut mạnh[37, 99] Kết thử hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất chứa vịng 1,2,4triazoleởsơđồtrênthểhiệnhoạttínhkhángvisinhvậtkiểmđịnhởMIC=3-25μg/ml.g/ml e Dịvịng 1,2,4-triazoletừa x i t eugenoxyaxetic Một số hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazole tổng hợp từ hiđrazit axiteugenoxyaxetic trongcáccơngtrình [8,10,56,57]theosơđồsau: OCH3 OCH3 OCH3N KOH,to Ph-N=C=S O O O O N Ph S NHNH N MeOH,H+ O O S NHPh NHNH2 OCH3N NH N S Ph R-COOMe OCH3N ClRCOOH N O R:CH2,CHMe N S Ph R-COOH OCH3N O N N Ph SH S Khi cho ankyl eugenoxyaxetat tác dụng với hiđrazin lấy dư khơng nhữngnhóm OR bị thay thể nhóm NHNH 2như mong đợi mà nhánh allyl cịn bị khửthànhnhómpropyldẫntớihiđrazitmớinhưởsơđồsau.Từhiđrazitnàyđãtổnghợp đượcc c h ợ p c h ấ t c h ứ a d ị v ò n g , , - t r i a z o l e v , , - t r i a z o l o - [ , - b ] , , - thiađiazole OCH3 PhP h - OH N N=C=S OCH3 O OK S OCH3 CS2/KOH S S O NHNH2 NHNH NHNH O O KOH,to OCH3N N2H4 OCH3 NH O O S N N NH N N Ph Ar-CHO S O O O N Ph N RCOOHP O C l 3,t N MeOH,H+ N NNH S OCH COOH OCH3 NN N S Ph S NH2 CH-Ar ClCH2COOH OCH3 OCH3 O COOMe o NN N S HN R 1.2 TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HỐ CÁC HỢP CHẤTCHỨAVỊNG FUROXANNHỮNG NĂMGẦNĐÂY 1.2.1 Cấutạocủavòngfuroxan Cấu tạo vòng furoxanlà trongnhững vấn đề dai dẳngcủa hóah ữ u c , n ó kéo dài gần 80 năm [75] Ngay từ cuối kỷ 19, oxi hóa α-đioxim (glyoxim)người ta thu hợp chất chứa nguyên tử N ngun tử O gán cho nócơngthức I với tên gọilà “glyoximperoxit”: Vì khơng tìm chứng cho tính chất peroxit “glyoxim peroxitI ”nên người ta đề nghị cho cơng thứcII,IIIvàIV Phải tới năm sáumươi kỷ 20 nhờ có thêm thơng tin từ phương pháp cộng hưởng từ hạtnhânvàphươngphápnhiễuxạtiaXđơntinhthểkhẳngđịnhchocấutrúcIVngườita mớichấmdứtnhữngýkiếntráingượcnhauvềcấutạovòngfuroxan Vòng furoxan theo danh pháp hệ thống gọi 1,2,5-oxađiazole-2-oxit nóthuộc nhóm dị vịng thơm cạnh chứa ngun tử oxi hai nguyên tử nitơ Cácnguyên tửcacbon,nitơ vàoxitrong vịng đềuở trạngtháilai hóasp2,hai đơi electron