mối liên quan giữa thiếu vitamin d và tăng áp phổi

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT CTEPH Pulmonary Hypertension resulting from Thromboembolic DiseaseTăng áp động mạch phổi do huy t kh i t c mế ố ắ ạchIPAH Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension

ẤN ĐỀ

Đại cương về tăng áp phổ i

Theo H i nghộ ị Chuyên đề Thế gi i vớ ề Tăng áp phổ ầi l n thứ 6 năm

2018, đối với trẻ em > 3 tháng tuổi, định nghĩa tăng áp phổi gần giống như ở người lớn: áp lực động mạch phổi trung bình (mean Pulmonary Artery Pressure - mPAP) > 20 mmHg mở ức nước biển 14 Các hướng dẫn trước đó sử dụng ngưỡng cao hơn một chút là ≥ 25 mmHg 15,16 Tuy nhiên, giới hạn áp lực để chẩn đoán PH vẫn còn dao động và khái niệm PH là một căn bệnh (nghĩa là có nhu cầu điều trị) chỉ khi nó có đủ biểu hiện bệnh

Phân loại PH theo Hội Nghị Cấp Quyền Chẩn Đoán Thế Giới lần thứ 6 về Tăng Huyết Áp Phổi (PH) đã cập nhật lại phân loại PH trên lâm sàng, bao gồm 5 loại bệnh dựa trên căn nguyên và cơ chế bệnh sinh.

Bảng 1.1 Phân lo i theo lâm sàng cạ ủa tăng áp phổi

1.3 PAH do thuốc và độc tố gây ra

1.5 PAH đáp ứng lâu dài với thuốc chẹn kênh canxi

1.6 PAH do tắc tĩnh mạch phổi và/hoặc bệnh u máu mao mạch phổi (PVOD/PCH)

1.7 Tăng áp phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh - PPHN

2 PH do bệnh tim trái

2.1 PH do suy tim với LVEF được bảo tồn

2,2 PH do suy tim với LVEF giảm

2.4 Các dị tật tim bẩm sinh/mắc phải dẫn đến PH sau mao mạch

3 PH do bệnh phổi và/hoặc thiếu oxy

3.3 Bệnh phổi khác với hỗn hợp cả hạn chế/tắc nghẽn

3.4 Tình trạng thiếu oxy không có bệnh phổi

3.5 Rối loạn phát triển phổi

4 PH do tắc nghẽn động mạch phổi

4.1 PH huyết khối tắc mạch mạn tính

4.2 Các tắc nghẽn động mạch phổi khác

5 PH với cơ chế không rõ ràng và/hoặc đa yếu tố

5.2 Rối loạn chuyển hóa và bệnh hệ thống

5.4 Bệnh tim bẩm sinh phức tạp

PPHN: Tăng áp lực động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh; LVEF: phân suất co rút thất trái; PVOD: tắc tĩnh mạch phổi; PCH: bệnh u máu mao mạch phổi

Có s trùng lự ặp đáng kể trong m t s phân lo i b nh; nhi u khía c nh ộ ố ạ ệ ề ạ của sinh lý tăng áp phổi trải dài trên tất c các lo i, và m t sả ạ ộ ố loại tăng áp phổi g n gi ng v i các lo khác ầ ố ớ ại

Tăng áp lực động mạch phổi (PAP) là do m t ho c nhi u nguyên nhân ộ ặ ề gây ra, mà cơ chế được cho là gây ra nh ng bi u hi n sau: ữ ể ệ

- Giảm di n tích ti t di n cệ ế ệ ủa giường m ch máu ph i ạ ổ

- Tăng lưu lượng máu phổi (Qp)

- Tăng áp lực tĩnh mạch phổi (thường gặp nhất là do tăng áp lực nhĩ trái [LAp])

Trước đây, s c c n m ch máu ph i (PVR) cung c p mứ ả ạ ổ ấ ột đánh giá sơ bộ v di n tích m t c t ngang cề ệ ặ ắ ủa giường m ch máu ph i, xem có gi m hay ạ ổ ả không (PVR tăng cao cho thấy diện tích mặt cắt ngang giảm) Diện tích tiết diện gi m là do giả ảm đường kính c a các m ch phủ ạ ổi nh và/ho c gi m sỏ ặ ả ố lượng các mạch máu nhỏ Trong h u h t các d ng ầ ế ạ tăng áp phổi, các động mạch ph i nh bổ ỏ ị ảnh hưởng nhiều nhất, mặc dù các tĩnh mạch phổi nhỏ hoặc l n ớ cũng có th là vể ị trí t c ngh n chính m t s d ng ắ ẽ ở ộ ố ạ tăng áp phổi 18 Hẹp động mạch phổi ngoại vi cũng liên quan đến các động mạch phổi lớn hơn và cũng có thể gây ra tăng áp phổi 19 Kích thước của động mạch phổi nhỏ hoặc tĩnh mạch phổi có th bể ị thu h p do co m ch và/hoẹ ạ ặc thay đổi giải phẫu; nhưng thường là t n t i c hai ồ ạ ả

Các cơ chế gây ra tăng áp ổi được nghĩ đếph n nhiều nhất, gồm:

- Co mạch: Nhiều b nh nhân có ệ tăng áp phổi (ví dụ, tăng áp phổi vô căn, bệnh phổi mạn tính, hoặc dị tật tim bẩm sinh) có một số mức độ co mạch tích c c, ự đáp ứng giảm PAP khi s d ng thu c giãn ử ụ ố mạch (ví d , oxit nitric d ng hít) ụ ạ 20 Thay đổi trương lực động m ch ạ phổi do r i lo n chố ạ ức năng nội mô và tái t o ion là nhạ ững đặc điểm chính trong cơ chế bệnh sinh của PH cả ở bệnh nhân cũng như trên các mô hình th c nghiự ệm 21 R i lo n chố ạ ức năng nội mô x y ra do ả sự thay đổi ản xu các ch t trung gian hos ất ấ ạt động n i mô mộ ạch, tức là giảm các yế ốu t giãn m ch và chạ ống k t t p ti u cế ậ ể ầu như NO và prostacyclin (PGI2), đồng thời tăng các chất co mạch và các yếu tố t o huy t khạ ế ối như endothelin-1 (ET-1), serotonin (5- HT) và thromboxane (TXA2) 22 Giảm hoạt động và/ho c bi u hi n cặ ể ệ ủa kênh K+, đặc bi t là Kv1,5 và TASK-1ệ 23 24 , trong cơ trơn động mạch phổi (Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells – PASMC) làm cho điện th màng kh c c nhiế ử ự ều hơn, dẫn đến PASMC co mạch và tăng sinh

- Thay đổi giải phẫu: Bệnh mạch máu tăng áp phổi (Pulmonary Hypertensive Vascular Obstructive Disease – PHVD; trước đây được g i là bệnh tắc nghẽn mạch máu phổi) ọ cơ chế là sự tái tạo của các mạch nh m t cách bỏ ộ ất thường và s thu h p lòng m ch do phì ự ẹ ạ đại lớp gi a, tăng sinh "tế bào tân sinh" (có ngu n g c không rõ) ữ ồ ố và lắng đọng mô liên kết trong động m ch ph i Sạ ổ ố lượng các động mạch ph i nhổ ỏ cũng có thể giảm do tắc hoàn toàn lòng mạch bởi các tế bào tân sinh ho c do huy t kh i t i chặ ế ố ạ ỗ Sự suy gi m c a các ả ủ động mạch phổi nhỏ cũng có thể là do các mạch đó không phát triển được (ví dụ như loạn sản phế qu n ph i, thoát v hoành bả ổ ị ẩm sinh, ho c có th là d t t tim do áp su t cao/dòng ch y cao) Phì ặ ể ị ậ ấ ả 25 đại trung mô có thể t kh i khi loại bỏ nguyên nhân ự ỏ (như sử ỗ a l thông liên th t lấ ớn trong năm đầu đời) Ở trẻ sơ sinh bị loạn sản phế qu n phả ổi ho c thoát vặ ị hoành b m sinh, b nh m ch máu do ẩ ệ ạ tăng áp phổi thường cải thiện dần dần với s phát tri n c a các ti u ự ể ủ ể động mạch phổi mới như ự s phát triển bình thường của phổi trong vài năm đầu đời Ngược lại, bệnh mạch máu tăng áp phổi do tăng sinh nội mạc và lắng đọng mô liên k t có ít khế ả năng giải quyết bằng thuốc hơn

Hiện tại chưa có sự ể hi u bi t toàn di n v lý do và cách th c b nh xế ệ ề ứ ệ ảy ra trong m ch máu phạ ổi, nhưng chúng ta cũng đã biết lượng l n ki n th c v ớ ế ứ ề cơ chế bệnh sinh của bệnh Các yếu tố có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh gồm:

- Các bất thường v phát triề ển: ự phát tri n m ch máu ph i bS ể ạ ổ ất thường, xảy ra trước và/hoặc sau phẫu thuật, có thể gây tăng PVR

Có r t nhi u ví d vấ ề ụ ề điều này; hay gặp như loạn s n phả ế quản phổi, thoát vị hoành b m sinh và h i chẩ ộ ứng Down 26

- Kích thích bên ngoài: Nhiều tác nhân kích thích từ ngoài ph i có ổ thể gây co m ch ph i và tái t o m ch máu bạ ổ ạ ạ ất thường g m: ồ + Thiếu oxy ph nang: Các nguyên nhân bên ngoài c a tình tr ng ế ủ ạ thiếu oxy ph nang ế như s ng ố ở độ cao l n và r i lo n nhớ ố ạ ịp th ở khi ng ủ

+ Tăng lực cơ học: Các tổn thương tạo shunt trong tim b m sinh ẩ và/hoặc b nh tim trái có th t o ra các lệ ể ạ ực thủy động tăng gây ra PHVD g, ồm (được liệt kê gần đúng theo thứ tự lực tác động) các tổn thương liên quan đến tăng Qp và tăng PAP (ví dụ, thông liên th t l n), các tấ ớ ổn thương có PAP tăng và Qp bình thường (ví d , h p van hai lá) và các tụ ẹ ổn thương tăng Qp đơn độc (ví dụ: , thông liên nhĩ) 27

+ Độc t , ma túy và các tác nhân lây nhiố ễm: bao g m d u h t c i ồ ầ ạ ả bị ô nhi m, d n xu t fenfluramine, methamphetamine, HIV và ễ ẫ ấ 28 bệnh sán máng 29

+ Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Tăng áp lực tĩnh mạch cửa và các shunt tĩnh mạch cửa có thể gây ra PH, có thể do thay đổi các chất ho t tính tu n hoàn trong máu ạ ầ 30

- Bệnh phổ : Bệnh nhu mô phổi c p tính và m n tính có th di ấ ạ ể ẫn đến

PH Ví dụ như viêm phổi, loạn sản phế quản phổi, hội chứng suy hô h p c p tính, b nh ph i kấ ấ ệ ổ ẽ và xơ nang

- Bệnh h ng c u hình liồ ầ ềm: PH x y ra kho ng 10ả ở ả % ệnh nhân b người lớn mắc hồng cầu hình liềm; tr em có tỷ l tương tự mặc dù ẻ ệ không phải lúc nào cũng tương quan với tăng PVR trên thông tim Sinh h c c a PH trong b nh h ng c u hình li m không rõ ràng ọ ủ ệ ồ ầ ề Các y u t có th liên quan có th là tế ố ể ể ổn thương nội mô, viêm mạn tính, tăng đông máu, huyết tán nội mạch và thay đổi sinh khả dụng của nitric oxide Áp l c tim trái cao do r i loự ố ạn chức năng tâm trương cũng có thể góp phần

Bệnh huyết khối tắc mạch mạn tính làm giảm diện tích mặt cắt ngang của giường mạch do sự tắc nghẽn của các mạch máu phổi Sự co mạch và tái tổ chức bệnh lý của các vùng lân cận xung quanh làm tăng thêm sức cản mạch phổi (PVR).

- Bệnh hệ thố : Một số b nh hng ệ ệ thống có liên quan đến PH, bao gồm b nh th p kh p (ví d : b nh sarcoidosis, bệ ấ ớ ụ ệ ệnh xơ cứng bì, bệnh mô liên k t hế ỗn h p, bợ ệnh lupus ban đỏ ệ thống), b nh h ệ chuyển hóa, n i tiộ ết và ung thư 31

- Đột biến gen: PH có th xể ảy ra trong gia đình và đột bi n di truyế ền có liên quan đến PH di truyền Đột biến này có thể bao gồm các đột biến trong gen mã hóa thụ thể protein di truyền hình thái xương loại II (BMPR2), endoglin (ENG), kinase gi ng thố ụ ể activin 1 th(ALK-1), y u t bế ố ắt đầu dịch mã 2-alpha kinase 4 (EIF2AK4), T- box 4 (TBX4), y u t phiên mã h SOX 17 (SOX17), nhi u gen ế ố ọ ề SMAD và các gen khác 32

Vai trò c ủa vitamin D trong cơ thể

2.1 Ngu n g c và chuy n hóa vitamin D ồ ố ể

Vitamin D, ho c calciferol, là m t thu t ngặ ộ ậ ữ chung và đề ập đế c n một nhóm các h p ch t hòa tan trong lipid có b n vòng cholesterol 25-ợ ấ ố hydroxyvitamin D (25[OH]D) là dạng lưu hành chính của vitamin D Nó có thời gian bán h y tủ ừ hai đến ba tu n, so v i 24 giầ ớ ờ đố ới v i tiền chất vitamin

D Nó có ho t tính ạ ở xương và ruột nhưng ít hơn 1% so với 1,25- dihydroxyvitamin D, d ng hoạ ạt động m nh nh t c a vitamin D Th i gian ạ ấ ủ ờ bán th i c a 1,25-dihydroxyvitamin D là khoả ủ ảng 4 đến 6 gi 1,25-ờ dihydroxyvitamin D liên k t v i các thế ớ ụ thể ội bào trong các mô đích và n điều hòa phiên mã gen Nó hoạt động thông qua một thụ thể vitamin D, gần như phổ biến trong các tế bào có nhân Thụ thể là m t thành viên c a thộ ủ ụ thể hormone steroid l p II và có liên quan ch t ch v i axit retinoic và các th ớ ặ ẽ ớ ụ thể hormone tuy n giáp ế

Vai trò sinh h c quan tr ng nh t cọ ọ ấ ủa nó là thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào ru t và s h p th canxi ộ ự ấ ụ ở ruột Các tác d ng khác bao gụ ồm giảm kích thích h p thu phosphat ấ ở ruột, c chứ ế trực ti p gi i phóng parahormone ế ả(PTH) t tuy n cừ ế ận giáp, điều ch nh chỉ ức năng nguyên bào xương và cho phép d dàng kích ho t t bào hễ ạ ế ủy xương do PTH gây ra và tiêu xương

Hình 2.1 Chuyển hóa vitamin D trong cơ thể

Rất ít th c ph m có ch a vitamin D m t cách t nhiên: vitamin D ự ẩ ứ ộ ự nguồn gốc động v t (vitamin D3): sậ ữa m , trẹ ứng, vitamin D ngu n g c thồ ố ực vật (vitamin D2) có nhi u trong các lo i nề ạ ấm; tổng h p qua da là ngu n t ợ ồ ự nhiên chính c a vitamin Ti n vitamin ủ ề D3 đượ ổc t ng h p không enzym trong ợ da t 7-dehydrocholesterol trong quá trình ti p xúc v i tia c c tím (UV) ừ ế ớ ự trong ánh sáng m t tr i ặ ờ Tiền vitamin D3 tr i qua quá trình s p x p l i ph ả ắ ế ạ ụ thuộc vào nhiệt độ để t o thành vitamin D3 (cholecalciferol) Tuy nhiên, thạ ời gian ti p xúc hàng ngày c n thiế ầ ết để có được ánh sáng m t trặ ời tương đương với vi c b sung vitamin D bệ ổ ằng đường u ng là khó dố ự đoán tùy cá nhân và thay đổi theo loại da, vị trí, mùa và thời gian trong ngày Vitamin D2, D3 có đượ ừc t thức ăn: được hấp thu ở phần trên ruột non với s tham gia của muối ự mật, vitamin D này vào máu qua h thông b ch huy t Trong máu vitamin D ệ ạ ế được gắn với 1 protein và chuyển đến gan

Vitamin D từ chế độ ăn uống hoặc tổng hợp qua da không hoạt động về m t sinh hặ ọc và c n chuyầ ển đổi enzym trong gan và th n thành các chậ ất chuyển hóa có ho t tính ạ

- Gan: Vitamin D trong chế độ ăn uống đi đến gan, liên k t vế ới protein g n vitamin D và liên k t ti p t c v i chylomicrons và ắ ế ế ụ ớ lipoprotein, ở đây, vitamin D này và vitamin D3 tổng hợp nội sinh được chuyển hóa Enzyme gan 25 – hydroxylase đặt m t nhóm ộ hydroxyl vào v trí 25 c a phân t vitamin D, dị ủ ử ẫn đến s hình ự thành 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D, calcidiol) 25- hydroxyvitamin D2 có ái l c thự ấp hơn 25-hydroxyvitamin D3 đối với protein liên k t vế ới vitamin D Do đó, 25-hydroxyvitamin D2 có th i gian bán h y ngờ ủ ắn hơn 25-hydroxyvitamin D3 và điều trị bằng vitamin D2 có thể không làm tăng tổng m c 25(OH)D trong ứ huyết thanh hi u quệ ả như vitamin D3.

- Thận: 25-hydroxyvitamin D2 và D3 do gan s n xuả ất đi vào hệ tuần hoàn và đi đến thận, một lần n a liên kữ ết với protein g n với ắ vitamin D Protein này có m t v trí liên k t duy nh liên k t vộ ị ế ất, ế ới vitamin D và t t c các ch t chuy n hóa c a nó Chấ ả ấ ể ủ ỉ 3- 5% t ng s ổ ố các vị trí này thường được s dử ụng; do đó, protein này không bị giới h n tạ ốc độ trong chuy n hóa vitamin D trể ừ khi m t mấ ột lượng lớn qua nước tiểu, như trong hội chứng thận hư Trong ng th n, s ố ậ ự xâm nh p c a ph c h p protein liên k t 25 (OH) D-vitamin D vào ậ ủ ứ ợ ế tế bào được tạo thuận bởi quá trình nội bào qua trung gian thụ thể Ít nh t hai protein hoấ ạt động song song tham gia vào quá trình này: cubilin và megalin S thi u h t cự ế ụ ủa một trong hai lo i protein này ạ dẫn đến tăng bài tiết 25(OH)D trong nước tiể Trong t bào u ế ống thận, 25(OH)D được giải phóng từ protein liên kết Tế bào ng ố thận ch a hai enzym, 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1) và 24-ứ alpha-hydroxylase (CYP24), có th hydroxylat hóa thêm 25 (OH) ể

D, t o ra 1,25-dihydroxyvitamin D, d ng vitamin hoạ ạ ạt động nh t ấ

D, ho c 24,25-dihydroxyvitamin D, m t ch t chuy n hóa không ặ ộ ấ ể hoạt động Cả hai enzym đều là thành viên của hệ thống P45 Các nghiên cứu trên động v t thi u vitamin D cho th y ậ ế ấ ống lượn g n là ầ nơi tổng hợp quan trọng Ngược lại, các nghiên cứu trên thận người bình thường chỉ ra rằng nephron ở xa là vị trí chủ yếu biểu hiện 1-alpha-hydroxylase trong điều kiện có đủ vitamin D Enzyme 1-alpha-hydroxylase cũng được biểu hiện ở các vị trí ngoài thượng thận, bao gồm đường tiêu hóa, da, m ch máu, t bào bi u mô tuyạ ế ể ến vú, nguyên bào xương và tế bào hủy xương Biểu hiện được công nhận r ng rãi nh t c a quá trình t ng h p 1,25-dihydroxyvitamin ộ ấ ủ ổ ợ

D ngoài tuyến thượng thận là tăng calci huyế và tăng calci niệ ởt u những b nh nhân m c b nh u h t, ch ng hệ ắ ệ ạ ẳ ạn như sarcoid Trong thiếu h t vitamin D, hormone tuy n c n giáp (PTH) ụ ế ậ – không ph ụ thuộc ngoài thận s n xu t 1,25-dihydroxyvitamin D tả ấ ừ 25(OH)D bởi các đại thực bào được kích hoạt ở phổi và các h ch b ch huyạ ạ ết

Enzyme 1-alpha-hydroxylase ở thận ch yủ ếu được điều ch nh b i các ỉ ở yếu tố sau:

- PTH: Tăng tiết PTH (thường do nồng độ canxi trong huyết tương giảm) và giảm phosphat máu kích thích enzym và tăng cường s n ả xuất 1,25 dihydroxyvitamin D Đến lượt mình, 1,25- dihydroxyvitamin D lại ức ch s t ng h p và bài ti t PTH, ế ự ổ ợ ế feedback ngược điều hòa sản xuất 1,25-diydroxyvitamin D Sự tổng h p 1,25-ợ dihydroxyvitamin D cũng có thể được điều chỉnh bởi các thụ thể vitamin D trên b m t t bào; sề ặ ế ự điều hòa c a củ ác th thụ ể này có thể đóng một vai trò quan tr ng trong viọ ệc điều hòa hoạt hóa vitamin D

- Nồng độ canxi và photphat trong huyết thanh

Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF23) đóng vai trò chính trong việc điều hòa nồng độ 1,25-dihydroxyvitamin D bằng cách ức chế 1-alpha-hydroxylase và tăng cường 24-alpha-hydroxylase, dẫn đến sản xuất 24,25-dihydroxyvitamin D không hoạt động 1,25-dihydroxyvitamin D sau đó kích thích sản xuất FGF23, tạo thành một vòng phản hồi FGF23 làm giảm tái hấp thu phosphat ở thận, chống lại tác dụng tăng tái hấp thu phosphat ở đường tiêu hóa do 1,25-dihydroxyvitamin D gây ra, do đó duy trì cân bằng nội môi phosphate.

Cả 1,25-dihydroxyvitamin D và 25 (OH) D đều b phân h y m t phị ủ ộ ần bằng cách hydroxyl hóa b i 24-hydroxylase Hoở ạt động c a gen 24-ủ hydroxylase được tăng lên bởi 1,25-dihydroxyvitamin D, do đó thúc đẩy quá trình b t ho t c a chính nó, và gi m bấ ạ ủ ả ởi PTH, do đó cho phép hình thành hormone hoạt động hơn.

Vitamin D giúp cơ thể ắn calci và phosphor vào xương làm xương g phát tri n t t, v ng ch c; giúp h p thu calci và phosphor tể ố ữ ắ ấ ừ ruột vào máu, tại ruột nhờ tăng tổng h p protein mang calci; giúp tái h p thu calci và ợ ấ phosphor ở ống th n, gi không cho calci và phospho th i ra ngoài ậ ữ ả

- Tại ru t: 1,25 (OH)2D kích thích h p th calci và phosphor do sộ ấ ụ ự tăng tổng hợp protein vận chuyển calci tại diềm bàn chải của tế bào biểu mô ruột dẫn đến tăng vận chuyển calci vào bào tương, từ đó khuếch tán vào máu qua màng đáy 1,25(OH)2D còn tăng tạo calci ATPaza t i di m bàn ch i c a niêm m c ru ạ ề ả ủ ạ ột.

- Tại xương: tăng sự ạo khuôn xương bằ t ng hoạt tính của DNA trong nguyên bào xương, dẫ ới tăng tổn t ng hợp khuôn xương; kích thích vận chuy n và lể ắng đọng calci vào khuôn xương thông qua việc giữ thăng bằng calci trong máu

- Tại th n: 1,25(OH)2D kích thích tái h p thu calci và phosphor tậ ấ ại thận dưới ảnh hưởng của hormone cận giáp

Tóm t t ắ

Tăng áp phổi là một bệnh lý gặp do nhiều nguyên nhân và cơ chế khác nhau, gây nên h u quậ ả ở tim và nhiều cơ quan khác nhau Mộ ố cơ chế t s được đề ập đế c n: giảm diện tích tiết diện của giường mạch máu phổi, tăng lưu lượng máu phổi (Qp), tăng áp lực tĩnh mạch phổi (thường gặp nhất là do tăng áp lực nhĩ trái)

Vitamin D đóng một vai trò quan trọng trong cân bằng nội môi khoáng ch t và hấ ệ xương, cũng như trong các mạch máu và tim, nh t là vấ ới trẻ em Nhi u nghiên cề ứu đã chứng minh được có m i liên quan gi a thiố ữ ếu vitamin D với tăng áp phổi, các cơ chế được hướng t i nhi u nh t là tác ớ ề ấ động lên hệ renin-angiotensin-aldosteron, tăng hormone cận giáp, liên quan đến huyết kh i tắc mố ạch, thay đổi các chất trung gian hoạt động nội mô mạch máu Hiện t i, các nghiên cạ ứu chưa chứng minh được khả năng làm giảm áp lực động m ch ph i cạ ổ ủa việc điều trị vitamin D, tuy nhiên, vi c b ệ ổ sung vitamin D không t n kém và không có tác d ng phố ụ ụ đáng kể, trái lại còn có m t sộ ố ưu điểm Chính vì v y, cậ ần làm xét nghiệm vitamin D ở những b nh nhân có bệ ệnh lý tăng áp phổi và c n b sung vitamin D nầ ổ ếu thiếu nhở ững bệnh nhân tăng áp phổi.

1 Rabinovitch M, Guignabert C, Humbert M, Nicolls MRJCr Inflammation and immunity in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension 2014;115(1):165-175

2 Ulrich S, Hersberger M, Fischler M, et al Bone mineral density and secondary hyperparathyroidism in pulmonary hypertension 2009;3:53

3 Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al Updated clinical classification of pulmonary hypertension 2014;42:45-54

4 LeBlanc ES, Zakher B, Daeges M, Pappas M, Chou RJAoim Screening for vitamin D deficiency: a systematic review for the US Preventive Services Task Force 2015;162(2):109-122

5 DeLuca HFJTAjocn Overview of general physiologic features and functions of vitamin D 2004;80(6):1689S-1696S

6 Rawal G, Yadav S, Shokeen PJIJHSR Health and the vitamin

7 Lee JH, O'Keefe JH, Bell D, Hensrud DD, Holick MFJJotACoC Vitamin D deficiency: an important, common, and easily treatable cardiovascular risk factor? 2008;52(24):1949-1956

8 Rostand SG, Drüeke TBJKi Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic renal failure 1999;56(2):383-392

9 Demir M, Uyan U, Keỗeoỗlu S, Demir CJPMR The relationship between vitamin D deficiency and pulmonary hypertension 2015;114(3):154-161

10 Rostand SGJCjotASoN Vitamin D, blood pressure, and African Americans: toward a unifying hypothesis 2010;5(9):1697-1703

11 Entezari-Maleki T, Talasaz AH, Salarifar M, et al Plasma vitamin D status and its correlation with risk factors of thrombosis, P- selectin and hs-CRP level in patients with venous thromboembolism; the first study of Iranian population 2014;13(1):319

12 Hashemi SM, Mokhtari SM, Sadeghi M, Foroozan R, Safari MJAa Effect of vitamin D therapy on endothelial function in ischemic heart disease female patients with vitamin D deficiency or insufficiency: A primary report 2015;11(1):54

13 Heidari B, Javadian Y, Monadi M, Dankob Y, Firouzjahi AJCJoIM Vitamin D status and distribution in patients with chronic obstructive pulmonary disease versus healthy controls 2015;6(2):93

14 Rosenzweig EB, Abman SH, Adatia I, et al Paediatric pulmonary arterial hypertension: updates on definition, classification, diagnostics and management 2019;53(1)

15 Abman SH, Hansmann G, Archer SL, et al Pediatric pulmonary hypertension: guidelines from the American heart association and American thoracic Society 2015;132(21):2037-2099

16 Hansmann G, Apitz C, Abdul-Khaliq H, et al Executive summary Expert consensus statement on the diagnosis and treatment of paediatric pulmonary hypertension The European Paediatric Pulmonary Vascular Disease Network, endorsed by ISHLT and DGPK 2016;102(Suppl 2):ii86-ii100

17 Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension 2019;53(1)

18 Tuder RM, Archer SL, Dorfmüller P, et al Relevant issues in the pathology and pathobiology of pulmonary hypertension 2013;62(25S):D4-D12

19 De Vries R, Nikkels P, Van der Laag J, Broere G, Braun KJN Moyamoya and extracranial vascular involvement: fibromuscular dysplasia?

20 Douwes JM, Berger RMJPc The maze of vasodilator response criteria 2011;32(2):245-246

21 Thenappan T, Ormiston ML, Ryan JJ, Archer SLJB Pulmonary arterial hypertension: pathogenesis and clinical management 2018;360

22 Huertas A, Perros F, Tu L, et al Immune dysregulation and endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension: a complex interplay 2014;129(12):1332-1340

23 Mondejar‐Parreủo G, Callejo M, Barreira B, et al miR‐1 is increased in pulmonary hypertension and downregulates Kv1 5 channels in rat pulmonary arteries 2019;597(4):1185-1197

24 Antigny F, Hautefort A, Meloche J, et al Potassium channel subfamily K member 3 (KCNK3) contributes to the development of pulmonary arterial hypertension 2016;133(14):1371-1385

25 Jobe AH, Bancalari EJAjor, medicine cc Bronchopulmonary dysplasia 2001;163(7):1723-1729

26 Kulik TJ, Austin EDJPC Pulmonary hypertension’s variegated landscape: a snapshot 2017;7(1):67-81

27 Kulik TJJPc Pulmonary blood flow and pulmonary hypertension: Is the pulmonary circulation flowophobic or flowophilic? 2012;2(3):327-339

28 Montani D, Seferian A, Savale L, Simonneau G, Humbert MJERR Drug-induced pulmonary arterial hypertension: a recent outbreak 2013;22(129):244-250

29 Galiè N, Humbert M, Vachiery J-L, et al 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) 2016;37(1):67-119

30 Khaderi S, Khan R, Safdar Z, et al Long‐term follow‐up of portopulmonary hypertension patients after liver transplantation 2014;20(6):724-727

31 Humbert M, Ghofrani H-AJT The molecular targets of approved treatments for pulmonary arterial hypertension 2016;71(1):73-83

32 Southgate L, Machado RD, Grọf S, Morrell NWJNRC Molecular genetic framework underlying pulmonary arterial hypertension 2020;17(2):85-95

33 Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, et al Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives 2019;53(1)

34 Theodoratou E, Tzoulaki I, Zgaga L, Ioannidis JPJB Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials 2014;348

35 Li YC, Kong J, Wei M, Chen Z-F, Liu SQ, Cao L-PJTJoci 1, 25-Dihydroxyvitamin D 3 is a negative endocrine regulator of the renin- angiotensin system 2002;110(2):229-238

36 Bouillon RJAjoh Vitamin D as potential baseline therapy for blood pressure control 2009;22(8):816-816

37 McGreevy C, Williams DJAoim New insights about vitamin D and cardiovascular disease: a narrative review 2011;155(12):820-826

38 Wang L, Song Y, Manson JE, et al Circulating 25-hydroxy- vitamin D and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective studies 2012;5(6):819-829

39 Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, et al Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease 2008;117(4):503-511

40 Kendrick J, Targher G, Smits G, Chonchol MJA 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Examination Survey 2009;205(1):255-260

41 Wu W-X, He D-RJC, thrombosis/hemostasis a Low vitamin D levels are associated with the development of deep venous thromboembolic events in patients with ischemic stroke 2018;24(9_suppl):69S-75S

42 Khademvatani K, Seyyed-Mohammadzad MH, Akbari M, Rezaei Y, Eskandari R, Rostamzadeh AJIjogm The relationship between vitamin D status and idiopathic lower-extremity deep vein thrombosis 2014;7:303

43 Harris RA, Pedersen-White J, Guo D-H, et al Vitamin D3 supplementation for 16 weeks improves flow-mediated dilation in overweight African-American adults 2011;24(5):557-562

44 Ertek S, Akgül E, Cicero AF, et al 25-Hydroxy vitamin D levels and endothelial vasodilator function in normotensive women 2012;8(1):47-52

45 Martinez‐Moreno JM, Herencia C, Oca AMd, et al Vitamin D modulates tissue factor and protease‐activated receptor 2 expression in vascular smooth muscle cells 2016;30(3):1367-1376

46 Toderici M, de la Morena-Barrio ME, Padilla J, et al Identification of regulatory mutations in SERPINC1 affecting vitamin D response elements associated with antithrombin deficiency 2016;11(3):e0152159

47 Thiamin R Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin B12, pantothenic acid, biotin, and choline1 1998;

48 Lindqvist P, Epstein E, Olsson HJJoT, Haemostasis Does an active sun exposure habit lower the risk of venous thrombotic events? AD‐lightful hypothesis 2009;7(4):605-610

49 Atamaủuk AN, Litewka DF, Baratta SJ, et al Vitamin D deficiency among patients with pulmonary hypertension 2019;19(1):1-6

50 Fernández RR, Roldán CF, Rubio JLC, Centeno NOJTJor Vitamin D deficiency in a cohort of patients with systemic scleroderma from the south of Spain 2010;37(6):1355-1355

51 Thadhani R, Appelbaum E, Pritchett Y, et al Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial 2012;307(7):674-684

52 Mirdamadi A, Moshkdar PJCJoIM Benefits from the correction of vitamin D deficiency in patients with pulmonary hypertension 2016;7(4):253

53 Xiang W, Kong J, Chen S, et al Cardiac hypertrophy in vitamin

D receptor knockout mice: role of the systemic and cardiac renin- angiotensin systems 2005;288(1):E125-E132

54 Callejo M, Mondejar-Parreủo G, Morales-Cano D, et al Vitamin D deficiency downregulates TASK-1 channels and induces pulmonary vascular dysfunction 2020;319(4):L627-L640

55 Witte KK, Nikitin NP, Parker AC, et al The effect of micronutrient supplementation on quality-of-life and left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure 2005;26(21):2238-2244.