nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin

Trước đây, người ta cho rằng vi nhân mụn là bước đầu tiên trong quá trình hình thành tổn thương trứng cá, nhưng hiện nay phản ứng viêm được xem là yếu tố khởi động trong cơ chế bệnh sinh

-

MAI PHI LONG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CYTOKIN HUYẾT THANH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH TRỨNG CÁ THÔNG THƯỜNG MỨC ĐỘ VỪA VÀ NẶNG BẰNG ISOTRETINOIN KẾT HỢP AZITHROMYCIN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

MAI PHI LONG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CYTOKIN HUYẾT THANH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH TRỨNG CÁ THÔNG THƯỜNG MỨC ĐỘ VỪA

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan:

1 Đây là luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của 2 Thầy: - PGS.TS Châu Văn Trở

- PGS.TS Đặng Văn Em

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 30 tháng 01 năm 2024

Tác giả

Mai Phi Long

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận án, trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến

hai Thầy hướng dẫn khoa học: PGS.TS Châu Văn Trở và PGS.TS Đặng Văn

Em đã định hướng cho tôi từ những ngày đầu tiên lựa chọn đề tài nghiên cứu,

đồng thời luôn đồng hành hướng dẫn, giúp đỡ cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành tới:

Ban Giám Đốc, Phòng Sau Đại học, Bộ môn-Khoa Da liễu dị ứng của Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tiếp nhận và tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu

Ban Giám Hiệu, Ban Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu, trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch đã tạo điều kiện cho tôi được học tập, nghiên cứu tại Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108

Ban Giám Đốc và quý đồng nghiệp tại Bệnh viện Da liễu TP.HCM đã tạo điều kiện thuận lợi và hỗ trợ tôi rất nhiều trong quá trình thu thập mẫu nghiên cứu tại bệnh viện

Trung tâm Y Sinh học Phân Tử, Đại học Y Dược TP.HCM đã tận tình giúp đỡ tôi trong qua trình thực hiện các xét nghiệm miễn dịch

Tôi bày tỏ lòng biết ơn chân thành nhất tới các bệnh nhân trứng cá đã đồng ý tham gia nghiên cứu để tôi thực hiện được nghiên cứu này

Cuối cùng, tôi cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn đồng hành, động viên và tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án

Hà Nội, ngày 30 tháng 01 năm 2024

Mai Phi Long

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông thường……… 3

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường……….10

1.1.4 Điều trị bệnh trứng cá thông thường……… 13

1.2 Vai trò của cytokin trong bệnh trứng cá thông thường ……… 23

1.2.1 Vai trò của cytokin với tế bào biểu mô sừng……… 23

1.2.2 Vai trò của cytokin với tế bào bã………24

1.2.3 Vai trò của cytokin trong đáp ứng miễn dịch thu được………25

1.3 Isotretinoin và azithromycin trong điều trị bệnh trứng cá……… 27

1.3.1 Điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng isotretinoin ………….27

1.3.2 Điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng azithromycin………….30

1.4 Một số nghiên cứu về cytokin và điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng isotretinoin kết hợp azithromycin trên thế giới và Việt Nam…………31

1.4.1 Trên thế giới……… 31

1.4.2 Tại Việt Nam……… 35

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………….36

2.1 Đối tượng nghiên cứu………36

2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán……….36

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân………37

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ ……… ……… 36

2.2 Vật liệu và trang thiết bị nghiên cứu……… 38

2.2.1 Thuốc……….……… ……… 38

2.2.2 Hóa chất dùng xét nghiệm …….……… 39

2.2.3 Trang thiết bị…….……… ……… 39

2.3 Phương pháp nghiên cứu…….……… ………40

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu…….……… ……….…40

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu…….……… 40

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu…….……… 40

2.3.4 Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu…….……… 44

2.3.5 Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu…….……… 46

2.3.6 Xử lý số liệu…….……… 50

2.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu…….……….51

2.4.1 Địa điểm…….……… ……….51

2.4.2 Thời gian nghiên cứu…….……….51

2.5 Đạo đức nghiên cứu…….……….……….51

2.6 Hạn chế của đề tài…….……….… ……….51

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…….………53

3.1 Định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của aaaabệnh nhân TCTT mức vừa-nặng trước và sau điều trị………53

3.1.1 Đặc điểm đối tượng của nhóm bệnh nhân và nhóm người aaaaakhỏe ………53

3.1.2 Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng trước điều trị… 60

3.1.3 Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết

aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng sau điều trị…… 66

3.2 Kết quả điều trị bệnh TCTT mức độ vừa-nặng bằng isotretinoin kết hợp aaaaazithromycin……….70

3.2.1 Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối aaaaachứng……… ………70

3.2.2 Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu……… 71

3.2.3 Kết quả điều trị của nhóm đối chứng……… 76

3.2.4 So sánh kết quả điều trị của hai nhóm……… … 82

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN……… … 89

4.1 Định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của aaaabệnh nhân TCTT mức vừa-nặng trước và sau điều trị………89

4.1.1 Đặc điểm đối tượng của nhóm bệnh nhân và nhóm người aaaaakhỏe ………89

4.1.2 Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức vừa và nặng trước điều trị………92

4.1.3 Kết quả định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết aaaaathanh của bệnh nhân TCTT mức vừa và nặng sau điều trị…………98

4.2 Kết quả điều trị bệnh TCTT mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết aaaahợp azithromycin………101

4.2.1 Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng….101 4.2.2 Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu……….…101

4.2.3 Kết quả điều trị của nhóm đối chứng……… …106

4.2.4 So sánh kết quả điều trị của hai nhóm……… 109

KẾT LUẬN……… … 115

KIẾN NGHỊ……… … 116 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

………Trang

Bảng 2.1 Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu……… ………… ….44

Bảng 2.2 Phân loại tình trạng dinh dưỡng……… … ….48

Bảng 2.3 Thang điểm đánh giá tổng thể bệnh trứng cá GAGS……… …….49

Bảng 3.1 Đặc điểm đối tượng của nhóm bệnh nhân và nhóm người khỏe …53

Bảng 3.2 Phân bố theo chỉ số khối cơ thể……… …… 54

Bảng 3.3 Phân bố theo tuổi khởi phát……… … …… 54

Bảng 3.4 Phân bố theo thời gian bệnh……… … … 55

Bảng 3.5 Tiền sử gia đình gặp trong bệnh trứng cá thông thường………… 56

Bảng 3.6 Phân bố phả hệ gặp tiền sử gia đình……… ……….57

Bảng 3.7 Triệu chứng cơ năng……… ……… ……….57

Bảng 3.8 Phân loại theo GAGS……… … ……… ….57

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa GAGS và giới tính……….58

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa GAGS và chỉ số khối cơ thể………58

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa GAGS và tuổi khởi phát……… 59

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa GAGS và thời gian bệnh……… 59

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa GAGS và tiền sử gia đình………60

Bảng 3.14 So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của aaaaaaaaaahai nhóm……… ……… 60

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa nống độ cytokin và tuổi đời………61

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và giới tính……… …62

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và BMI……… …… 62

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và tuổi khởi phát………… 63

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và thời gian bệnh………… 64

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và tiền sử gia đình…………64

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết

Bảng 3.22 So sánh nồng độ cytokin huyết thanh của bệnh nhân TCTT mức

aaaaaaaaaađộ vừa-nặng trước, sau điều trị và nhóm người khỏe……… 66 Bảng 3.23 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin huyết thanh và mức độ cải

Bảng 3.24 So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của

aaaaaaaaaanhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng……….68 Bảng 3.25 So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của

aaaaaaaaaabệnh nhân ở nhóm nghiên cứu trước và sau điều trị………69 Bảng 3.26 So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh của

aaaaaaaaaabệnh nhân ở nhóm đối chứng trước và sau điều trị………69 Bảng 3.27 Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng… 70 Bảng 3.28 Kết quả theo GAGS với thời gian điều trị của NNC……… 71 Bảng 3.29 Mối liên quan giữa chỉ số GAGS với liều isotretinoin ………… 72 Bảng 3.30 Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NNC với giới

Bảng 3.31 Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NNC với thời

Bảng 3.32 Mối liên quan giữa mức độ cải thiện bệnh và mức độ bệnh của nhóm

Bảng 3.33 Tác dụng không mong muốn trên xét nghiệm của NNC………….75 Bảng 3.34 Tỉ lệ tái phát ở NNC……… ……….76 Bảng 3.35 Kết quả theo GAGS với thời gian điều trị của NNC……… 76 Bảng 3.36 Mối liên quan giữa chỉ số GAGS với liều isotretinoin … …… 77 Bảng 3.37 Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NĐC với giới

Bảng 3.38 Mối liên quan giữa kết quả sau 16 tuần điều trị của NĐC với thời

aaaaaaaaaagian bệnh 78

Bảng 3.39 Mối liên quan giữa mức độ cải thiện bệnh và mức độ bệnh của nhóm

Bảng 3.40 Tác dụng không mong muốn trên xét nghiệm của NĐC………….80 Bảng 3.41 Tỉ lệ tái phát ở NĐC……… 81 Bảng 3.42 So sánh kết quả điều trị của hai nhóm mức độ cải thiện bệnh…… 83 Bảng 3.43 So sánh kết quả điều trị của hai nhóm ở liều isotretinoin 10mg… 84 Bảng 3.44 So sánh kết quả điều trị của hai nhóm ở liều isotretinoin 20mg… 84 Bảng 3.45 So sánh kết quả điều trị của hai nhóm theo mức độ bệnh và thời

Bảng 3.46 So sánh xét nghiệm của hai nhóm trước điều trị……….87 Bảng 3.47 So sánh xét nghiệm của hai nhóm sau điều trị……….87 Bảng 3.48 So sánh mức độ hài lòng của bệnh nhân ở hai nhóm………… ….88 Bảng 3.49 So sánh tỉ lệ tái phát của hai nhóm……….….88

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

………Trang Biểu đồ 3.1 Các yếu tố làm nặng bệnh trứng cá……… ……55 Biểu đồ 3.2 Tiền sử điều trị bệnh trứng cá……… …… …… 56 Biểu đồ 3.3 Kết quả điều trị của NNC theo mức độ cải thiện bệnh…………71 Biểu đồ 3.4 Kết quả điều trị của NNC theo mức bệnh……… 73 Biểu đồ 3.5 Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của NNC………….74 Biểu đồ 3.6 Mức độ hài lòng của bệnh nhân ở NNC……… …………75 Biểu đồ 3.7 Kết quả điều trị của NĐC theo mức độ cải thiện bệnh…………77 Biểu đồ 3.8 Kết quả điều trị của NĐC theo mức độ bệnh……… 79 Biểu đồ 3.9 Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của NĐC………….80 Biểu đồ 3.10 Mức độ hài lòng của bệnh nhân ở NĐC……… 81 Biểu đồ 3.11 So sánh kết quả điều trị của hai nhóm theo GAGS……… 82 Biểu đồ 3.12 So sánh tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của 2 nhóm 86

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết

ALT Alanine Amino Tranferase Men gan

AMP Antimicrobial peptide Peptide kháng khuẩn

C acnes Cutibacterium acnes

CD Clusters of differentiation Cụm biệt hóa

DHT Dihydrotestosterone Nội tiết tố sinh dục nam DHEAS Dehydroepiandrosterone sulfate

ELISA Enzyme-linked Immunosorbent Assay Xét nghiệm miễn dịch hấp thụ liên kết với enzym FDA Food and drug administration Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ GAGS Global acne grading system Thang điểm đánh giá tổng thể bệnh trứng cá

IPL Intense pulsed light Ánh sáng xung cường độ cao

Chữ viết

tắt Chữ viết đầy đủ Tiếng Việt

PPAR Peroxisome proliferator-activated receptor Thụ thể hoạt hóa tăng sinh peroxisome PRP Pattern Recognition Receptor thụ thể nhận dạng kiểu mẫu RAR Retinoic acid receptor Thụ thể retinoic acid

TLR Toll-like receptor

TNF Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử khối u Treg The regulatory T cells Tế bào T điều hòa

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh trứng cá là một bệnh lý thường gặp nhất của nang lông tuyến bã [1] Bệnh diễn tiến kéo dài, hay tái phát, gây khó khăn trong việc điều trị Bệnh tác động tiêu cực đến tâm lý và làm ảnh hưởng nặng nề đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [2]

Sinh bệnh học của bệnh trứng cá xoay quanh các yếu tố chính: tăng tiết bã nhờn, dày sừng cổ nang lông tuyến bã, vai trò của thảm vi trùng mà vai trò

chính là Cutibacterium acnes và phản ứng viêm Trước đây, người ta cho rằng

vi nhân mụn là bước đầu tiên trong quá trình hình thành tổn thương trứng cá, nhưng hiện nay phản ứng viêm được xem là yếu tố khởi động trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá Một số kết quả nghiên cứu đã làm sáng tỏ hơn vai trò của mạng lưới các cytokin trong việc hình thành phản ứng viêm tại tổn thương trứng cá [3-5] Nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy sự thay đổi nồng độ các cytokin trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá và sự thay đổi này có tương quan với mức độ nặng của bệnh và đáp ứng điều trị trên lâm sàng [6-8]

Hiệu quả điều trị bệnh trứng cá hiện nay chưa được như mong muốn đặc biệt trên những bệnh nhân bệnh trứng cá vừa và nặng Isotretinoin ra đời từ năm 1982 và dần trở thành thuốc lựa chọn đầu tay trong điều trị bệnh trứng cá, nhất là thể trứng cá nặng, có nguy cơ tạo sẹo cao Nó tác động lên hầu hết các cơ chế sinh bệnh học chính của bệnh trứng cá Tuy nhiên, isotretinoin có nhược điểm là gây một số tác dụng không mong muốn, làm giảm mức độ tuân thủ, hoặc khiến bệnh nhân bỏ dở điều trị [9] Các tác dụng phụ này thường phụ thuộc theo liều nên một số tác giả đã thử nghiệm isotretinoin liều thấp (<0,5 mg/kg/ngày) trong điều trị bệnh trứng cá nhưng đáp ứng lâm sàng tương đối chậm và thời gian điều trị kéo dài [10]

Kháng sinh đã được sử dụng trong điều trị bệnh trứng cá từ những năm 1950 và đến nay vẫn là một lựa chọn phổ biến Với việc được chỉ định rộng rãi

trong một thời gian dài, tỉ lệ C.acnes đề kháng với kháng sinh ngày càng tăng,

đặc biệt với những nhóm kháng sinh thường xuyên được sử dụng như tetracycline đường uống [11] Azithromycin, kháng sinh thuộc nhóm macrolid, được sử dụng trong điều trị bệnh trứng cá thời gian gần đây và đã được chứng minh có hiệu quả tương đương doxycycline, minocycline với ít tác dụng phụ hơn và có thể sử dụng trên phụ nữ có thai, cho con bú và trẻ em Một số nghiên cứu kết hợp azithromycin với isotretinoin liều thấp cho kết quả rất khả quan ngay cả trên bệnh nhân bệnh trứng cá mức độ nặng với ít tác dụng không mong muốn và hiệu quả kéo dài sau điều trị [12]

Tại Việt Nam đến nay chưa có thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả điều trị, mức độ an toàn của isotretinoin kết hợp azithromycin với isotretinoin đơn độc cũng như đánh giá thay đổi nồng độ các cytokin trước và sau điều trị

với liệu pháp kết hợp này Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin”

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Xác định nồng độ một số cytokin (6, 8, 10, 12 và IL-17) trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị

2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin

Chương 1:

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh trứng cá thông thường

1.1.1 Dịch tễ học

Bệnh trứng cá thông thường (TCTT) là bệnh lý da thường gặp nhất, ảnh hưởng đến 85% dân số trong độ tuổi 12-25 Bệnh trứng cá có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, từ bệnh trứng cá sơ sinh (trẻ dưới 1 tháng), bệnh trứng cá nhũ nhi (trẻ từ 2-12 tháng) đến bệnh trứng cá ở người trưởng thành Bệnh trứng cá có thể xuất hiện từ tuổi dậy thì và kéo dài đến khi trưởng thành hoặc khởi phát sau tuổi dậy thì Theo một nghiên cứu dịch tễ ở Đức, 64% dân số trong độ tuổi 20-29, 43% trong độ tuổi 30-39 có bệnh trứng cá Một nghiên cứu khác với 2000 người trưởng thành cho thấy 3% nam và 5% nữ giới trong độ tuổi 40-49 vẫn xuất hiện trứng cá Ở tuổi dậy thì, tỉ lệ nam mắc nhiều hơn nữ nhưng đến độ tuổi trưởng thành bệnh trứng cá gặp nhiều hơn ở nữ giới Sau 50 tuổi, 15% nữ và 7% nam giới vẫn tồn tại bệnh trứng cá Tuổi dậy thì có xu hướng giảm trong những năm qua nên độ tuổi khởi phát của bệnh nhân trứng cá cũng sớm hơn Tỉ lệ mắc bệnh trứng cá trên toàn thế giới có xu hướng tăng lên có thể do sự gia tăng sử dụng thức ăn nhanh trong khẩu phần ăn hàng ngày [1], [13]

Tiền sử gia đình gặp trong 62,9% đến 78% bệnh nhân trứng cá Những bệnh nhân có tiền sử gia đình thường khởi phát sớm, có bệnh trứng cá thân mình và tăng nguy cơ hình thành sẹo [14] Một nghiên cứu cộng đồng trên 2895 bệnh nhân ở 4 thành phố thuộc Los Angeles cho thấy tỉ lệ bệnh trứng cá ở dân số có nguồn gốc Châu Phi, Nam Mỹ cao hơn so với nhóm dân số da trắng và dân số có nguồn gốc Châu Á [15]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông thường

Những hiểu biết hiện nay cho thấy bệnh trứng cá là một bệnh lý viêm phức tạp, đa tác nhân Có 4 yếu tố chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng

cá là: (1) ảnh hưởng của nội tiết tố lên số lượng và thành phần của chất bã; (2)

dày sừng cổ nang lông; (3) vai trò của C.acnes và (4) phản ứng viêm Ngoài ra,

còn nhiều yếu tố khác đóng vai trò thúc đẩy hoặc tác nhân điều biến (modulator) trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá như các yếu tố tăng trưởng (IGF-1), các chất trung gian thần kinh nội tiết (neuroendocrine mediators), thuốc, thói quen ăn uống kiểu phương Tây (thực phẩm nhiều đường và các sản phẩm từ sữa) [16]

1.1.2.1 Tăng tiết bã nhờn

Tăng tiết bã nhờn là nguyên nhân gây bệnh trứng cá và tỉ lệ tăng tiết chất bã có tương quan với mức độ nặng của bệnh Chất bã nhờn ở người có thành phần chủ yếu là triglyceride và một số lipid đặc trưng như squalene và

wax ester Triglyceride phân hủy thành các axít béo tự do nhờ vào C.acnes, vi

khuẩn thường trú tại đơn vị nang lông tuyến bã Những axít béo tự do này có

tác động ngược lại làm tăng sinh C.acnes và thúc đẩy quá trình viêm

Lipoperoxide, một thành phần cũng được tìm thấy trong chất bã, kích thích các cytokin tiền viêm và hoạt hóa con đường PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) dẫn đến tăng tiết bã nhờn [17]

Các nội tiết tố androgen hoạt hóa sự sinh sản, biệt hóa của tế bào tuyến bã và kích thích sản xuất chất bã Tương tự như trên tế bào biểu mô sừng ở phễu nang lông, các nội tiết tố androgen bám vào và ảnh hưởng hoạt tính của tế bào tuyến bã Ngoài ra, bệnh nhân bệnh trứng cá cũng có nồng độ androgen huyết thanh cao hơn người bình thường 5-α reductase, men chuyển testosterone thành DHT mạnh, có hoạt tính mạnh nhất ở những vùng da thường bị bệnh trứng cá như mặt, ngực và lưng [18]

Vai trò của estrogen đối với tuyến bã chưa được hiểu rõ Liều estrogen cần để giảm sản xuất chất bã cao hơn liều cần dùng để ức chế rụng trứng Cơ chế tác động của estrogen có thể bao gồm: (1) đối kháng trực tiếp với tác động của androgen trên tuyến bã; (2) ức chế sản xuất androgen tại cơ quan sinh dục

thông qua cơ chế feedback âm lên trục não bộ - tuyến yên - buồng trứng; (3) điều hòa gen ức chế sự phát triển của tuyến bã và sản xuất lipid [19]

1.1.2.2 Dày sừng cổ nang lông

Tăng sừng ở lớp biểu mô nang lông tạo thành các vi nhân mụn Biểu mô của phần trên nang lông, phễu nang lông (infundibulum) tăng sừng cùng với việc gia tăng sự bám dính của tế bào biểu mô sừng làm tắc nghẽn lỗ mở nang lông (follicular ostium) dẫn đến kerarin, chất bã nhờn và vi khuẩn tích tụ trong nang lông, làm dãn phần nang lông phía trên, tạo ra vi nhân mụn Nguyên nhân khởi động, kích thích sự tăng sinh và tăng tính bám dính của tế bào biểu mô sừng vẫn chưa được biết rõ Một vài yếu tố làm tăng sinh tế bào biểu mô sừng như kích thích androgen, giảm linoleic acid, tăng hoạt tính của IL-1α và

tác động của C.acnes

Dihydrotestosterone (DHT) là một androgen mạnh có vai trò trong sinh bệnh học bệnh trứng cá DHT được tạo thành từ Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) nhờ vào men 17-β hydroxysteroid dehydrogenase (HSD) và 5-α reductase Tế bào biểu mô sừng ở nang lông có 17-β HSD và 5-α reductase cao hơn, vì thế thúc đẩy hình thành DHT mạnh hơn DHT kích thích sự tăng sinh của tế bào biểu mô sừng ở nang lông Có những bằng chứng cho thấy những bệnh nhân hội chứng không nhạy cảm androgen thể hoàn toàn (complete androgen insensitivity syndrome) không xuất hiện bệnh trứng cá Điều này làm củng cố thêm giả thuyết về vai trò của androgen trong bệnh trứng cá [20]

Sự sinh sản của tế bào biểu mô sừng còn được điều hòa bởi linoleic acid, một axít béo thiết yếu của da Giảm nồng độ linoleic acid làm tăng sinh tế bào biểu mô sừng và tăng sản xuất các cytokin tiền viêm Nồng độ linoleic acid giảm trong bệnh nhân bệnh trứng cá và trở về bình thường sau khi điều trị thành công với isotretinoin [21]

Ngoài androgen và linoleic acid, IL-1α cũng có vai trò trong sự tăng sinh tế bào biểu mô sừng IL-1α kích thích tăng sinh tế bào biểu mô sừng nang

lông và hình thành vi nhân mụn trong khi các chất đối kháng thụ thể IL-1α ức chế hình thành vi nhân mụn Nguyên nhân thúc đẩy việc tăng sinh IL-1α trong bệnh nhân bệnh trứng cá chưa được biết rõ Tín hiệu qua thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FGFR-2 (fibroblast growth factor receptor 2) có liên quan đến việc tăng sinh tế bào biểu mô sừng nang lông Có mối liên liên hệ giữa bệnh trứng cá và hội chứng Apert, một hội chứng dị tật xương phức tạp gây ra bởi đột biến thêm chức năng tại gen mã hóa FGFR-2 Đột biến FGFR-2 dạng khảm (mosaic distribution) biểu hiện tổn thương da tương tự nevus comedonicus Con đường FGFR-2 không phụ thuộc vào androgen có vai trò trong cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông qua việc tăng sinh IL-1α và 5-α reductase [22]

1.1.2.3 Vai trò của Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes)

C.acnes được Unna phát hiện năm 1896 và được phân lập từ tổn thương

bệnh trứng cá bởi Sabouraud năm 1897 khởi đầu cho giả thuyết C.acnes có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá C.acnes lúc đầu được đặt tên là

Bacillus acnes, sau đó đổi thành Corynibacterium acnes vì hình dạng giống với

Corynibacteria Vào những năm 1940, nó được đổi tên một lần nữa thành

Propionibacterium acnes do tạo ra propionic acid trong quá trình chuyển hóa,

trao đổi chất [23]

Đến năm 2016, danh pháp Cutibacterium được đề xuất cho vi khuẩn sinh propionic acid ở da, vì thế Propionibacterium acnes được đổi thành tên gọi hiện nay Cutibacterium acnes [24]

Tại đơn vị nang lông tuyến bã, nơi tổn thương trứng cá xuất hiện,

C.acnes là loài gặp nhiều nhất, chiếm khoảng 90% thành phần của thảm vi sinh C.acnes có mật độ dày nhất ở vùng mặt, da đầu (105-106/cm2), theo sau là chi trên, thân mình và thấp nhất là chi dưới (102/cm2) Số lượng C.acnes thay đổi

theo lứa tuổi, thấp trước tuổi dậy thì, tăng dần từ tuổi thiếu niên đến khi trưởng thành, sau đó giảm dần khi trên 50 tuổi Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá có liên

quan đến C.acnes bao gồm: thay đổi hoạt động của tuyến bã, hình thành nhân

trứng cá và thúc đẩy phản ứng viêm

- Tăng tiết bã: Những đơn vị hình thành khuẩn lạc (colony-forming

units) của C.acnes tại đơn vị nang lơng tuyến bã tương quan vơi số lượng và thành phần lipid trên da Chất bã được C.acnes sử dụng như cơ chất chuyển hĩa để thúc đẩy sự phát triển của nĩ C.acnes thúc đẩy quá trình tiết chất bã

bằng cách tăng hoạt động của diacylglycerol acyltransferase và làm nặng thêm tình trạng tăng tiết bã liên quan đến androgen [25]

- Thúc đẩy hình thành nhân trứng cá: C.acnes phân hủy triglyceride

từ tuyến bã thành axít béo tự do Các porphyrin được tiết bởi C.acnes là chất

xúc tác cho sự oxy hĩa squalene, thành phần chính của chất bã Axít béo tự do và squalene oxy hĩa thúc đẩy sự hình thành nhân trứng cá [23] Nhân trứng cá hình thành do sự ứ đọng của tế bào sừng hoặc tế bào biểu mơ sừng tăng sinh

tại cổ nang lơng Nhiều nghiên cứu đã chứng minh C.acnes khơng chỉ tạo thành

biofilm làm tăng sự bám dính của tế bào biểu mơ sừng mà cịn hoạt hĩa yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (insulin-like growth factor 1 - IGF-1) và con đường tín hiệu qua thụ thể IGF-1 làm tăng sinh filaggrin Sự tăng sinh filaggrin làm tăng nồng độ integrin-α3, -6 s và -vβ6, vì thế tăng sinh và biệt hĩa tế bào biểu mơ sừng và hình thành nhân trứng cá [26]

- Khởi động/thúc đẩy phản ứng viêm: Bằng cách gắn vào các thụ thể

TLR-2 và TLR-4 trên bề mặt của tế bào biểu mơ sừng, C.acnes kích thích tế

bào đơn nhân và các tế bào khác sản xuất IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, interferon, các yếu tố hĩa hướng động, β-defensin, các cytokin và polypeptide khác, nhờ đĩ khởi động và/hoặc thúc đẩy phản ứng viêm [27]

C.acnes cũng hoạt hĩa bổ thể theo con đường cổ điển và con đường thứ hai để

tạo ra C3a, C5a, làm tăng tính thấm thành mạch và bạch cầu hĩa ứng động trong

phản ứng viêm [23] Ngồi ra, C.acnes cịn kích thích tế bào tuyến bã và thúc

đẩy sự phát triển của của tế bào T “trinh nguyên” (nạve T cells) thành Th17

bằng cách tiết ra yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (transforming growth

factor-β), IL-1β và IL-6 C.acnes hoạt hóa inflammasome NLRP3 để kích thích tế bào tuyến bã phóng thích IL-1β, IL-8 và TNF-α [28] C.acnes sản xuất lipases,

proteases, hyaluronidases, phosphatases và kích thích nhiều tế bào khác nhau sản xuất metalloproteinases, vì thế gây tổn thương trực tiếp nang lông, tuyến bã , chất nền gian bào ở lớp bì, và thúc đẩy phản ứng trình viêm [23]

1.1.2.4 Phản ứng viêm

Trước đây, người ta cho rằng phản ứng viêm theo sau sự hình thành nhân trứng cá Tuy nhiên, có những bằng chứng cho thấy phản ứng viêm ở lớp bì xảy ra trước khi nhân trứng cá xuất hiện Mẫu sinh thiết từ vùng da nhạy cảm với mụn, chưa xuất hiện nhân trứng cá tăng phản ứng viêm ở lớp bì khi so sánh với da thường Sinh thiết từ nhân trứng cá mới hình thành cho thấy phản ứng viêm tăng cao hơn gấp nhiều lần Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng cho thấy hoạt tính của IL-1 xung quanh nang lông tăng cao trước khi có sự hoạt hóa và tăng sinh tế bào biểu mô sừng [29]

Đáp ứng viêm sẽ quyết định tổn thương trên lâm sàng Nếu neutrophil chiếm ưu thế ở tổn thương mới hình thành sẽ tạo ra mụn mủ Neutrophil cũng thúc đẩy phản ứng viêm bằng cách tiết ra các men từ tiêu thể (lysosomal enzymes) và hình thành các gốc oxy hóa tự do Nồng độ của các gốc oxy hóa tự do trong da và huyết tương có tương quan với mức độ nặng của bệnh trứng cá Sự thâm nhiễm lymphocyte (chủ yếu là T helper cell), tế bào khổng lồ thể lạ (foreign body-type giant cells) và neutrophil dẫn đến hình thành sẩn viêm và cục Đáp ứng viêm cũng đóng vai trò trong việc hình thành sẹo Phản ứng viêm sớm, không đặc hiệu dẫn đến việc hình thành sẹo ít hơn phản ứng viêm muộn, đặc hiệu [30]

Khi phản ứng viêm hình thành, tổn thương viêm điều hòa tăng cường nhiều gen như gen mã hóa men thủy phân protein cấu trúc (matrix metalloproteinases), beta defensin 4, IL-8 và granulysin [31]

Yếu tố nhân κB (Nuclear factor-κB - NF-κB) cũng được hoạt hóa trong tổn thương bệnh trứng cá , qua đó hoạt hóa những cytokin điều hòa bởi NF-κB như IL-1β, IL-8, IL-10 và TNF TNF thúc đẩy sản xuất lipid thông qua con đường JNK, PI3K và AKT Tăng nồng độ IL-8 thu hút các tế bào viêm, bao gồm bạch cầu đa nhân và lymphocyte Tế bào T dương tính IL-17A và các cytokin liên quan đến Th17 hiện diện trong tổn thương bệnh trứng cá và có thể đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành các thương tổn này [32]

Nồng độ và con đường chuyển hóa của một số lipid trung gian trong quá trình viêm cũng thay đổi trong tổn thương bệnh trứng cá Prostaglandin được tổng hợp bởi các men cyclooxygenase (COX) Tế bào bã biểu hiện cả 2 loại là COX1 và COX2 COX2 điều hòa tăng cường có lựa chọn trong tuyến bã của bệnh nhân bệnh trứng cá Khởi động con đường tín hiệu yếu tố kích hoạt tiểu cầu (platelet-activating factor) có thể điều hòa nồng độ của COX2, prostaglandin E2 và IL-8 trong tế bào tuyến bã dòng SZ95 Chuyển nạp gen (transgenic) làm tăng biểu hiện của gen COX2 trong màng đáy của chuột dẫn đến tăng nồng độ prostaglandin E2, có thể làm tăng sản tuyến bã và tăng sản xuất chất bã Kết quả này đưa đến giả thuyết tổng hợp prostaglandin E2 qua trung gian COX2 có thể liên quan đến sinh bệnh học bệnh trứng cá Ngoài ra, PPARγ kích thích COX2 và tăng hoạt tính PPARγ có thể làm tăng thêm hoạt động của trục này Leukotriene là lipid trung gian tiền viêm có chức năng thu hút neutrophil Tế bào tuyến bã ở người có các men cần thiết để sản xuất leukotriene, bao gồm lipooxygenases và leukotriene A4 hydrolase Nồng độ leukotriene A4 hydrolase, 5-lipoxygenase ở tổn thương cao hơn những vùng da lành của bệnh nhân bệnh trứng cá và cao hơn trong da người khỏe Những men chuyển hóa này cũng có thể là mục tiêu cho các phương pháp điều trị trúng đích [33]

C.acnes có vai trò trong việc làm tăng thêm mức độ nặng của bệnh bằng

cách tiết ra các chất chuyển hóa thúc đẩy quá trình viêm như lipases (phân hủy

triglyceride thành các axít béo tự do), proteases, hyaluronidases và các yếu tố

hóa ứng động C.acnes hoạt hóa các thành phần của hệ miễn dịch tự nhiên

Chúng gắn vào các thụ thể bề mặt bạch cầu TLR-2 và hoạt hóa inflammasome trong neutrophil Quá trình này dẫn đến phóng thích các chất trung gian của

quá trình viêm như IL-1, IL-8 và TNF-α Ngoài ra, C.acnes cũng có tương tác với hệ miễn dịch thu được C.acnes làm tăng quá trình phân bào của tế bào

lympho T Chúng kích thích CD4+ T lymphocyte phóng thích IL-17A and IFN-γ, thúc đẩy quá trình viêm tại thương tổn trứng cá [34]

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường

1.1.3.1 Vị trí tổn thương

Vị trí thường gặp nhất của bệnh TCTT là ở mặt, sau đó ít hơn là ở ngực, lưng, vai Ở thân người, tổn thương dường như có khuynh hướng tập trung ở đường giữa

1.1.3.2 Đặc điểm tổn thương

Tổn thương da trong bệnh trứng cá thường được chia thành 2 nhóm: nhân trứng cá (đóng và mở) và các tổn thương khác (sẩn đỏ, mụn mủ, cục) Mặc dù một loại tổn thương có thể chiếm ưu thế nhưng khi thăm khám kỹ có thể phát hiện nhiều loại tổn thương khác nhau

Nhân trứng cá đóng, mở còn gọi là mụn đầu trắng (“whitehead”) và mụn đầu đen (“blackhead”) Nhân trứng cá đóng là sẩn nhỏ màu trắng hoặc kem, hơi gồ nhẹ trên mặt da và không có lỗ thông khi nhìn bằng mắt thường Nhân trứng cá mở là tổn thương bằng hoặc hơi gồ nhẹ trên mặt da với nút đóng sậm màu (chứa chất sừng và lipid) ở nang lông Màu tối của nút là do sự oxy hóa Căng da, rọi đèn từ phía bên hoặc dùng tay sờ có thể giúp phát hiện những tổn thương này

Các tổn thương trứng cá khác rất đa dạng, từ sẩn hồng ban, mụn mủ nhỏ đến cục kích thước lớn, mềm, di động Một vài tổn thương cục (nodule), kích thước lớn trước đây được gọi là nang (cyst) và thuật ngữ bệnh trứng cá cục

nang (nodulocystic acne) được dùng cho những trường hợp bệnh trứng cá viêm nặng Nang thật (true cyst) thường không gặp trong tổn thương bệnh trứng cá nên thuật thuật ngữ bệnh trứng cá cục nang nên được thay bằng bệnh trứng cá cục mức độ nặng (severe nodular acne) Tổn thương trên lâm sàng là sẩn, mụn mủ hay cục tùy thuộc vào mật độ và vị trí của các tế bào thâm nhiễm ở lớp bì Phần lớn tổn thương viêm có nguồn gốc từ nhân trứng cá (54%), nhưng có nhiều trường hợp tổn thương viêm phát triển trên nền da lành (46%) [35]

1.1.3.3 Mức độ nặng của bệnh trứng cá thông thường

Hiện nay, không có sự thống nhất trong việc đánh giá mức độ nặng của bênh trứng cá Có hơn 25 thang điểm đã được các tác giả sử dụng trong các nghiên cứu về bệnh trứng cá, và có thể được chia làm 3 nhóm chính: đếm số lượng thương tổn, đánh giá tổng thể và sử dụng hình ảnh đa phương thức [36],[37],[38]

- Phân loại theo Doshi (1997): Bệnh nhân được đánh giá mức độ bệnh

theo thang điểm GAGS (Global Acne Grading System) Thang điểm này chia vùng mặt, ngực và phần trên của lưng thành 6 vùng, có điểm cố định mỗi vùng Khi thăm khám mỗi vùng, nghiên cứu viên cho điểm theo mức độ nặng của thương tổn Tổng điểm của cả 6 vùng sẽ cho ta điểm GAGS và bệnh nhân được phân theo 4 mức độ bệnh: Nhẹ 1≤GAGS≤18; vừa 19≤GAGS ≤30; nặng 31 ≤GAGS ≤38 và rất nặng GAGS >38 [39].

- Phân loại theo Lehmann (2002): dựa vào số lượng thương tổn [40]:

Nặng >100 nhân trứng cá, hoặc >50 thương tổn khác (hoặc >5 cục/nang), hoặc tổng số thương tổn >125

- Thang điểm đánh giá tổng thể của nghiên cứu viên (Investigator’s

Global Assessment) theo FDA Hoa Kỳ (2005) có 5 mức độ [41]:

- Phân loại theo Hayashi (2008): dựa vào đếm số lượng sẩn và mụn

mủ ở nửa bên mặt kèm theo so sánh với hình ảnh chuẩn để chia bệnh trứng cá thành 4 mức độ: Nhẹ (0-5 thương tổn), vừa (6-20 thương tổn), nặng (21-50 thương tổn), rất nặng (>50 thương tổn) [42]

Trong các cách phân mức độ bệnh nêu trên, chúng tôi quyết định lựa chọn thang điểm GAGS của Doshi-1997 để áp dụng cho nghiên cứu của mình vì nó dễ áp dụng, ít tốn thời gian, phù hợp với thực tế lâm sàng và đánh giá được tổn thương ở vùng ngực và lưng

1.1.4 Điều trị bệnh trứng cá thông thường

1.1.4.1 Nguyên tắc điều trị bệnh trứng cá thông thường

Theo ý kiến đồng thuận của liên minh toàn cầu, điều trị mụn trứng cá phải theo cơ chế bệnh sinh: tiêu sừng, giảm tiết bã, diệt khuẩn, chống viêm Điều trị phải nhắm trúng đích càng nhiều yếu tố càng tốt Retinoid là trụ cột trong điều trị mụn trứng cá thể nặng Nó có tác dụng bình thường hóa sự tăng sinh và biệt hóa nang lông tuyến bã, nhắm vào sự hình thành nhân mụn và có tác dụng kháng viêm Benzoyl peroxid có tác dụng mạnh hơn kháng sinh bôi

trong việc ức chế C.acnes, không bị đề kháng kháng sinh Kháng sinh có tác

dụng kháng khuẩn và chống viêm Hạn chế sử dụng kháng sinh quá dài (>12 tuần) và tránh dùng kháng sinh đơn độc để đề phòng kháng kháng sinh Liệu pháp khuyến cáo là điều trị phối hợp kháng sinh và retinoid Nên điều trị mụn trứng cá từ nhẹ đến vừa với liệu pháp phối hợp sẽ có kết quả nhanh hơn và tốt hơn trong việc làm giảm tổn thương [43]

Trứng cá là một bệnh mạn tính, nó có thể diễn biến kéo dài và tái phát thường xuyên, gây rối loạn tâm lý, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Vì vậy, bệnh nhân cần được giáo dục và hướng dẫn tuân thủ điều trị duy trì đúng cách để có kết quả tối ưu

Trong điều trị bệnh trứng cá, có bốn nguyên tắc chính được đặt ra [44]: (1) Điều chỉnh những thay đổi về sự sừng hóa nang lông; (2) làm giảm các hoạt

động của tuyến bã nhờn; (3) làm giảm sự phát triển của vi trùng, đặc biệt là

C.acnes, ức chế sự sản xuất các sản phẩm viêm nhiễm ngoại bào (trực tiếp hoặc

gián tiếp), thông qua sự ức chế sự phát triển của vi khuẩn; (4) chống viêm Việc điều chỉnh chế độ điều trị sao cho thích hợp với từng bệnh nhân và điều trị phối hợp sẽ giúp tác động lên tất cả các cơ chế gây bệnh

1.1.4.2 Thuốc bôi tại chỗ

- Retinoid: Retonoid có khả năng bám vào và hoạt hóa các thụ thể

retinoic acid (retinoic acid receptors - RARs), qua đó ảnh hưởng đến biểu hiện gen liên quan đến quá trình sinh sản, biệt hóa tế bào, tân tạo melanin và đáp ứng viêm Nhờ vậy, retinoid làm giảm quá trình tích tụ, kết dính các corneocyte và ức chế phản ứng viêm Retinoid đồng thời có khả năng ức chế viêm và giảm nhân trứng cá nên có thể dùng như liệu pháp đơn trị liệu trên những trường hợp có nhân trứng cá và viêm nhẹ trên lâm sàng Ngoài ra, sử dụng đồng thời retinoid tại chỗ có thể tăng hiệu quả của benzoyl peroxide và kháng sinh bằng cách tăng tính thấm của những thuốc này vào nang tuyến bã Retinoid tại chỗ được sử dụng trong điều trị bệnh trứng cá bao gồm: tretinoin, adapalene, tazarotene, isotretinoin và các các dạng kết hợp như tretinoin với clindamycin, adapalene với benzoyl peroxide Tác dụng phụ thường gặp nhất của retinoid tại chỗ là kích ứng (hồng ban, da khô và tróc vảy) Những tác dụng phụ này gặp nhiều nhất sau 2-4 tuần và giảm dần khi tiếp tục sử dụng Corticosteroid nhẹ, tại chỗ trong thời gian ngắn có thể được sử dụng khi bệnh nhân bị kích ứng nặng Bùng phát bệnh trứng cá có thể xảy ra trong tháng đầu dùng retinoid tại chỗ nhưng sẽ giảm khi tiếp tục sử dụng Mặc dù không phải là chất gây nhạy cảm ánh sáng nhưng nếu triệu chứng kích ứng da xuất hiện sau khi sử dụng, retioid có thể đã làm tăng khả năng bỏng nắng của bệnh nhân Kem chống nắng nên được sử dụng trong những trường hợp này [45-46]

+ Tretinoin (all-trans-retinoic acid), một chất chuyển hóa tự nhiên của

retinol, là thuốc bôi có khả năng tiêu nhân đầu tiên được sử dụng trong điều trị

bệnh trứng cá Nhằm giảm khả năng gây kích ứng, tretinoin nên được bắt đầu với nồng độ thấp và tăng dần Bôi cách ngày hoặc cách mỗi hai ngày có thể áp dụng trong thời gian đầu, sau đó tăng dần lên sử dụng mỗi ngày Tretionin không bền với ánh sáng, thuốc nên sử dụng vào ban đêm Nó cũng bị bất hoạt khi dùng chung với benzoyl peroxide, do đó hai thuốc này không nên sử dụng cùng lúc

+ Adapalene, một retinoid tổng hợp, là dẫn xuất của aromatic naphthoic

acid Trong da, adapalene chủ yếu bám vào retinoic acid receptor γ (RARγ), trong khi tretinoin bám vào cả hai, RARα và RARγ Mặc dù, nghiên cứu trên động vật cho thấy adapalene có khả năng tiêu nhân trứng cá yếu hơn tretinoin nhưng nó ít gây kích ứng hơn Không giống tretinoin, adapalene bền với ánh sáng và không bị oxy hóa bởi benzoyl peroxide

+ Tazarotene là acetylenic retinoid tổng hợp, khi sử dụng nó chuyển

hóa thành dạng hoạt động là tazarotenic acid Giống với adapalene, tazarotenic acid bám chọn lọc vào RARγ Nó cũng bền với ánh sáng và có thể sử dụng chung với benzoyl peroxide

- Benzoyl peroxide và các kháng sinh tại chỗ:

+ Benzoyl peroxide là một trong những loại thuốc thoa được sử dụng

nhiều nhất bởi bác sĩ da liễu Benzoyl peroxide có hoạt tính kháng khuẩn mạnh, giảm mật độ vi khuẩn thông qua việc phóng thích các gốc oxy hóa tự do Nó cũng có khả năng tiêu nhân trứng cá nhẹ Benzoyl peroxide trên thị trường có rất nhiều dạng như xà phòng bánh, dung dịch rửa mặt, gel, lotion, kem, foam và miếng dán với nồng độ từ 2,5% đến 10% Ngoài ra còn có các dạng kết hợp vơi clindamycin, erythromycin, hoặc adapalene Benzoyl peroxide đồng thời là một chất tẩy nên có thể làm bệt trắng tóc, quần áo, chăn ra… Benzoyl peroxide có thể gây viêm da kích ứng và khô da Khác với các loại kháng sinh tại chỗ, vi khuẩn đề kháng benzoyl peroxide đến nay vẫn chưa ghi nhận [47]

+ Erythromycin và clindamycin có lịch sử lâu dài và là kháng sinh tại

chỗ được dùng phổ biến nhất trong điều trị bệnh trứng cá Tuy nhiên, tỉ lệ

C.acnes đề kháng với kháng sinh tăng lên nhanh chóng trong vài thập kỷ qua,

từ 20% (năm 1978) lên 62% (năm 1996) [48] Tỉ lệ kháng thuốc cao là nguyên nhân erythromycin dần ít được sử dụng trong những năm gần đây và clindamycin trở thành kháng sinh tại chỗ được lựa chọn đầu tay trong điều trị bệnh trứng cá Những thuốc này cũng có dạng kết hợp với benzoyl peroxide Khả năng kháng thuốc ít xảy ra khi dùng đồng thời với benzoyl peroxide, vì thế các dạng kết hợp được khuyến cáo sử dụng hơn so với kháng sinh đơn độc [49]

+ Dapsone gel 5% và 7.5% là kháng sinh tại chỗ có hiệu quả tốt trên

những tổn thương viêm Khác với dapsone hệ thống, dapsone tại chỗ an toàn cho cả những bệnh nhân thiếu hụt men G6PD Nó tương đối ít tác dụng phụ nhưng không nên dùng chung với benzoyl peroxide vì có thể làm da chuyển màu cam [50]

+ Minocycline foam 4% là kháng sinh tại chỗ mới nhất được FDA Hoa

Kỳ cấp phép cho điều trị bệnh trứng cá dạng vừa và nặng, không có tổn thương cục Những kết quả nghiên cứu cho thấy minocycline foam 4% đạt hiệu quả điều trị tốt, thời gian duy trì kéo dài, với rất ít tác dụng phụ [51]

- Các thuốc bôi khác:

+ Azelaic acid là một dicarboxylic acid tự nhiên được chiết xuất từ hạt

ngũ cốc Nó làm giảm viêm thông qua ức chế sự phát triển của C.acnes Azelaic

acid cũng giúp quá trình sừng hóa của nang lông trở về bình thường, do đó được xem là có khả năng tiêu nhân trứng cá Hoạt tính kháng viêm của azelaic acid mạnh hơn so với khả năng tiêu nhân trứng cá Ngoài ra, azelaic acid còn ức chế cạnh tranh với tyrosinase nên có thể dùng trong điều trị trên những bệnh nhân bệnh trứng cá có tăng sắc tố sau viêm Azelaic acid có ít tác dụng phụ hơn retinoid và được xem là an toàn trong thai kỳ [52]

+ Salicylic acid là thành phần phổ biến trong các sản phẩm điều trị mụn

trên thị trường với nồng độ từ 0,5% đến 2% Nó là một β-hydroxy acid tan trong dầu, có hoạt tính tiêu nhân trứng cá nhưng yếu hơn retinoid Salicylic acid gây bong tróc tế bào sừng ở bề mặt thông qua việc giảm tính kết dính giữa các tế bào biểu mô sừng Kích ứng nhẹ co thể xảy ra Hiệu quả điều trị của salicylic acid nhìn chung thấp hơn so với benzoyl peroxide

1.1.4.3 Điều trị toàn thân

- Kháng sinh:

+ Tetracyclines: Các kháng sinh phổ rộng được dùng rộng rãi trong

điều trị bệnh trứng cá Tetracycline là nhóm kháng sinh được dùng phổ biến nhất Mặc dù không ảnh hưởng trực tiếp lên quá trình sản xuất chất bã, nó làm giảm nồng độ các axít béo tự do thông qua việc ester hóa chúng Các axít béo tự do có vai trò quan trọng trong đáp ứng viêm và nồng độ axít béo tự do là dấu

chỉ cho khả năng chuyển hóa chất của C.acnes và khả năng tiết ra các hóa chất tiền viêm của chúng Các tetracycline có khả năng ức chế C.acnes và qua đó

cũng làm giảm nồng độ các axít béo tự do Hiệu quả này thấy đước sau vài tuần, do đó cần thời gian để có thể đạt được kết quả lâm sàng mong muốn Doxycycline và minocycline là các dẫn xuất tetracycline được dùng nhiều nhất trong điều trị bệnh trứng cá Doxycycline thường được dùng với liều 50-100 mg x 2 lần/ngày Tác dụng phụ thường gặp nhất là ở đường tiêu hóa và nhạy cảm ánh sáng, bao gồm ly móng do ánh sáng Minocycline được dùng với liều 100-200 mg/ngày Cần thận trọng theo dõi tăng sắc tố xanh đậm, đặc biệt ở vùng sẹo mụn, khẩu cái cứng, nướu răng và và vùng chày trước Viêm gan tự miễn và hội chứng tương tự lupus đỏ hệ thống do minocycline có thể xảy ra Những bệnh nhân này có thể chuyển qua dùng các tetracycline khác Hội chứng DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) cũng được báo cáo trên bệnh nhân sử dụng minocycline [53] Tetracycline thường được dùng với liều 500-1000 mg/ngày Liều cao hơn, lên đến 3500 mg/ngày có thể

được dùng trong những trường hợp nặng nhưng phải theo dõi sát chức năng gan Tetracycline được khuyên dùng khi bụng đói (1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn) để đảm bảo khả năng hấp thu tốt nhất Điều này gây khó khăn cho bệnh nhân, đặc biệt là các bệnh nhân bệnh trứng cá thường ở độ tuổi dậy thì Tác dụng phụ thường gặp nhất là gây khó chịu đường tiêu hóa, ngoài ra viêm thực quản, viêm tụy cũng có thể gặp Nhóm tetracycline nên được dùng cẩn thận trên những bệnh nhân có bệnh lý thận vì chúng có thể gây ure huyết Chúng cũng gây lắng đọng trên răng ở giai đoạn phát triển, gây nhuộm màu nâu vàng không hồi phục và cũng gây ức chế phát triển hệ xương trong bào thai Do đó, nhóm tetracycline chống chỉ định trên phụ nữ mang thai, đặc biệt từ tháng thứ tư của thai kỳ và trẻ dưới 9 tuổi

+ Macrolide: Vì tỉ lệ C.acnes kháng erythromycin tăng cao nên

erythromycin hệ thống chủ yếu được dùng trên phụ nữ mang thai và trẻ em Azithromycin đươc dùng thường xuyên hơn cho điều trị bệnh trứng cá với liều 250-500 mg x 3 lần/tuần Azithromycin chuyển hóa ở gan và tác dụng phụ thường gặp là khó chịu đường tiêu hóa và tiêu chảy [54]

+ Trimethoprim–Sulfamethoxazol cũng hiệu quả trong điều trị bệnh

trứng cá Vì tỉ lệ tác dụng phụ cao nên chúng chủ yếu được dùng trên những bệnh nhân bệnh trứng cá nặng, không đáp ứng vơi các kháng sinh khác Khó chịu đường tiêu hóa và tác dụng phụ trên da thường gặp Một số tác dụng phụ nặng như hội chứng SJS/TEN, thiếu máu bất sản cũng có thể gặp

- Hormone: Mục tiêu của liệu pháp hormone là để trung hòa tác động

của androgen trên tuyến bã Nó có thể là các chất kháng androgen hoặc các chất giảm sản xuất androgen bởi buồng trứng hoặc tuyến thượng thận như thuốc ngừa thai uống, glucocorticoids hoặc chất đối kháng hormone giải phóng gonadotropin (gonadotropinreleasing hormone - GnRH)

+ Thuốc ngừa thai: Thuốc ngừa thai có thể cải thiện bệnh trứng cá qua

4 cơ chế: (1) giảm sản xuất androgen từ cơ quan sinh dục thông qua việc ức chế

sản xuất LH; (2) giảm lượng testosterone tự do bằng cách tăng sản xuất các nội tiết tố sinh dục kết nối vơi globulin; (3) ức chế hoạt động của men 5-α reductase, qua đó ngăn chặn việc chuyển testosterone thành DHT mạnh hơn; (4) progestin có hoạt tính kháng androgen, có thể bất hoạt các thụ thể androgen trên tế bào biểu mô sừng và tế bào tuyến bã Các progestin thế hệ thứ ba (gestodene, desogestrel và norgestimate) có hoạt tính androgen nội tại thấp nhất Hai progestin đã được chứng minh có khả năng kháng androgen là cyproterone acetate và drospirenone Hiện nay, có 3 loại thuốc tránh thai được FDA Hoa Kỳ cấp phép trong điều trị bệnh trứng cá là Ortho Tri-Cyclen, Estrostep và Yaz Ortho Tri-Cyclen là thuốc tránh thai 3 pha, chứa norgestimate (180, 215, 250 mg) và ethinyl estradiol (35 μg) Estrostep là sự kết hợp ethinyl estradiol (20–35 μg) với norethindrone acetate (1 mg) Yaz kết hợp ethinyl estradiol (20 ug) với drospirenone (3 mg) Drospirenone là dẫn xuất 17 α-spironolactone, có cả 2 hoạt tính là ức chế mineralocorticoid và kháng androgen, giúp giảm tác dụng phụ tăng cân liên quan đến estrogen và đầy hơi chướng bụng Một thuốc ngừa thai khác chứa estrogen liều thấp (20 μg) kết hợp với levonorgestrel (Alesse) cũng có hiệu quả trong điều trị bệnh trứng cá Tác dụng phụ của thuốc ngừa thai bao gồm buồn nôn, nôn ói, chu kỳ kinh bất thường, tăng cân và đau tức ngực Những tác dụng phụ khác như viêm tĩnh mạch huyết khối, thuyên tắc phổi và tăng huyết áp hiếm gặp Sử dụng thuốc ngừa thai kết hợp estrogen và progestin giúp giảm các tác dụng phụ như trễ kinh, rong kinh, đau bụng kinh so với estrogen đơn thuần [55-56]

+ Glucocorticoids: Với khả năng kháng viêm, glucocorticoid liều cao

có thể được sử dụng trong điều trị bệnh trứng cá Trên lâm sàng, chúng được sử dụng chủ yếu trên những bệnh nhân bệnh trứng cá nặng trong giai đoạn đầu sử dụng isotretinoin để ngăn ngừa bùng phát mụn do isotretinoin Vì nhiều tác dụng phụ nên glucocorticoid chỉ nên sử dụng trong thời gian ngắn và tái phát sau ngưng thuốc thường gặp Sử dụng kéo dài có thể dẫn đến bệnh trứng cá do

steroid Glucocorticoid liều thấp được chỉ định trên những bệnh nhân nữ có tăng DHEAS huyết thanh và thiếu men 11- hoặc 21-hydroxylase, hoặc trên những bệnh nhân cường androgen Prednisone liều thấp (2,5 mg hoặc 5 mg) hoặc dexamethasone có thể được dùng vào buổi tối để ức chế sản xuất androgen từ tuyến thượng thận Glucocorticoids và estrogen có thể được sử dụng kết hợp trong điều trị bệnh trứng cá kháng trị ở phụ nữ nhờ vào khả năng ức chế sản xuất chất bã [57]

+ Chất đối kháng GnRH như leuprolide (Lupron) tác động lên tuyến

yên để ngăn chặn quá trình phóng thích gonadotropin Tác động sau cùng là ức chế sự tân tạo steroid từ buồng trứng Các thuốc này được sử dụng trên những bệnh nhân cường androgen có nguồn gốc từ buồng trứng Chất đối kháng GnRH có hiệu quả trong điều trị bệnh trứng cá và rậm lông ở phụ nữ có hoặc không có bất thường về nội tiết Tuy nhiên, các chất này ít được sử dụng vì những tác dụng phụ như tăng nguy cơ loãng xương và các triệu chứng mãn kinh [58]

+ Các thuốc kháng androgen: Spironolactone là chất đối kháng

aldosterone có hiệu quả trong điều trị bệnh trứng cá nhờ vào khả năng bất hoạt thụ thể androgen và ức chế men 5-α reductase Liều dùng 50-100 mg x 2 lần/ngày làm giảm sản xuất chất bã và cải thiện bệnh trứng cá [59] Tác dụng phụ bao gồm lợi tiểu, tăng kali máu, kinh nguyệt không đều, căng tức ngực, nhức đầu, mệt mỏi Kết hợp spironolactone với thuốc ngừa thai có thể làm giảm rối loạn kinh nguyệt Nguy cơ tăng kali máu không cao, ngay cả khi spironolactone được dùng chung vơi các chất kháng aldosterone khác [60] Một nghiên cứu gần đây cho thấy không cần thiết phải theo dõi nồng độ kali máu định kỳ khi sử dụng spironolactone để điều trị bệnh trứng cá vì tỉ lệ tăng kali máu tương đương với dân số chung [61] Như các chất đối kháng androgen, thai phụ sử dụng spironolactone có thể gây nữ tính hóa thai nhi nam Những nghiên cứu dài hạn sử dụng spironolactone liều cao trên chuột làm tăng tỉ lệ

adenoma của cơ quan nội tiết và gan, do đó FDA Hoa Kỳ đã đưa ra cảnh báo hộp đen (black box warning) Spironolactone thúc đẩy bệnh lý ác tính liên quan đến estrogen vẫn là vấn đề gây tranh cãi Tuy nhiên, những dữ liệu sau 30 năm sử dụng spironolactone trên lâm sàng không thấy có sự liên quan với carcinoma vú [62] Cyproterone acetate là chất gây bất hoạt thụ thể androgen Thuốc ngừa thai kết hợp cyproterone acetate (2 mg) và ethinyl estradiol (35 hoặc 50 mcg) được sử dụng rộng rãi tại Châu Âu trong điều trị bệnh trứng cá và là lựa chọn hàng đầu trên những bệnh nhân nữ có hoạt động tình dục Cyproterone acetate đơn chất cũng được sử dụng trong điều trị bệnh trứng cá Tác dụng phụ thường gặp là đau tức ngực, nhức đầu, buồn nôn và rối loạn kinh nguyệt [63] Flutamide, thuốc chẹn thụ thể androgen được FDA Hoa Kỳ cấp phép điều trị ung thư tiền liệt tuyến, có hiệu quả trong điều trị bệnh trứng cá và rậm lông ở phụ nữ với liều 62,5–500 mg/ngày Flutamide ít được sử dụng do những tác dụng phụ của nó Theo dõi chức năng gan chặt chẽ khi dùng flutamide vì những trường hợp viêm gan nặng gây tử vong đã được báo cáo [64]

- Isotretinoin: Sau gần 40 năm được sử dụng, isotretinoin vẫn là thuốc

đơn trị liệu có hiệu quả nhất trong điều trị bệnh trứng cá, giúp cải thiện rõ rệt chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Tuy nhiên, với liều dùng khuyến cáo, isotretinoin thường gây ra nhiều tác dụng phụ, làm giảm mức độ tuân thủ, hoặc khiến bệnh nhân bỏ dở quá trình điều trị [65]

1.1.4.4 Liệu pháp ánh sáng và laser

Quang hóa trị liệu sử dụng 5-aminolevulinic acid thoa tại chỗ kết hợp với các nguồn ánh sáng khác nhau (xanh, đỏ, IPL) hoặc laser (pulsed dye, 635 nm red diode) cũng như methyl aminolevulinate kết hợp với ánh sáng đỏ đem lại hiệu quả trong điều trị bệnh trứng cá Ngoài ra quang trị liệu với ánh sáng xanh, IPL hoặc laser như pulsed dye laser, 1320 nm neodymium:YAG và đặc biệt là 1450 nm diode cũng chứng minh được hiệu quả trong điều trị bệnh trứng cá viêm

1.1.4.5 Các phương pháp hỗ trợ

- Chích nặn nhân trứng cá: giúp cải thiện bệnh trứng cá về mặt thẩm

mỹ và giúp tăng hiệu quả của các thuốc bôi tiêu nhân trứng cá Nhân sừng hóa của nhân trứng cá mở có thể được tháo bỏ bằng dụng cụ chích nặn Các dụng cụ chích nặn loại Schamberg, Unna và Saalfield thường được sử dụng Chích nặn đặc biệt có lợi cho những nhân trứng cá nằm sâu, chắc và tồn tại dai dẳng Thủ thuật này nên được dùng sau thời gian điều trị retinoid tại chỗ hoặc các thuốc tiêu nhân trứng cá khác để đạt hiệu quả tốt nhất Chích nặn nhân trứng cá không nên thực hiện trên những nhân trứng cá viêm hoặc mụn mủ vì làm tăng nguy cơ tạo sẹo

- Tiêm corticosteroid trong tổn thương: giảm nhanh kích cỡ của tổn

thương dạng cục nằm sâu dưới da Tiêm 0,05-0,25 ml triamcinolone acetonide dịch treo (2,5-10 mg/ml) trong mỗi tổn thương có tác dụng kháng viêm Phương pháp này rất hiệu quả trên bệnh trứng cá dạng cục, đặc biệt những tổn thương kéo dài, dai dẳng Nó tránh việc phải rạch những tổn thương này nên giảm nguy cơ tạo sẹo Tác dụng phụ thường gặp là giảm sắc tố, đặc biệt trên những bệnh nhân da sậm màu, và teo da

- Lột da hóa học (chemical peels): Lột da hóa học nông có thể được

chỉ định trên những những bệnh bệnh trứng cá chống chỉ định với các phương pháp khác hoặc được dùng như phương pháp hỗ trợ cho các thuốc điều trị khác Lột da hóa học nông giúp loại bỏ lớp tế bào sừng, làm tăng tốc độ của chu trình thượng bì (epidermal turnover) Các hóa chất thường được sử dụng nhất trong bệnh trứng cá là α-hydroxy acid như glycolic acid và trichloroacetic acid (TCA), β-hydroxy acid như salicylic acid và các dung dịch hỗn hợp như dung dịch Jessner Glycolic acid hạn chế tăng sừng bằng cách giảm sự bám dính của các tế bào sừng ở nồng độ thấp và thúc đẩy sự bong tróc của da và tiêu thượng bì ở nồng độ cao Ngoài ra, một số nghiên cứu cho thấy glycolic acid còn có

khả năng ức chế C.acnes [66-67] Salicylic acid có tác dụng giảm sự bám dính

của các tế bào sừng và thúc đẩy sự bong tróc của lớp sừng Salicylic acid với nồng độ thấp là thành phần rất phổ biến trong các sản phẩm sữa rửa mặt điều trị mụn, trong khi nồng độ 20%-30% thường được dùng trong lột da hóa học nông Tương tự như glycolic acid, nghiên cứu cho thấy salicylic acid làm giảm số lượng tổn thương bệnh trứng cá [68-69] Các tác dụng phụ thường gặp của lột da hóa học là đỏ da, khô da, bong tróc da, bỏng hóa học và nhạy cảm ánh sáng

1.2 Vai trò của cytokin trong bệnh trứng cá thông thường

1.2.1 Vai trò của cytokin với tế bào biểu mô sừng

Tế bào biểu mô sừng không chỉ đóng vai trò hàng rào bào vệ da mà còn tiết ra nhiều loại cytokin, là tác nhân điều biến miễn dịch và phản ứng viêm Với việc biểu hiện nhiều loại thụ thể nhận dạng khuôn mẫu (pattern recognition receptors - PRR), tế bào biểu mô sừng có thể nhận diện nhiều tác nhân gây bệnh khác nhau và tiết ra các cytokin, chemokin và peptide kháng khuẩn [70] Sự gia

tăng hoạt động của vi khuẩn C.acnes kích hoạt thụ thể TLR-2 và TLR-4 trên tế

bào biểu mô sừng và tiết ra hàng loạt các cytokin như IL-8, IL-6, IL-1α, IL-1β, TNF-α… [71] Các tế bào biểu mô sừng tại nang lông còn tiết ra men squalene epoxidase, chuyển hóa squalene thành squalene epoxide Lipid peroxides, đặc biệt là squalene peroxides đã được chứng minh khả năng hoạt hóa lipoxygenases, làm tăng sản xuất IL-6 từ tế bào biểu mô sừng [72] Các cytokin nói trên kích hoạt các tế bào miễn dịch thường trú tại da và gây ra đáp ứng viêm tại thương tổn trứng cá Ngoài ra, IL-1 còn có vai trò quan trọng trong hình thành vi nhân mụn Hoạt hóa IL-1 xảy ra trước tăng sản xung quanh nang lông chưa mắc bệnh và đây là yếu tố thúc đẩy hoạt hóa tế bào biểu mô sừng Một số nghiên cứu cũng cho thấy tế bào biểu mô sừng được nuôi cấy duy trì quá trình phóng thích IL-1α ở nồng độ thấp và tăng lên nhanh chóng trong giai đoạn đầu hình thành tổn thương trứng cá Các chất chuyển hóa sinh học của IL-1α được phát hiện trong suốt quá trình hình thành nhân trứng cá và trong 58% những

nhân trứng cá này nồng độ của các chất chuyển hóa sinh học lớn hơn 100 pg/mg, nồng độ đủ để gây ra các đáp ứng tiền viêm Sự hiện diện của IL-1α ở

đơn vị nang lông tuyến bã in vitro gây tăng sừng tương tự như trong quá trình

hình thành nhân trứng cá và tác động này bị bất hoạt bởi chất ức chế thụ thể IL-1α [73]

1.2.2 Vai trò của cytokin với tế bào bã

Tế bào bã có thể đóng vai trò như tế bào miễn dịch được hoạt hóa, nhận diện các vi sinh vật và tiết ra các peptide kháng khuẩn và cytokin Các nghiên cứu cho thấy IGF-1 thúc đẩy biểu hiện của các cytokin tiền viêm (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF- α) ở tuyến bã thông qua con đường tín hiệu NF-κB NF-κB là một yếu tố phiên mã, cần thiết cho điều hòa tăng của nhiều gen mã hóa các cytokin tiền viêm, hoạt động mạnh trong tổn thương bệnh trứng cá Nồng độ các cytokin được điều hòa bởi NF-κB trong tổn thương bệnh trứng cá tăng cao so với vùng da lành xung quanh [74] Tế bào bã biểu hiện các thụ thể nhận dạng khuôn mẫu,

như TLR2, TLR4, TLR6 và CD14, để nhận biết C.acnes và tạo ra IL-1β, IL-6,

TNF- α, biệt hóa miễn dịch theo Th17 GATA6 được biểu hiện trên tế bào bã đã biệt hóa có thể thúc đẩy sản xuất IL-10, giúp điều hòa giảm IL-8 sinh mụn và IL-17 Trong giai đoạn sớm của bệnh, biểu hiện của GATA6 giảm tại sang thương trứng cá, dẫn đến tăng hoạt động của các cytokin tiền viêm [75]

1.2.3 Vai trò của cytokin trong đáp ứng miễn dịch thu được

1.2.3.1 Tế bào T hỗ trợ loại 1 (T helper 1 cells - Th1)

Những nghiên cứu trước đây cho thấy chủng C.acnes đặc hiệu cho tế

bào Th1 xuất hiện trong giai đoạn sớm của bệnh trứng cá Trong thương tổn trứng cá, nồng độ IL-12 (cytokin then chốt trong việc hoạt hóa tế bào Th1), IFN-γ (cytokin chức năng của tế bào Th1) tăng cao cho thấy vai trò của tế bào Th1 trong sinh bệnh học của bệnh trứng cá Miễn dịch bẩm sinh nhận diện vi

khuẩn C.acnes thông qua tín hiệu từ TLR-2, qua đó làm tăng sản xuất 8,

IL-12 từ tế bào đơn nhân IL-8 làm tăng thu nhận neutrophil, phóng thích các men

tiêu thể và gây ra sự phá vỡ biểu mô nang lông trong khi IL-12 thúc đẩy các

phản ứng Th1 C.acnes cũng hoạt hóa NLRP3 của inflammasome trong bào

tương của neutrophil và bạch cầu đơn nhân, dẫn đến phóng thích IL-1β [76-77]

1.2.3.2 Tế bào T hỗ trợ loại 17 (T helper 17 cells - Th17)

So với những vùng da khác, vùng da mụn có số lượng tế bào IL-17+ tăng cao gần đơn vị nang lông tuyến bã Tế bào IL-17+ ở lớp bì là lymphocyte, tác động lên tế bào biêu mô sừng theo cách cận tiết Nồng độ các cytokin đặc trưng cho dòng Th17 (IL-1β, IL-6, TGF-β) tăng cao ở thương tổn trứng cá so

với vùng da lành [78] C.acnes cũng làm gia tăng biểu hiện của các gen liên

quan đến Th17 ở tế bào đơn nhân trong máu Một nghiên cứu tin sinh học tích hợp (integrated bioinformatics) đã chứng minh sự thâm nhiễm tế bào Th17 và các cytokin liên quan tại thương tổn trứng cá [79] Ngoài ra, số lượng tế bào Th17 và nồng độ các cytokin liên quan tăng cao trong nhân trứng cá đóng [80] Tất cả nhứng bằng chứng trên cho thấy vai trò của tế bào Th17 và các cytokin liên quan trong sinh bệnh học trứng cá ngay từ giai đoạn rất sớm của bệnh Tế bào Th17 tiết ra các cytokin IL-17A, IL-17F và những chất có khả năng kích hoạt phản ứng viêm tại chỗ IL-17 và IL-22 là các cytokin chức năng (effector cytokines) của tế bào Th17, giúp tăng cường biểu hiện của peptide kháng khuẩn, bao gồm cathelicidins and β-defensins Các peptide kháng khuẩn ngăn chặn sản xuất cytokin quá mức sau những vi chấn thương ở thượng bì, qua đó giúp điều hòa miễn dịch tại chỗ Mặc dù, tế bào Th17 có vai trò quan trọng trong việc chống lại các vi sinh vật bên ngoài, nhưng khi Th17 quá hoạt, thông qua các cytokin có thể gây phản ứng viêm mạn tính trong bệnh trứng cá [81]

Nghiên cứu của Agak cộng sự (2018) cho thấy chủng C.acnes ảnh

hưởng trực tiếp đến loại cytokin tiết ra từ tế bào Th17, từ đó quyết định khả

năng gây bệnh trứng cá của vi khuẩn này Chủng C.acnes IA2, IB và IC chiếm

ưu thế ở bệnh nhân trứng cá Những chủng này làm tăng tiết IL-12, IFN-γ và

IL-17, đồng thời làm giảm tiết IL-10 từ tế bào đơn nhân trong máu ngoại biên

Ngược lại, những chủng C.acnes trên vùng da lành làm tăng tiết IL-10 thông

qua tác động biệt hóa của IL-6, IL-8 IL-10 có khả năng ức chế phản ứng viêm tại thương tổn trứng cá thông qua việc điều hòa giảm IL-12, IFN-γ và IL-17 Từ đó, tác giả cho rằng tế bào Th17 tiết ra IL-10 là tế bào “bảo vệ”, có hoạt tính kháng khuẩn, trong khi tế bào Th17 tiết ra IFN-γ, IL-17 là tế bào “gây bệnh” không có hoạt tính kháng khuẩn [82]

1.2.3.3 Tế bào T điều hòa (Regulatory T cells - Treg)

Tế bào Th17 có mối liên hệ mật thiết với với tế bào T điều hòa trong việc giữ cân bằng miễn dịch Tế bào T điều hòa tại chỗ phân bố chủ yếu xung quanh “phình” của nang lông (hair bulge) khi ở trạng thái cân bằng Tế bào T điều hòa ức chế cả miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được, giúp điều hòa miễn dịch tại da Tế bào T điều hòa ở bệnh nhân trứng cá mất khả năng ức chế miễn dịch và trở thành tế bào tiết IL-17 Ngoài ra, ở bệnh nhân trứng cá, số lượng tế bào T điều hòa ở thương tổn thấp hơn so với vùng da lành [83]

Một số tác giả cho rằng sinh bệnh học của bệnh trứng cá có liên quan đến sự mất cân bằng giữa tế bào Th17 và T điều hòa Tỉ lệ Th17/T điều hòa tăng là nguyên nhân gây phá vỡ cân bằng miễn dịch quanh nang lông và khởi động phản ứng viêm trong bệnh trứng cá Retinoid đã được chứng minh khả năng ức chế sản xuất IL-17 và thúc đẩy sản xuất IL-10, qua đó giúp đưa tỉ lệ Th17/T điều hòa ở bệnh nhân trứng cá về mức cân bằng [84]

1.3 Isotretinoin và azithromycin trong điều trị bệnh trứng cá thông thường

1.3.1 Điều trị bệnh trứng cá thông thường bằng isotretinoin

1.3.1.1 Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của isotretinoin chưa được hiểu rõ hoàn toàn Nó ức chế rõ rệt hoạt động của tuyến bã Ở một số bệnh nhân, khả năng ức chế tuyến bã của isotretinoin kéo dài hơn 1 năm, nhưng ở những bệnh nhân khác sản xuất