Luận án Tiến sĩ Dược học: Tổng hợp và thiết lập tạp chuẩn captopril disulfid, 7-ADCA, D-phenylglycin, tạp D của amlodipin, tạp A và B của nifedipin dùng trong kiểm nghiệm thuốc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN VĂN MƯỜI TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHUẨN CAPTOPRIL DISULFID, 7-ADCA, D-PHENYLGLYCIN, TẠP D CỦA AMLODIPIN, TẠP A VÀ B CỦA NIFEDIPIN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN VĂN MƯỜI TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHUẨN CAPTOPRIL DISULFID, 7-ADCA, D-PHENYLGLYCIN, TẠP D CỦA AMLODIPIN, TẠP A VÀ B CỦA NIFEDIPIN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC MÃ SỐ: 62720410 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN PGS.TS ĐẶNG VĂN TỊNH TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các kết luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả TRẦN VĂN MƯỜI i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, chữ viết tắt Từ nguyên Tiếng Việt ACN Acetonitrile ACRS Asean chemical substance 7-ADCA 7-amino-3desacetoxycephalosporanic acid As Asymmetric factor BMIM-BF4 1-Buthyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate BP British Pharmacopoeia reference Chất chuẩn đối chiếu hóa học Asean Hệ số ấ đố Dược đ ển Anh CĐC Chấ đối chiếu CCĐC Chất chuẩn đối chiếu CP Captopril CPDS Captopril disulfide Chỉ tiêu chấ lượng CTCL d Doublet DCM Dichloromethane dd Doublet of doublets DĐVN Đỉnh đô Đỉnh đô - đô Dược đ ển V ệ Nam DSC Differential scanning calorimetry Phân ích nh ệ quét vi sai dt Doublet of triplets Đỉnh đô - ba EtOAc Ethyl acetate EP European Pharmacopoeia ) GTAĐ Dược đ ển Châu Âu Năng lực r ền quang 25 20 oC Giá trị ấn định ii HĐDĐ Hộ đồng Dược đ ển HPLC High performance liquid chromatography Hz Hertz ICRS International chemical reference standard Chất chuẩn đối chiếu hóa học quốc tế IR Infrared Hồng ngoạ LOD Limit of detection G hạn phá h ện LOQ Limit of quantitation G hạn định lượng Sắc ký lỏng h ệu cao Phân lượng M m Multiplet Đỉnh ộ MS Mass spectrum Phổ khố N Number of theoretical plates Số đĩa lý huyết NMR Nuclear magnetic resonance Cộng hưởng hạ nhân NLĐC Nguyên liệu đối chiếu NSX Nhà sản xuất PCRS Primary standard chemical PDA Photo diode array PGA Penicillin G acylase reference Chất chuẩn đối chiếu hóa học gốc Dãy diod quang Phổ 1H-NMR Phổ cộng hưởng hạ nhân proton 1H Phổ 13C-NMR Phổ cộng hưởng hạ nhân carbon 13C ppm Part per million Phần r ệu Phịng hí ngh ệm PTN q Quadruplet Đỉnh ốn Rs Resolution Độ phân g ả RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn ương đố iii S Peak area D ện ích p c s Singlet Đỉnh đơn SCRS Secondary chemical reference standard Chất chuẩn đối chiếu hóa học thứ cấp SD Standard deviation Độ lệch chuẩn SKĐ Sắc ký đồ SKLM Sắc ký lớp mỏng S/N Signal/Noise Tỷ số ín h ệu/nh ễu t Triplet Đỉnh a TB Trung bình TCCL Tiêu chuẩn chấ lượng TGA Thermo gravimetric analysis Phân ích nh ệ rọng lượng tt/tt Thể ích/ hể ích tt/tt/tt Thể ích/ hể ích/ hể ích tR Retention time Thờ g an lưu Ubb Uncertainty Độ không đảm ảo đo USP United States Pharmacopoeia Dược đ ển Mỹ UV Ultraviolet Tử ngoạ UV-Vis Ultraviolet - Visible Tử ngoạ – khả k ến δC (δH) Chemical ship Độ dịch chuyển hóa học 13C 1H iv DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phương pháp g hạn ạp rong nguyên l ệu hành phẩm theo dược đ ển V ệ Nam dược đ ển ham ch ếu 22 Bảng 2.1 Mộ số nguyên l ệu, chấ chuẩn dùng rong ngh ên cứu 36 Bảng 2.2 Mộ số dung mô , hóa chấ dùng rong ngh ên cứu 37 Bảng 2.3 Trang h ế ị dùng rong ngh ên cứu 38 Bảng 3.1 Kế khảo sá ảnh hưởng nồng độ sắ (III) clor d đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 66 Bảng 3.2 Kế khảo sá ảnh hưởng hể ích acid hydrocloric đậm đặc vớ nồng độ sắ (III) clor d 8% đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d 66 Bảng 3.3 Kế khảo sá ảnh hưởng khố lượng od đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 67 Bảng 3.4 Kế khảo sá ảnh hưởng khố lượng kali iodid đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulfid (n = 3) 67 Bảng 3.5 Kế khảo sá ảnh hưởng khố lượng kal permangana đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 67 Bảng 3.6 Kế khảo sá ảnh hưởng hể ích ac d sulfur c đậm đặc vớ khố lượng kal permangana đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d 68 Bảng 3.7 Kế khảo sá ảnh hưởng khố lượng kali dicromat đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 68 Bảng 3.8 Kế khảo sá ảnh hưởng hể ích ac d sulfur c đậm đặc, khố lượng kali dicromat đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 68 Bảng 3.9 Kế khảo sá ảnh hưởng hể ích hydrogen peroxyd 30% (100 hể ích) đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 69 Bảng 3.10 H ệu suấ hợp, nh chế ồn qu trình (n = 3) 69 Bảng 3.11 Mã hóa yếu ố khảo sá qu rình hợp cap opr l d sulf d 70 Bảng 3.12 Bố rí hí ngh ệm Box-Behnken mức ản k ểu ề mặ đáp ứng h ệu suấ rung ình ồn qu rình ương ứng vớ ừng hí ngh ệm 70 v Bảng 3.13 Kế ố ưu hóa qu rình hợp cap opr l d sulf d 72 Bảng 3.14 H ệu suấ phản ứng hợp cap opr l d sulf d heo đ ều k ện dự đoán 72 Bảng 3.15 Khố lượng sản phẩm hô hu sau phản ứng hủy phân cephalex n vớ enzym PGA 76 Bảng 3.16 H ệu suấ đ ều chế ạp chấ cephalex n 80 Bảng 3.17 Kế khảo sá ảnh hưởng khố lượng hỗn hợp SiO2 – HNO3 80 Bảng 3.18 Kế khảo sá ảnh hưởng hờ g an phản ứng 81 Bảng 3.19 Khố lượng sản phẩm D sau tinh chế 82 Bảng 3.20 H ệu suấ hợp tạp A nifedipin 84 Bảng 3.21 H ệu suấ tổng hợp ạp B nifedipin 85 Bảng 3.22 H ệu suấ nh chế sản phẩm A ng sắc ký cộ 85 Bảng 3.23 Hiệu suấ đ ều chế tạp 88 Bảng 3.24 Giá trị thông số sắc ký với tỷ lệ pha động khảo sát 91 Bảng 3.25 Giá trị thông số sắc ký với nhiệ độ cột khảo sát 92 Bảng 3.26 Bảng tóm tắ đ ều kiện sắc ký qui trình kiểm độ tinh khiết tạp tổng hợp b ng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 98 Bảng 3.27 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống 99 Bảng 3.28 Kết xác định miền giá trị, độ đúng, độ xác qui trình phân tích tạp chất 107 Bảng 3.29 Kết xác định độ tinh khiết (%) tính theo chế phẩm nguyên trạng tạp chất b ng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 108 Bảng 3.30 Kết xác định độ tinh khiết (%) tạp chất b ng phương pháp DSC hàm ẩm b ng phương pháp TGA 108 Bảng 3.31 Kết đánh g cap opr l d sulf d 109 Bảng 3.32 Kết đánh g ạp D amlodipin 109 Bảng 3.33 Kết đánh g D-phenylglycin 7-ADCA 110 Bảng 3.34 Kết đánh giá tạp A B nifedipin 110 Bảng 3.35 Khố lượng chất khảo sát đóng rong lọ số lọ đóng 111 vi Bảng 3.36 Kết đánh g đồng lọ chất khảo sát sau kh đóng gói 112 Bảng 3.37 Kết phân tích robust A captopril disulfid 113 Bảng 3.38 Kết phân tích robust A 7-ADCA 114 Bảng 3.39 Kết phân tích robust A D-phenylglycin 114 Bảng 3.40 Kết phân tích robust A tạp D amlodipin 115 Bảng 3.41 Kết phân tích robust A tạp A nifedipin 115 Bảng 3.42 Kết phân tích robust A tạp B nifedipin 116 Bảng 3.43 Tóm tắt kết xác định giá trị ấn định công bố tạp đối chiếu 116 Bảng 3.44 Kết kiểm tra tính phù hợp hệ thống qui trình định lượng tạp captopril disulfid mẫu chuẩn, mẫu thử mẫu thử giả lập 118 Bảng 3.45 Kết xác định miền giá trị, giới hạn phát hiện, giới hạn định lượng, độ đúng, độ xác qui trình kiểm ạp chấ cap opr l d sulf d rong nguyên l ệu hành phẩm chứa captopril 121 Bảng 3.46 Kết định lượng tạp captopril disulfid số nguyên liệu chế phẩm captopril thị rường (n = 3) 123 Bảng 3.47 Kết kiểm tra tính phù hợp hệ thống qui trình định lượng 7-ADCA D-phenylglycin nguyên liệu thành phẩm cephalexin 124 Bảng 3.48 Kết kiểm tra tạp 7-ADCA D-phenylglycin số nguyên liệu chế phẩm cephalexin thị rường (n = 6) 125 Bảng 3.49 Kết kiểm tra tính phù hợp hệ thống qui trình định lượng tạp D amlodipin nguyên liệu thành phẩm amlodipin 126 Bảng 3.50 Kết kiểm tra tạp D amlodipin số nguyên liệu chế phẩm chứa amlodipin besilat thị rường (n = 6) 127 Bảng 3.51 Kết kiểm tra tính phù hợp hệ thống qui trình định lượng tạp A tạp B nifedipin thành phẩm chứa nifedipin mẫu chuẩn (n = 6) 128 Bảng 3.52 Kết k ểm ính phù hợp hệ thống qu rình định lượng ạp A tạp B nifedipin nguyên liệu nifedipin mẫu chuẩn 128 vii Bảng 3.53 Kết kiểm tra tạp A tạp B B nifedipin số nguyên liệu chế phẩm nifedipin thị rường 129