Luận án tiến sĩ dược học tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN HIỂN TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN HIỂN TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓA DƯỢC MÃ SỐ: 62720403 Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH Phan Đình Châu PGS TS Phan Th ị Phương Dung HÀ NỘI, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình khoa học riêng tơi Các số liệu sử dụng phân tích luận án có nguồn gốc rõ ràng Các kết chư a công bố nghiên cứu khác Nghiên cứu sinh Phạm Văn Hiển LỜI CẢ M ƠN Sau thời gian thực đề tài với nỗ lực cố gắng, trá ch nhiệm cao nghiên cứu học thuật, thời điểm hoà n thành luận án lúc xin phép bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới người dạy dỗ, hướng dẫn giúp đỡ suốt thời gian qua Trước hết, với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày t ỏ lịng cảm ơn đến GS TSKH Phan Đình Châu, Bộ mơn Cơng nghệ Hóa dược Bảo vệ thực vật, Viện K ỹ thuật hóa học, Đại học Bách khoa Hà Nội, PGS TS Phan Thị Phương Dung, Bộ mơn Hóa dược, Đại học Dược Hà Nội người thầy trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo thời gian thực luận n Tôi xin gửi l ời cảm ơn đến thầy giáo, cô giáo anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Hóa Dược – trường Đại học Dượ c Hà Nội, Viện Hàn lâm khoa học Công nghệ Việt Nam giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho thực luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Q uân y, PGS.TS Vũ Bình Dương tồn thể lãnh đạo, huy, cán bộ, nhân viên, chiến sĩ Trung tâm Nghiên cứu ứ ng dụng sản xuất thuốc Học viện Quân y tạo điều kiện thuận lợi cho q trình thực luận án Cuối cùng, tơi xin gửi lời cám ơn chân thành đến người thân gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, thầy giáo, giáo kịp thời động viên khích lệ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Hà Nội, ngày 27 tháng 01 năm 2021 Nghiên cứu sinh Phạm Văn Hiển MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG , BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chươ ng 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT MAN G KHUNG ADA MANTAN Trang 3 1.1.1 Tác d ụng sinh học hợp chất mang khung adamantan 1.1.2 Tổng hợp dẫn chất mang khung adamantan 1.2 TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT AZOMETHIN 1.2.1 Tác d ụng sinh học hợp chất azomethin 19 19 1.2.2 Tổng hợp hợp chất azomethin 1.3 TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT 1,3-THIAZOLIDIN-4-ON 1.3.1 Tác d ụng sinh học hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on 1.3.2 Tổng hợp hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on 27 29 29 33 1.4 DỰ ĐỐ N ĐẶC TÍNH LÝ HĨA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THU ỐC VÀ MỘT SỐ ĐÍCH TÁC DỤNG 1.4.1 Các số liên quan đến đặc tính lý hóa dược động học 1.4.2 Tính giống thuốc 1.4.3 Đích tác dụng 34 Chươ ng NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.1 NGUYÊ N VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ 2.1.1 Nguyê n vật li ệu, hóa chất, dung mơi 2.1.2 Dụng cụ thiết bị nghiên cứu 2.1.3 Các dòng tế bào ung thư cá c chủng vi sinh vật gây bệnh 42 42 43 44 2.2 PHƯƠNG PH ÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phương pháp tổng hợp 2.2.2 Phương pháp phân tích cấu trúc 2.2.3 Phương pháp đánh giá hoạt tí nh sinh học chất tổng hợp 34 37 38 45 45 46 47 2.2.4 Phương pháp dự đốn số đặc tính lý hóa, dư ợc động học, tính giống thuốc đích tá c dụng hợp chất tiềm 2.3 ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU Chươ ng THỰC NGH IỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 50 51 3.1 TỔNG HỢP VÀ K HẲNG ĐỊNH CẤU TRÚ C MỘT SỐ DẪN CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN 3.1.1 Tổng hợp khẳng định cấu trúc base Schiff Va-j 51 3.1.2 Tổng hợp khẳng định cấu trúc thiosemicarbazon VIIIak IXa-j 3.1.3 Tổng hợp xác định cấu trúc carbohydrazon XIIIa-m XIVa-f 57 3.1.4 Tổng hợp kh ẳng định cấu trúc 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 3.2 KẾT QUẢ ĐÁNH G IÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN 3.2.1 Đánh giá tác dụng sinh học base Schiff Va-j 79 3.2.2 Đánh 3.2.3 Đánh 3.2.4 Đánh 3.2.5 Đánh giá tác dụng sinh học thiosemicarbazon VIIIa-q giá tác dụng sinh học thiosemicarbazon IXa-k giá tác dụng sinh học carbohydrazon XIIIa-m giá tác dụng sinh học carbohydrazon XIVa-f 3.2.6 Đánh giá tác dụng sinh học 1,3-thiazolidin-4-on XV a-i 3.2 KẾT QUẢ DỰ ĐOÁN MỘT SỐ ĐẶC TÍNH LÝ H ĨA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐC V À ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT TIỀM NĂN G Chươ ng BÀN LUẬN 4.1 TỔNG HỢP HÓA HỌC 51 70 84 84 87 91 93 96 98 100 102 102 4.1.1 Phản ứng tổng hợp base S chiff Va-j 4.1.2 Phản ứng tổng hợp thiosem icarbazon VIIIa-q IXa-k 4.1.3 Phản ứng tổng hợp carbohydrazon XIIIa-m XIVa-f 4.1.4 Phản ứng tổng hợp 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 102 104 106 107 4.2 KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT T ỔNG HỢP ĐƯ ỢC 4.2.1 Khẳng định cấu trúc base Schiff Va-j 4.2.2 Khẳng định cấu trúc thiosemicarbazon VIIIa-q IXa-k 108 109 115 4.2.3 Khẳng định cấu trúc carbohydrazon XII Ia-m XIVa-f 123 4.2.4 Khẳng định cấu trúc 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 4.3 TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG AD AMANTAN ĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC 4.3.1 Tác d ụng kháng khuẩn, kháng nấm 4.3.2 Hoạt tính gây độc tế bào ung thư d ự đốn s ố đích tác 128 133 dụng 4.4 DỰ ĐỐN CÁC ĐẶC TÍNH LÝ HĨA, DƯỢC Đ ỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐC CỦA MỘT S Ố HỢP CHẤT KHUNG AD AMANTAN ĐÃ TỔNG HỢP 4.4.1 Dự đoán đặc tính lý hóa dược động học 4.4.2 Tính giống thuốc 133 138 148 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XU ẤT 148 153 153 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌ NH ĐÃ CÔNG B Ố 154 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DA NH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt/ký hiệu 13C-NMR 1H-NMR AcOH Adarom BC CA CFU CHM CPT CS CS DCM DEPT DMEM DMS O EC EF Et EtOH FBS FT-IR HIV HMBC HSQ C IC50 i-pro IR IU Me MeOH MIC Tên đầy đủ : Phổ cộng hưởng t hạt nhân carbon 13 C (13 C - Nuclear Ma gnetic Resonanc e) : Phổ cộng hưởng t hạt nhân proton (1 H - Nuclear Magnetic Resonance) : Acetic acid : Gốc adamantyl : Nhân thơm : Bacillus cereus : Candida albicans : Số vi sinh vật đơn vị đo : Cycloheximid : Camptothecin : cộng : Phần trăm tế bào sống sót (Cell Survival) : Dichloromethan : Phổ DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer) : Tên môi trường dinh dưỡng nuôi cấy tế bào (Dubecco’s Modified Eagle Media ) : Dimethyl sulfoxid : Escherichia coli : Enterococcus feacalis : Ethyl : Ethanol : Huyết tương bào t hai bò (Fetal Bovine Serum) : Phổ chuyển đổi hồng ngoại Fourie r : Virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải (Human Immunodeficiency Virus) : Phổ tương quan d ị hạt nhân đa liên kết (Heteronuclear single quantum correlation) : Phổ tương quan d ị hạt nhân đơn liên kết (Heteronuclear single quantum correlation) : Nồng độ ức chế 50 (Inhibitory Concentration 50 ) : Isopropanol : Phổ hồng ngoại (Infrared Spectrometry) : Đơn vị đo hoạt lực kháng s inh : Methyl : Methanol : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibi tory Concentration) Chữ viết tắt/ký hiệu MMP MR MRSA MS MTT n-BuOH OD PA Ph ROS RPMI 1640 SA SE STM TB TBU T TKT W TLC TLPT TMTD TPSA ν s d dd t q m Tên đầy đủ : Nhóm proteinase phụ thuộc kim loại (Matrix Metaloproteinase) : Chỉ số khúc xạ m ol phân tử (Molar refractivity) : Chủng tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) : Phổ khối lượng (Mass spectrometry) : Methylthiazolyldi phenyl-tetrazolium bromid : n-Butanol : Mật độ quang (Optical density) : Pseudomonas aeruginosa : Phenyl : Gốc oxy hoạt động (Reactive Oxigen Special) : Tên môi trườ ng nuôi cấy tế bào : Staphylococcus aureus : Salmonella enterica : Streptomycin : Tế bào : Tế bào ung thư : Thần kinh trung ương : Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) : Trọng lượng phân tử : Tetramethyl thiuram disulfid : Tổng diện tích bề mặt phân cực phân tử (Topological Polar Surface Area) : Dao động hóa trị : Dạng singlet : Dạng doublet : Dạng doublet-doublet : Dạng triplet : Dạng quartet : Dạng multiplet Ký hiệu số dòng tế bào ung thư protein đích: H292, H460, A549, SK -MES-1, Calu-1, Calu-6, H441, H209, H82, NICH460: Tên dòng TBUT phổi MeWo, SK-Mel-23, MV-3, UAC C-62: Tên dòng TBUT hắc tố C33A: Tên dòng TBUT tủy sống PE01, PE04, PE01 CDDP, PE014, IGROV-1, ADR/RES, OVCAR-03:Tên dòng TBUT buồng trứ ng MCF-7: Tên dòng TBUT vú HL-60R, HL-60, K562, THP-1, P-388, CCR F: Tên dòng TBUT bạch cầ u SGC-7901, MGC803: Tên dòng TBUT dày Hela: Tên dòng TBUT cổ tử cung HepG2, Hep3B, Hep2B, BEL7402: Tên dòng TBUT gan 10 U251: Tên dòng TBUT thần kinh đệm 11 PC-3: Tên dòng TBUT tiền liệt tuyến 12 HT-29, HCT-116: Tên dòng TBU T đại tràng 13 PANC-1: Tên dòng TBUT tụy tạng 14 EC109: Tên dòng TBUT thực quản 15 EPHX1; PIM1; PIM2; AK T; AURKB; CDC/DBF4; PKC ; GSTP1; GSTM2; MGLL; ALOX15; TERT; PARP1; AKT; ID H1: Tên quy ước quốc tế số protein