Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết

Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.Giá trị của một số nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh nhiễm khuẩn huyết.

TỔNG QUAN

Định nghĩa và chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết

Định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết (NKH) (sepsis) đã thay đổi rất nhiều theo thời gian Thuật ngữ NKH có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp với nghĩa là

“phân hủy” hoặc “thối rữa” và nó được sử dụng khoảng 2700 năm trước CN trong thơ của Homer Thuật ngữ này thường được sử dụng trong những ghi chép của Hippocrates và Galen ở những thế kỷ sau đó [35] Sự phát triển mạnh mẽ của chuyên ngành vi sinh vật vào cuối những năm 1800 với những phát minh vĩ đại của Louis Paster, Joseph Lister và Robert Kock… đã giúp thay đổi quan điểm về NKH khởi nguồn từ sự thối rữa bên trong sang khởi nguồn từ vi sinh vật Định nghĩa đầu tiên về NKH được đưa ra năm 1914 bởi Hugo Schottmuller, theo ông “NKH là biểu hiện sự phát triển của các chủng vi khuẩn gây bệnh, chúng liên tục hoặc từng đợt xâm nhập vào máu và gây ra các triệu chứng” [36] Đến thế kỷ XX, nhiều nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và các thử nghiệm trên lâm sàng cho thấy tầm quan trọng của đáp ứng miễn dịch của vật chủ trong những biểu hiện lâm sàng cũng như các rối loạn chức năng các cơ quan trong NKH Tuy nhiên, do sự không đồng nhất trong biểu hiện lâm sàng, diễn biến và tiến triển của bệnh nên gặp khó khăn trong chẩn đoán, điều trị cũng như nghiên cứu về NKH [36] Cuối cùng, trong hội nghị của Hội hồi sức và điều trị tích cực và Hội lồng ngực Hoa Kỳ năm 1991, Bone và cộng sự đã đưa ra định nghĩa đặt nền móng cho đồng thuận quốc tế đầu tiên về NKH (Sepsis-1) [37]:

- NKH là hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic InflammatoryResponse Syndrome: SIRS) của cơ thể vật chủ với nhiễm khuẩn.

- Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống: là đáp ứng viêm hệ thống của cơ thể với các tác nhân cấp tính, được xác định khi có ≥ 2 tiêu chuẩn sau:

+ Nhiệt độ cơ thể tăng > 38 o C hoặc giảm < 36 o C.

+ Tần số tim > 90 lần/phút.

+ Tần số thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg.

+ Bạch cầu > 12000/mm 3 hoặc < 4000/mm 3 hoặc > 10% bạch cầu non.

- Nhiễm khuẩn huyết nặng: NKH có kèm theo rối loạn chức năng cơ quan, giảm tưới máu hoặc tụt huyết áp.

- Sốc nhiễm khuẩn: sốc do NKH biểu hiện tụt huyết áp dù đã bù đủ dịch Tụt huyết áp do NKH: huyết áp tâm thu (HATT) < 90 mmHg hoặc giảm

≥ 40 mmHg so với giá trị bình thường mà không do các nguyên nhân khác.

Nhận ra những hạn chế của những định nghĩa trên, hội nghị đồng thuận lần thứ 2 năm 2001 (Sepsis-2) đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán NKH [38]: Nghi ngờ hoặc có bằng chứng nhiễm khuẩn và một vài dấu hiệu sau:

- Sốt (nhiệt độ trung tâm > 38,3 o C)

- Hạ nhiệt độ (nhiệt độ trung tâm < 36 o C)

- Tần số tim > 90 lần/phút hoặc > 2 độ lệch chuẩn so giá trị bình thường của tuổi

- Phù nề đáng kể hoặc cân bằng dịch dương (20 ml/kg trong 24 giờ)

- Tăng đường máu (Glucose huyết tương > 120 mg/dL hoặc 7,7 mmol/L)

- Tăng bạch cầu (Số lượng bạch cầu > 12000/mm 3 )

- Giảm bạch cầu (Số lượng bạch cầu < 4000/mm 3 )

- Bình thường số lượng bạch cầu với > 10% bạch cầu non

- CRP huyết tương > 2 lần độ lệch chuẩn so với giá trị bình thường

- PCT huyết tương > 2 lần độ lệch chuẩn so với giá trị bình thường

- Tụt huyết áp (HATT < 90 mmHg, HATB < 70 mmHg, hoặc HATT giảm

40 mmHg so với người bình thường cùng tuổi.

- Chỉ số tim > 3,5 lít/phút

4 Dấu hiệu suy đa tạng:

- Thiếu oxy máu động mạch (PaO2/FiO2 < 300)

- Thiểu niệu cấp tính (thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ, ít nhất 2 giờ)

- Creatinin tăng > 0,5 mg/dL hoặc 44 àmol/L so với giỏ trị tham chiếu

- Tắc ruột (mất nhu động ruột)

- Giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu 4 mg/dL hoặc 70 àmol/L)

5 Dấu hiệu giảm tưới máu mô

- Giảm đổ đầy mao mạch hoặc giãn mạch

Tuy nhiên, nhận thấy một số bất cập của Sepsis-1 và Sepsis-2 Sự hiện diện của vi khuẩn ở trong máu không phải bao giờ cũng dẫn đến SIRS, SIRS không đặc hiệu và có thể gây ra bởi nhiều nguyên nhân như thiếu máu, viêm,chấn thương, nhiễm khuẩn NKH phức tạp hơn nhiều so với các tiêu chí nhiễm khuẩn và SIRS như trong định nghĩa Sepsis-1 và Sepsis-2 Dựa trên những phân tích cơ sở khoa học về sinh lý bệnh, dịch tễ học, quản lý và điều trị NKH, Hội hồi sức chăm sóc tích cực Châu Âu và Hội hồi sức Hoa Kỳ đã đưa ra đồng thuận thế giới lần thứ 3 về định nghĩa NKH và sốc nhiễm khuẩn vào năm 2016

(Sepsis-3) NKH được định nghĩa là sự rối loạn chức năng các tạng do đáp ứng không kiểm soát được của vật chủ với nhiễm khuẩn Chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết khi bệnh nhân có nhiễm khuẩn và tăng cấp tính điểm SOFA ≥ 2 điểm Nguyên nhân gây NKH có thể do vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng, nấm [39].

Bảng 1.1 Bảng điểm SOFA đánh giá suy chức năng tạng Điểm

Liều thuốc vận mạch tớnh theo àg/kg/phỳt, dựng kộo dài ớt nhất 01 giờ

Dopa: Dopamin, Dobu: Dobutamin, Nor: Noradrenalin, Adre:

SOFA: Sepsis-related Organ Failure Assessment score (đánh giá suy chức năng cơ quan)

Nguồn: Singer (2016) [39] Điểm SOFA được xác định dựa trên thang điểm SOFA (Sepsis-relatedOrgan Failure Assessment score), đây là hệ thống điểm xác định mức độ suy các cơ quan được dựa trên mức độ suy của 6 cơ quan bao gồm hô hấp, tim mạch, gan, thận, thần kinh, đông máu Mức độ suy của mỗi cơ quan được cho điểm từ 0 đến 4 điểm, điểm SOFA tính bằng tổng điểm của mức độ suy 6 cơ quan trên, thang điểm SOFA có điểm từ 0 đến 24 điểm, điểm SOFA càng cao thì suy các cơ quan càng nặng Với SOFA 2 điểm, tỷ lệ tử vong tại bệnh viện của bệnh nhân được ước tính là 10%, điểm SOFA càng cao thì tỷ lệ tử vong càng gia tăng Sốc nhiễm khuẩn được định nghĩa là NKH có tụt huyết áp kéo dài cần thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình ≥ 65 mmHg và nồng độ lactat trong máu > 2 mmol/L dù đã bù đủ dịch Như vậy, theo Sepsis-3 không còn dùng thuật ngữ NKH nặng nữa, chỉ còn NKH và sốc nhiễm khuẩn [39].

Cơ chế bệnh sinh nhiễm khuẩn huyết

NKH là một quá trình phức tạp liên quan đến đáp ứng viêm của nhiều hệ thống khác nhau khởi đầu do tác động của mầm bệnh lên cơ thể và sau đó được thúc đẩy bởi phản ứng miễn dịch quá mức của vật chủ dẫn đến suy cơ quan Các yếu tố liên quan đến mầm bệnh và vật chủ sẽ quyết định mức độ của quá trình đáp ứng viêm và biểu hiện lâm sàng của NKH Các yếu tố mầm bệnh bao gồm loại vi sinh vật (vi khuẩn, vi rút, nấm), tải lượng, độc lực và các sản phẩm khác nhau của vi sinh vật gây ra phản ứng Các yếu tố vật chủ bao gồm tuổi, bệnh nền, vị trí nhiễm khuẩn, thời gian kiểm soát nguồn bệnh, môi trường và di truyền [40].

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh không đặc hiệu gồm hàng rào lý hóa, thành phần tế bào và phản ứng thể dịch, đây là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại nhiễm khuẩn Hàng rào vật lý gồm các màng biểu mô (da, màng nhầy của đường hô hấp, đường tiêu hóa, tiết niệu, sinh dục) ngăn chặn sự xâm nhập của mầm bệnh Thành phần tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm tế bào thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào giết tự nhiên nhận biết và loại bỏ mầm bệnh Thành phần thể dịch bao gồm bổ thể và hệ thống đông máu,các kháng thể tự nhiên [40] Hệ thống miễn dịch bẩm sinh được kích hoạt khi các thụ thể nhận dạng mẫu chuyên biệt (pattern recognition receptors: PRR) như Toll-like receptor (TLR) và các thụ thể khác trên các tế bào miễn dịch nhận ra các cấu trúc vi sinh vật đặc biệt hoặc các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (pathogen-associated molecular patterns: PAMPs) như lipopolysacarit của vi khuẩn gram âm, axit lipoteichoic của vi khuẩn gram dương, kháng nguyên của nấm và các axit nucleic Mỗi PAMP này được nhận dạng bởi các TLR đặc hiệu [40] Phức hợp PAMP-PRR kích hoạt nhiều tầng tín hiệu trong các tế bào miễn dịch của vật chủ thông qua quá trình điều hòa tăng phiên mã gen gây viêm bằng các yếu tố phiên mã như NF-κBB Đáp ứng chemokine tại vị trí nhiễm khuẩn sẽ tạo ra sự di chuyển của các tế bào bạch cầu đến mô bị nhiễm khuẩn Đồng thời, việc giải phóng các cytokine hoạt động như các phân tử truyền tin thúc đẩy đáp ứng viêm toàn thân dẫn đến kích hoạt nội mô [40] Hệ thống phòng thủ và phản ứng viêm dẫn đến tổn thương tế bào vật chủ Điều này tạo ra các mảnh vỡ tế bào cơ thể hoặc các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (damage-associated molecular patterns: DAMPs) là vật liệu hoặc phân tử nội bào như ATP, DNA ty thể, protein B1 và protein S100 được giải phóng từ các tế bào vật chủ bị tổn thương Những DAMPs này tiếp tục kích thích hệ thống miễn dịch tạo ra một vòng luẩn quẩn [40] Mục đích của miễn dịch bẩm sinh là loại bỏ PAMPs và DAMPs Nếu hệ thống miễn dịch bẩm sinh không thể tiêu diệt mầm bệnh thì cytokine của nó sẽ đóng vai trò là chất kích hoạt và điều khiển hệ thống miễn dịch thích ứng tiếp quản (hình 1.1) Hệ thống miễn dịch thích ứng chậm hơn, đặc hiệu hơn được tạo thành từ tế bào lympho T, lympho B, kháng thể.

Hình 1.1 Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết

Nguồn: Jarczack (2021) [41] Đáp ứng cytokine ban đầu của hệ thống bẩm sinh là cytokine tiền viêm như IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNF α, IFN-γ Sau đó, tiếp theo là phản ứng chống viêm của các cytokine như IL-10, IL-4, IL-13 Ở trạng thái bệnh lý, thời gian, cường độ và sự phối hợp của các quá trình tiền viêm và chống viêm bị rối loạn, dẫn đến phản ứng miễn dịch bị rối loạn, khởi động các quá trình quan trọng bao gồm [40]:

* Mất chức năng hàng rào bảo vệ

Bạch cầu trung tính trở nên kết dính với các tế bào nội mô và giải phóng một loạt các chất trung gian bao gồm các gốc ô xy tự do, prostaglandin và protease đông máu vào khoảng giữa các tế bào nội mô dẫn tới lớp nội mô được kích hoạt, khoảng cách giữa các tế bào tăng lên cùng với sự gia tăng tính thấm và dẫn đến dịch và các phân tử khác thoát mạch Các bạch cầu trung tính được kích hoạt cũng giải phóng các phức hợp DNA-histone và protein tạo thành các cấu trúc giống như lưới được gọi là bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (net-like structures called neutrophil extracellular traps: NET) [42],

[43] NET đóng vai trò chính trong phản ứng miễn dịch bẩm sinh của bạch cầu trung tính, có thể góp phần gây ra rối loạn nội mô và rối loạn điều hòa đông máu Tế bào nội mô co lại và chết đi làm mất chức năng hàng rào nội mô Vì phản ứng viêm mang tính hệ thống nên rối loạn chức năng nội mô hoặc bệnh lý nội mô xảy ra ở tất cả các cơ quan Sự phá vỡ hàng rào máu-não cho phép các tế bào miễn dịch ngoại biên xâm nhập vào não, gây ra sự kích hoạt các tế bào thần kinh đệm và viêm thần kinh [44] Rối loạn chức năng hàng rào ruột, tăng tính thấm của ruột dẫn đến chuyển vị của vi khuẩn và kích hoạt hệ bạch huyết [45].

Giãn mạch là một đặc điểm chính của NKH, đặc biệt trong sốc nhiễm khuẩn và là nguyên nhân chính gây hạ huyết áp Mất khả năng phản ứng của cơ trơn mạch máu và giảm khả năng đáp ứng với các chất co mạch tự nhiên.

Kích hoạt hệ thống renin-angiotensin và sự thiếu hụt vasopressin làm trầm trọng thêm tình trạng giãn mạch Sự tác động lên mạch máu do tăng oxit nitric thông qua cảm ứng tổng hợp oxit nitric do tương tác của nội độc tố với các tế bào nội mô mạch máu, tổng hợp và giải phóng prostacyclin bởi các tế bào nội mô để đáp ứng với nội độc tố và các cytokine gây viêm [46].

* Kích hoạt đông máu Đông máu và viêm có mối liên hệ phức tạp trong NKH gây rối loạn điều hòa cầm máu [47], [48] Kích hoạt quá trình đông máu bằng cách ức chế quá trình tiêu sợi huyết dẫn đến rối loạn chức năng cơ quan [49] Bình thường, ba con đường chống đông chính (ức chế yếu tố mô, hệ thống protein

C hoạt hóa và hệ thống chống huyết khối) hoạt động phối hợp với nhau để đảm bảo rằng các hệ thống tiền đông máu được cân bằng Trong NKH, PAMPs, DAMPs và cytokine gây ra rối loạn chức năng tế bào nội mô do đó làm suy yếu các cơ chế chống đông máu và cũng ức chế quá trình tiêu sợi huyết Yếu tố mô kích hoạt quá trình đông máu và dẫn đến hình thành fibrin. Tiểu cầu cũng được kích hoạt Cuối cùng là sự hình thành huyết khối vi mạch. Đây là cơ chế quan trọng góp phần gây suy đa cơ quan Ngoài ra, khi tiểu cầu và các yếu tố đông máu được tiêu thụ, xu hướng chảy máu sẽ tăng lên [40].

* Rối loạn chức năng ti thể

Tổn thương hoặc rối loạn chức năng ty thể do NKH gây ra dẫn đến sản xuất không đủ năng lượng và stress oxy hóa, do đó làm rối loạn chuyển hóa tế bào [50] Các cơ chế rối loạn chức năng ti thể gồm: tình trạng thiếu oxy ở mô,tức là không đủ oxy ở cấp độ ty thể để thúc đẩy quá trình phosphoryl oxy hóaADP thành ATP, tạo ra các gốc ô xy tự do gây tổn hại trực tiếp đến protein ty thể và màng lipid, thay đổi nội tiết trong NKH ảnh hưởng đến chức năng và hiệu quả của ty thể, các gen phiên mã các protein ty thể bị điều hòa quá mức trong phản ứng viêm Sự ức chế và tổn thương của ty thể và sự giảm luân chuyển protein mới của ty thể dẫn đến suy giảm năng lượng sinh học Điều này dẫn đến quá trình chết tế bào theo chương trình ở cả các cơ quan và tế bào miễn dịch, dẫn đến rối loạn về miễn dịch và suy đa cơ quan [40].

Hậu quả cuối cùng của tất cả các quá trình này là giảm tưới máu mô với giảm oxy hóa mô dẫn đến rối loạn chức năng cơ quan Để cân bằng các con đường gây viêm có hại, hệ thống miễn dịch kích hoạt một số con đường chống viêm thông qua các hệ thống thần kinh nội tiết, thể dịch và tế bào Số lượng và chức năng của các tế bào miễn dịch bị giảm và quá trình phiên mã gen gây viêm bị ức chế Ức chế miễn dịch xảy ra ngay sau khi bắt đầu viêm và được cho là do PD-1 (programmed cell death-1) làm trung gian, có trên các tế bào T được kích hoạt, tế bào diệt tự nhiên và tế bào B Suy giảm chức năng tế bào T dẫn đến ức chế miễn dịch Do đó, vật chủ dễ bị suy giảm miễn dịch với sự phát triển của nhiễm khuẩn thứ phát hoặc các bệnh nhiễm khuẩn cơ hội khác như tái hoạt động của virus tiềm ẩn Các quá trình khác nhau không nhất thiết phải xảy ra tuần tự và sẽ cùng tồn tại trong các giai đoạn khác nhau củaNKH Phản ứng phức tạp, thay đổi và thường kéo dài của vật chủ là sự tương tác giữa các cơ chế ủng hộ và chống viêm, trong đó cả hai đều có thể có lợi trong việc giúp loại bỏ nhiễm khuẩn và đẩy nhanh quá trình phục hồi mô,đồng thời cũng gây ra những nguy cơ tổn thương cơ quan và nhiễm khuẩn thứ phát cho vật chủ [40].

Tình hình nhiễm khuẩn huyết

NKH vẫn là một trong những thách thức với hệ thống chăm sóc y tế toàn cầu với tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao Sử dụng dữ liệu về tỷ lệ tử vong trong giai đoạn 1990 - 2017, năm 2017 có khoảng 48,9 triệu ca mắc và 11 triệu ca tử vong liên quan đến NKH, chiếm khoảng 19,7% số ca tử vong trên toàn cầu [2] Ước tính có khoảng 19 triệu ca mắc, trong đó có 5 triệu ca NKH tử vong mỗi năm ở các nước có thu nhập trung bình và thấp [51] Với các nước đã phát triển, chỉ tính riêng ở Mỹ có khoảng 751000 ca NKH mỗi năm(khoảng 3 ca bệnh trên 1000 dân, 2,26 ca bệnh trên mỗi 100 bệnh nhân điều trị nội trú) và không ngừng gia tăng qua các năm [52] Số ca mắc tăng từ 541694 ca năm 2005 lên

1338905 ca năm 2014, tăng 124% [53] Nghiên cứu của Martin và cộng sự

(2003), từ năm 1979 đến 2000, tỷ lệ bệnh nhân NKH tăng 8,7% mỗi năm, từ

164000 ca bệnh (82,7 ca trên mỗi 100000 dân) tăng lên 660000 ca (240,4 ca trên mỗi 100000 dân) [54].

Thêm vào đó, NKH có liên quan đến trên 50% những ca tử vong trong bệnh viện [55], tỷ lệ tử vong tăng theo mức độ nặng của bệnh, khoảng 10 - 20% với ca NKH, 20 - 50% ca NKH nặng và 40-80% ca sốc nhiễm khuẩn

[56] Chi phí y tế cho các bệnh viện ở Mỹ để điều trị NKH thuộc hạng cao nhất trong các bệnh Từ năm 2010 đến 2016, Mỹ đã ghi nhận 2,5 triệu ca NKH, với tỷ lệ tử vong 12,5% (từ 5,6% đến 34,2%) với chi phí y tế 16,3 ngàn đô la Mỹ với NKH không có suy tạng và 38,3 ngàn đô la Mỹ với sốc nhiễm khuẩn [57], [58].

Biểu 1.1 Số ca NKH được chẩn đoán và số ca khỏi ra viện ở Mỹ

Không chỉ là một thách thức với hệ thông y tế nói chung, NKH còn là một thách thức lớn trong các ICU với tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao Nghiên cứu ICON (Intensive Care Over Nations) thu thập dữ liệu của 10069 bệnh nhân từ các ICU trên toàn thế giới cho thấy có 2873 (29,5%) bệnh nhân NKH,gồm

1808 (18,0%) bệnh nhân được chẩn đoán NHK khi nhập ICU, trong đó tỷ lệ tử vong là 25,8% với bệnh nhân NKH cao hơn so với 12,1% ở nhóm bệnh nhân không có NKH [59] Một nghiên cứu phân tích tổng hợp gồm 343860 bệnh nhân nhập viện tại các ICU ở Anh, xứ Wales và Bắc Ireland cho thấy, NKH chiếm khoảng 25% tổng số bệnh nhân được điều trị tại các ICU với tỷ lệ tử vong khoảng 25% [60] Nghiên cứu của Martin và cộng sự (2009) ở Canada, tỷ lệ gặp NKH ở các ICU khoảng 19% và tỷ lệ tử vong là 38,1%

[61] Theo một thống kê đa trung tâm ở các ICU, tỷ lệ bệnh nhân nhập viện được chẩn đoán là NKH trong 24 giờ đầu ở các ICU tăng từ 18500 ca (23,5%) năm 1996 lên 31000 ca (28,7%) năm 2004 Tỷ lệ tử vong do NKH xu hướng giảm nhờ những tiến bộ trong chăm sóc hồi sức, mặc dù tổng số những trường hợp tử vong vẫn tiếp tục tăng từ 9000 ca năm 1996 lên 14000 ca năm

2004 [62] Một nghiên cứu NKH ở nhóm bệnh nhân cao tuổi tại các ICU cho thấy tỷ lệ tử vong 54,2% ở nhóm trên 80 tuổi và 47,4% ở nhóm 65-79 tuổi

[63] Nghiên cứu của Akira Komori và cộng sự (2020) tại 56 ICU của Nhật bản, tỷ lệ tử vong 25,6% ở những ca cấy máu dương tính và 21 % với những ca cấy máu âm tính [64].

Tại Việt Nam chưa có những báo cáo dữ liệu quốc gia về tình hình NKH Tuy nhiên, có một số dữ liệu của các bệnh viện báo cáo về tình trạng NKH Báo cáo năm 2013, trong số 5763 ca cấy máu, có 385 (6,7%) ca cấy máu dương tính [65] Nghiên cứu của Phung NTN và cộng sự (2020) về bệnh nhân NKH được chẩn đoán tại đơn vị hồi sức của Bệnh viện Nhi Đồng 1, Thành phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2008 - 2018 gặp 678 bệnh nhân với tỷ lệ tử vong là 37,0% [66] Báo cáo khác của Tran HT và cộng sự (2015), trong số 2555 trẻ sơ sinh nhập viện, 41,0% do bệnh lý nhiễm trùng và 24,1% được chẩn đoán NKH, trong đó 46,0% (49/106) số ca tử vong được chẩn đoán NKH [67], [68] Một nghiên cứu về NKH ở người lớn trong thời gian ba năm

(2011 - 2013) có 738 bệnh nhân NKH có cấy máu dương tính [69] Nghiên cứu đa trung tâm tại 15

ICU ở Việt Nam của Đỗ Ngọc Sơn và cộng sự (2021), tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân NKH là 40,0% [70] Trong những năm qua tại Việt Nam đã có các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh và một số yếu tố tiên lượng nặng và tử vong ở bệnh nhân NKH như nghiên cứu về microRNAs của Ngô Tất trung và cộng sự (2021) [4], nghiên cứu về angiopoietin của Lưu Thị Thanh Duyên và cộng sự (2023) [5] Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào về các nguyên tố vi lượng và vitamin D ở bệnh nhân NKH được công bố.

Tổng quan các nguyên tố vi lượng và vitamin D

Các nguyên tố vi lượng

Nguyên tố vi lượng là nguyên tố chiếm lượng rất nhỏ trong cơ thể (dưới 0,01% trọng lượng cơ thể), cơ thể chỉ cần một lượng khoảng dưới 100 mg mỗi ngày Các nguyên tố vi lượng thiết yếu của cơ thể con người bao gồm sắt, kẽm, magie, đồng, selen, crom, coban, iốt, mangan và molypden [71].Trong đó, kẽm, sắt, magie là các nguyên tố vi lượng có vai trò rất quan trọng.Sắt cần thiết cho tất cả các vi sinh vật tồn tại và phát triển, tham gia xúc tác các enzyme của nhiều phản ứng oxy hóa cho sản xuất năng lượng và chuyển hóa [6] Magie tham gia cấu trúc axit nucleic, kích hoạt hoặc ức chế enzym,điều hòa sự tăng sinh, phát triển và biệt hóa tế bào, đồng yếu tố để tổng hợp immunoglobulin, tham gia tương tác giữa các tế bào miễn dịch [7] Thiếu magie làm tăng các cytokine tiền viêm [7], tăng sản xuất các gốc tự do và tổn thương mô [8] Magie được coi là cytokine chống viêm [9], ngăn chặn chết tế bào viêm [10] Kẽm đóng vai trò không thể thiếu cho sự sống, tăng sinh, biệt hóa tế bào, hoạt động như một đồng yếu tố cho số lượng lớn các enzym, tham gia cấu trúc protein, kẽm còn tác dụng chống ô xy hóa và chống viêm [3],[11].

Sắt là một trong những nguyên tố phong phú nhất trong lớp vỏ trái đất, có ký hiệu là Fe Sự hấp thu sắt ở ruột non, sắt trong thức ăn ở dạng oxy hóa (Fe 3+ ), không hòa tan do đó được hấp thu kém Sắt chuyển từ dạng ferric (Fe 3+ ) sang dạng ferrous (Fe 2+ ) để được hấp thu Việc chuyển sắt từ thức ăn vào huyết tương qua ferroportin trên tế bào niêm mạc ruột Ferroportin cũng làm trung gian cho việc xuất sắt vào huyết tương từ nguồn dự trữ gồm tế bào gan, đại thực bào Sự hấp thu sắt từ thức ăn thường chỉ chiếm 5% lượng chất sắt vào huyết tương Trong huyết tương và dịch ngoại bào, sắt liên kết protein vận chuyển sắt là transferrin Huyết tương chỉ chứa 0,1% hàm lượng sắt trong cơ thể và tạo thành khoang luân chuyển sắt vài lần trong ngày và có chức năng đưa sắt đến tủy xương để tạo hồng cầu và đến mọi tế bào trong cơ thể

[6] Khoảng 30% lượng sắt của cơ thể ở dạng dự trữ, trong đó 60% ở gan và 40% ở hệ võng nội mô Tại gan, trên 95% sắt dưới dạng ferritin trong tế bào gan, phần còn lại trong tế bào Kupffer dưới dạng hemosiderin Ở lách và tủy xương thì sắt chủ yếu được dự trữ tại các tế bào liên võng nội mô (bảng 1.2). 95% nhu cầu sắt để tạo hồng cầu được tái sử dụng từ quá trình phân huỷ hồng cầu già, chỉ có khoảng 5% lượng sắt được lấy thêm từ thức ăn [6].

Bảng 1.2 Phân bố sắt trong cơ thể

Khu vực Protein chứa sắt Lượng sắt

Tế bào gan, đại thực bào Ferritin 200 - 1200 mg

Mô khác Myoglobin, tổ chức khác 200 mg

Trong điều kiện sinh lý bình thường, sắt được duy trì ở nồng độ ổn định trong huyết tương và được lưu trữ trong tế bào gan và đại thực bào lách và gan ở mức độ không đổi, mặc dù nguồn cung cấp sắt dao động từ chế độ ăn. Cân bằng nội môi này được kiểm soát bởi một hệ thống nội tiết giống như các hệ thống điều chỉnh nồng độ glucose và canxi Điều hòa trung tâm của hệ thống là hormone hepcidin có nguồn gốc từ gan (được mã hóa bởi Hepcidin Antimicrobial Peptide: HAMP) Hepcidin làm giảm sắt huyết tương bằng cách liên kết với ferroportin gây ra nhập bào của ferroportin và làm giảm sự xuất sắt vào huyết tương từ tất cả các nguồn dự trữ (dự trữ trong đại thực bào, tế bào gan), giữ lại sắt trong tế bào niêm mạc ruột (tế bào này sẽ bị bong ra trong vài ngày) [72] Khi nồng độ sắt huyết tương cao sẽ điều hòa tăng phiên mã HAMP, tăng sản xuất hepcidin Hepcidin làm giảm dòng sắt vào huyết tương từ nơi dự trữ và ngăn chặn sự hấp thụ sắt dẫn đến giảm nồng độ sắt huyết tương Khi nồng độ sắt huyết tương giảm thì sản xuất hepcidin giảm, làm tăng hấp thu sắt và tăng dòng sắt từ nơi dự trữ vào huyết tương làm tăng nồng độ sắt trong huyết tương (hình 1.2) [6], [73].

Hình 1.2 Cơ chế điều hòa nội môi của sắt

Nguồn: Ganz (2015) [6] b Vai trò c aủa s tắt

Bảng 1.3 Các protein chứa sắt và chức năng

Các protein chứa sắt Chức năng

Hemoglobin và myoglobin Dự trữ và vận chuyển ô xy

Cytochrome c, cytochrome c oxidase và NADH dehydrogenase Sản xuất năng lượng

Ribonucleotide reductase, amino acid oxidases, fatty acid desaturases, cytochrome P450 và catalase

Chuyển hóa trung gian và giải độc

Tryptophan hydroxylase, tyrosine hydroxylase và thyroperoxidase

Tổng hợp hormone và chất dẫn truyền thần kinh

Myeloperoxidase, NADPH oxidase, indoleamine 2,3-dioxygenase, nitric oxide synthases và lipoxygenases

Phản ứng viêm và bảo vệ vật chủ

Transferrin và ferritin Dự trữ và vận chuyển sắt

Nguồn: Ganz (2015) [6 ] Ở động vật có xương sống, sắt là một thành phần chức năng của nhiều protein, tham gia vào một loạt các chức năng sinh hóa quan trọng như vận chuyển oxy và sản xuất năng lượng Sắt là một thành phần xúc tác của các enzyme làm trung gian cho nhiều phản ứng oxy hóa quan trọng cho sản xuất năng lượng và chuyển hóa trung gian (bảng 1.3). Ở các vi sinh vật, sắt cũng là một thành phần xúc tác của các enzyme tham gia nhiều phản ứng oxy hóa quan trọng cho sản xuất năng lượng và chuyển hóa trung gian Do đó, sắt rất cần thiết cho sự tồn tại và phát triển của các vi sinh vật, bao gồm cả các vi sinh vật gây bệnh Khi nhiễm khuẩn sẽ kích thích sản xuất hepcidin làm giảm sắt trong huyết tương (hình 1.2) Cơ chế hạ sắt huyết trong nhiễm khuẩn là để bảo vệ vật chủ để ngăn cản vi sinh vật nhận sắt và bảo vệ vật chủ khỏi tác động độc hại bởi mức độ tăng của sắt, hem và hemoglobin được giải phóng do tổn thương mô trong quá trình nhiễm khuẩn và viêm Trong khi nhiễm khuẩn, nồng độ sắt trong huyết tương có thể giảm từ mức bình thường (10 - 30 μmol/L) xuống tới 1 - 3 μmol/L Sự giảm sắtmol/L) xuống tới 1 - 3 μmol/L) xuống tới 1 - 3 μmol/L Sự giảm sắtmol/L Sự giảm sắt huyết tương cũng làm tăng khả năng liên kết transferrin với sắt được giải phóng trong nhiễm khuẩn, từ phá hủy các mô và hồng cầu, do đó hạn chế việc tạo ra sắt không liên kết với transferrin, sắt không liên kết với transferrin sẽ được vi sinh vật dễ dàng sử dụng Hơn thế nữa, sắt không liên kết với transferrin xúc tác quá trình tạo gốc ô xy tự do gây tổn thương mô [6], [73].

Magie là một nguyên tố hóa học có ký hiệu là Mg Magie là cation nhiều thứ tư và là cation nội bào nhiều thứ hai trong cơ thể Một người trưởng thành khỏe mạnh có hàm lượng khoảng 24 g (1000 mmol) magie trong đó khoảng 60% dự trữ trong xương, 20% trong cơ, 20% trong mô mềm, 0,5% trong hồng cầu và 0,3% trong huyết tương [74] Khoảng 70% magie trong huyết tương được ion hóa, 20% liên kết với protein Bình thường magie huyết ở người lớn khoảng từ 0,7 - 1,1 mmol/L [75].

Cân bằng nội môi magie chủ yếu liên quan đến thận, ruột non và xương

[76] Hấp thu magie qua đường tiêu hóa và bài tiết qua thận là những cơ chế quan trọng nhất để kiểm soát và điều hòa cân bằng nội môi magie Quá trình điều hòa tế bào về sự hấp thu và giải phóng magie diễn ra chậm, những người khỏe mạnh cần ăn khoảng 0,15 - 0,2 mmol/kg/ngày để có nồng độ magie bình thường Sự hấp thu magie trong khẩu phần ở ruột phụ thuộc vào cả lượng ăn vào, tình trạng magie trong cơ thể và xảy ra qua con đường thụ động và chủ động [74], [77] Chỉ magie ion hóa được hấp thu Sự hấp thu magie chủ động qua tế bào dựa vào các kênh magie đặc hiệu nằm ở ruột [74], [78] Sự hấp thu thụ động được thúc đẩy bởi gradient điện hóa thuận lợi và chủ yếu xảy ra ở khoảng gian bào ở ruột non Ngoài ra, quá trình hấp thu thụ động tác động tới mức độ và sự hấp thụ canxi [74].

Hình 1.3 Cân bằng nội môi của Magie

Thận có vai trò quan trọng trong việc điều hòa và duy trì cân bằng magie Phân suất bài tiết qua nước tiểu của magie đã được lọc khoảng 5%

[74] Tái hấp thu magie ở thận liên quan đến ống lượn gần, đoạn lên của quai Henle và ống lượn xa Đoạn lên của quai Henle là vị trí chính tái hấp thu magie, tái hấp thu 60 - 70% magie đã lọc, các thụ thể cảm nhận canxi ngoại bào điều chỉnh sự hấp thu magie thông qua những thay đổi về điện thế xuyên biểu mô và sự thay đổi tính thấm ở vùng gian bào Tái hấp thu ở ống lượn gần

15 - 20% magie đã lọc, ống lượn xa chỉ 5 - 10% [79], [80], tái hấp thu không đáng kể magie trong ống góp [74]. b Vai trò c aủa magie

Magie là cation phong phú thứ hai trong hệ thống tế bào Nó thực hiện nhiều chức năng sinh học khác nhau, từ vai trò cấu trúc bằng cách tạo phức hợp các nhóm tích điện âm như phốt phát trong axit nucleic, vai trò kiểm soát trong việc kích hoạt hoặc ức chế enzym, vai trò điều hòa sự tăng sinh, phát triển và biệt hóa tế bào [7] Magie hoạt động như một chất đối kháng canxi

[81], nó ảnh hưởng đến các quá trình được điều chỉnh bởi dòng canxi trong tế bào và do đó cần thiết cho chức năng thần kinh và cơ bình thường.

Magie đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch, như một đồng yếu tố (co-factor) để tổng hợp immunoglobulin, men chuyển đổi C'3, sự tương tác của tế bào miễn dịch, sự phân giải tế bào phụ thuộc vào kháng thể, sự gắn kết của tế bào lympho IgM, phản ứng của đại thực bào với lymphokine và sự tương tác của tế bào T hỗ trợ và tế bào B [7] Magie có tác dụng chống viêm, thiếu magie làm tăng sản xuất cytokine tiền viêm (IL-6, TNF-α) [82], tăng hoạt hóa đại thực bào, bạch cầu trung tính và tế bào nội mô [82], tăng số lượng bạch cầu trung tính, tăng hoạt động thực bào, tăng sản xuất các gốc tự do và tổn thương mô, tăng peroxy hóa lipid, tăng nồng độ IL-6 trong huyết tương và nồng độ oxit nitric trong tim [8] Magie được coi là cytokine chống viêm bằng cách kiểm soát hoạt động của nuclear factor-κBB (NF-κBB) trong điều kiện magie sinh lý, tăng hoạt hóa NF-κBB và sản xuất cytokine khi ở nồng độ magie dưới mức tối ưu [9] Thiếu magie cũng đẩy nhanh quá trình xâm lấn và mức độ chết tế bào theo chương trình ở tuyến ức [7], tăng tính nhạy cảm với viêm trong các mô hình thí nghiệm [83], [84] Đặc biệt, bổ sung magie giúp bảo vệ chống lại nhiễm độc tim, tổn thương phổi và tổn thương gan do LPS [85], [86], [87] Điều này có thể do tác dụng ức chế giải phóng cytokine và srtess ô xy hóa của magie.

Hình 1.4 Magie ngăn chặn quá trình Pyroptosis

Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng chết tế bào viêm (Pyroptosis) theo con đường không canonical qua trung gian caspase-11 đóng một vai trò quan trọng trong nhiễm khuẩn huyết do LPS [88] Hiện tượng chết tế bào viêm nhằm loại bỏ các tế bào bị nhiễm vi khuẩn và đồng thời kích hoạt phản ứng viêm [89] Tuy nhiên, phản ứng viêm quá mức có thể gây tổn thương vật chủ, thậm chí gây sốc nhiễm khuẩn, tử vong Nghiên cứu của Wang và cộng sự năm 2019 đã phát hiện magie ngăn chặn pyroptosis cả con đường canonical và noncanonical bằng cách ngăn chặn quá trình oligome hóa Gasdemin D - N terminal (GSDMD-NT) và ngăn chặn GSDMD - NT di chuyển tới màng tế bào LPS kích hoạt caspase-11, caspase-11 được kích hoạt sẽ phân cắt và kích hoạt pannexin-1 kênh K + và phân cắt GSDMD để tạo thành GSDMD-NT. Pannexin- 1 được kích hoạt giải phóng ATP để hoạt hóa kênh Ca 2+ P2X7 cho dòng Ca 2+ đi vào tế bào Với sự trợ giúp của dòng Ca 2+ , GSDMD-NT sau đó liên kết với màng sinh chất và oligome hóa tạo thành các lỗ ở màng tế bào dẫn đến vỡ màng và pyroptosis Tuy nhiên, các cation kim loại hóa trị II như

Mg 2+ , Cu 2+ , Zn 2+ , Ni 2+ , có thể làm gián đoạn quá trình pyroptosis bằng cách liên kết với ATP ATP được giải phóng bởi pannexin-1 không thể kích hoạt P2X7 nên dòng Ca 2+ bị chặn Không có dòng Ca 2+ , GSDMD-NT không thể liên kết với màng tế bào để hình thành các lỗ rỗng, quá trình pyroptosis do đó bị ức chế (hình 1.4) [10].

Kẽm là kim loại nhiều thứ hai trong cơ thể, khoảng 2 - 4 gram phân bố khắp cơ thể Kẽm thường được đưa vào cơ thể thông qua thức ăn hoặc sữa mẹ, được hấp thu qua đường tiêu hóa nhờ chất vận chuyển kẽm và được giải phóng vào máu Trong máu kẽm được đưa vào các tế bào và phân phối trong tế bào nhờ các protein vận chuyển kẽm nằm ở màng tế bào Kẽm phân bố trong tế bào bằng protein vận chuyển kẽm nội bào Ở mỗi bước, protein vận chuyển kẽm phối hợp trong việc vận chuyển, phân phối và duy trì cân bằng nội môi của kẽm Các chất vận chuyển kẽm được chia thành hai loại chính là ZIP (Zrt - and Irt - like protein) và ZnT (Zinc transporters), vận chuyển kẽm vào trong và ra ngoài tế bào qua màng tế bào và các bào quan ZIP bao gồm 14 loại, trong đó có 8 loại chính làm tăng nồng độ kẽm trong bào tương bằng cách vận chuyển kẽm từ ngoại bào và từ các bào quan và các túi nội bào vào bào tương. ZnT gồm 10 loại, trong đó có 6 loại chính làm giảm nồng độ kẽm trong bào tương bằng cách vận chuyển kẽm từ bào tương ra ngoại bào hoặc vào các bào quan và túi nội bào (hình 1.5) [90].

Hình 1.5 Sự vận chuyển kẽm trong tế bào

Nguồn: Hojyo (2016) [90] b Vai trò c aủa kẽm

Vào những năm 1960, Prasad và các đồng nghiệp đã báo cáo rằng kẽm đóng vai trò không thể thiếu cho sự sống, tăng sinh, biệt hóa của tế bào. Trong cơ thể, kẽm hoạt động như một đồng yếu tố cho số lượng lớn các enzym, tham gia cấu trúc cho nhiều loại protein, kẽm còn có tác dụng chống ô xy hóa, ức chế tạo các gốc ô xy tự do [3], [11] Thiếu kẽm gây ra teo tuyến ức, giảm bạch cầu lympho, suy giảm cả đáp ứng miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được, giảm thực bào, giảm hoạt động tiêu diệt nội bào và giảm sản xuất cytokine bởi đại thực bào; giảm chức năng của bạch cầu trung tính và tế bào diệt tự nhiên, giảm sự tăng sinh, biệt hóa, sản xuất cytokine và kháng thể của bạch cầu lympho T và B [90].

Hình 1.6 Vai trò của kẽm trong trình diện kháng nguyên

Vitamin D

Vitamin D còn được gọi là “calciferol” là một loại vitamin tan trong lipid Vitamin D bao gồm hai dạng là vitamin D2 và vitamin D3 Vitamin D2 (ergocalciferol) có chủ yếu từ thức ăn Vitamin D3 (cholecalciferol) được tổng hợp ở da từ 7-dehydrocholesterol dưới tác dụng của tia cực tím Cả vitamin D3 và vitamin D2 đều được tổng hợp có trên thị trường trong thực phẩm chức năng hoặc thực phẩm tăng cường Vitamin D2 và vitamin D3 chỉ khác nhau về cấu trúc chuỗi bên của chúng Sự khác biệt này không ảnh hưởng đến chuyển hóa và hoạt động, cả hai dạng đều hoạt động như tiền hormon [104].

Hình 1.10 Tổng hợp và chuyển hóa vitamin D

Tại gan, vitamin D được chuyển hóa thành 25-hydroxyvitamin D(25(OH)D), 25(OH)D gắn vào protein vận chuyển vitamin D Nồng độ25(OH)D là chất chuyển hóa đặc trưng của vitamin D do thời gian bán hủy dài

(25 ngày) và tương đối ổn định Vì vậy, đo chất chuyển hóa 25(OH)D trong huyết thanh hoặc huyết tương là chỉ số tốt nhất về tình trạng vitamin D trong cơ thể [105] Tại thận, 25(OH)D được chuyển hóa thành 1,25 dihydroxyvitamin D (còn được gọi là calcitriol), đây là chất chuyển hóa có tác dụng sinh học của vitamin D, calcitriol liên kết với thụ thể vitamin D, được biểu hiện trong một loạt các tế bào và đóng một vai trò quan trọng trong hoạt động của nhiều hệ thống cơ quan (Hình 1.10) [104].

Chức năng chính của vitamin D ở dạng hormon (calcitriol hay 1,25- dihydroxyvitamin D) là tăng nồng độ canxi và phospho huyết, những chất này cần thiết cho quá trình khoáng hóa xương Việc nâng nồng độ canxi huyết lên mức bình thường cũng cần thiết cho hoạt động của thần kinh cơ và tim mạch, dẫn truyền thần kinh và tiết hormon Calcitriol hoạt động như một phần của hệ thống nội tiết để duy trì nồng độ canxi huyết, làm tăng ion canxi huyết bằng cách kích thích sự hấp thu canxi, phospho ở ruột, huy động canxi từ xương, kích thích tái hấp thu canxi ở ống thận.

Mối quan tâm đến vai trò của vitamin D trong đáp ứng miễn dịch của con người với nhiễm khuẩn đã được khơi dậy vào những năm 1980 khi sự hiểu biết nhiều hơn về vai trò của nó đối với hệ thống miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng [3] Việc phát hiện ra thụ thể của vitamin D trong tế bào

T CD4 + , CD8 + được hoạt hóa, tế bào B, bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào đuôi gai làm nổi bật vai trò không thể thiếu của vitamin D trong việc điều chỉnh miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng Vitamin D còn có vai trò trong sản xuất các peptit kháng khuẩn nội sinh cathelicidin (LL-37) Calcitriol đóng một vai trò quan trọng trong việc sản xuất LL-37 bởi các đại thực bào trong tế bào biểu mô phế quản Sự đồng kích thích các đại thực bào ở người bằng phối tử calcitriol và TLR làm tăng sự biểu hiện của thụ thể vitamin D và dẫn đến tăng

LL-37 Vitamin D còn có tác dụng chống viêm bằng cách ức chế tế bào CD4 + Th1 sản xuất IL-2, interferon và TNF, tăng cường sản xuất IL-4, IL-5 và IL-

10 bởi tế bào Th2, giảm thiểu tác động có hại của trạng thái tiền viêm [3],

[12] Vitamin D làm giảm sản xuất các cytokine tiền viêm do LPS gây ra

[106] Vitamin D làm giảm biểu hiện TLR của bạch cầu đơn nhân và giảm kích hoạt phản ứng với các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh trong NKH

[107] (hình 1.11) Vitamin D là một yếu tố phiên mã nitric oxide synthase nội mô, có thể gây ra sự điều hòa biểu hiện gen làm tăng sản xuất oxit nitric [3], [12].

Hình 1.11 Vai trò của vitamin D trong nhiễm khuẩn

Tình hình các nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam về sắt, magie, kẽm, vitamin D ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

1.2.3.1 Các nghiên cứu về sắt ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Bảng 1.4 Nghiên cứu về sắt ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Tác giả Năm Đối tượng nghiên cứu Kết quả

30 bệnh nhân NKH nặng, sốc nhiễm khuẩn

83,3% có nồng độ sắt huyết thanh thấp, Nhóm có sắt huyết thanh thấp có điểm SOFA thấp hơn.

Nồng độ sắt huyết thanh tại thời điểm ngày 1, ngày 3 giảm dưới mức bình thường, nồng độ sắt huyết thanh ở thời điểm ngày 3 cao hơn ngày 1

Nhóm có nồng độ sắt huyết thanh cao có tỷ lệ tử vong cao hơn sau

Nồng độ sắt huyết tương tại thời điểm vào viện không có sự khác biệt giữa nhóm sống và nhóm tử vong trong 28 ngày.

Có mối tương quan thuận giữa nồng độ sắt huyết thanh với điểm SOFA và tỷ lệ tử vong

Nồng độ sắt huyết thanh ở nhóm tử vong cao hơn nhóm sống sót

Các nghiên cứu về nồng độ sắt huyết thanh ở bệnh nhân NKH còn cho các kết quả khác nhau Nghiên cứu của Ayoglu (2016), nghiên cứu nồng độ sắt huyết thanh ở bệnh nhân NKH tại thời điểm ngày 1, ngày 3 sau khi được chẩn đoán NKH thấy nồng độ sắt huyết thanh giảm dưới mức bình thường ở cả 2 thời điểm, nồng độ sắt huyết thanh ở thời điểm ngày 3 cao hơn ngày 1 [30]. Nghiên cứu của Missano Florido (2012), bệnh nhân NKH có nồng độ sắt huyết thấp, 83,3% có nồng độ sắt huyết thanh thấp dưới ngưỡng bình thường, nồng độ sắt huyết thanh có tương quan thuận với điểm SOFA [109]; nghiên cứu của Lan (2018), bệnh nhân NKH có nồng độ sắt huyết thanh cao có tỷ lệ tử vong sau 90 ngày điều trị cao hơn [13]; Brandtner (2020), có mối tương quan thuận giữa nồng độ sắt huyết thanh với điểm SOFA và tỷ lệ tử vong

[14] Nghiên cứu của Fang (2022) được thực hiện trên 2451 bệnh nhân NKH thấy nồng độ sắt huyết thanh ở nhóm tử vong cao hơn nhóm sống sót [15]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Jiang (2019) lại thấy nồng độ sắt huyết tương tại thời điểm vào viện không có sự khác biệt giữa nhóm sống và nhóm tử vong trong 28 ngày, nồng độ sắt huyết tương tại thời điểm ngày 3 sau vào viện ở nhóm sống cao hơn nhóm tử vong [27].

1.2.3.2 Các nghiên cứu về magie ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Hạ magie huyết là một đặc điểm phổ biến ở bệnh nhân nặng và có liên quan đến kết quả lâm sàng nặng [110] Nghiên cứu của theo Escuela (2005), tại thời điểm vào ICU có 52,5% bệnh nhân hạ magie máu [111] và theo Dabbagh (2006) là 39,4%, nồng độ magie máu trung bình là 0,78 ± 0,2 mmol/

L [112] Bệnh nhân điều trị tại ICU bị hạ magie huyết có thời gian điều trị dài hơn, nguy cơ bị NKH, sốc nhiễm khuẩn và tỷ lệ tử vong cao hơn [113] Hạ magie huyết làm tăng nguy cơ sốc nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm hệ thống [114] Nghiên cứu của Cojocaru (2009), nồng độ magie ở nhóm nhiễm khuẩn (NKH, viêm phế quản phổi, nhiễm khuẩn đường tiết niệu) thấp hơn nhóm nhiễm vi rút cấp và nhóm người khỏe mạnh tương ứng là (0,63 ± 0,06 mmol/L, 0,82 ± 0,06 mmol/L, 0,85 ± 0,07 mmol/L, p < 0,05), sự thay đổi magie xảy ra trong vài ngày và kéo dài trong vài tuần [115] Tỷ lệ hạ magie huyết ở bệnh nhân NKH là 18 - 59,4% (bảng 1.5) Nhiều nghiên cứu cho thấy hạ magie huyết ở bệnh nhân NKH có bệnh cảnh lâm sàng nặng hơn nhóm không hạ magie huyết Bệnh nhân NKH hạ magie huyết có điểm SOFA cao hơn [16], [17], [18], [19], tỷ lệ sốc nhiễm khuẩn cao hơn [114], [28], tỷ lệ tử vong cao hơn [16], [17], [18], [19] nhóm không hạ magie huyết Tuy nhiên, một số nghiên cứu lại thấy khống có sự khác biệt điểm SOFA [29] và tỷ lệ tử vong [28], [29] giữa nhóm hạ và không hạ magie huyết.

Bảng 1.5 Nghiên cứu về magie ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Tác giả Đối tượng Kết quả

25% hạ magie huyết, hạ magie huyết có nguy cơ sốc nhiễm khuẩn cao hơn

96 bệnh nhân NKH 59,4% hạ magie huyết

36% hạ magie huyết, bệnh nhân hạ magie huyết có điểm SOFA, thời gian thở máy, thời gian nằm ICU và tỷ lệ tử vong trong 28 ngày cao hơn

18% hạ magie huyết, không có sự khác biệt về thời gian dùng thuốc vận mạch, điểm SOFA, thời gian thở máy, thời gian nằm viện, tỷ lệ tử vong giữa nhóm hạ và không hạ magie huyết.

39% hạ magie huyết, bệnh nhân hạ magie huyết có điểm SOFA và tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm không hạ magie huyết

49,76% hạ magie huyết, nhóm hạ magie có tỷ lệ sốc nhiễm khuẩn cao hơn, thời gian thở máy, thời gian dùng thuốc vận mạch và thời gian nằm viện dài hơn, tỷ lệ tử vong trong 28 ngày giữa 2 nhóm không khác biệt.

Nhóm hạ magie huyết có điểm SOFA, tỷ lệ thở máy, tỷ lệ tử vong cao hơn

50% hạ magie huyết, nhóm hạ magie huyết có điểm SOFA, thời gian thở máy, thời gian nằm viện, tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm không hạ

1.2.3.3 Các nghiên cứu về kẽm ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Nồng độ kẽm huyết ở bệnh nhân NKH giảm thấp hơn bệnh nhân không bị NKH và người khỏe mạnh tương ứng là 45,4 ± 18,1, 57,2 ± 18,2, 89,6 ± 27,4 μmol/L) xuống tới 1 - 3 μmol/L Sự giảm sắtg/dL [117] Các nghiên cứu khác cũng cho thấy có sự giảm nồng độ kẽm huyết ở bệnh nhân NKH so với nhóm chứng và so với giới hạn bình thường [23], [117], [118] Nhiều nghiên cứu đã chứng minh, nồng độ kẽm huyết có liên quan đến mức độ nặng và tử vong ở bệnh nhân NKH Nghiên cứu của Besecker (2011) cho thấy nồng độ cytokin và mức độ nặng tương quan nghịch với nồng độ kẽm huyết ở bệnh nhân NKH [117]; một số nghiên cứu khác cũng cho thấy nồng độ kẽm tương quan nghịch với điểm SOFA

[20], [117], [119]; nhóm có nồng độ kẽm thấp có điểm SOFA cao hơn [21];nồng độ kẽm ở nhóm thở máy thấp hơn nhóm không thở máy, nhóm sốc thấp hơn nhóm không sốc [22]; nồng độ kẽm ở nhóm tử vong thấp hơn nhóm sống [21], [22], [23]; nồng độ kẽm huyết tương quan nghịch với tỷ lệ tử vong [20] Tuy nhiên, một số nghiên cứu lại cho thấy không có mối tương quan giữa nồng độ kẽm huyết và mức độ nặng của NKH [31]; không có sự khác biệt nồng độ kẽm huyết giữa nhóm suy thận và không suy thận, nhóm sốc và nhóm không sốc [30]; không có sự khác biệt nồng độ kẽm giữa nhóm sống và nhóm tử vong [30], [31].

Bảng 1.6 Các nghiên cứu về kẽm ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Nồng độ kẽm ở nhóm NKH thấp hơn nhóm chứng và tương quan nghịch với điểm SOFA

Nồng độ kẽm tương quan nghịch với điểm SOFA

Nồng độ kẽm huyết ở bệnh nhân NKH giảm thấp hơn bệnh nhân không bị NKH

Nồng độ kẽm tương quan nghịch với điểm SOFA và tỷ lệ tử vong

Không có sự khác biệt nồng độ kẽm huyết giữa nhóm suy thận và không suy thận, sốc và không sốc,nhóm sống và nhóm tử vong

44 bệnh nhân NKH, 38 bệnh nhân nhóm chứng

Nồng độ kẽm huyết ở bệnh nhân NKH giảm thấp hơn bệnh nhân không bị NKH và người khỏe mạnh, nồng độ kẽm ở nhóm tử vong thấp hơn nhóm sống

Nhóm nồng độ kẽm thấp có điểm SOFA, tỷ lệ tử vong cao hơn

Nồng độ kẽm huyết không tương quan với mức độ nặng của NKH, không khác biệt nồng độ kẽm giữa nhóm sống và nhóm tử vong

Nhóm nồng độ kẽm thấp có điểm SOFA và tỷ lệ tử vong cao hơn

1.2.3.4 Các nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Tỷ lệ thiếu vitamin D ở bệnh nhân NKH cao, dao động từ 54 - 81,7% (bảng 1.7) Các nghiên cứu cho thấy thiếu vitamin D có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và sự tiến triển nặng của nhiễm khuẩn [121],

[122] Thiếu vitamin D tăng nguy cơ NKH [122], [123], [124] Nồng độ vitamin D ở bệnh nhân NKH giảm và thấp hơn so với nhóm chứng không bị NKH [123], [125], [126] Nghiên cứu của Reid và cộng sự (2011) đã chứng minh nồng độ vitamin D máu giảm sau khi kích thích viêm, nồng độ vitamin

D máu giảm và giảm tới 40% vào ngày thứ 2 sau khi có kích thích viêm và cho tới sau 3 tháng nồng độ vitamin D máu vẫn giảm 20% so với thời điểm ban đầu [127] Nghiên cứu của Ratzinger và cộng sự cũng thấy bệnh nhânNKH có nồng độ vitamin D ở ngày thứ 3 thấp hơn so với thời điểm vào viện[32].

Bảng 1.7 Các nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Thiếu vitamin D có nhiều khả năng bị NKH nặng và có điểm SOFA cao hơn

Thiếu vitamin D làm tăng tỷ lệ tử vong

54% thiếu vitamin D, nồng độ vitamin D ở nhóm tử vong trong

30 ngày thấp hơn nhóm sống

Nhóm thiếu vitamin D có điểm SOFA, nguy cơ tử vong cao hơn

55% thiếu vitamin D, tỷ lệ tử vong trong 90 ngày không khác nhau giữa nhóm thiếu và không thiếu vitamin D

Thiếu vitamin D là 75%, nhóm thiếu vitamin D có tỷ lệ phải thở máy, nguy cơ tử vong trong 30 ngày điều trị cao hơn

73,4% thiếu vitamin D, nồng độ vitamin D không có giá trị tiên lượng tử vong

54,8% thiếu vitamin D, nhóm thiếu vitamin D có tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm không thiếu

81,7% thiếu vitamin D, có mối tương quan nghịch điểm SOFA với nồng độ vitamin D, không có mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và tỷ lệ tử vong

61,6% thiếu vitamin D, nồng độ vitamin D huyết ở nhóm tử vong

30 ngày thấp hơn nhóm sống

Thiếu vitamin D tăng nguy cơ tử vong

Nồng độ vitamin D ở nhóm NKH nặng thấp hơn NKH nhẹ, ở nhóm sốc nhiễm khuẩn thấp hơn nhóm không sốc

El-Gendy [135] 2021 45 bệnh nhân NKH

Nhóm thiếu vitamin D có tỷ lệ tử vong, thời gian thở máy và thời gian nằm viện cao hơn nhóm không thiếu

López [136] 2021 492 bệnh nhân NKH Điểm SOFA và tỉ lệ tử vong ở nhóm thiếu vitamin D cao hơn nhóm không thiếu

Thiếu vitamin D có nguy cơ tử vong cao hơn

Nồng độ vitamin D tương quan nghịch với mức độ nặng

Thiếu vitamin D làm tăng nguy cơ tử vong trong 28 và 90 ngày

Nhiều nghiên cứu thấy có sự liên quan giữa vitamin D với mức độ nặng và tử vong ở bệnh nhân NKH Bệnh nhân NKH nặng có tỷ lệ thiếu vitamin D cao hơn, thiếu vitamin D có nồng độ LL-37 thấp hơn [139], [140] Bệnh nhân bị nhiễm khuẩn và thiếu vitamin D có nhiều khả năng bị NKH nặng [128]; bệnh nhân NKH nặng có nồng độ vitamin D thấp hơn NKH nhẹ [24], [137], [140]; điểm SOFA ở nhóm thiếu cao hơn nhóm không thiếu vitamin D [33],

[34] [131], [136]; nhóm thiếu vitamin D có tỷ lệ thở máy cao hơn nhóm không thiếu [132] Nồng độ vitamin D ở nhóm sốc thấp hơn nhóm không sốc

[24] Nhiều nghiên cứu cũng ghi nhận sự khác biệt về nồng độ vitamin D giữa nhóm sống và nhóm tử vong cũng như nguy cơ tử vong khi thiếu vitamin D ở bệnh nhân NKH Nồng độ vitamin D ở nhóm tử vong 30 ngày thấp hơn nhóm sống [34],

[130], [134]; nhóm thiếu vitamin D có tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm không thiếu [133], [135], [136]; tỷ lệ tử vong 30 ngày có tương quan nghịch với nồng độ vitamin D, AUC tiên lượng tử vong của nồng độ vitamin D là 0,701

[134] Thiếu vitamin D tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân NKH [25], [26], thiếu vitamin D làm tăng nguy cơ tử vong trong 28 và 90 ngày [138] Nghiên cứu của Trongtrakul (2017) cũng thấy nguy cơ tử vong sau 30 ngày điều trị của nhóm thiếu vitamin D gấp 4,83 lần nhóm không thiếu, xác suất sống sót của nhóm có nồng độ vitamin D < 12 ng/ml thấp hơn nhóm có vitamin D > 12 ng/mL [132] Nghiên cứu của Chen (2015), nồng độ vitamin D < 20 ng/ml có nguy cơ tử vong cao gấp 2,61 lần, nhóm có nồng độ vitamin D < 20 ng/ml có xác suất sống sót 28 ngày thấp hơn nhóm có nồng độ vitamin D ≥ 20 ng/ml, thời gian sống trung bình của nhóm có nồng độ vitamin D < 20 ng/ml là 18,4 ngày, của nhóm có nồng độ vitamin D ≥ 20 ng/ml là 24,3 ngày [131] Nghiên cứu của Rech (2014), tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm có vitamin D < 15 ng/mL, bệnh nhân có vitamin D < 15 ng/mL có nguy cơ tử vong cao hơn gấp 2,7 lần

[130] Trong một nghiên cứu lớn trên 3000 bệnh nhân nặng, thiếu vitamin D là một yếu tố dự đoán NKH và làm tăng tỷ lệ tử vong gấp 1,6 lần [129].

Tuy nhiên, một số nghiên cứu lại thấy không có liên quan giữa vitamin

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng

Đối tượng nghiên cứu gồm 125 bệnh nhân NKH, được chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 (Bệnh viện TWQĐ 108) từ tháng 11/2019 đến tháng 02/2021

Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu khi có đầy đủ các tiêu chuẩn sau: Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đoán NKH theo tiêu chuẩn của đồng thuận Quốc tế lần thứ 3 về NKH: Có biểu hiện nhiễm khuẩn và điểm SOFA tăng từ 2 điểm trở lên [39] Bằng chứng nhiễm khuẩn được xác định qua thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng

+ Các triệu chứng và dấu hiệu của nhiễm khuẩn: sốt hoặc hạ thân nhiệt, có thể có cơn rét run, môi khô, lưỡi bẩn.

+ Các triệu chứng của ổ nhiễm khuẩn nguyên phát và thứ phát: ho, khạc đờm, khó thở, nghe phổi có ran trong viêm phổi; đau bụng, rối loạn tiêu hóa trong nhiễm khuẩn đường tiêu hóa; đái dắt, đái buốt, đái khó, đau mạn sườn, hố thắt lưng trong nhiễm khuẩn đường tiết niệu; đau đầu, nôn, rối loạn ý thức, cứng gáy trong viêm màng não; ổ áp xe cơ, xương khớp …

+ Bạch cầu tăng (> 12G/L) hoặc hạ (< 4,0G/L), bạch cầu đa nhân trung tính tăng, CRP tăng, procalcitonin tăng.

+ Xác định ổ nhiễm khuẩn tiên phát và thứ phát bằng Xquang, siêu âm, nội soi, chụp CT-Scan, MRI, chọc hút thăm dò ổ áp xe, ổ dịch (màng bụng, màng phổi, màng tim, dịch não tủy) …

Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân không được chọn vào nghiên cứu khi có một trong các tiêu chuẩn sau:

- Suy thận mạn phải lọc máu chu kỳ

- Truyền máu, các chế phẩm của máu hoặc bổ sung sắt, magie, kẽm, vitamin D trong vòng 3 tháng trước và trong quá trình điều trị, phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú

- Sốc do các nguyên nhân khác rõ ràng như sốc tim, sốc phản vệ; tử vong do các nguyên nhân rõ ràng không liên quan đến nhiễm khuẩn

- Ca bệnh xác định được mầm bệnh mà kháng sinh lựa chọn ban đầu không phù hợp theo kháng sinh đồ

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu theo dõi dọc, có phân tích.

Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu đều được chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện TWQĐ 108.

2.2.2.2 Thời gian, thời điểm nghiên cứu

Thu thập dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng và lưu mẫu máu từ các bệnh nhân được chẩn đoán NKH vào điều trị trong khoảng thời gian từ tháng 11 năm 2019 đến tháng 02 năm 2021.

Thời điểm lấy mẫu máu xét nghiệm định lượng sắt, magie, kẽm và vitamin D huyết tương: Các mẫu máu được thu thập ở 2 thời điểm gồm thời điểm T1 và thời điểm T3 Mẫu máu tại thời điểm T1 được lấy ngay sau khi bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết Mẫu máu tại thời điểm T3 được lấy vào ngày thứ 3 sau khi bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết.

Cỡ mẫu

Cỡ mẫu ước tính theo công thức áp dụng cho phương pháp nghiên cứu thuần tập

- n là cỡ mẫu của mỗi nhóm gồm nhóm có yếu tố nguy cơ và nhóm không có yếu tố nguy cơ.

Trong đó: p1: tỷ lệ tử vong trong nhóm có yếu tố nguy cơ p2: tỷ lệ tử vong trong nhóm không có yếu tố nguy cơ

- RR: là tỉ số nguy cơ (Risk ratio) p 1 = RR × p 2

Như vậy, việc ước lượng cỡ mẫu cho mục tiêu 2 phụ thuộc vào giá trị của p1, p2 trong các nghiên cứu trước đó Tham khảo các giá trị p1, p2 từ các nghiên cứu khác để tính cỡ mẫu như sau:

Yếu tố nguy cơ p1 p2 n Tài liệu tham khảo

Như vậy, cỡ mẫu tối thiểu của mỗi nhóm cho mục tiêu 2 trong nghiên cứu này là 27 (là giá trị ước tính cỡ mẫu của yếu tố có cỡ mẫu tối thiểu lớn nhất)

Phương pháp chọn mẫu

Bệnh nhân được chọn theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện Tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn (gồm tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ) trong khoảng thời gian nghiên cứu đều được chọn vào nghiên cứu.

Nội dung nghiên cứu và các chỉ tiêu đánh giá

2.2.5.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

* Nội dung nghiên cứu: Xác định đặc điểm chung về tuổi, giới, một số đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh và kết quả điều trị.

* Các biến số nghiên cứu:

- Tuổi (năm): biến định lượng, tính giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn.

- Bệnh lý nền: là những bệnh lý mạn tính có sẵn trước khi bệnh nhân bị NKH Các bệnh lý nền được khảo sát gồm:

+ Bệnh tim mạch mạn tính: bao gồm bệnh nhân bị suy tim mạn tính, bệnh mạch vành, tăng huyết áp hoặc bệnh van tim.

+ Bệnh hô hấp mạn tính: bao gồm bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, viêm phế quản mạn tính, di chứng của lao phổi, giãn phế quản, hội chứng giảm thông khí do béo phì hoặc dị dạng lồng ngực.

+ Bệnh thận mạn tính: bao gồm các bệnh nhân suy thận mạn tính

+ Bệnh gan mạn tính: bao gồm viêm gan mạn tính, xơ gan

- Ngày bệnh khi nhập viện (ngày): tính từ khi bệnh nhân có triệu chứng khởi phát (thường là sốt) đến khi bệnh nhân nhập viện Biến định lượng, tính giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn.

- Sốt: sốt có cơn rét run được ghi nhận qua hỏi người bệnh hoặc người nhà hoặc nhân viên y tế chứng kiến cơn sốt rét run, mức độ sốt (sốt nhẹ khi thân nhiệt từ 37,2 o C đến dưới 38 o C, sốt vừa khi thân nhiệt từ 38 o C đến 39 o C, sốt cao khi thân nhiệt trên 39 o C) Biến định tính (có/không), tính tỷ lệ %.

- Ổ nhiễm khuẩn tiên phát là những ổ nhiễm khuẩn được phát hiện đầu tiên và xuất hiện trước hoặc cùng với triệu chứng khởi phát bệnh hoặc các biểu hiện của nhiễm khuẩn tại chỗ Các ổ nhiễm khuẩn tiên phát được ghi nhận gồm: nhiễm khuẩn tiêu hóa, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, nhiễm khuẩn da, cơ, xương, khớp Ổ nhiễm khuẩn thứ phát là ổ nhiễm khuẩn căn cứ vào tiền sử, các biểu hiện lâm sàng qua hỏi bệnh sử, khám bệnh và xét nghiệm: siêu âm, chụp Xquang, chụp cắt lớp vi tính … Đây là các biến định tính (có/không), tính tỷ lệ %.

- Thời gian thở máy (ngày): tính từ ngày bệnh nhân thở máy đến ngày bệnh nhân cai được máy thở, chỉ tính ở nhóm bệnh nhân khỏi ra viện Biến định lượng, tính giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn.

- Sốc nhiễm khuẩn: được xác định khi bệnh nhân có đủ 2 tiêu chuẩn gồm tụt huyết áp dai dẳng cần dùng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình

> 65 mmHg và nồng độ lactat máu > 2 mmol/L dù đã bù đủ dịch [39] Biến định tính (có/không), tính tỷ lệ %.

- Thời gian dùng thuốc vận mạch (ngày): tính từ ngày bệnh nhân được dùng thuốc vận mạch đến ngày cắt được thuốc vận mạch, chỉ tính ở nhóm bệnh nhân khỏi ra viện Biến định lượng, tính giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn.

- Suy thận: bệnh nhõn cú creatinine mỏu ≥ 176,8 àmol/L [141] Biến định tính (có/không), tính tỷ lệ %.

- Suy gan: bệnh nhõn cú bilirubin toàn phần mỏu ≥ 34,2 àmol/L và INR

> 1,5 [141] Biến định tính (có/không), tính tỷ lệ %.

- Điểm SOFA: được xác định dựa trên thang điểm SOFA (Sepsis- related Organ Failure Assessment score), đây là hệ thống điểm xác định mức độ suy các cơ quan được dựa trên mức độ suy của 6 cơ quan bao gồm hô hấp, tim mạch, gan, thận, thần kinh, đông máu Mức độ suy của mỗi cơ quan được cho điểm từ 0 đến 4 điểm, điểm SOFA tính bằng tổng điểm của mức độ suy 6 cơ quan trên, thang điểm SOFA có giới hạn từ 0 đến 24 điểm, điểm SOFA càng cao thì suy các cơ quan càng nặng (phụ lục 1) Biến định lượng, tính bằng điểm trung bình ± độ lệch chuẩn. điểm truyền máu so với thời điểm lấy mẫu T1 và T3.

- Lọc thay thế thận liên tục: biến định tính (có/không), thời điểm lọc máu so với thời điểm lấy mẫu T1 và T3.

- Tác nhân gây nhiễm khuẩn huyết: biến định tính, tính tỷ lệ % theo tác nhân gây nhiễm khuẩn.

- Thời gian nằm viện (ngày): tính từ ngày bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết đến ngày ra viện, chỉ tính ở nhóm bệnh nhân khỏi ra viện. Biến định lượng, tính giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn.

- Tử vong trong 30 ngày là những bệnh nhân tử vong trong 30 ngày, bệnh nhân nặng người nhà xin đưa về được xem là tử vong, các bệnh nhân diễn biến ổn định được bác sĩ lâm sàng cho ra viện mà thời gian điều trị chưa đủ 30 ngày sẽ tiếp tục được theo dõi đủ 30 ngày (xác định thông tin bằng liên lạc qua điện thoại với bệnh nhân và người nhà bệnh nhân) Biến định tính (có/ không)

2.2.5.2 Mục tiêu 1: Xác định nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

- Xác định nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 và T3 Mẫu máu tại thời điểm T1 được lấy ngay sau khi bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết Mẫu máu tại thời điểm T3 được lấy vào ngày thứ 3 sau khi bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết.

+ Nồng độ vitamin D huyết tương được xác định bằng nồng độ 25- hydroxyvitamin D (25(OH)D) huyết tương, bình thường 20 - 50 ng/mL, thiếu vitamin D khi nồng độ vitamin D huyết tương < 20 ng/mL (theo kit của nhà sản xuất, hãng Roche). sắt huyết khi < 12,5 μmol/L) xuống tới 1 - 3 μmol/L Sự giảm sắtmol/L), ở nữ 10,7 - 32,2 μmol/L) xuống tới 1 - 3 μmol/L Sự giảm sắtmol/L (hạ sắt huyết khi < 10,7 μmol/L) xuống tới 1 - 3 μmol/L Sự giảm sắtmol/L) (theo kit của nhà sản xuất, hãng Beckman Coulter).

+ Nồng độ magie huyết tương bình thường ở nam là 0,73 - 1,06 mmol/

L (hạ magie huyết tương khi nồng độ magie huyết tương < 0,73 mmol/L), ở nữ 0,77 - 1,03 mmol/L (hạ magie huyết tương khi nồng độ magie huyết tương

< 0,77 mmol/L) (theo kit của nhà sản xuất, hãng Beckman Coulter).

+ Nồng độ kẽm huyết tương bỡnh thường 80 - 120 àg/dl, hạ kẽm huyết khi nồng độ kẽm huyết tương < 80 àg/dL (theo kit của nhà sản xuất, hóng BioSystems).

- So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương giữa thời điểm T1 và T3.

- So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương giữa nhóm sốc và nhóm không sốc, giữa nhóm thở máy và nhóm không thở máy, giữa nhóm suy thận và nhóm không suy thận, nhóm suy gan và nhóm không suy gan.

- So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương theo tuổi, giới, kết quả cấy máu dương tính và âm tính.

- So sánh thời gian nằm viện giữa nhóm thiếu và không thiếu vitamin

D, giữa nhóm hạ và không hạ sắt, magie, kẽm huyết tương.

- Xác định hệ số tương quan Spearman (r) giữa nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương với điểm SOFA, số lượng bạch cầu, nồng độ procalcitonin và nồng độ lactat máu.

+ Nồng độ procalcitonin: biến định lượng, tính bằng ng/mL

+ Nồng độ lactat: biến định lượng, tính bằng mmol/L

- Khi phân tích nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời điểm T3, so sánh diễn biến nồng độ qua các thời điểm T1 và T3 đều loại trừ các bệnh nhân được lọc máu, truyền máu và chế phẩm máu trước lấy mẫu máu thời điểm T3.

2.2.5.3 Mục tiêu 2: Khảo sát giá trị tiên lượng tử vong của sắt, magie, kẽm và vitamin D huyết tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

- So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 ở nhóm sống và nhóm tử vong trong 30 ngày

- So sánh mức độ biến đổi nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời điểm T3 so với T1 ở nhóm sống và nhóm tử vong trong 30 ngày:

+ ∆ sắt = nồng độ sắt huyết tương ở thời điểm T3 – nồng độ sắt huyết tương tại thời điểm T1

+ ∆ magie = nồng độ magie huyết tương ở thời điểm T3 – nồng độ magie huyết tương tại thời điểm T1

+ ∆ kẽm = nồng độ kẽm huyết tương ở thời điểm T3 – nồng độ kẽm huyết tương tại thời điểm T1

+ ∆ vitamin D = nồng độ vitamin D huyết tương ở thời điểm T3 – nồng độ vitamin D huyết tương tại thời điểm T1

- Phân tích đường cong ROC trong tiên lượng tử vong của sắt, magie, kẽm, vitamin D, ∆ sắt, ∆ magie, ∆ kẽm, ∆ vitamin D huyết tương

Phương tiện nghiên cứu

- Monitoring đa chức năng của hãng Hewlett Packard, cho phép theo dõi các chức năng sống: điện tim, huyết áp động mạch (không xâm lấn và xâm lấn), nhịp thở, độ bão hòa oxy (SpO2).

- Các phương tiện hồi sức huyết động: catheter ngoại biên, catheter trung tâm B Braun, dịch truyền, thuốc cần thiết.

- Các phương tiện hồi sức hô hấp: cung cấp oxy như sonde mũi, mặt nạ oxy; máy thở.

- Bơm tiêm điện và máy truyền dịch hiệu Terumo.

- Máy lọc máu liên tục.

- X-quang tim phổi tại giường.

- Các xét nghiệm huyết học được thực hiện trên máy xét nghiệm huyết học đa chỉ số Advia-2120 tại khoa Huyết học, Bệnh viện TWQĐ 108.

- Xét nghiệm sinh hóa, định lượng sắt, magie, kẽm được thực hiện trên máy AU 5800, xét nghiệm định lượng vitamin D được thực hiện trên máy COBAS E601 tại khoa Sinh hóa, Bệnh viện TWQĐ 108.

- Máy cấy máu tự động Batec FX Top tại khoa vi sinh, Bệnh viện TWQĐ 108.

- Bảng điểm SOFA in sẵn để tra cứu (phụ lục 1).

Hình 2.2 Máy xét nghiệm sinh hóa COBAS E601

2.2.7.1 Thu nhận bệnh nhân vào nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán NKH được thăm khám, loại trừ khỏi nghiên cứu những bệnh nhân có tiêu chuẩn loại trừ Các bệnh nhân tỉnh táo được giải thích về mục đích, nội dung thực hiện nghiên cứu, các bệnh nhân nặng, hôn mê thì giải thích với gia đình bệnh nhân Sau khi có sự đồng thuận tham gia nghiên cứu của bệnh nhân và gia đình thì đưa bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu.

2.2.7.2 Lập phiếu nghiên cứu cho từng bệnh nhân

Bệnh nhân ngay sau khi được đưa vào nghiên cứu, tại thời điểm T1, được ghi nhận các chỉ số cơ bản ban đầu cần nghiên cứu như họ tên, tuổi, giới, bệnh lý nền, ngày vào viện, ngày bệnh khi nhập viện, số nhập viện theo phiếu nghiên cứu cho từng bệnh nhân riêng biệt Ghi nhận vào phiếu nghiên cứu tất cả các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng: sốt, có cơn rét run, ổ nhiễm khuẩn tiên phát, ổ nhiễm khuẩn thứ phát, điểm SOFA và tiến hành lưu mẫu máu để làm xét nghiệm sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương, lấy máu làm đồng thời các xét nghiệm công thức máu, chức năng đông máu, procalcitonin, điện giải, khí máu, transaminase, bilirubin, ure, creatinine…, X-quang phổi, siêu âm ổ bụng, tim, màng phổi…

2.2.7.3 Điều trị nhiễm khuẩn huyết Áp dụng phác đồ điều trị nhiễm khuẩn huyết theo hướng dẫn quốc tế về điều trị NKH và sốc nhiễm khuẩn theo Sepsis-3 của SSC (Surviving Sepsis Campaign) cập nhật năm 2018 [142] và hướng dẫn sử dụng kháng sinh của

* Hồi sức cấp cứu ban đầu nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn các biện pháp hồi sức cấp cứu ban đầu được triển khai thực hiện ngay lập tức đồng thời hoặc lần lượt gồm 5 nhiệm vụ cơ bản sau:

1 Định lượng nồng độ lactate máu: Nếu nồng độ lactate ban đầu > 2 mmol/L, định lượng lactat lại trong vòng 2 - 4 giờ.

2 Cấy khuẩn máu trước khi sử dụng kháng sinh: Để tối ưu hóa khả năng xác định được tác nhân gây bệnh.

Sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm, đường tĩnh mạch, phổ rộng với một hay phối hợp nhiều kháng sinh nhằm mục tiêu bao phủ toàn bộ các tác nhân nghi ngờ được tiến hành càng sớm càng tốt, trong vòng 1 giờ khi đã nghi ngờ chẩn đoán NKH. a) Đối với các người bệnh chưa xác định được ổ nhiễm khuẩn tiên phát trên lâm sàng và không có nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện:

- Với người bệnh có đáp ứng miễn dịch bình thường: Phối hợp một kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ ba (ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim, cefoperazol ) với một kháng sinh nhóm quinolon (ciprofloxacin, levofloxacin) Nếu nghi ngờ tác nhân gây bệnh là S aureus bổ sung vancomycin.

- Với các người bệnh có giảm bạch cầu hạt, suy giảm miễn dịch: Phối hợp một kháng sinh nhóm carbapenem (imipenem-cilastatin, meropenem) với một kháng sinh nhóm quinolon (ciprofloxacin, levofloxacin) Nếu nghi ngờ tác nhân gây bệnh là S aureus bổ sung vancomycin. b) Đối với các người bệnh chưa xác định được ổ nhiễm khuẩn nguyên phát nhưng có yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện: Phối hợp một kháng sinh nhóm carbapenem (imipenem-cilastatin, meropenem) với một kháng sinh là S aureus: vancomycin. c) Đối với các người bệnh đã xác định được ổ nhiễm khuẩn nguyên phát: Sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm tùy theo vị trí nhiễm khuẩn theo hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế [143].

Khi đã định danh được tác nhân gây bệnh và xác định được tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh thì cần áp dụng liệu pháp điều trị kháng sinh đích, cân nhắc việc thu hẹp phổ kháng sinh và xem xét xuống thang kháng sinh phù hợp.

4 Hồi sức dịch truyền đường tĩnh mạch: Việc hồi sức dịch ban đầu bắt đầu ngay lập tức đối với người bệnh nghi NKH và/hoặc hạ huyết áp có tăng lactate máu Dịch tinh thể là sự lựa chọn để hồi sức ban đầu Lượng dịch cần bù tối thiểu là 30mL/kg cân nặng trong 3 giờ đầu.

5 Sử dụng thuốc vận mạch

- Nếu huyết áp không về bình thường sau khi đã bù dịch ban đầu thì cần sử dụng thuốc vận mạch trong giờ đầu tiên để đạt được mục tiêu HATB ≥

+ Noradrenaline là thuốc vận mạch đầu tay được khuyến cáo sử dụng ở người bệnh NKH-SNK với liều khởi đầu từ 0,05 àg/kg/phỳt, tăng 0,05 àg sau mỗi 5-10 phỳt đến khi đạt HATB ≥ 65mmHg Liều tối đa là 5 àg/kg/phỳt.

+ Có thể phối hợp vasopressin hoặc epinephrine với noradrenaline để nâng HATB ≥ 65mmHg.

+ Dopamin thay thế noadrenaline khi bệnh nhân ít có nguy cơ nhịp tim nhanh hoặc bệnh nhõn nhịp chậm Liều khởi đầu là 5 àg/kg/phỳt, tăng dần liều 3-5 àg sau mỗi 5-10 phỳt cho đến khi đạt HATB ≥ 65mmHg Liều tối đa là 20 àg/kg/phỳt. chức năng tim có bằng chứng giảm tưới máu dai dẳng mặc dù tình trạng thể tích nội mạch và huyết áp động mạch thích hợp.

* Chăm sóc điều trị tiếp theo

1 Kiểm soát ổ nhiễm khuẩn: Xử trí ổ nhiễm khuẩn khu trú sớm nhất có thể, đảm bảo hiệu quả nhưng gây tổn thương giải phẫu ở mức tối thiểu Các can thiệp xử trí cơ bản và triệt để nên được xem xét thực hiện sau đó.

- Thở ô xy gọng kính, mask

- Thở HFNC (thở ô xy mũi dòng cao): suy hô hấp giảm oxy máu nên sử dụng thở HFNC thay vì thở máy không xâm nhập.

Các phương pháp kiểm soát sai số

- Tất cả các bệnh nhân đều được theo dõi và ghi nhận các chỉ số nghiên cứu theo phiếu thống nhất

- Các xét nghiệm cận lâm sàng đều được thực hiện đúng theo quy trình thống nhất từ lấy mẫu, bảo quản và vận chuyển mẫu đến phòng xét nghiệm.

Xử lý và phân tích số liệu

- Tất cả các số liệu nghiên cứu được nhập và xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 22.0 (Statistic Package for Social Science).

- Thực hiện phân tích và trình bày số liệu theo mục tiêu đề tài.

- Các biến số định tính: tính tỷ lệ phần trăm (%)

- Kiểm định các biến liên tục phân phối chuẩn: được tính trung bình và độ lệch chuẩn So sánh trung bình trong 2 nhóm bằng kiểm định t-test. bằng trung vị và khoảng tứ phân vị Kiểm định giá trị giữa 2 nhóm khác nhau bằng Mann Whitney U test; kiểm định giá trị giữa các thời điểm nghiên cứu trong cùng một nhóm bệnh nhân sử dụng Wilcoxon test.

- Kiểm định mối tương quan bằng spearman test tính hệ số tương quan r cho 2 biến liên tục.

Bảng 2.1 Ý nghĩa của hệ số tương quan

Hệ số tương quan r Ý nghĩa

|r| > 0,7 Tương quan rất chặt chẽ

- Tính đường cong ROC trong xác định giá trị tiên lượng và điểm cắt tối ưu tiên lượng tử vong trong 30 ngày của nồng độ độ sắt, magie, kẽm, vitamin D, ∆ sắt, ∆ magie, ∆ kẽm, ∆ vitamin D.

Bảng 2.2 Ý nghĩa của diện tích dưới đường cong ROC (AUC)

Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) Ý nghĩa

Nguồn: Đặng Ngọc Rạng (2012) [145] magie, kẽm, vitamin D, ∆ sắt, ∆ magie, ∆ kẽm, ∆ vitamin D tương ứng với điểm cắt tối ưu theo phân tích đường cong ROC Khoảng tin cậy RR không chứa 1.

- Sử dụng phương pháp Kaplan Meier để so sánh xác suất sống sót giữa các bệnh nhân tương ứng với điểm cắt của nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D,

∆ sắt, ∆ magie, ∆ kẽm, ∆ vitamin D, sử dụng test Log-rank để so sánh giữa 2 nhóm.

- Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU Đề cương nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng khoa học và Hội đồng đạo đức của Viện nghiên cứu Khoa học Y dược Lâm sàng 108 (Số 5191/ HĐĐĐ, ngày 20/9/2019) Tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu đều được giải thích đầy đủ về mục đích, nội dung và yêu cầu của nghiên cứu Bệnh nhân tỉnh táo, chúng tôi đều giải thích cụ thể, còn nếu bệnh nhân không tiếp xúc được, chúng tôi giải thích đầy đủ với gia đình Chỉ sau khi bệnh nhân, gia đình đồng ý chúng tôi mới đưa vào đối tượng nghiên cứu Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu đều được chăm sóc chu đáo và điều trị tích cực tương tự như các bệnh nhân khác trong bệnh phòng Các kết quả xét nghiệm chỉ nhằm mục đích nghiên cứu và không ảnh hưởng đến quyết định điều trị của các bác sĩ lâm sàng Nhóm nghiên cứu chi trả toàn bộ chi phí làm xét nghiệm vitamin, sắt, magie, kẽm; bệnh nhân và người nhà không phải chi trả bất cứ chi phí gì liên quan đến xét nghiệm này Các thông tin về bệnh nhân được giữ bí mật tuyệt đối.

Thăm khám ghi chép triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng Định lượng sắt, magiê, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời điểm T1, T3 Ghi nhận kết quả điểu trị

Xác định nồng độ sắt, magiê, kẽm, vitamin D huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng

Mục tiêu 2 Khảo sát giá trị tiên lượng tử vong trong 30 ngày của sắt, magiê, kẽm và vitamin D huyết tương

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu

(Tiêu chuẩn chẩn đoán theo Sepsis-3)

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm tuổi, giới, bệnh lý nền của bệnh nhân nghiên cứu

Biểu 3.1 Phân bố về giới của bệnh nhân nghiên cứu

Tổng số bệnh nhân nghiên cứu là 125 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, nam giới chiếm đa số (67,2%), nữ giới chiếm 32,8%.

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi của bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm

Tuổi trung bình của bệnh nhân nghiên cứu là 64,0 ± 13,6 tuổi; trong đó chủ yếu là bệnh nhân  60 tuổi (64,8%), nhóm bệnh nhân < 60 tuổi chiếm35,2%.

Có bệnh nền Bệnh tim mạch mạn tính Đái tháo đường Bệnh gan mạn tính

Bệnh hô hấp mạn tính

Biểu 3.2 Phân bố bệnh lý nền của bệnh nhân nghiên cứu Đa số bệnh nhân có bệnh lý nền, có tới 83,2% bệnh nhân có bệnh lý nền, trong đó chủ yếu là bệnh tim mạch mạn tính (45,6%) và đái tháo đường(41,6%).

Một số đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị

Nhiễm khuẩn tiêu hóa n(%) Nhiễm khuẩn tiết niệu n(%)

Da, cơ mô mềm, xương khớp n(%)

Biểu 3.3 Đặc điểm ổ nhiễm khuẩn tiên phát

Bệnh lý nềnỔ nhiễm khuẩn tiên phát nhiễm khuẩn tiết niệu (21,6%), viêm phổi (20%), nhiễm khuẩn xương và mô mềm (16,8%), nhiễm khuẩn thần kinh trung ương chỉ chiếm 8,8%, có 4,0% không rõ ổ nhiễm khuẩn tiên phát.

Biểu 3.4 Đặc điểm ổ nhiễm khuẩn thứ phát

19,2% bệnh nhân có ổ nhiễm khuẩn thứ phát, trong đó ổ nhiễm khuẩn thứ phát là viêm phổi chiếm 12,8%, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương là 2,4%; có tới 80,8% bệnh nhân không có ổ nhiễm khuẩn thứ phát.

Tỷ lệ phần trăm Ổ nhiễm khuẩn thứ phát Đặc điểm (n = 125) Giá trị

Ngày bệnh trung bình khi vào viện (ngày) (X̅ ± SD) 3,9 ± 2,7 Ngày bệnh khi vào viện

Thời gian dùng vận mạch trung bình* (ngày) (X̅ ± SD) 4,07 ± 2,78

Thời gian thở máy trung bình* (ngày) (X̅ ± SD) 7,69 ± 4,92

Suy gan n (%) 30 (24,0%) Điểm SOFA trung bình (điểm) (X̅ ± SD) 7,62 ± 4,06

Lọc thay thế thận liên tục n (%) 18 (14,4%)

Thời gian nằm viện trung bình* (ngày) (X̅ ±

(*) chỉ tính ở nhóm bệnh nhân khỏi bệnh

Ngày bệnh trung bình khi nhập viện là 3,9 ± 2,7 ngày Hầu hết bệnh nhân có sốt (93,6%), sốt có cơn rét run (55,2%) Điểm SOFA trung bình là 7,62 ± 4,06 điểm Tỷ lệ sốc nhiễm khuẩn là 58,4%, thời gian dùng thuốc vận mạch trung bình là 4,07 ± 2,78 ngày Tỷ lệ thở máy là 38,4%, thời gian thở máy trung bình là 7,69 ± 4,92 ngày Tỷ lệ bệnh nhân suy thận là 29,6%, suy gan là 24,0% Tỷ lệ lọc thay thế thận liên tục là 14,4% Thời gian nằm viện trung bình là 17,6 ± 9,0 ngày Tỷ lệ tử vong là 27,2%, 28,6% ở nam và 24,4% ở nữ.

Bảng 3.3 Kết quả cấy khuẩn Đặc điểm (n 5) Dương tính Âm tính

Cấy khuẩn (máu và/hoặc dịch) n(%) 78 (62,4) 47 (37,6)

Trong 125 bệnh nhân, có 78 bệnh nhân (62,4%) có kết quả nuôi cấy dương tính, tỷ lệ cấy máu dương tính là 44%.

Biểu 3.5 Tỷ lệ các chủng vi khuẩn được phân lập

Trong số 78 chủng vi khuẩn được phân lập thì vi khuẩn gram âm chiếm ưu thế (75,6%), vi khuẩn gram dương là 24,4% Vi khuẩn gram âm chiếm tỷ lệ cao là E coli (30,8%) và Klebsiella (28,2%) Trong vi khuẩn gram dương thì tụ cầu vàng chiếm đa số (11,5%). một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

3.2.1 Nồng độ và tỷ lệ thiếu vitamin D, hạ sắt, magie, kẽm huyết tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại các thời điểm T1 và T3

Bảng 3.4 So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương ở thời điểm T1 và T3

Chỉ số Thời điểm Trung vị

Giá trị tham chiếu: Vitamin D 20 - 50 ng/mL; sắt ở nam 12,5 - 32,2 μmol/L, ở mol/L, ở nữ 10,7 - 32,2 μmol/L, ở mol/L; magie ở nam 0,73 - 1,06 mmol/L, ở nữ 0,77 - 1,03 mmol/L; kẽm 80 - 120 àg/dL

Nồng độ sắt, magie, kẽm và vitamin D huyết tương ở bệnh nhân NKH thấp Đặc biệt nồng độ sắt, kẽm huyết tương thấp hơn rất nhiều so với giới hạn bình thường Nồng độ sắt, magie, kẽm ở thời điểm T3 cao hơn có ý nghĩa thống

0,75 (0,65 - 0,85) mmol/L và 0,70 (0,6 - 0,81) mmol/L; 68,7 (55,3 - 89,2) àg/dL và 54,0 (37,15 - 74,4) àg/dL) Trong khi đú, nồng độ vitamin D ở thời điểm T3 thấp hơn so với tại thời điểm T1 (19,11 (13,14 - 29,01) ng/mL và 20,41 (15,03

- 30,25) ng/mL), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.

Biểu 3.6 Biến đổi nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương ở thời điểm T3 so với T1 Đa số bệnh nhân có nồng độ vitamin D huyết tương ở thời điểm T3 thấp hơn ở thời điểm T1 nhưng đa số bệnh nhân có nồng độ sắt, magie, kẽm huyết tương ở thời điểm T3 cao hơn ở thời điểm T1, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Có tới 73,9% bệnh nhân có nồng độ vitamin D huyết tương ở thời điểm T3 thấp hơn ở thời điểm T1 Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ sắt, magie, kẽm huyết tương ở thời điểm T3 cao hơn ở thời điểm T1 tương ứng là 83,2%, 65,4%, 78,5%.

Nồng độ tại T3 < T1 Nồng độ tại T3 > T1

Tỷ lệ phần trăm điểm T1 và T3

Tỷ lệ hạ sắt, magie, kẽm, thiếu vitamin D ở bệnh nhân NKH cao Tỷ lệ hạ sắt, magie, kẽm huyết tương ở thời điểm T1 cao hơn ở thời điểm T3 tương ứng là (92,8 và 84,1%; 64,8 và 48,6%; 72,6% và 69,2%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Trong khi đó, tỷ lệ thiếu vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với thời điểm T3 (48% và53,3%), p < 0,001. chức năng các cơ quan

Bảng 3.6 So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 giữa nhóm sốc và nhóm không sốc

Trung vị (Khoảng tứ phân vị) p*

Nồng độ vitamin D và magie huyết tương tại thời điểm T1 ở nhóm sốc thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không sốc (p < 0,05; p < 0,001).Nồng độ sắt, kẽm huyết tương tại thời điểm T1 giữa nhóm sốc và nhóm không sốc không có sự khác biệt (p > 0,05). thời điểm T1 giữa nhóm thở máy và nhóm không thở máy

Tại thời điểm T1, nồng độ sắt huyết tương ở nhóm thở máy cao hơn nhóm không thở máy (p < 0,01); nồng độ vitamin D huyết tương ở nhóm thở máy thấp hơn ở nhóm không thở máy (p < 0,05); nồng nồng độ magie và kẽm huyết tương không có sự khác biệt giữa nhóm thở máy và nhóm không thở máy (p > 0,05). thời điểm T1 giữa nhóm suy thận và nhóm không suy thận

Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 không có sự khác biệt giữa nhóm suy thận và nhóm không suy thận (p > 0,05). thời điểm T1 giữa nhóm suy gan và không suy gan

Tại thời điểm T1, nồng độ kẽm huyết tương ở nhóm suy gan thấp hơn nhóm không suy gan (p < 0,05); nồng độ sắt, magie, vitamin D huyết tương không có sự khác biệt giữa nhóm có suy gan và nhóm không có suy gan (p >0,05).

D huyết tương tại thời điểm T1 với điểm SOFA và nồng độ lactat

Nồng độ sắt huyết tương không có tương quan với điểm SOFA và nồng độ lactat Nồng độ magie huyết tương có mối tương quan nghịch mức độ yếu với điểm SOFA (r = - 0,26, p < 0,01) và nồng độ lactat (r = - 0,19, p < 0,05).Nồng độ kẽm huyết tương có mối tương quan nghịch mức độ yếu với điểmSOFA (r = - 0,19, p < 0,05) và nồng độ lactat (r = - 0,26, p < 0,01) Nồng độ vitamin D huyết tương có mối tương quan nghịch mức độ yếu với điểmSOFA (r = - 0,32, p < 0,001). máu, số lượng bạch cầu và nồng độ procalcitonin

Bảng 3.11 So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 theo kết quả cấy máu

Chỉ số Kết quả cấy máu n

Không có sự khác biệt về nồng độ sắt, magie, kẽm và vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 giữa nhóm có kết quả cấy máu dương tính và nhóm có kết quả cấy máu âm tính (p > 0,05).

D huyết tương tại thời điểm T1 với số lượng bạch cầu và nồng độ procalcitonin

Nồng độ sắt huyết tương có mối tương quan nghịch mức độ yếu với nồng độ procalcitonin (r = - 0,24, p < 0,01) Nồng độ magie huyết tương có mối tương quan thuận mức độ yếu với số lượng bạch cầu (r = 0,21, p < 0,05).Nồng độ kẽm huyết tương có mối tương quan thuận mức độ yếu với số lượng bạch cầu (r = 0,21, p < 0,05) Nồng độ vitamin D huyết tương không có mối tương quan với số lượng bạch cầu và nồng độ procalcitonin.

Bảng 3.13 So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 theo tuổi

Không có sự khác biệt về nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 giữa nhóm < 60 tuổi và nhóm ≥ 60 tuổi (p > 0,05). thời điểm T1 theo giới

Nồng độ vitamin D huyết tương tại thời điểm T1 ở bệnh nhân nữ thấp hơn bệnh nhân nam (p < 0,001) Không có sự khác biệt về nồng độ magie, sắt,kẽm, huyết tương tại thời điểm T1 giữa nam và nữ (p > 0,05). tương

Bảng 3.15 So sánh thời gian nằm viện theo nồng độ sắt, magie, kẽm và vitamin D huyết tương tại thời điểm T1

Nồng độ và tỷ lệ thiếu vitamin D, hạ sắt, magie, kẽm huyết tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại các thời điểm T1 và T3