Tiểu luận chuyên đề atorvastatin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MƠN HĨA DƯỢC TIỂU LUẬN CHUN ĐỀ : ATORVASTATIN Nhóm 3B – Tổ – H1K2 SINH VIÊN THỰC HIỆN Dương Văn Linh Đào Hương Sen Chu Ngọc Thảo 2022 – 2023 2191028 2191044 2191046 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG Tên chung quốc tế : Atorvastatin Nguồn gốc phương pháp điều chế 2.1 Nguồn gốc : 2.2 Các phương pháp điều chế chính: 3 Tính chất hóa lý 3.1 Tính chất vật lí: 3.2 Tính chất hóa học: 3.3 Bảo quản 3.4 Dạng dược dụng Kiểm nghiệm Atorvastatin: Dạng viên nén 4.1 Tạp chất liên quan 4.2 Định tính 4.3 Định lượng 4.4 Độ hòa tan Tác dụng, chế tác dụng 10 5.1 Cơ chế tác dụng 10 5.2 Tác dụng 11 Dược động học 11 Chỉ định chống định 12 7.1 Chỉ định 12 7.2 Chống định 12 Dạng bào chế 13 Thông tin khác 14 TÀI LIỆU THAM KHẢO 15 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng tăng lipid máu bệnh thời đại, tỷ lệ bệnh ngày cao theo mức sống tuổi thọ Tăng lipid máu biểu nhiều bệnh đái tháo đường, vữa xơ động mạch, hội chứng thận hư, xơ gan tắc mật Đặc biệt, tăng lipid máu xác định yếu tố nguy lớn bệnh vữa xơ động mạch mà hậu trực tiếp nhồi máu tim, tai biến mạch máu mạch não tắc động mạch chi Đây nguyên nhân tử vong hàng đầu nước phát triển Xu hướng ngày tăng nước phát triển Các tân dược hạ lipid máu liên tục phát minh Cho đến nay, thuốc hạ lipid máu có nhiều loại với chế tác dụng khác Do việc biết cách sử dụng hợp lý thuốc bệnh cảnh cụ thể cần thiết Hiện nay, thuốc hạ lipid máu có nhu cầu lớn cho mục đích phịng chữa bệnh Nhóm thuốc có doanh số 25,56 tỉ USD, tăng 6% vào năm 2004, chiếm phần lớn tổng doanh số 492 tỉ USD thị trường thuốc quốc tế Hai thuốc bán chạy năm 2004 biệt dược hạ lipid máu: Lipitor Zocor, Lipitor có doanh số 10.6 tỉ USD, tăng 13.6% Nhu cầu thuốc hạ lipid máu tương lai tăng, việc sản xuất nghiên cứu thuốc nước trọng đẩy mạnh Trong vài chục năm trở lại đây, hội chứng tăng lipid máu quan tâm y dược học cổ truyền, xu tăng cường thuốc có nguồn gốc tự nhiên, sử dụng làm thuốc Mặc dù có nhiều cơng trình nghiên cứu ngồi nước cho thấy nhiều vị thuốc số thuốc cổ truyền có tác dụng hạ lipid máu, hầu hết chưa nghiên cứu rõ mặt chế chưa ứng dụng rộng rãi lâm sàng Thuốc hạ lipid máu thị trường ngày nhiều, chế tác dụng ngày sâu phức tạp, nhu cầu thuốc ngày lớn dẫn tới việc cập nhật thơng tin thuốc cần thiết để sử dụng thuốc cách hiệu Tiểu luận Atorvastatin - thuốc điều trị hạ lipid máu, đưa cho bạn đọc nhìn cụ thể loại thuốc NỘI DUNG Tên chung quốc tế : Atorvastatin - - Mã ATC: C10AA05 Tên danh pháp theo IUPAC: (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic axit CTCT Nguồn gốc phương pháp điều chế 2.1 Nguồn gốc : Atorvastatin, thuốc hạ lipid nhóm thuốc statin ( bao gồm Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin ) Bằng cách ức chế chất nội sinh cholesterol gan, Atorvastatin làm giảm mức cholesterol lipid bất thường, cuối giảm nguy mắc bệnh tim mạch Cụ thể hơn, Atorvastatin ức chế cạnh tranh enzym hydroxymethylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) Reductase, xúc tác trình chuyển đổi HMG-CoA thành axit mevalonic Sự chuyển đổi liên quan đến trình sản xuất số hợp chất liên quan đến chuyển hóa vận chuyển lipid 2.2 Các phương pháp điều chế chính: Tổng hợp tiền chất chiến lược 18 F-flo hóa - - - Quá trình tổng hợp chất trung gian benzyl ether pyrrole , tiền chất atorvastatin 11 , thực cách xử lý chất trung gian 1,4diketone tương ứng 10 , với amin bậc có bán thị trường axit pivalic- xúc tác phản ứng ngưng tụ Paal-Knorr Các chất trung gian 1,4diketone 10 tổng hợp thông qua phản ứng Stetter [ 61 , 62 ] Tóm lại, xeton khơng bão hịa α,β kết hợp với benzaldehyde , với có mặt triethylamine chất xúc tác thiazolium bromide để tạo chất trung gian 1,4-diketone 10 tương ứng , tương ứng Atorvastatin ( 12 ) lấy từ tiền thân 11 sau loại bỏ gần định lượng nhóm bảo vệ ketal-este chuỗi bên cách xử lý axit clohydric natri hydroxit Đối với trình huỳnh quang phóng xạ atorvastatin, chất trung gian benzyl ether pyrrole tổng hợp sau chuyển đổi thành phenol tương ứng palladi trình thủy phân xúc tác carbon (Pd/C) (Đề án(Đề án 2).2) Sự phối hợp với ruthenium (II) làm giảm mật độ điện tử π nó, cung cấp kích hoạt tiền chất theo hướng khử oxy hóa phóng xạ [ 58 – 60 ] thường dung dịch nước [ 18 F]florua, tạo cyclotron sử dụng phản ứng hạt nhân 18 O( p , n ) 18 F, hộp trao đổi anion (Chromafix 45-PS-HCO3 − ) [ 18 F]florua sau rửa giải khỏi hộp mực dung dịch chứa tiền chất ghi nhãn (2,5 μmol), N , N -bis(2,6diisopropylphenyl-1-chloro imidazolium clorua ( 13, 6,0 đương lượng), bis(trimetyl neopentyl ammonium) oxalat hỗn hợp etanol:pivalone nitrile:veratrole (400 μL, 1:4:4 v:v:v) trực tiếp vào lọ phản ứng [ 60 ] Hỗn hợp phản ứng gia nhiệt điều kiện khuấy mạnh 140°C 30 phút để thu chất trung gian [ 18 F]11 Một nhược điểm quy trình tài liệu giảm hiệu rửa giải từ hộp trao đổi anion Bên cạnh đó, khơng có nhà cung cấp thương mại muối oxalate Điều cản trở ứng dụng sản xuất/dược phẩm phóng xạ/thực hành lâm sàng tốt (GMP/GRPP/GCP) với chất đánh dấu phóng xạ tổng hợp cần đánh giá phân tích bổ sung, xét nghiệm độc tính sản xuất chất phụ gia đáng tin cậy thiết lập để tuân thủ thử nghiệm lâm sàng tiềm bệnh nhân người [ 63 ] Như đề cập báo cáo trước [ 58 ], muối phụ gia có xu hướng làm giảm 18 Sản lượng F-deoxy fluorination hiệu suất rửa giải tăng lên Vì vậy, nghiên cứu này, số chất phụ gia sẵn có đánh giá để đạt giải pháp thay rửa giải tốt làm tăng hiệu rửa giải ảnh hưởng tối thiểu đến hiệu suất khử oxy flo 18 F Bằng cách thay đổi dung môi sử dụng để hòa tan tiền chất ghi nhãn chloroimidazolium clorua 13 , giữ nguyên tất điều kiện phản ứng khác, chúng tơi cải thiện không hiệu rửa giải mà cịn hiệu suất q trình khử oxyflo hóa 18 F để đạt sản phẩm trung gian [ 18 F]11 Sử dụng hỗn hợp metanol:veratrole (1:3 v:v) metanol:DMSO (1:3 v:v) mang lại kết tốt Tuy nhiên, hỗn hợp với veratrole nhanh chóng tạo áp suất cao lọ phản ứng 140 °C (với số chất phóng xạ kèm ra) Do đó, thay veratrole dimethyl sulfoxide (DMSO) lựa chọn dung mơi an tồn Phương pháp tối ưu hóa thúc đẩy đơn giản hóa18 Kỹ thuật khử oxy-flo hóa F cách tránh bổ sung muối phụ gia, bỏ qua nhu cầu rửa [ 18 F]florua bị giữ lại, bỏ qua q trình sấy khơ đẳng phí tốn nhiều thời gian (với hậu tổn thất phóng xạ phân rã tự nhiên, bay hấp phụ không đặc hiệu vào lò phản ứng bề mặt) việc sử dụng hỗn hợp dung môi khác cho bước khác quy trình (rửa giải 18 F-flo hóa) Lượng tiền chất phối hợp với Ru giảm so với 18 cơng trình khử oxyflo hóa F báo cáo trước (2,5 μmol so với 5,0 μmol) [ 58 – 60] Trong trình tối ưu hóa, rõ ràng số sai lệch quy trình chẳng hạn tạo bọt khí thay khuấy, khơng trộn học, tăng thể tích dung mơi, lọ phản ứng lớn lọ có đáy hình phẳng làm giảm hiệu suất khử oxy 18 F cuối Để nâng cao hiệu dán nhãn phóng xạ, tính cần xem xét chọn mơ-đun tổng hợp phóng xạ phù hợp Tự động tổng hợp [ 18 F]atorvastatin ( [ 18 F]12 ): - Các quy trình tối ưu hóa dịch sang tổng hợp phóng xạ Synthra RNplus Các sửa đổi tối thiểu thực cấu hình thương mại mơ-đun (Hình.(Hình 3).3) Tất cổng nạp chưa sử dụng đến lọ phản ứng đóng lại phích cắm perfluoroalkoxy, ngoại trừ cổng để mở khớp nối luer-to-male ethylene tetrafluoroethylene để kết nối với hộp mực alumina N (Waters) Tóm lại, [ 18 F]florua chứa nước giữ lại hộp trao đổi anion Chromafix 45-PS-HCO3 − khử hoạt tính cách cho mL K C O (10 mg/mL) mL nước làm khô luồng argon (hiệu suất bẫy, 94% ± 4%; n = 10) Sau làm khô nhựa hộp mực dịng khí heli khoảng phút, phần bị giữ lại [ 18F]florua rửa giải cách đẩy dung dịch chứa tiền chất ghi nhãn phối hợp Ru (2,5 μmol) N , N -bis(2,6-diisopropylphenyl-1-chloroimidazolium clorua ( 13 , 6,0 đương lượng) metanol:DMSO ( 1:3 v:v, 0,4 mL) phút qua hộp, trực tiếp vào lọ phản ứng làm nóng trước 110 °C (hiệu suất rửa giải, 88 ± 5%; n = 10) Việc làm nóng sơ dường tránh tổn thất phóng xạ đáng kể quan sát thấy tăng nhanh từ nhiệt độ phòng lên nhiệt độ phản ứng lọ phản ứng đặt sẵn 140 ° C Phản ứng khuấy 30 phút 140 ° C để tạo chất trung gian [ 18 F ] 11 ( 18Hiệu suất khử oxy-flo hóa F ước tính cách nhân chuyển đổi radio-TLC [ 18 F]florua với độ tinh khiết radio-HPLC, 87 ± 9%; n = 10) Các nhóm bảo vệ ketal tert -butyl loại bỏ cách xử lý hỗn hợp phản ứng với mL metanol:HCl M (49:1 v:v) 60°C phút, sau thêm 0,5 mL metanol: dung dịch NaOH 50% (9:1 v:v) khuấy 60 °C phút Phân tích HPLC cho thấy hồn tồn khơng có chất trung gian [ 18 F]11 hỗn hợp phản ứng Nội dung lọ phản ứng nạp tự động vào HPLC chuẩn bị tích hợp sẵn (với máy dị tia cực tím phóng xạ) để thu thập [ 18 F]atorvastatin ( [18 F]12 ) phân số Chiết xuất pha rắn cuối (SPE) kích hoạt q trình trao đổi dung mơi [ 18 F]12 sau điều chỉnh lại dung dịch canxi axetat sinh lý tiêm để bắt chước chế phẩm canxi atorvastatin ( 12 ) liều điều trị thuốc thường sử dụng Hiệu suất phóng xạ [ 18 F]atorvastatin ( [ 18 F]12 ) 19 ± 6%, n = 10 (dc) hoạt độ phân tử cuối 65 ± 32 GBq·μmol −1 ( n = 10) tổng hợp Sản lượng hoạt động đạt cho [ 18 F]12 1,3 ± 0,4 GBq (ndc) bắt đầu với 9,6 ± 1,9 GBq dung dịch nước [ 18 F]florua tạo cyclotron ( n = 10) Tính chất hóa lý 3.1 Tính chất vật lí: Là chất rắn màu trắng Khơng tan nước, hịa tan dung mơi hữu ethanol, aceton methylene chloride Tan dung dịch kiềm loãng Khối lượng phân tử 558,62 g/mol Điểm nóng chảy (° C): 176 °C => Định tính Điểm sơi: 722 ºC 760 mmHg Hấp thụ IR đặc trưng => Định tính Hấp thụ UV => Định tính, định lượng Có C* => Có góc quay cực riêng => Định tính 3.2 Tính chất hóa học: Tính acid -COOH -> Định lượng phương pháp trung hòa Thủy phân chức amid ( CO-NH) => Amin thơm (Ar-NH2) - Tạo phẩm màu diazo => Định tính 3.3 Bảo quản Bảo quản nhiệt độ - 30 °C, bao bì kín, tránh ánh sáng 3.4 Dạng dược dụng Atorvastatin viên nén Atorvastatin calci trihydrat Kiểm nghiệm Atorvastatin: Dạng viên nén 4.1 Tạp chất liên quan *Phương pháp sắc ký lỏng Pha động A: Acetonitrile – tetrahydrofuran (92,5 : 7,5) Pha động B: Dung dịch amoni dihydrophosphat 0,05 M – pha động A (58 : 42) Pha động C: Dung dịch amoni dihydrophosphat 0,05 M – pha động A – methanol (20 : 20 : 60) Hỗn hợp dung môi: Acetonitril – nước (40 : 60) Dung dịch thử: Cân xác lượng bột viên tương ứng 50 mg atorvastatin, hòa 10ml methanol (TT), thêm 20ml hỗn hợp dung môi, lắc siêu âm để hòa tan (nếu cần), thêm hỗn hợp dung môi vừa đủ 100,0 ml Lọc Dung dịch đối chiếu (1): Cân xác lượng atorvastatin chuẩn tương đương với 25 mg atorvastatin, hòa tan ml methanol (TT) pha loãng thành 50,0 ml hỗn hợp dung môi Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0 ml hỗn hợp dung môi Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (25cm X 4.6 mm), nhồi pha tĩnh c (5 µm) Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 246 nm Thể tích tiêm: 20 µl Thời gian chờ tiêm: 10 Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký với chương trình dung mơi sau: Tiêm dung dịch đối chiếu (1): Phép thử có giá trị hiệu lực cột khơng 5000 đĩa lý thuyết, hệ số đối xứng pic atorvastatin không lớn 1,5 Tiêm dung dịch đối chiếu (2) dung dịch thử: Trên sắc ký đồ dung dịch thử, diện tích pic phụ khơng lớn diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) ( 1,0 %) tổng diện tích tất pic phụ khơng lớn lần diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) (4,0 %) Bỏ qua pic có diện tích nhỏ 0.05 lần diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %) 4.2 Định tính A Lấy lượng bột viên tương ứng 10 mg atorvastatin, thêm 50 ml methanol (TT), lắc kỹ, ly tâm Lấy 2,5 ml dịch pha loãng với methanol (TT) vừa đù 50 ml Phổ hấp thu tử ngoại (Phụ lục 4.1) dung dịch thu phải có cực đại khoảng bước sóng từ 244 nm đến 248 nm B Trong phần Định lượng, pic sắc ký đồ dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu pic atorvastatin sắc ký đồ dung dịch chuẩn B Trong phần Định lượng, pic sắc ký đồ dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu pic atorvastatin sắc ký đồ dung dịch chuẩn 4.3 Định lượng * Phương pháp sắc ký lỏng Pha động A: Acetonitrile – tetrahydrofuran (92,5 : 7,5) Dung dịch đệm: Hòa tan 1,54 g amoni acetat (TT) 1000ml nước, điều chỉnh đến pH 4,0 bang acid acetic (TT) Pha động: Dung dịch đệm – pha động A (50 : 50) Dung mơi pha mẫu: Hịa tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) 0,9 g natri hydroxyd (TT) 1000ml nước, điều chỉnh pH dung dịch đến 6,8 acid phosphoric (TT) dung dịch natri hydroxyd 0,2 M (TT) Dung dịch thử: Cần 20 viên, xác định khối lượng trung bình viên, nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng 40 mg atorvastatin cho vào bình định mức 50ml, thêm 40ml methanol (TT), lắc kỳ, siêu âm để hòa tan, để nguội, thêm methanol (TT) vừa đủ đến vạch Lọc Pha loãng 5,0 ml dịch lọc thành 50,0 ml dung môi pha mẫu Dung dịch chuẩn: Cân lượng atorvastatin chuẩn tương đương với 40 mg atorvastatin cho vào bình định mức 50ml, hòa tan methanol (TT) vừa đủ đến vạch, lấy 5,0 ml dung dịch thu pha loãng thành 50,0 ml dung môi pha mẫu Điều kiện sắc ký: - Cột kích thước (25cm X 4.6 mm), - Nhồi pha tĩnh c (5 µm) - Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 246 nm - Tốc độ dịng: ml/min - Thể tích tiêm: 20 µl Cách tiến hành: - Tiêm dung dịch đối chiếu (1): Phép thử có giá trị hiệu lực cột khơng 5000 đĩa lý thuyết, hệ số đối xứng pic atorvastatin không lớn 1,5 Tiêm dung địch đối chiếu (2) dung dịch thử: Trên sắc ký đồ đung dịch thử, diện tích pic phụ khơng lớn diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) ( 1,0 %) tổng diện tích tất pic phụ không lớn lần diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) (4,0 %) Bỏ qua pic có diện tích nhỏ 0,05 lần diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %) 4.4 Độ hòa tan - Thiết bị: Kiểu cánh khuấy - Mơi trường hịa tan: 900 ml nước - Tốc độ quay: 75 r/min - Thời gian: 30 - Cách tiến hành: Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy dịch hịa tan, lọc Pha lỗng dịch lọc với nước cần để dung dịch có nồng độ atorvastatin khoảng mg/ml - Dung dịch chuẩn: Cân xác lượng atorvastatin calci chuẩn tương tương với 30 mg atorvastatin, hịa tan 100,0 ml methanol (TT) Hút xác ml dung dịch thu pha loãng thành 250,0 ml nước - Định lượng dược chất hòa tan phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, điều kiện sắc ký tương tư phần Định lượng Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn dung dịch thử Tính lượng atorvastatin, C33H35FN205, viên hịa tan dựa vào diện tích pic thu sắc ký đồ dung dịch thử, đung dịch chuẩn hàm lượng C33H35FN205 atorvastatin calci chuẩn - u cầu: Khơng 75 % (Q) lượng atorvastatin, C33H35FN2O5 , so với lượng ghi nhãn hòa tan 30 phút Tác dụng, chế tác dụng 5.1 Cơ chế tác dụng Atorvastatin thuốc điều hòa lipid huyết, ức chế HMG-CoA reductase Vì thuốc ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, enzym xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, tiền thân sớm cholesterol Ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol gan làm giảm nồng độ cholesterol tế bào Điều kích thích làm tăng thụ thể LDLcholesterol màng tế bào gan, làm tăng thải LDL khỏi tuần hoàn Atorvastatin làm giảm nồng độ cholesterol toàn bộ, LDC-c VLDL-c huyết tương Thuốc có khuynh hướng làm giảm nồng độ triglycerid làm tăng HDLc huyết tương Ngồi ra, atorvastatin cịn có tác dụng chống xơ vữa động mạch Đa số chứng tỏ làm chậm q trình tiến triển và/hoặc làm thối lui xơ vữa động mạch vành và/hoặc động mạch cảnh Cơ chế tác dụng chưa biết đầy đủ, tác dụng độc lập tác dụng điều hòa lipid huyết Tác dụng giảm huyết áp: Atorvastatin làm giảm huyết áp người tăng huyết áp tăng cholesterol huyết tiên phát Tác dụng giảm huyết áp liên quan đến phục hồi loạn nội mơ statin, hoạt hóa oxit nitric synthase nội mơ làm giảm nồng độ aldosteron huyết tương Tác dụng chống viêm: Ở người tăng cholesterol huyết, kèm không kèm bệnh động mạch vành cho thấy atorvastatin có hoạt tính chống viêm, làm giảm nồng độ huyết tương CRP (C-reactive protein) Nồng độ CRP giảm người bệnh có cholesterol huyết bình thường có nồng độ CRP cao trước điều trị Tác dụng nồng độ CRP không tương quan với thay đổi nồng độ LDL-c Các nghiên cứu gần 10 cho thấy làm giảm nồng độ CRP làm giảm nguy nhồi máu tim tái phát tử vong nguyên nhân mạch vành Tác dụng xương: làm tăng mật độ xương Tác dụng điều hòa lipid máu tương quan với liều lượng với nồng độ thuốc huyết tương 5.2 Tác dụng - Hạn chế tác động yếu tố gây tăng mức cholesterol triglycerid máu: Acid mật, lipoprotein, enzym tổng hợp cholesterol Tăng HDL để phát huy khả thải loại lipid khỏi thành mạch Dược động học Hấp thu: - Sau uống, atorvastatin hấp thu nhanh chuyên hóa mạnh bước đầu gan Sinh khả dụng tuyệt đối atorvastatin 14% Thời gian đạt nồng độ đỉnh — - Thức ăn làm thay đổi sinh khả dụng toàn thân atorvastatin sau uống - Thức ăn làm giảm tốc độ và/hoặc mức độ hấp thu, giảm nên không làm thay đổi quan trọng lâm sàng tác dụng điều hòa lipid huyết Nồng độ thuốc huyết tương liên quan đến nhịp ngày đêm, uống atorvastatin vào buổi chiều tối làm nồng độ đỉnh thuốc huyết tương diện tích đường cong nồng độ - thời gian (AUC) giảm 30 - 604 Mặc dù sinh khả dụng giảm, tác dụng điều hòa lipid huyết atorvastatin uống lúc buổi chiều tối không thay đổi cao so với uống vào buổi sáng - Đối với người cao tuổi, từ 65 tuổi trở lên, nồng độ huyết tương atorvastatin cao so với người trẻ tuổi khơng làm thay đổi tác dụng điều hịa lipid huyết - Đối với người suy thận nhẹ (hệ số thải creatinin 61 - 90 ml/phút): Dược động học atorvastatin không thay đổi nhiều - Ở người suy gan, atorvastatin tích lũy huyết tương Phân bố: - Atorvastatin phân bố chủ yếu vào gan, phần vào mô (lách, thận, tuyến thượng thận) Atorvastatin liên kết 88- 99% với protein huyết tương, chủ yếu albumin Atorvastatin qua thai phân bố vào sữa mẹ Đào thải: - Atorvastatin chuyển hóa mạnh gan hệ enzym microsom cytochrom Paso(CYP), chủ yếu isoenzyme 3A4 (CYP3A4) Thời gian bán thải atorvastatin 14 Mặc dù vậy, khơng có mơi tương quan thông số dược động học với thời gian tác dụng điều trị (ít 24 giờ) Thời gian bán thải 11 huyết tương đài, atorvastatin tích lũy huyết tương Atorvastatin đào thải qua nước tiểu (2-20% liều) phân (60- 90% liều) Chỉ định chống định 7.1 - - - - - Chỉ định Loạn lipid huyết: Atorvastatin định bổ trợ cho liệu pháp ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần cholesterol LDL, apolipoprotein B (apo B) triglycerid để làm tăng HDL-c huyết tương người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát loạn lipid huyết hỗn hợp, tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình đồng hợp tử tăng triglycerid huyết Dự phòng tiên phát (cấp 1) tai biến tim mạch: Ở người tăng cholesterol huyết chưa có biểu lâm sàng rõ rệt bệnh mạch vành, atorvastatin định kết hợp với liệu pháp ăn uống nhằm giảm nguy tai biến mạch vành cấp nặng (thí dụ nhồi máu tim, đau thắt ngực khơng ổn định, phải làm thủ thuật tái tạo mạch vành, tử vong mạch vành đột quỵ) Dự phòng thứ phát (cấp II) tai biến tim mạch: Ở người bệnh tăng cholesterol máu có biểu lâm sàng bệnh mạch vành, bao gồm nhồi máu tim, đau thắt ngực trước đó, atorvastatin định bổ trợ liệu pháp ăn uống nhằm làm giảm nguy tử vong toàn (bằng cách làm giảm tử vong mạch vành), làm giảm tái diễn nhồi máu tim, đột quỵ thiếu máu cục thoảng qua, phải nằm viện suy tim sung huyết, giảm nguy phải tiến hành thủ thuật tái tạo mạch vành Dự phòng tai biến tim mạch người bệnh đái tháo đường: Atorvastatin sử dụng để bổ trợ liệu pháp ăn uống nhằm làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần LDL cholesterol cao huyết giảm nguy tai biến mạch vành lần đầu tái diễn (dự phòng tiên phát thứ phát) người bệnh đái tháo đường có khơng có chứng lâm sàng mắc bệnh mạch vành tăng cholesterol máu Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành: Atorvastatin dùng để bổ trợ cho chế độ ăn người tăng cholesterol huyết có biểu lâm sàng bệnh mạch vành gồm có nhồi máu tim trước đó, để làm chậm q trình tiến triển xơ vữa mạch vành 7.2 Chống định - Quá mẫn với thành phần thuốc Đang có bệnh gan tiến triển; tăng enzym gan dai dẳng, khơng rõ lý do; có nguy cao bị tổn thương cơ; Phụ nữ mang thai cho bú 12 Dạng bào chế Viên nén bao phim 10mg, 20mg, 40mg, 80mg  Atorvastatin 10mg  Atorvastatin 20mg  Atorvastatin 40mg 13  Atorvastatin 80mg Thông tin khác TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC - Atorvastatin làm tăng tác dụng warfarin Phải xác định thời gian prothrombin trước bắt đầu dùng atorvastatin theo đối thường xuyên giai đoạn đầu điều trị để đảm bảo thay đổi nhiều thời gian prothrombin 14 - Các nhựa gắn acid mật làm giảm rõ rệt khả sinh học atorvastatin uống Vì thời gian dùng thuốc phải cách xa - Diltiazem: Làm tăng nồng độ atorvastatin huyết tương, có nguy tiêu sợi cơ, suy thận - Rifampicin làm giảm nồng độ atorvastatin phối hợp với - Tăng nguy bệnh tiêu người bệnh điều trị phối hợp atorvastatin với cyclosporin, erythromycin, itraconazol, ketoconazol (do ức chế cytochrome CYP3 A4) Khi dùng phối hợp với amiodarone, không nên dùng 20 mg/ngày làm tăng nguy gây chứng tiêu vân Đối với bệnh nhân phải dùng liều 20 mg/ngày có hiệu điều trị, Bác sĩ lựa chọn thuốc statin khác - Tăng nguy tổn thương sử dụng statin đồng thời với thuốc gemfibrozil, thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác, niacin liều cao (> g/ngày), colchicin - Tránh sử dụng đồng thời giới hạn liều dùng atorvastatin sử dụng đồng thời với thuốc điều trị HIV viêm gan siêu vi C (HCV) làm tăng nguy gây tổn thương cơ, nghiêm trọng tiêu vân, thận hư dẫn đến suy thận gây tử vong: + Tránh sử dụng đồng thời atorvastatin với telaprevir dạng phối hợp (tipranavir + ritonavir) + Sử dụng thận trọng cần thiết nên dùng liều atorvastatin thấp sử dụng phối hợp voi (lopinavir + ritonavir) + Không dùng 20 mg atorvastatin/ngày sử dụng đồng thời với (darunavir + ritonavir); fosamprenavir; (fosamprenavir + ritonavir); (saquinavir + ritonavir) " + Không dùng 40 mg atorvastatin/ngày sử dụng với nelfinavir TÀI LIỆU THAM KHẢO Dược điển Việt Nam V tập https://duocdienvietnam.com/vien-nen-atorvastatin/ https://www.medicines.org.uk/emc/product/4109/smpc https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=14124e56-77ba426d-8f5a-dbe42eda1a20 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7158976/ VNRAS-Dược-thư-Quốc-gia-Việt-Nam-2-2015 https://nhathuocngocanh.com/hoatchat/atorvastatin/ https://duocdienvietnam.com/vien-nen-atorvastatin/#Dinh_tinh 15