Bào chế bột nano rutin bằng kỹ thuật nghiền bi

Từ năm 2009 đến nay, các nghiên cứu của nhóm giáo sư Muller về nano rutin vẫn sử dụng thiết bị ở quy mô phòng thí nghiệm, chưa triển khai được ở quy mô sản xuất, kích thước tiểu phân rut

TỔNG QUAN

Tổng quan Rutin

Rutin là một hợp chất glycoside bao gồm quercetin thuộc nhóm flavonon và phần đường rutinose Hợp chất này thường tích tụ với số lượng đáng kể trong một số loại thực vật, bao gồm mì, cây hòe Nhật Bản (Sophora Japonica L.), hoa của luống hoa đầu xuân (Forsythia intermedia) và hoa đầu xuân Trung Quốc (F.suspensa).

- Công thức phân tử: C27H30O16, trọng lượng phân tử 610,521 ĐvC

- Tên IUPAC: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)- 3,4,5-trihydroxy-6-{[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2- yl]oxymethyl]oxan-(2-yl}oxychromen-4-one [26]

Hình 1.1 Cấu trúc của Rutin [26]

- Tên gọi khác: Rutin, Rutoside, Phytomeline, Quercetin 3 – rutinoside [26]

- Bột kết tinh màu vàng hay vàng lục

- Rutin ít tan trong nước ( từ 0.01 đến 0.0125 g/L ở nhiệt độ phòng) và tan tốt trong methanol và ethanol [1]

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Theo dược điển Việt Nam V, các phương pháp định tính rutin [4]:

- Phương pháp A: So sánh phổ hồng ngoại với phổ chuẩn

- Phương pháp B: Đo phổ hấp thụ tử ngoại

- Phương pháp C: Phương pháp sắc ký lớp mỏng

- Phương pháp D: Phản ứng với cyanidin

- Phương pháp E: Phản ứng với dung dịch NaOH

- Phương pháp F: Phản ứng với dung dịch FeCl3 cho màu xanh lục

1.1.4 Định lượng Đề xác định hàm lượng trong chế phẩm hoặc dược liệu, người ta sử dụng các phương pháp sau:

- Phương pháp sắc ký lỏng cao áp

Rutin có tác dụng tích cực với các loại mạch máu, đặc biệt là mao mạch, giúp giảm tính thẩm thấu và tăng độ bền của thành mao mạch Điều này mang lại lợi ích đáng kể cho hệ tĩnh mạch, đặc biệt là đối với người cao tuổi, giúp cải thiện sức khỏe tổng thể và giảm thiểu các vấn đề liên quan đến tuổi tác.

Rutin làm giảm rõ rệt sự tăng nhanh, ức chế sự chuyển đổi của tế bào pha S đến phần giữa và trên crypis và chặn lại khối u [15]

Rutin có chức năng chống oxy hóa mạnh, cũng được kiểm chứng vai trò rất hiệu quả trong kháng viêm [17], bảo vệ thận [20] và suyễn [19]

Hơn nữa, vì rutin là hợp chất tự nhiên, ít độc và gần như không có tác dụng phụ khi sử dụng với liều lượng thích hợp

Rutin được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như y học, công nghệ nhuộm màu thực phẩm, công nghệ bao màu

Rutin được ứng dụng rộng rãi trong y học với nhiều công dụng quý giá Chất này chủ yếu được dùng để phòng ngừa biến chứng của bệnh xơ vữa động mạch và điều trị các trường hợp suy yếu tĩnh mạch Ngoài ra, rutin còn giúp kiểm soát xuất huyết, chẳng hạn như chảy máu cam, ho ra máu, xuất huyết tử cung và phân có máu Rutin cũng được sử dụng như một phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh trĩ, dị ứng, thấp khớp và hỗ trợ chữa lành vết thương do bức xạ.

Trong khoa mắt, rutin có thể được dùng cho các trường hợp viêm võng mạc có xuất hiện xuất huyết, chảy máu ở đáy mắt [8]

Rutin có thể sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc khác để nâng cao hiệu quả điều trị như:

Rutin thường được kết hợp với vitamin C để tăng cường tác dụng của nó, đặc biệt là khả năng hấp thụ thuốc vào các cơ quan khác nhau Sự kết hợp này thường được sử dụng để điều trị các trường hợp tổn thương mao mạch, xuất huyết dưới da và cao huyết áp.

- Vincamin: dùng để chữa các chứng rối loạn tâm thần, cải thiện trí nhớ, chức năng thần kinh giác quan ở người già

- Nicotinamide: dùng trong các biểu hiện chức năng hay tổn thương thực thể của suy tĩnh-bạch mạch, giãn tĩnh mạch nguyên phát hay các cơn đau trĩ

- Ngoài ra còn có thể phối hợp với cholin, khellin, papaverin

1.1.7 Một số sản phẩm của rutin trên thị trường

Bảng 1.1 Một số sản phẩm của rutin trên thị trường Tên thương mại Thành phần chính Hàm lượng Dạng bào chế

Mevon Rutin 500 mg Viên bao phim

Meflavon Rutin 500 mg Viên bao phim

Rutin-Vitamin C Rutin, vitamin C 50 mg Viên bao đường

Swanson Rutin Rutin 500 mg Viên nang mềm

Antioxidants Bio- Rutin complex Rutin, bioflavonoids 500 mg Viên nén

Siduol Tocopherol calcium succinat; Rutin 100 mg Viên nang

1.1.8 Một số nguồn chiết Rutin

Rutin được tìm thấy ở 62 họ thực vật với khoảng 150 loài thực vật, trong đó có

70 loài thuộc 28 họ có chứa rutin ở dạng vết [4]

Trong cây, rutin chủ yếu phân bố ở hoa (cây hòe, cây tam giác mạch), lá (cây bạch đằng, cây tam giác mạch)

Rutin là một chất có trong nhiều loài thực vật, nhưng để tách chiết được rutin với hàm lượng cao, người ta thường sử dụng những cây nguyên liệu đặc biệt Một số cây có hàm lượng rutin cao bao gồm Ruta graveolens L với khoảng 2%, Fagopyrum esculentum Moench với khoảng 4% và Fagopyrum tataricum L với khoảng 6%.

%, Eucalyptus macrorrhyncha F.Muell có khoảng 8 %, Sophora japonica L có khoảng

Các phương pháp chiết xuất rutin từ hoa hòe dựa vào độ tan khác nhau của rutin trong các dung môi [2]

- Chiết bằng dung môi nước

- Chiết bằng dung môi cồn

- Chiết bằng dung môi là dung dịch kiềm loãng

Tổng quan về hạt nano thuốc

Khoa học nano là khoa học nghiên cứu vật chất ở kích thước cực kì nhỏ - kích thước nanomet (nm) [1] hay nhỏ hơn 1 àm [10, 31, 34]

Công nghệ nano liên quan đến thiết kế, phân tích, chế tạo và ứng dụng các cấu trúc, thiết bị và hệ thống ở quy mô nanomet, cho phép điều khiển hình dáng và kích thước chính xác Công nghệ này đã có lịch sử phát triển và ứng dụng lâu dài, nhưng những tiến bộ khoa học quan trọng chỉ thực sự diễn ra trong hai thập kỷ gần đây Ứng dụng công nghệ nano trong lĩnh vực y học hứa hẹn mang lại những tiến bộ đáng kể trong chẩn đoán và điều trị bệnh, bao gồm phân phối thuốc, chẩn đoán in vitro và in vivo, sản xuất dược phẩm và các vật liệu sinh học tương thích.

Các hạt nano thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện khả năng hòa tan và sinh khả dụng của các loại thuốc kém tan trong nước, đồng thời nâng cao hiệu quả điều trị Ngoài ra, công nghệ nano còn giúp giảm thiểu độc tính và tác dụng phụ của thuốc, tăng cường tính an toàn cho người sử dụng.

1.2.2 Các tính năng đặc biệt giúp hoạt chất kém tan có sinh khả dụng cao hơn khi bào chế ở kích thước nano Độ hòa tan kém của thuốc là một vấn đề lớn, làm giảm hấp thu và sinh khả dụng đường uống Ngày nay có một tỉ lệ lớn các hợp chất trong phát triển thuốc thể hiện khả năng hòa tan kém trong nước Do đó một trong những nhiệm vụ khó khăn nhất trong phát triển thuốc là cải thiện khả năng hòa tan để làm tăng sinh khả dụng của thuốc Các hạt nano thuốc có các tính năng nổi bật cho phép khắc phục các vấn đề về hòa tan, giúp tăng độ hòa tan bão hòa (Cs), tốc độ giải phóng dược chất và khả năng bám dính tế bào

Nguyên lý cơ bản của micro hóa và nano hóa là tăng diện tích bề mặt tiếp xúc, từ đó cải thiện tốc độ giải phóng dược chất theo phương trình Noyes – Whitney Sự gia tăng tốc độ giải phóng dược chất giúp nâng cao độ hòa tan của thuốc trong nước.

1.2.2.1 Tăng độ hòa tan bão hòa ( Cs )

Độ hòa tan bão hòa là một hằng số đặc trưng của hợp chất, chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố như tính chất lý hóa, môi trường hòa tan và nhiệt độ Định nghĩa này chỉ có giá trị trong những điều kiện cụ thể.

Bản quyền @ Trường Y Dược, ĐHQGHN cho thấy rằng khi kích thước vật liệu giảm xuống dưới 1000 nm, độ hòa tan bão hòa sẽ tăng lên Hiện tượng này có thể được giải thích thông qua các phương trình Kelvin và Ostwald Mitch Freundlich.

Áp lực giải thể của một hạt phụ thuộc vào bán kính của nó, được mô tả bởi công thức: P r = P ∞ + 2ƔM r / (R T ρ r) Trong đó, P r là áp lực giải thể của hạt có bán kính r, P ∞ là áp lực giải thể của hạt vô cùng lớn, Ɣ là sức căng bề mặt, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt đối, r là bán kính của hạt, M r là khối lượng phân tử và ρ là mật độ hạt.

Phương trình Ostwald Mitch Freundlich logC s

Độ hòa tan chất rắn Cα được tính bằng công thức C α= 2 σV / 2.303𝑅𝑇ρr, trong đó Cs là độ hòa tan bão hòa, σ là lực căng liên kết của chất, V là thể tích của vật liệu hạt, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt đối, Ƿ là mật độ của vật rắn và r là bán kính của hạt.

1.2.2.2 Tăng tốc độ hòa tan

Sự tăng tốc độ hòa tan của các hạt nano thuốc có thể được giải thích bằng phương trình Noyes – Whitney [33]:

Quá trình giải phóng hoạt chất từ các hạt được mô tả bằng phương trình khuếch tán, trong đó tốc độ giải phóng (dX/dt) phụ thuộc vào hệ số khuếch tán (D), diện tích bề mặt tiếp xúc (A), khoảng cách khuếch tán (hD), độ hòa tan bão hòa (Cs) và nồng độ xung quanh các hạt (Ct) Phương trình này có thể được biểu diễn dưới dạng: dX/dt = D*A*hD*(Cs - Ct).

Việc giảm kích thước tiểu phân dẫn đến diện tích bề mặt tiếp xúc tăng và độ hòa tan bão hòa tăng lên, làm tăng gradient nồng độ (Cs – Ct) / hD Theo phương trình Noyes – Whithey, sự gia tăng diện tích bề mặt tiếp xúc và độ tan bão hòa của hợp chất sẽ làm tăng tốc độ hòa tan (dX/dt) của hạt nano Ngoài ra, khi độ tan bão hòa của dược chất tăng, nó cũng làm tăng gradient nồng độ giữa ruột, từ đó thúc đẩy quá trình hòa tan của hạt nano.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU và máu giúp cho việc thẩm thấu và hấp thụ dược chất được đẩy mạnh theo cơ chế khuếch tán thụ động [18, 33, 34]

Rachmat Mauludin đã phát triển thành công nano rutin bằng phương pháp đồng nhất ở áp suất cao, giúp tạo ra viên nén chứa nano rutin có tốc độ hòa tan vượt trội hơn so với các viên nén rutin thông thường trên thị trường Điều này đóng vai trò quan trọng trong việc tăng sinh khả dụng của hoạt chất rutin, vốn có tính kém tan.

1.2.2.3 Tăng khả năng bám dính tế bào

Hạt nano thuốc có khả năng bám dính lên bề mặt màng tế bào tăng rõ rệt so với các vi hạt Sự tăng cường này là do diện tích bề mặt tiếp xúc lớn hơn, giúp cải thiện đáng kể sự hấp thu của thuốc qua đường uống.

1.2.3 Các phương pháp bào chế Nano thuốc

Kỹ thuật sản xuất nano thuốc thường được chia làm 3 phương pháp chính: top – down, bottom – up và kết hợp Quá trình top – down liên quan đến việc phá vỡ các hạt lớn hơn thành các hạt nhỏ hơn thông qua các phương pháp cơ lý như nghiền hoặc đồng nhất hóa Ngược lại, quá trình bottom – up dựa trên các nguyên tắc tự tổ chức ở cấp nguyên tử, phân tử hoặc tổ hợp, thường liên quan đến quá trình kết tủa Ngoài ra, phương pháp kết hợp là sự kết hợp của cả hai phương pháp trên, tận dụng ưu điểm của cả quá trình top – down và bottom – up để tạo ra các hạt nano có kích thước và tính chất mong muốn.

Hình 1.2 Hai kỹ thuật cơ bản trong sản xuất nano thuốc

Tổng quan về các thuốc đường uống bào chế ở dạng nano bằng các phương pháp khác nhau hiện có trên thị trường và các nghiên cứu dược phẩm liên quan được trình bày chi tiết trong bảng 1.2 [33], cung cấp cái nhìn toàn diện về sự đa dạng và phát triển của công nghệ bào chế nano trong lĩnh vực dược phẩm.

Bảng 1.2: Tổng quan về các thuốc đường uống bào chế ở dạng nano trên thị trường hiện nay và các nghiên cứu dược phẩm

Tên thuốc Công ty Chỉ Định Phương pháp

Wyeth Ức chế miễn dịch

Nghiền bi Viên nén Bán trên thị trường

Nghiền bi Viên nang Bán trên thị trường

Fenofibrate Tricor ® /Abbott Thuốc hạ cholesterol máu Đồng nhất ở áp suất cao

Viên nén Bán trên thị trường

Thuốc kích thích thèm ăn

Nghiền bi Hỗn dịch uống

Phản ứng đồng kết tủa

Viên nén Bán trên thị trường

Nabilon Cesamet ® /Lilly Thuốc chống nôn

Viên nang Bán trên thị trường

Danazol Thuốc đối kháng estrogen

Hỗn dịch nano invivo trên chó

Nghiền bi Hỗn dịch nano

Cilostazol Thuốc kháng tiểu cầu và giãn mạch máu

Nghiền bi Hỗn dịch nano

Thử nghiệm invivo trên chó

Nghiền bi Pellet Invivo trên chó

Cyclosporine Ức chế miễn dịch Đồng nhất ở áp suất cao

Sporonolactone Lợi tiểu Đồng nhất áp suất cao

Thử nghiệm invivo trên chó

Phương pháp kết tủa khi thay đổi dung môi là một kỹ thuật quan trọng trong sản xuất nguyên liệu, đặc biệt là các nguyên liệu siêu mịn như micro và nano Quá trình này bắt đầu bằng việc hòa tan hoàn toàn dược chất vào một dung môi phù hợp, sau đó thêm một dung môi khác có khả năng hòa trộn với dung môi ban đầu nhưng không hòa tan dược chất, từ đó khiến dược chất kết tủa lại.

Kích thước tiểu phân thu được phụ thuộc vào một số yếu tố:

- Thành phần và nồng độ dung dịch [7]

- Tốc độ thêm dung môi thứ hai [7]

- Tốc độ khuấy trộn, thường phải khuấy ở tốc độ cao [7]

- Nhiệt độ cũng là một yếu tố ảnh hưởng, nếu ở nhiệt độ thấp quá trình kết tủa diễn ra nhanh hơn [7]

Tổng quan kỹ thuật nghiền bi

Kỹ thuật nghiền bi là quá trình phá vỡ các tiểu phân thô thành các tiểu phân mịn hơn thông qua tác động cơ học từ các viên bi bền chắc Phương pháp này được coi là cách tiếp cận từ trên xuống hàng đầu trong sản xuất hạt mịn, với ưu điểm là mức năng lượng thấp hơn nhiều so với kỹ thuật đồng nhất.

Quá trình nghiền bi giúp giảm kích thước và thay đổi sự phân bố kích thước tiểu phân, các tính chất này có thể được đo bằng kỹ thuật tán xạ ánh sáng như quang phổ photon hay nhiễu xạ laser Khi kích thước tiểu phân giảm, diện tích bề mặt tiếp xúc tăng, dẫn đến tăng tốc độ hòa tan của dược chất theo phương trình Noyes – Whitney Đồng thời, kích thước tiểu phân giảm cũng làm tăng độ hòa tan bão hòa của dược chất, như được mô tả trong phương trình Kelvin và Ostwald Mitch Freundlich.

Kích thước của bi nghiền không chỉ ảnh hưởng đến độ nhám bề mặt mà còn đến hình dạng của các tiểu phân Hình dạng hạt có mối liên hệ chặt chẽ với khả năng hòa tan, độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất.

Khi nguyên liệu được nghiền mịn hơn, hiệu suất của quá trình sẽ giảm Khi kích thước hạt giảm đến ngưỡng tới hạn, việc tiếp tục truyền năng lượng cơ học từ máy nghiền sang tiểu phân có thể dẫn đến sự vô định hình của thuốc.

1.3.3 Các lực tác động làm giảm kích thước tiểu phân

Các loại lực tác động để nghiền mịn khác nhau khi tốc độ quay của thùng khác nhau:

- Tại tốc độ thấp, các bi lăn trên nhau và mài mòn sẽ là cơ chế chính làm giảm kích thước tiểu phân

Khi tốc độ quay tăng cao, các viên bi sẽ rơi xuống khi đạt đến vị trí giới hạn, gây ra lực va chạm do rơi tự do, từ đó tạo ra một cơ chế khác để làm g

Khi tốc độ quay quá cao, lực ly tâm sẽ đẩy các viên bi vào thành, dẫn đến việc không xảy ra quá trình va đập hay mài mòn, từ đó hiệu suất của quá trình giảm nhanh chóng.

Hình 1.3 Thiết bị nghiền bi

Thiết bị nghiền bi là loại thiết bị được sử dụng để nghiền mịn, nó có một số ưu điểm như:

- Nghiền được bột rất mịn

- Là thiết bị nghiền kín nên có thể sử dụng để nghiền cả khô và ướt, nghiền trong môi trường khí trơ

- Có thể duy trì được trạng thái vô khuẩn của nguyên liệu

Tuy nhiên, thiết bị này có một số nhược điểm đáng kể, bao gồm thời gian nghiền kéo dài, dễ làm tăng tạp chất trong nguyên liệu, gây nóng thiết bị và dược chất, đồng thời ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm trong quá trình nghiền.

Quá trình nghiền có thể gây ra mài mòn các viên bi do va chạm với buồng nghiền, dẫn đến tình trạng dược chất bị lẫn tạp chất, ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.

Thiết bị nghiền bi có cấu tạo chính gồm một thùng chứa hình trụ quay, trong đó một nửa được nạp các viên bi có kích thước khác nhau Các viên bi này được chế tạo từ kim loại hoặc sứ, với hiệu suất nghiền cao hơn khi sử dụng bi nhỏ do diện tích bề mặt tiếp xúc lớn Tốc độ quay của buồng nghiền thường bằng 50 – 80% tốc độ tới hạn, điểm mà tại đó các viên bi ngừng chảy do lực ly tâm.

1.3.4 Phân loại 1.3.4.1 Kỹ thuật nghiền khô

Kỹ thuật nghiền khô là kỹ thuật mà vật liệu cần làm nhỏ kích thước được nghiền ở thể khô [7], thường chỉ gồm dược chất và bi

Kích thước tiểu phân trong phạm vi micromet vẫn chưa đủ để cải thiện đáng kể độ hòa tan và khả năng hấp thu của dược chất khi sử dụng qua đường uống.

Quá trình nghiền khô chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm tốc độ quay của máy nghiền, kích thước, mật độ và độ cứng của bi nghiền, cũng như độ bền

Kỹ thuật nghiền ướt là phương pháp phân tán vật liệu trong môi trường lỏng với tỉ lệ chất diện hoạt và polyme thân nước nhất định, giúp làm nhỏ kích thước vật liệu Tỷ lệ thành phần trong hỗn hợp này thường bao gồm nồng độ dược chất từ 5 - 40%, nồng độ polyme từ 1 - 10% và nồng độ chất diện hoạt thường dưới 1% Để tăng cường sự ổn định của hỗn hợp, có thể bổ sung thêm hệ đệm và muối nếu cần thiết.

Vi hạt hoặc hạt nano được sản xuất từ kỹ thuật nghiền bi có diện tích bề mặt lớn và năng lượng tự do cao, dẫn đến sự giảm ổn định nhiệt động học và thúc đẩy quá trình kết tụ hạt Các tiểu phân có kích thước nhỏ hơn 30 nm thường bị kết tụ do lực van der Waals và lực tĩnh điện Đặc biệt, các thuốc kỵ nước có kích thước nhỏ rất dễ bị kết tụ, và nếu quá trình nghiền kéo dài, hiện tượng này sẽ làm giảm hiệu quả của quá trình theo thời gian.

Trong kỹ thuật nghiền ướt, tiểu phân chất rắn có thể kết tụ với nhau do lực hút tĩnh điện Để giảm thiểu sự kết tụ này, cần phối hợp dược chất với tá dược an toàn và hiệu quả Các tá dược như HPC, HPMC, PVP K30, pluronics (F68 và F127), Tween 80, NaLS, SDS đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định và mang dược chất trong quá trình nghiền ướt.

Kỹ thuật nghiền ướt cho phép sản xuất các tiểu phân có kích thước nanomet (< 1µm), mang lại ưu điểm vượt trội trong việc tăng cường khả năng hòa tan dược chất so với vi hạt Phương pháp này được áp dụng rộng rãi trong sản xuất tiểu phân nano thuốc và đã thu hút sự chú ý nghiên cứu trong thập kỷ qua nhờ vào khả năng mở rộng quy mô công nghiệp dễ dàng, quy trình đơn giản và lợi ích kinh tế cao.

Tổng quan phương pháp phun sấy

1.4.2 Ưu nhược điểm của phun sấy 1.4.2.1 Ưu điểm

Quá trình tạo bột khô bằng phương pháp phun sấy diễn ra nhanh chóng và đơn giản hơn so với các phương pháp sấy khác Việc dịch lỏng được phân tán thành các giọt nhỏ giúp tăng bề mặt bốc hơi, từ đó nâng cao hiệu quả làm khô.

Quá trình tạo ra các giọt cú đường có thể diễn ra rất nhanh chóng, chỉ trong khoảng từ 5 đến 30 giây khi phun ra các giọt có kích thước đường kính từ 10 đến 200 micromet.

- Quá trình phun sấy được thực hiện liên tục, năng suất sản phẩm cao nên thích hợp khi triển khai ở quy mô công nghiệp

Sản phẩm phun sấy có kích thước nhỏ, tương đối đồng đều và phần lớn có dạng hình cầu, giúp kiểm soát tính chất và chất lượng sản phẩm một cách hiệu quả hơn Điều này tạo điều kiện thuận lợi cho việc đảm bảo chất lượng sản phẩm đồng nhất và ổn định, đáp ứng nhu cầu của người tiêu dùng.

- Thích hợp với các sản phẩm nhạy cảm với nhiệt (thực phẩm, sản phẩm sinh học, dược phẩm ) [16]

- Không áp dụng với dược chất có khối lượng riêng quá lớn

- Vốn đầu tư ban đầu cao

- Thu hồi lại sản phẩm và thu gom bụi làm tăng chi phí của quá trình

- Yêu cầu độ ẩm ban đầu cao để đảm bảo nguyên liệu có thể bơm đến thiết bị tạo giọt lỏng

1.4.3 Thiết bị phun sấy và nguyên lý của quá trình phun sấy

Thiết bị phun sấy là một hệ thống phức tạp bao gồm nhiều bộ phận quan trọng như bơm cấp dịch phun, đầu phun, hệ thống gia nhiệt, phân tán khí vào, buồng phun, hệ thống làm sạch khí thải và thu hồi sản phẩm Tuy nhiên, kiểu phun dịch đóng vai trò quyết định trong kỹ thuật phun sấy, ảnh hưởng trực tiếp đến kích thước của sản phẩm cuối cùng và động học của quá trình Có ba loại đĩa phun phổ biến được sử dụng trong phun dịch, bao gồm đĩa phun ly tâm, vòi phun áp lực và vòi phun khí nén, trong đó đĩa phun ly tâm và vòi phun áp lực đơn dòng là hai loại được sử dụng rộng rãi nhất.

Hình 1.4 Sơ đồ thiết bị phun sấy

1 Buồng sấy 5 Cơ cấu phun mẫu

2 Caloriphe 6 Cyclon thu hồi sản phẩm từ khí thoát ra

3 Thùng chứa nguyên liệu cần sấy 7 Cyclon vận chuyển sản phẩm

4 Bơm nguyên liệu 8 Hệ thống quạt hút và màng lọc

Thiết bị hoạt động dựa trên nguyên lý phun dung dịch hoặc hỗn dịch dưới dạng sương mù hoặc giọt nhỏ vào luồng không khí nóng, tạo ra các tiểu phân hình cầu thông qua quá trình bốc hơi nhanh chóng Kích thước của các tiểu phân này phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm kích thước vòi phun, tốc độ phun và nồng độ của dung dịch hoặc hỗn dịch Quá trình tách các tiểu phân khỏi hỗn hợp được thực hiện bằng cách thổi chúng qua các cyclon, đảm bảo thu được sản phẩm cuối cùng có chất lượng cao.

1.4.4 Một số thông số quan trọng của phun sấy

Nhiệt độ khí vào đóng vai trò quan trọng trong quá trình bốc hơi dung môi Khi nhiệt độ khí vào cao, quá trình bốc hơi diễn ra nhanh hơn, giúp tăng hiệu suất sản xuất Tuy nhiên, điều này cũng có thể ảnh hưởng đến tính chất vật lý của tiểu phân dược chất và độ ổn định của các hoạt chất nhạy cảm với nhiệt.

Một số nghiên cứu bào chế nano rutin

STT Tên nghiên cứu Thành phần công thức

1 Development of an oral rutin nanocrytal formualation

10% Rutin : 0,2% Natri Dodecyl Sulfat trong nước Đồng nhất hóa ở áp suất cao

Kích thước tiểu phân rutin thu được là 727 nm với PDI là 0,265

Increased Antioxidant Activity and Skin Penentration by Nanocrystal Technology

18% Rutin, 2% polysorbate 80 , 1% PE 9010 và nước vừa đủ 100%

Kết hợp nghiền ướt với đồng nhất hóa ở áp suất cao

Kích thước tiểu phân nano rutin là 240 nm với PDI là 0,215

Kích thước hạt tăng nhẹ sau 6 tháng bảo quản ở

3 Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method of

18% rutin, 2% polysorbate 80 , 1% PE 9010 và nước vừa đủ 100% đem

Kết hợp nghiền ướt với đồng nhất áp suất cao

KTTP rutin trung bình thu được sau nghiền ướt 1005 nm, sau đồng nhất áp suất cao là 640 nm

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU production thereof nghiền ướt Sau đó hỗn dịch được pha loãng đến nồng độ 5% rutin, 2% polysorbate 80, 5% glycerol 85,0% và 1% PE

4 Kinetic solubility and dissolution velocity of rutin nanocrystals

PVA, 88% nước Đồng nhất hóa ở áp suất cao trong 20 chu kỳ tại áp suất

Sau đó loại bỏ dung môi bằng đông khô hoặc phun sấy

- Quy mô phòng thí nghiệm siêu

Nghiền ướt - Kích thước hạt thu được ở quy

Poorly Soluble Plant Compounds Using an Ultra- Small-Scale Approach nhỏ: 5mg rutin, 2,5mg SDS trong 0,5ml nước

- Quy mô phòng thí nghiệm thông thường:

50mg rutin, 25 mg SDS trong 5ml nước mô phòng thí nghiệm siêu nhỏ là 438 nm

- Kích thước hạt thu được ở quy mô phòng thí nghiệm thông thường là 508 nm

1.5.2 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin tại Việt Nam Bảng 1.4 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin tại Việt Nam STT Tên nghiên cứu Công thức Phương pháp Kết quả TLTK

1 Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân Nano Rutin

Tạo nhũ tương và đồng nhất hóa

Kích thước và dãy phân bố kích thước hạt từ 66,6 nm đến 339,3 nm

2 Nghiên cứu tạo hệ Nano từ Rutin

- Công thức 1: đồng nhất hóa áp suất cao ở

- Công thức 1: kích thước tiểu phân rutin là

- Công thức 2: kích thước tiểu phân là 995 nm

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Mục tiêu và nội dung nghiên cứu

- Bào chế được nano rutin bằng kỹ thuật nghiền bi

- Đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano rutin bào chế được

- Định lượng rutin bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV – VIS

- Khảo sát độ tan bão hòa của rutin trong nước, tốc độ hòa tan của rutin trong môi trường nước và môi trường pH 6,8

- Bào chế nano rutin bằng phương pháp nghiền ướt và đánh giá một số đặc tính của hỗn dịch nano rutin như: KTTP, PDI và thế zeta

- Chuyển hỗn dịch nano rutin về dạng bột bằng phương pháp phun sấy và đánh giá một số đặc tính của bột phun sấy.

Hóa chất, thiết bị và đối tượng nghiên cứu

Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất nghiên cứu

STT Tên hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Hydroxypropyl Methylcellulose E15 Trung Quốc NSX

2 Hydroxypropyl Methylcellulose K4M Trung Quốc NSX

3 Hydroxypropyl Methylcellulose E6 Trung Quốc NSX

4 Polyvinyl Pyrrolidon K30 Trung Quốc NSX

6 Glycerol Distearat Trung Quốc NSX

7 Natri Lauryl Sulfat Trung Quốc NSX

10 Rutin chuẩn 88,2% Việt Nam DĐVN V

11 Natri Carboxymethyl Cellulose Trung Quốc NSX

12 Nước Việt Nam DĐVN IV

2.2.2 Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu Thiết bị

- Cân kỹ thuật Shimadzu UX4200H (Nhật Bản)

- Máy đo quang UV-2600 Shimadzu (Nhật Bản)

- Hệ thống thiết bị phân tích kích thước thế zeta Horiba SZ100 (Nhật Bản)

- Máy nghiền bi SFM-1 (Mỹ)

- Máy phun sấy EYELA SPRAY DRYER SD 1010 (Nhật Bản)

- Cân phân tích AY 129, Shimadzu (Nhật Bản)

- Máy đo độ hòa tan ( Dissolution system ) (Ấn Độ)

- Máy đo tỉ trọng ERWEKA (Đức)

- Máy đo hàm ẩm MB45 (Switzerland)

- Máy phân tích nhiệt vi sai quét DSC LINSEIS (Đức)

- Cốc thủy tinh, đũa thủy tinh, ống đong, ống nghiệm, bình định mức

- Pipet, pipet bầu, micro pipet

2.2.3 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: nano rutin

Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp định lượng rutin bằng phương pháp đo quang được tham khảo và xây dựng lại theo nghiên cứu của Malay và các cộng sự [14]

Tìm bước sóng hấp thụ cực đại

Để tạo dung dịch chuẩn 25 mg/L rutin, đầu tiên hòa tan khoảng 25 mg rutin chuẩn vào 100 ml methanol Sau đó, lấy 10 ml dung dịch này cho vào bình định mức 100 ml và thêm methanol tới vạch, thu được dung dịch A có nồng độ 25 mg/L Tiếp theo, tiến hành quét độ hấp thụ quang của dung dịch A để xác định các thông số quang học cần thiết.

A ở dải bước sóng từ 800 - 200 nm Từ đó xác định được bước sóng hấp thụ cực đại của rutin dựa vào hình ảnh quang phổ

Để xây dựng đường chuẩn, chúng tôi đã pha loãng dung dịch A thành các dung dịch có nồng độ chính xác khoảng 5,03 mg/L; 10,06 mg/L; 12,58 mg/L; 15,10 mg/L và 20,13 mg/L bằng methanol Sau đó, chúng tôi đo độ hấp thụ quang của các mẫu với mẫu trắng là methanol ở cực đại Dựa trên dữ liệu thu được, chúng tôi xây dựng đường chuẩn và xác định phương trình biểu diễn mối quan hệ giữa độ hấp thụ và nồng độ rutin, giúp tính toán chính xác nồng độ rutin trong các mẫu thử.

Mẫu trắng: Dung dịch methanol

Để chuẩn bị mẫu thử, cần lọc mẫu qua màng cellulose acetat 0,45 μm, sau đó pha loãng bằng methanol ở tỷ lệ phù hợp để đạt được nồng độ dung dịch thử nằm trong khoảng từ 5 đến 20 mg/L Tiếp theo, đo độ hấp thụ quang của mẫu thử tại bước sóng cực đại để thu được kết quả chính xác.

2.3.2 Xác định độ tan bão hòa trong nước, tốc độ hòa tan của nano rutin và rutin nguyên liệu trong các môi trường Độ hòa tan bão hòa

Để chuẩn bị dung dịch rutin hoặc nano rutin, hãy phân tán một lượng nguyên liệu trong 20 ml nước cất trong cốc có mỏ bọc kín và khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ Sau đó, lọc dịch lọc qua màng lọc cellulose acetat 0,45 μm để loại bỏ các tạp chất Tiếp theo, pha loãng dung dịch bằng nước đến nồng độ phù hợp với yêu cầu thí nghiệm Cuối cùng, đem đo độ hấp thụ quang của dung dịch tại bước sóng cực đại để thu được kết quả chính xác.

Tốc độ hòa tan trong các môi trường

Hệ đệm 1,2; 4,5 và 6,8 ( được pha theo dược điển Việt Nam V ) và nước cất

Thử nghiệm xác định tốc độ hòa tan được thực hiện trên thiết bị đo độ hòa tan ở

Thử nghiệm hòa tan được thực hiện ở nhiệt độ 37 độ C và tốc độ quay 100 vòng/phút trong 900ml môi trường hòa tan với các giá trị pH khác nhau (1,2; 4,5; 6,8 và nước) Rutin nguyên liệu hoặc nano rutin với hàm lượng 50mg (tương đương với một viên thuốc trên thị trường) được phân tán trong môi trường hòa tan Sau đó, 10ml dịch được hút ra và lọc qua màng lọc cellulose acetat 0,45 μm tại các thời điểm 5, 10, 15, 30 và 60 phút, đồng thời bù lại 10ml môi trường hòa tan sau mỗi lần hút Dịch thử được pha loãng đến nồng độ phù hợp và đo hấp thụ quang ở bước sóng cực đại để đánh giá khả năng hòa tan của rutin và nano rutin.

Nồng độ rutin hòa tan tại điểm n (n=x+1) được tính theo công thức: mht= 𝐴𝑏𝑠−0.0141

0.0377 x hệ số pha loãng x 0.9 + 10 (Cn-1 + + Cn-x)

Công thức tính lượng rutin hòa tan trong môi trường được thể hiện qua phương trình, trong đó mht là lượng rutin hòa tan trong 0,9 lít môi trường (g), Abs là độ hấp thụ quang, và Cn-1, , Cn-x lần lượt là nồng độ rutin tại các thời điểm hút trước (mg/L), giúp đánh giá khả năng hòa tan của rutin trong môi trường cụ thể.

2.3.3 Bào chế nano rutin bằng kỹ thuật nghiền khô

Cho bi sứ và rutin vào bình hình trụ, sau đó tiến hành nghiền với tần số và thời gian xác định Quy trình và điều kiện bào chế được minh họa trong hình 2.1.

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế nano rutin bằng kỹ thuật nghiền khô

2.3.4 Bào chế nano rutin bằng kỹ thuật nghiền ướt

Nano rutin được bào chế theo quy trình sau:

Để tạo ra hệ huyền phù nano rutin, người ta tiến hành trộn cho bi zirconium oxid, rutin, chất diện hoạt, polyme và nước vào bình chứa hình trụ, sau đó nghiền hỗn hợp với tần số và thời gian cụ thể Tiếp theo, hỗn hợp được chuyển đổi thành dạng bột bằng phương pháp phun sấy.

Hình 2.2 Sơ đồ quy trình bào chế nano rutin bằng kỹ thuật nghiền ướt

Bi zirconium oxid, rutin, chất diện hoạt, polyme, nước

- Tần số: 20 – 40 Hz -Thời gian: 40 – 80 phút

- Áp lực súng phun: 15 kPa

- Tốc độ phun dịch: 3,3 – 13,3ml/phút

- Tốc độ thổi khí: 0,4 m 3 /phút

Sản phẩm thu được bảo quản trong bình tránh ẩm ở nhiệt độ phòng

2.3.5 Phương pháp đánh giá một số đặc tính của hỗn dịch nano rutin

KTTP, phân bố KTTP, thế zeta

Kích thước trung bình của tiểu phân và chỉ số đa phân tán PDI được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ tia laser Khi cho hỗn dịch pha loãng đi qua chùm tia laser, các chùm tia khúc xạ và phản xạ sẽ được đo để tính toán kích thước hạt trung bình của hệ dựa trên định luật xấp xỉ Fraunhofer hoặc lý thuyết Mie.

Thế zeta được xác định khi đo tốc độ di chuyển của tiểu phân trong vùng điện trường bằng phép đo gió bởi Doppler laser

Trong nghiên cứu này, kích thước trung bình của tiểu phân, chỉ số đa phân tán (PDI) và thế zeta đã được xác định bằng thiết bị phân tích kích thước Horiba SZ100.

Để đánh giá kích thước và tính ổn định của hỗn dịch nano rutin, chúng tôi đã sử dụng thiết bị phân tích kích thước và thế zeta Horiba SZ100 Hỗn dịch nano rutin sau nghiền ướt được pha loãng tới nồng độ thích hợp trước khi tiến hành đo kích thước trung bình (KTTP), chỉ số đa phân tán (PDI) và thế zeta.

2.3.6 Phương pháp đánh giá một số đặc tính của bột nano rutin phun sấy

Hình thức Đánh giá hình thức bằng cảm quan: màu sắc, độ mịn

KTTP, phân bố KTTP, thế zeta

Để phân tích các đặc tính của bột nano rutin, chúng tôi đã tiến hành phân tán bột trong nước với nồng độ thích hợp Sau đó, chúng tôi sử dụng thiết bị phân tích kích thước và thế zeta Horiba SZ100 để đo các thông số quan trọng, bao gồm kích thước tiểu phân (KTTP), chỉ số đa phân tán (PDI) và thế zeta.

Cân khoảng 0,8 – 0,9 g rutin và trải đều trên đĩa của máy đo hàm ẩm, sau đó tiến hành đo và ghi nhận kết quả hàm ẩm của bột nano rutin phun sấy bằng máy đo hàm ẩm MB45 Phương pháp xác định được thực hiện theo Dược điển Việt Nam V, phụ lục 9.6, dựa trên nguyên tắc mất khối lượng do làm khô Đồng thời, đánh giá sự thay đổi trạng thái tinh thể của nano rutin so với rutin nguyên liệu.

Để nghiên cứu sự thay đổi trạng thái tinh thể, các nhà khoa học đã so sánh điểm nóng chảy của nano rutin với điểm nóng chảy của rutin nguyên liệu Quá trình này được thực hiện bằng phương pháp đo nhiệt quét vi sai DSC, giúp xác định chính xác điểm nóng chảy của cả hai dạng rutin Kết quả cho thấy sự khác biệt đáng kể trong điểm nóng chảy giữa nano rutin và rutin nguyên liệu, cung cấp thông tin quan trọng về sự thay đổi trạng thái tinh thể của rutin khi được nano hóa.

Quy trình thực hiện bao gồm sử dụng đĩa nhũm chứa mẫu 40 μl với khối lượng khoảng 3-7 mg, sau đó đục thủng nắp đĩa Quá trình thử nghiệm được thực hiện với nhiệt độ quét từ 50-300 độ C và tốc độ gia nhiệt 10 độ C/phút Trong quá trình này, khí nitơ được thổi với lưu lượng 50 ml/phút để đánh giá độ tan bão hòa của nano rutin trong nước và tốc độ hòa tan của nano rutin trong các môi trường khác nhau.

Tương tự như phương pháp mô tả ở mục 2.3.2 đã trình bày ở trên

2.3.7 Phương pháp đánh giá hiệu suất phun sấy

Hiệu suất phun sấy được tính theo công thức

Kp = m thực tế m lý thuyết × 100 %

Trong đó: m thực tế là khối lượng nano rutin thu được (g), mlý thuyết là khối lượng nano rutin theo lý thuyết có trong dịch phun sấy (g).

Phương pháp xử lý số liệu

Các kết quả được xử lý thống kê với sự hỗ trợ của phần mềm Microsoft Excel

Kết quả được trình bày dưới dạng: X ± SD Trong đó: X là giá trị trung bình SD là độ lệch chuẩn (cỡ mẫu: n = 3)

THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Định lượng rutin bằng phương pháp đo quang

Xác định điểm hấp thụ cực đại

Để tạo dung dịch rutin chuẩn, chúng tôi tiến hành pha với nồng độ 25 mg/L và đo độ hấp thụ quang ở bước sóng từ 800 nm đến 200 nm Kết quả thu được cho thấy sự hấp thụ quang của dung dịch rutin chuẩn tại các bước sóng khác nhau, cung cấp thông tin quan trọng về tính chất quang học của rutin.

Hình 3.1 Quét độ hấp thụ quang của dung dịch rutin chuẩn ở bước sóng từ

Nhận xét: Nhìn vào quang phổ hấp thụ của rutin, bước sóng cực đại λmax = 257 nm được sử dụng để định lượng rutin

Tiến hành pha các mẫu thử với nồng độ chính xác lần lượt là 5,03; 10,06; 12,58; 15,10; và 20,13 mg/L, sau đó đo độ hấp thụ quang ở bước sóng 257 nm Kết quả được trình bày trong bảng 3.1 và hình 3.2.

Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại bước sóng 257 nm

Nồngđộ (mg/L) 5,03 10,06 12,58 15,10 20,13 Độ hấp thụ quang (Abs) 0,196 0,392 0,494 0,587 0,760

Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại bước sóng 257 nm

Nhận xét: R 2 = 0,9987 (> 0,995) cho thấy có sự tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng độ dung dịch rutin trong khoảng nồng độ 5 mg/L đến 20 mg/L

Phương trình biểu diễn sự tương quan độ hấp thụ quang với nồng độ là: y = 0,0377x + 0,0141

Trong đó y là độ hấp thụ quang (Abs), x là nồng độ x là nồng độ rutin (mg/L).

Khảo sát độ tan bão hòa của rutin trong nước và tốc độ hòa tan của rutin trong các môi trường của rutin

0 5 10 15 20 25 Độ hấ p t hụ qu ang ( Abs )

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU Độ tan bão hòa

Để xác định độ tan bão hòa của rutin trong nước, chúng tôi đã áp dụng phương pháp được mô tả ở mục 2.3.2 Kết quả thu được cho thấy độ tan bão hòa của rutin trong nước là 84,21 ± 1,16 mg/L, cung cấp thông tin quan trọng về khả năng hòa tan của rutin trong môi trường nước.

Tốc độ hòa tan trong các môi trường

Tiến hành xác định độ tan của rutin trong các môi trường theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3.2 Kết quả thu được như trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Phần trăm hòa tan của rutin theo thời gian trong các môi trường

% hòa tan trong môi trường pH 1,2

- Rutin nguyên liệu có độ tan thấp

- Rutin tan tốt nhất trong môi trường pH 6,8, tan kém nhất trong môi trường pH 1,2

Bào chế nano rutin bằng kỹ thuật nghiền bi

Tiến hành bào chế nano rutin bằng kỹ thuật nghiền khô như mô tả trong mục 2.3.3 và bằng kỹ thuật nghiền ướt như mô tả trong mục 2.3.4

Kết quả nghiên cứu cho thấy kỹ thuật nghiền khô tạo ra kích thước tiểu phân khoảng vài micromet, trong khi kỹ thuật nghiền ướt cho ra kích thước tiểu phân nhỏ hơn 1 micromet Do đó, kỹ thuật nghiền ướt được lựa chọn là phương pháp thích hợp để bào chế nano rutin.

3.3.2 Khảo sát tần số nghiền

Tiến hành bào chế nano rutin theo quy trình như mô tả trong mục 2.3.4 với các thông số:

- Công thức hỗn dịch: 5g Rutin (20%), 1,25g HPMC E15 (5%), 0,125g (1%) NaLS trong 12,5ml nước

- Bi zirconium oxid gồm: 4 bi loại 25g, 10 bi loại 10g, 20 bi loại 5,5g và 33 bi loại 2g

Kết quả đánh giá kích thước tiểu phân (KTTP) và chỉ số đa phân tán (PDI) của nano rutin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được trình bày trong bảng 3.3 và hình 3.3, cung cấp thông tin chi tiết về sự phân bố kích thước tiểu phân của nano rutin.

Bảng 3.3: KTTP, PDI và thế zeta của hỗn dịch nano theo tần số nghiền

Mẫu Tần số (Hz) KTTP (nm) PDI Thế zeta (mV)

Hình 3.3 KTTP và PDI của hỗn dịch nano rutin theo tần số nghiền

KTTP nhỏ nhất đạt được khi nghiền ở tần số 30 Hz (447,0 nm), tốc độ này tạo điều kiện hình thành cả lực va chạm và lực mài mòn Ở tốc độ thấp hơn (f = 20; 25 Hz), lực mài mòn là cơ chế chính gây gãy vỡ tiểu phân Tuy nhiên, khi tốc độ quá cao (f = 35 Hz), các viên bi sẽ bị lực ly tâm ép vào thành, hạn chế các quá trình mài mòn và va đập, dẫn đến hiệu suất quá trình giảm và kích thước tiểu phân tăng.

- PDI: Phân bố KTTP của Mẫu 1; 2; 3; 4 lần lượt có PDI = 0,611; 0,535; 0,517;

0,523 đều lớn hơn 0,3 chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng, M3 có khoảng phân bố nhỏ nhất

- Thế zeta: Giá trị tuyệt đối thế zeta của các mẫu đều cao, cho thấy hỗn dịch nano rutin có độ ổn định cao

Kết quả nghiên cứu cho thấy, nghiền ướt với tần số 30 Hz là điều kiện thích hợp để thu được kích thước tiểu phân tối ưu (KTTP) và chỉ số phân bố kích thước tiểu phân (PDI) nhỏ nhất, lần lượt là 447,0 và 0,517 Do đó, tần số 30 Hz được lựa chọn là điều kiện nghiền ướt tối ưu cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.3.3 Lựa chọn chất ổn định hỗn dịch

Khảo sá t tốc độ nghiền

- Thành phần hỗn dịch: 2,5g rutin (20%), 0,125g NaLS (1%), 0,625g (5%) chất ổn định trong 12,5ml nước cất Loại chất ổn định trong công thức được thay đổi với lượng cố định là 0,625g

Kết quả đánh giá kích thước tiểu phân (KTTP) và chỉ số đa phân tán (PDI) của nano rutin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được trình bày trong bảng 3.4 và minh họa qua hình 3.4.

Bảng 3.4 KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano rutin theo loại chất ổn địn (n=3)

Mẫu Chất ổn định KTTP (nm ) PDI Thế zeta(mV )

Hình 3.4 KTTP, PDI của hỗn dịch nano rutin theo loại chất ổn định Nhận xét:

- KTTP: KTTP nhỏ nhất khi sử dụng chất ổn định là HPMC E6 (412,0 nm) Khi thay đổi chất ổn định, KTTP tăng

- PDI: Phân bố KTTP của Mẫu 1; 2; 3; 4; 5 và 6 lần lượt có PDI = 0,432; 0,517;

0,541; 0,577; 0,457 và 0,512 đều lớn hơn 0,3 chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng, M1 có khoảng phân bố nhỏ nhất

- Thế zeta: Giá trị tuyệt đối thế zeta của các mẫu đều cao, cho thấy hỗn dịch nano rutin có độ ổn định cao

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng chất ổn định HPMC E6 trong quá trình nghiền ướt để bào chế nano rutin mang lại kết quả ấn tượng với kích thước tiểu phân (KTTP) nhỏ nhất là 412,0 nm và chỉ số phân bố kích thước (PDI) nhỏ nhất là 0,432 Do đó, HPMC E6 được lựa chọn là chất ổn định lý tưởng cho các nghiên cứu tiếp theo về bào chế nano rutin.

3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ chất ổn định hỗn dịch

- Thành phần hỗn dịch: 2,5g rutin (20%), 0,125g NaLS (1%), ag HPMC E6 trong 12,5 ml nước cất Lượng HPMC E6 (a) được thay đổi lần lượt là: 0g, 0,125g, 0,375g, 0,625g

- Bi zirconium oxid gồm: 4 bi loại 25g, 10 bi loại 10g, 20 bi loại 5,5g và 33 bi loại

Kích thước nano rutin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được đánh giá thông qua các chỉ số kỹ thuật như kích thước trung bình (KTTP), chỉ số đa phân tán (PDI) và thế zeta Kết quả thu được cho thấy kích thước nano rutin đã đạt được mức độ ổn định và đồng nhất cao, thể hiện qua các giá trị được trình bày trong bảng 3.5 và minh họa trong hình 3.5.

Bảng 3.5 KTTP, PDI và thế zeta của hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ chất ổn định

(n=3) Mẫu Tỉ lệ HPMC E 6 KTTP ( nm ) PDI Thế zeta (mV)

Hình 3.5 KTTP, PDI của hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ chất ổn định Nhận xét:

Khi bào chế nano rutin với lượng HPMC E6 là 0,125g, kết quả thu được kích thước tiểu phân (KTTP) và phân bố kích thước tiểu phân nhỏ nhất, lần lượt là 6,7 nm và chỉ số phân bố poly (PDI) là 0,389 Tuy nhiên, khi tăng lượng HPMC E6 lên 0,375g và 0,625g, kích thước tiểu phân có tăng nhẹ nhưng không đáng kể, đạt 410,8 nm và 412,0 nm.

Thế zeta của các mẫu nano rutin cho thấy giá trị tuyệt đối cao, chỉ ra độ ổn định cao của hỗn dịch Đặc biệt, mẫu chứa nồng độ HPMC E6 có giá trị tuyệt đối của thế zeta lớn nhất, chứng tỏ khả năng ổn định vượt trội của nó trong hỗn dịch nano.

- Kết luận: Như vậy, KTTP chênh lệch không nhiều giữa các mẫu có lượng HPMC

E6 khác nhau Vì dùng ít tá dược hơn do vậy lượng HPMC E6 là 0,125g được lựa chọn

3.3.5 Lựa chọn chất diện hoạt

Thành phần hỗn dịch bao gồm 2,5g rutin (20%), 0,125g chất diện hoạt (1%) và 0,125g HPMC E6 (1%) trong 12,5ml nước cất Trong nghiên cứu này, lượng chất diện hoạt được giữ cố định ở mức 0,125g, nhưng loại chất diện hoạt được thay đổi trong các mẫu thử nghiệm Cụ thể, ba chất diện hoạt được sử dụng trong ba mẫu nghiên cứu là NaLS, polyxame 407 và Tween 80.

Khảo s át nồng độ chất ổn định

- Bi zirconium oxid gồm: 4 bi loại 25g, 10 bi loại 10g, 20 bi loại 5,5g và 33 bi loại

Kết quả đánh giá kích thước tiểu phân (KTTP), chỉ số đa phân tán (PDI) và thế zeta của nano rutin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được trình bày trong bảng 3.6 và hình 3.6, cung cấp thông tin chi tiết về tính chất vật lý của nano rutin sau quá trình này.

Bảng 3.6 KTTP, PDI và thế Zeta của hỗn dịch nano rutin theo loại chất diện hoạt sử dụng (n=3) Mẫu Chất diện hoạt KTTP (nm) PDI Thế zeta(mV)

Hình 3.6 KTTP và PDI của hỗn dịch nano rutin theo loại chất diện hoạt Nhận xét:

Lựa chọn chất diện hoạt

Kích thước tiểu phân (KTTP) của rutin có sự khác biệt đáng kể tùy thuộc vào chất diện hoạt được sử dụng Cụ thể, KTTP nhỏ nhất được ghi nhận khi sử dụng chất diện hoạt NaLS, với giá trị chỉ 406,7 nm Trong khi đó, khi sử dụng Polyxame 407 và Tween 80, KTTP của rutin lần lượt là 583,43 nm và 1130,85 nm, lớn hơn rất nhiều lần so với khi sử dụng NaLS.

- PDI: PDI trong 3 mẫu M1, M2, M3 lần lượt là 0,389; 0,645; 0,487 PDI trong cả

3 mẫu đều lớn hơn 0,3 chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng, M1 có khoảng phân bố nhỏ nhất

- Thế Zeta: Giá trị tuyệt đối của thế Zeta trong cả ba mẫu đều cao, chứng tỏ hỗn dịch nano rutin có độ ổn định cao

Kết luận cho thấy việc sử dụng chất diện hoạt NaLS trong quá trình nghiền ướt để bào chế nano rutin mang lại kích thước hạt nhỏ nhất là 406,7 nm và chỉ số phân tán (PDI) thấp nhất là 0,389 Do đó, NaLS được xác định là lựa chọn tối ưu cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.3.6 Khảo sát thời gian nghiền

- Thành phần hỗn dịch: 2,5g rutin (20%), 0,125g HPMC E6 (1%), 0,05g NaLS (0,4%) trong 12,5 ml nước cất

- Thời gian nghiền: 50 phút, 60 phút, 70 phút

Kết quả đánh giá kích thước tiểu phân (KTTP) và chỉ số đa phân tán (PDI) của nano rutin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được trình bày trong bảng 3.7 và minh họa bằng hình 3.7, cung cấp thông tin chi tiết về sự phân bố kích thước tiểu phân của nano rutin sau quá trình nghiền ướt.

Bảng 3.7 KTTP, PDI và thế zeta của hỗn dịch nano rutin theo thời gian nghiền

(n=3) Thời gian nghiền (phút) KTTP (nm) PDI Thế zeta (mV)

Hình 3.7 KTTP, PDI của hỗn dịch nano rutin theo thời gian nghiền

Với thời gian nghiền là 60 phút, kích thước tiểu phân trung bình (KTTP) của nano rutin đạt giá trị nhỏ nhất là 395,9 nm Tuy nhiên, khi tăng thời gian nghiền, KTTP tăng nhẹ lên 406,0 nm, có thể do hiện tượng kết tụ tiểu phân xảy ra trong quá trình này.

- PDI : PDI của các mẫu đều lớn hơn 0,3, chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng,

Khảo sát thời gian nghiền

- Thế Zeta: Giá trị tuyệt đối của thế zeta trong ba mẫu đều cao, chứng tỏ hỗn dịch nano của độ ổn định cao

Tiêu đề	Bào Chế Bột Nano Rutin Bằng Kỹ Thuật Nghiền Bi
Tác giả	Mai Thị Thảo
Người hướng dẫn	ThS. Nguyễn Văn Khanh
Trường học	Đại Học Quốc Gia Hà Nội
Chuyên ngành	Dược Học
Thể loại	Khóa Luận Tốt Nghiệp
Năm xuất bản	2019
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	67
Dung lượng	1,37 MB