Tổng hợp và thiết lập tạp chất đối chiếu của ramipril đại học y dược thành phố hồ chí minh

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHẤT ĐỐI CHIẾU CỦA RAMIPRIL Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: Khoa Dược Chủ trì nhiệm vụ: Ngơ Thị Thanh Diệp Thành phố Hồ Chí Minh - 2022 CỘNG HỒ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc TP HCM, ngày 05 tháng 04 năm 2022 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC I THÔNG TIN CHUNG Tên đề tài: Tổng hợp thiết lập tạp chất đối chiếu của ramipril Thuộc lĩnh vực (tên lĩnh vực): Phân tích – Kiểm nghiệm Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: Ngô Thị Thanh Diệp Ngày, tháng, năm sinh: 04/10/1973 Nam/ Nữ: Nữ Học hàm, học vị: PGS, TS Chức danh khoa học: Giảng viên cao cấp Chức vụ: Giảng viên Điện thoại: Mobile: 0776671588 E-mail: ngothithanhdiep@ump.edu.vn Tên tổ chức công tác: Đại học Y Dược TP HCM Địa tổ chức: 217 Hồng Bàng, Quận 5, TP HCM Địa nhà riêng: C14-03, Khu hộ Hoàng Anh Riverview, 37 Nguyễn Văn Hưởng, P Thảo điền, TP Thủ đức Tở chức chủ trì nhiệm vụ(1): Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Khoa Dược Điện thoại: 028 38295641 Fax: 028 38225435 Website: http://www.uphcm.edu.vn Địa chỉ: 41 Đinh Tiên Hoàng, Quận 1, TP HCM Tên quan chủ quản đề tài: Đại học Y Dược thành phố Hờ Chí Minh II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng 10 năm 2020 đến tháng 10 năm 2021 - Thực tế thực hiện: từ tháng 10 năm 2020 đến tháng năm 2022 - Được gia hạn (nếu có): Từ tháng 10 năm 2021 đến tháng năm 2022 Tên Khoa Trung tâm, đơn vị - nơi quản lý trực tiếp cá nhân làm chủ nhiệm đề tài Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 25 tr.đ, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học của nhà trường: 25 tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: tr.đ b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Số TT … Theo kế hoạch Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 10/2020 12,5 tr đ 04/2021 12,5 tr đ Thực tế đạt Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) Ghi (Số đề nghị toán) 12,5 tr đ 0 c) Kết quả sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đơn vị tính: Triệu đồng Theo kế hoạch Số TT Nội dung khoản chi Trả công lao động (khoa học, phổ thông) Nguyên, vật liệu, lượng Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác Tổng cộng Tổng NSKH Thực tế đạt Nguồn khác Tổng NSKH 12,5 tr đ 12,5 tr đ 12,5 tr đ 12,5 tr đ 12,5 tr đ 12,5 tr đ 0 25,0 tr đ 25,0 tr đ 12,5 tr đ Nguồn khác 12,5 tr đ - Lý thay đổi (nếu có): khơng đủ hờ sơ tốn ngun, vật liệu, lượng theo quy định Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức đăng ký theo Thuyết minh Tên tổ chức tham gia thực Nội dung tham gia chủ yếu Sản phẩm chủ yếu đạt Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, không 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Tên cá nhân đăng ký theo Thuyết minh Nguyễn Trần Thiên Thanh Tên cá nhân tham gia thực Nguyễn Trần Thiên Thanh Ngô Thị Thanh Diệp Ngô Thị Thanh Diệp Nội dung tham gia −Tổng hợp tạp −Tinh chế xác định cấu trúc −Xây dựng thẩm định quy trình xác định độ tinh khiết −Đánh giá sản phẩm tổng hợp được thiết lập chất đối chiếu −Tổng hợp tạp −Tinh chế xác định cấu trúc −Xây dựng thẩm định quy trình xác định độ tinh khiết −Đánh giá sản phẩm tổng hợp được thiết lập chất đối chiếu −Tổng hợp kết quả viết báo cáo liên quan Sản phẩm chủ yếu đạt Tạp D tạp A của ramipril được tổng hợp (trên 300 mg tạp) được thiết lập làm chất đối chiếu Ghi * Tạp D tạp A của ramipril được tổng hợp (trên 300 mg tạp) được thiết lập làm chất đối chiếu - Lý thay đổi ( có): Tình hình hợp tác quốc tế: Số TT Theo kế hoạch (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Theo kế hoạch Thực tế đạt Số (Nội dung, thời gian, kinh phí, (Nội dung, thời gian, TT địa điểm ) kinh phí, địa điểm ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tóm tắt nội dung, công việc chủ yếu: (Nêu mục .của đề cương, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngoài) Số TT Thời gian (Bắt đầu, kết thúc - tháng … năm) Theo kế Thực tế đạt hoạch được Các nội dung, công việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Tổng hợp tạp liên quan của ramipril Tháng 10/2020 – 2/2021 Tháng 10/2020 – 2/2021 Tinh chế xác định cấu trúc Tháng – 4/2021 Tháng 10/2020 – 2/2021 Xây dựng thẩm định quy trình xác định độ tinh khiết sắc ký của tạp tổng hợp được Tháng – 6/2021 Tháng 10/2020 – 02/2021 Đánh giá tạp tổng hợp được thiết lập chất đối chiếu Tháng – 8/2021 Tháng 10/2020 – 02/2021 Viết báo cáo nghiệm thu Tháng – 10/2021 Tháng 9/2021 – 4/2022 Người, quan thực Ngô Thị Thanh Diệp, Nguyễn Trần Thiên Thanh Ngô Thị Thanh Diệp, Nguyễn Trần Thiên Thanh Ngô Thị Thanh Diệp, Nguyễn Trần Thiên Thanh Ngô Thị Thanh Diệp, Nguyễn Trần Thiên Thanh, Viện KNT TP HCM Ngô Thị Thanh Diệp - Lý thay đổi (nếu có): Do giãn cách xã hội phong tỏa toàn thành phố HCM giai đoạn tháng 6/2021 đên hết tháng 9/2021 để phòng chống dịch Covid 19, không tiến hành được kịp số hạng mục thực nghiệm cần thời gian để đăng báo khoa học tạp chí khoa học có uy tín III SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI Sản phẩm KH&CN tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Số TT Tên sản phẩm tiêu chất lượng chủ yếu Đơn vị đo Số lượng - Lý thay đổi (nếu có): b) Sản phẩm Dạng II: Theo kế hoạch Thực tế đạt Số TT Tên sản phẩm Yêu cầu khoa học cần đạt Theo kế hoạch Thực tế đạt được Ghi Yêu cầu khoa học cần đạt Theo Thực tế kế hoạch đạt được 1 Số lượng, nơi cơng bố (Tạp chí, nhà xuất bản) MedpharmRes Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt được 1 Ghi (Thời gian kết thúc) 2020 - Lý thay đổi (nếu có): c) Sản phẩm Dạng III: Số TT Tên sản phẩm Bài báo: “Synthesis, establishment of reference standard impurity A of ramipril and assessment of impurities in ramipril products” Thanh Tran Thien Nguyena, Vu Anh Nguyena, Huan Quoc Haa, Hiep Khac Long Nguyenb, Diep Thi Thanh Ngoa* - Lý thay đổi (nếu có): d) Kết quả đào tạo: Số TT Cấp đào tạo, Chuyên ngành đào tạo Thạc sỹ Tiến sỹ - Lý thay đổi (nếu có): đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp: Số TT Tên sản phẩm đăng ký Kết Theo kế hoạch - Lý thay đổi (nếu có): Thực tế đạt được Ghi (Thời gian kết thúc) e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN được ứng dụng vào thực tế Số TT Tên kết ứng dụng Thời gian Địa điểm (Ghi rõ tên, địa nơi ứng dụng) Kết sơ 2 Đánh giá hiệu đề tài mang lại: a) Hiệu quả về khoa học công nghệ: Lần nước tổng hợp thiết lập chất đối chiếu tạp A tạp D ramipril, cho phép đánh giá chất lượng chế phẩm chứa ramipril thị trường thoeo tiêu chuẩn DĐ Mỹ b) Hiệu quả về kinh tế xã hội: Bổ sung chất đối chiếu vào ngân hàng chất đối chiếu tạp chất Việt nam Cho phép đánh giá chất lượng nguyên liệu chế phẩm ramipril sử dụng tạp chuẩn nước, chi phí rẻ thuận tiện so với phải mua chất đối chiếu tạp ch̉n từ nước ngồi Tình hình thực chế độ báo cáo, kiểm tra của đề tài: Số TT I II Nội dung Báo cáo tiến độ Lần … Báo cáo giám định kỳ Lần … Thời gian thực 30/4/2021 Chủ nhiệm đề tài (Họ tên, chữ ký) Ghi (Tóm tắt kết quả, kết ḷn chính, người chủ trì…) Đạt tiến độ đề Thủ trưởng tở chức chủ trì (Họ tên, chữ ký đóng dấu) Ngơ Thị Thanh Diệp Báo cáo tổng kết đề tài MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ RAMIPRIL 1.1.1 Danh pháp, cấu trúc 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Dược lý 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Tạp chất liên quan 1.2 TỔNG QUAN VỀ TẠP A VÀ TẠP D CỦA RAMIPRIL 10 1.2.1 Tạp A 10 1.2.2 Tạp D 11 1.2.3 Một số cơng trình nghiên cứu 12 1.2.4 Giới hạn cho phép tạp A tạp D nguyên liệu chế phẩm theo USP 41, BP 2018, DĐVN V [1], [8], [17] 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 14 2.2 NGUYÊN VẬT LIỆU 14 2.2.1 Nguyên liệu 14 2.2.2 Dung môi, hóa chất 14 2.2.3 Trang thiết bị 15 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.3.1 Tổng hợp, tinh chế, thử tinh khiết, xác định cấu trúc tạp A 16 2.3.2 Tổng hợp, tinh chế, thử tinh khiết, xác định cấu trúc tạp D 19 2.3.3 Xây dựng quy trình xác định độ tinh khiết 21 2.3.4 Đánh giá tạp A D 24 CHƯƠNG KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 3.1 TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC SẢN PHẨM A 25 3.1.1 Tổng hợp 25 Báo cáo tổng kết đề tài 3.1.2 Xác định độ tinh khiết 28 3.1.3 Xác định cấu trúc 32 3.2 TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC SẢN PHẨM D 37 3.2.1 Tổng hợp – tinh chế 37 3.2.2 Xác định độ tinh khiết 39 3.2.3 Xác định cấu trúc 43 3.3 XÂY DỰNG QUY TRÌNH XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT TẠP A VÀ TẠP D 48 3.3.1 Điều kiện sắc ký 48 3.3.2 Thẩm định quy trình 49 3.4 THIẾT LẬP CHẤT ĐỐI CHIẾU 56 3.4.1 Tạp A 56 3.4.2 Tạp D 58 3.5 BÀN LUẬN 62 3.5.1 Tổng hợp tinh chế tạp A, tạp D 62 3.5.2 Quy trình xác định độ tinh khiết tạp A D HPLC 64 3.5.3 Xác định cấu trúc tạp A tạp D 64 3.5.4 Đánh giá tạp A tạp D 66 4.1 KẾT LUẬN 67 4.2 KIẾN NGHỊ 67 PL-36 PL-37 PL-38 Phụ lục 22 Sắc ký đồ dung dịch mẫu thử khảo sát độ lặp lại – độ xác tạp A PL-39 PL-40 PL-41 Độ lặp lại ngày – Mẫu PL-42 PL-43 PL-44 Phụ lục 23 Sắc ký đồ dung dịch thử D khảo sát độ lặp lại – độ xác trung gian PL-45 PL-46 PL-47 Độ xác trung gian tạp D PL-48 PL-49 PL-50