22.3.2023 Dacn Lê Minh Khôi 20190345 Update.docx

ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI VIỆN CNSH & CNTP ĐỒ ÁN CHUYÊN NGÀNH KTSH Đề tài: Thiết kế dây chuyền công nghệ, thiết bị sản xuất Pennicilin Sinh viên thực hiện: Lê Minh Khôi - 20190345 Lớp: KTSH 01 – K64 Giáo viên hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Thành Hà Nội, 3/2023 LỜI MỞ ĐẦU Kể từ Penicillin Alexander Fleming phát (1929), chứng minh có tác dụng chữa bệnh (1941), kỷ qua, kháng sinh trở thành dược phẩm thần kỳ sớm chiếm vị trí hàng đầu lĩnh vực thuốc men giới, với kết ngày lạ, với nhu cầu ngày tăng với lượng sản xuất ngày lớn Hơn nữa, cạnh bên chất Penicillin đầu đàn, có thêm nhiều loại kháng sinh chiết xuất từ nấm, loại kháng sinh tổng hợp với danh mục ngày dài làm cho kho tàng kháng sinh thêm phong phú Nhu cầu người ngày tăng cao mối quan tâm sức khỏe đặt lên hàng đầu Như ta biết, nước ta phải nhập số lượng lớn chất kháng sinh, có kháng sinh penicillin với giá thành cao Một điều đáng ý tượng kháng thuốc vi sinh vật gây bệnh ngày tăng lên, nên phải tìm loại kháng sinh hay nhóm kháng sinh khác để chữa bệnh cho người Đồng thời, qua tạo tiền đề nghiên cứu nhà khoa học loại kháng sinh khác hiệu lực cao Vì cơng nghệ sản xuất kháng sinh hứa hẹn mở tiềm Xuất phát từ thực tế đó, em thực đề tài “Xây dựng dây chuyền công nghệ sản xuất penicillium G phương pháp lên men chìm suất 100kg/mẻ” nhằm giúp cho tìm hiểu quy trình sản xuất penicillin giai đoạn Mặt khác trao đổi để tìm ưu, khuyết điểm quy trình sản xuất với hi vọng tương lai Việt Nam có nhà máy sản xuất penicillin với quy mô công nghiệp MỤC LỤC CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I.1 Tổng quan kháng sinh Penicilin I.1.1 Lịch sử phát triển kháng sinh Peniciln I.1.2 Giá trị kinh tế I.1.3 Định nghĩa kháng sinh I.1.4 Phân loại kháng sinh Penicilin .7 I.1.5 Cơ chế tác dụng kháng sinh Penicilin .8 I.2 Chủng vi sinh vật Penicillium chrysogenum I.2.1 Lịch sử tuyển chọn chủng công nghiệp P.chrysogenum .9 I.2.2 Đặc điểm hình thái cấu trúc hệ sợi nấm 10 I.2.3 Đặc điểm sinh lý, sinh hóa 10 I.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh tổng hợp kháng sinh Penicilin 11 I.3 Nguyên liệu tinh bột ngô .13 I.3.1 Thành phần nguyên liệu tinh bột 13 I.3.2 Các phương pháp thủy phân tinh bột 14 CHƯƠNG II: LỰA CHỌN DÂY CHUYỀN CÔNG NGHỆ .16 II.1 Lựa chọn công nghệ 16 II.1.1 Phương pháp lên men 16 II.1.2 Xử lý dịch len men tinh chế thu penicilin tự nhiên 18 II.2 Quy trình sản xuất kháng sinh Penicilin G 18 II.2.1 Dây chuyền công nghệ 18 II.2.2 Thuyết minh dây chuyền công nghệ 21 CHƯƠNG III: LỰA CHỌN THIẾT BỊ 29 III.1 Xilo chứa tinh bột .29 III.2 Thiết bị hòa nước, thủy phân trung hòa 29 III.3 Thiết bị ép lọc khung 30 III.4 Thiết bị pha chế dịch lên men 33 III.5 Thiết bị trùng làm nguội 34 III.6 Thiết bị lên men thiết bị nhân giống 35 III.7 Thiết bị lọc tách sinh khối 38 III.8 Thiết bị trích ly 39 III.9 Hấp phụ màu than hoạt tính 40 III.10 Thiết bị lọc loại than .41 III.11 Thiết bị cô đặc chân không 42 III.12 Thiết bị kết tinh .43 III.13 Thiết bị lọc tách tinh thể 44 III.14 Thiết bị rửa tinh thể .45 III.15 Thiết bị nghiền tinh thể 45 III.16 Thiết bị phối trộn tá chất .47 III.17 Thiết bị tạo viên 47 III.18 Thiết bị sấy 49 III.19: Thiết bị ép vỉ 50 III.20 Bơm 50 III.21 Băng tải 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO .52 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I.1 Tổng quan kháng sinh Penicilin I.1.1 Lịch sử phát triển kháng sinh Peniciln Penicillin phát tình cờ vào năm 1928 Alexander Fleming, nhận thấy hộp petri ni Staphylococcus bị nhiễm nấm mốc Penicillium notatum có xuất hiện tượng vòng vi khuẩn bị tan xung quanh khuẩn lạc nấm Ông sử dụng tên giống nấm Penicillin để đặt tên cho chất kháng sinh (1929) Sau đó, Mỹ triển khai lên men thành công penicillin theo phương pháp lên men bề mặt (1931) Tuy nhiên, khoảng thời gian nỗ lực nhằm tách tinh chế penicillin từ dịch lên men thất bại không bảo vệ hoạt tính kháng sinh chế phẩm tinh chế vấn đề penicillin tạm thời bị lãng quên Năm 1938 Oxford, tìm lại tài liệu khoa học công bố, Ernst Boris Chain quan tâm đến phát minh Fleming ông đề nghị Howara Walter Florey cho tiếp tục triển khai nghiên cứu Ngày 25/05/1940 penicillin thử nghiệm thành công chuột Năm 1942, tuyển chọn chủng cơng nghiệp Penicillium chrysogenum NRRL 1951 (1943) sau biến chủng P chrysogenum Wis Q - 176 (chủng xem chủng gốc hầu hết chủng công nghiệp sử dụng tồn giới); thành cơng việc điều chỉnh đường hướng trình lên men để lên men sản xuất penicillin G (bằng sử dụng tiền chất Phenylacetic, 1944) Penicillin xem loại kháng sinh phổ rộng, ứng dụng rộng rãi điều trị sản xuất với lượng lớn số chất kháng sinh biết Chúng tác dụng lên hầu hết vi khuẩn Gram dương thường định điều trị trường hợp viêm nhiễm liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, thí dụ viêm màng não, viêm tai - mũi - họng, viêm phế quản, viêm phổi, lậu cầu, nhiễm trùng máu Thời gian đầu penicillin ứng dụng điều trị hiệu Tuy nhiên, vài năm sau xuất trường hợp kháng thuốc tượng ngày phổ biến Vì 1959, Batchelor đồng nghiệp tách axit – aminopenicillanic Đây nguyên liệu để sản xuất hàng loạt chế phẩm penicillin bán tổng hợp khác Theo báo cáo số I ngày 25/8/1950 Phịng Thí nghiệm trường Y Khoa - Đại học Việt Nam vấn đề cung cấp Penicillin cho đội, bác sỹ Tôn Thất Tùng viết: Penicillin thứ thuốc giống nấm Penicillim notatum sinh ra; vấn đề chế Penicillin vấn đề nuôi dưỡng nấm Thời kỳ đó, có hai cách chế thuốc Penicillin: cách đại quy mơ - cần máy móc mà chưa có cách tiểu quy mơ mà phịng thí nghiệm làm Vận dụng vào hoàn cảnh đất nước, khắc phục thiếu thốn, ơng tìm cách điều chế  Penicillin môi trường nước ngô; tránh nhiệt độ cao cách để chai lọ đựng mẫu nghiên cứu Penicillin hầm, suối - nơi có nhiệt độ trung bình từ 22 - 25 độ Ơng đặt phương pháp giản dị, dễ làm để y sỹ trẻ tuổi, sau tháng tập nuôi dưỡng Penicillin Thực chất, phương pháp bào chế Penicillin bác sỹ Đặng Văn Ngữ sau: “Nuôi penicillin ống: ống dùng để chuyên chở giống dùng giống đủ gây penicillin Khi muốn chế penicillin: đem ni nấm penicillium Q 176 mặt nước ngô đựng chai để nằm ngang             * Năm ngày sau (ngày thứ đến ngày thứ 8) nước ngơ có chất Penicillien dùng được: đem lọc chai nước ngơ có Penicillin dùng             * Vì muốn ngày có Penicillien ngày phải cấy Penicillium vào nuôi lọ Một thí dụ cụ thể: chiến dịch mở mặt trận A: y sĩ đến A tuần trước với ống có giống penicillium Q176 tuần trước ngày nuôi penicillium số lọ tùy theo cần dùng mặt trận năm ngày sau đem lọc nước lọ này, có Penicillin dùng cho thương binh hàng ngày.” [1] Với việc chế tạo thành công Penicillin, ơng cứu chữa nhiều thương bệnh binh khỏi nguy tử vong nhiễm trùng vết thương, góp phần vào thành cơng kháng chiến chống Thực dân Pháp xâm lược I.1.2 Giá trị kinh tế a Trên giới Theo báo cáo visiogain.com cho thấy nguồn doanh thu tiềm thị trường sản xuất thuốc kháng khuẩn tồn giới tính đến năm 2026 sau [6]: Biểu đồ I.1: Doanh thu dự tính hàng năm Doanh thu năm tính từ thời điểm đến năm 2026 thị trường sản xuất penicillins ước tính khoảng gần 10 tỉ năm trì ổn định theo thời gian cho thấy tiềm to lớn việc sản xuất penicillins b Tại Việt Nam Tuy chưa có cơng bố thức tiềm thị trường thuốc kháng sinh Việt Nam thực trạng cho thấy rằng: Theo Tổ chức Y tế Thế giới xếp Việt Nam vào nhóm nước có tỉ lệ kháng kháng sinh cao giới Từ năm 2009 đến nay, số lượng thuốc kháng sinh Việt Nam bán cộng đồng tăng gấp lần Ngun nhân lạm dụng kháng sinh, có tới 88% kháng sinh thành thị bán mà không cần kê đơn, nông thôn tỉ lệ lên đến 91% Như vậy, nhu cầu thuốc kháng sinh nước ta vô lớn [7] I.1.3 Định nghĩa kháng sinh Chất kháng sinh hiểu chất hóa học xác định, khơng có chất enzyme, có nguồn gốc sinh học (trong phổ biến từ vi sinh vật), với đặc tính nồng độ thấp (hoặc thấp) có khản ức chế mạnh mẽ tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh mà đảm bảo an toàn cho người hay động vật điều trị I.1.4 Phân loại kháng sinh Penicilin Penicillin gồm nhiều loại chúng có cấu tạo gần giống nhau, bao gồm vòng thiazoldine, vòng beta-lactam khác gốc R mạch ngang Hình I.1: Công thức cấu tạo Penicillin Được phân loại theo cấu trúc hóa học sau: - Benzylpencillin: Penicillin G, Procaine - Penicillin, benzathine - Penicillin - Phenoxypenicillin: Penicillin V (uống) - Penicillin kháng penicillinase (chống tụ cầu): Oxacillin, Cloxacillin, methicillin, dicloxacillin, nafcillin - Aminopenicillin: Có thể tác dụng với số trực khuẩn Gram âm: ampicillin, amoxicillin, metampenicillin - Carboxypenicillin: Tác dụng tốt trực khuẩn mủ xanh: Carbenicillin, ticarcillin - Ureidopenicillin: Azlocillin, mezlocillin, piperacillin - Loại ức chế enzym beta - lactamase: Acide clavulanic, sulbactam - Carbapenem: Imipenem [2] Để tạo penicilin khác nhau, nguyên tắc hoàn thiện theo hướng lên men trực tiếp với tiền chất tạo nhánh thích hợp để thu penicilin mong muốn hay lên men không sử dụng tiền chất thu axit 6-aminopenicillanic làm nguyên liệu để tổng hợp penicilin khác Tuy nhiên đường lên men trực tiếp người ta có khả lên men vài loại penicilin Trong đó, đường kinh tế triển khai sản xuất lớn lại lên men trực tiếp thu penicilin G (hoặc penicilin V) Ngoài ra, đường bán tổng hợp từ penicilin G (hoặc penicilin V), sản xuất số dẫn xuất -lactam có giá trị cao cephalosporin bán tổng hợp hay penicilin có hoạt tính kìm hãm -lactamase; đó, penicilin G thể đường mang đến hiệu kinh tế I.1.5 Cơ chế tác dụng kháng sinh Penicilin Penicillin xem loại kháng sinh phổ rộng, ứng dụng rộng rãi điều trị sản xuất với lượng lớn số chất kháng sinh biết Penicillin tác dụng lên hầu hết vi khuẩn Gram dương thường định điều trị trường hợp viêm nhiễm liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, thí dụ viêm màng não, viêm tai – mũi - họng, viêm phế quản, viêm phổi, lậu cầu, nhiễm trùng máu Thời gian đầu penicillin ứng dụng điều trị hiệu Tuy nhiên, vài năm sau xuất trường hợp kháng thuốc tượng ngày phổ biến Giống nhiều loại kháng sinh khác, penicillin tác dụng vào trình xây dựng thành tế bào vi khuẩn Sinh tổng hợp thành tế bào yếu tố quan trọng cho sinh trưởng phát triển vi khuẩn Tế bào vi khuẩn bao quanh vách tế bào có cấu tạo chủ yếu lớp peptidoglycan Các vách tế bào quan trọng cho tồn vi khuẩn Nó bảo vệ tế bào vi khuẩn khỏi mơi trường bên ngịai thấm thành phần dinh dưỡng cách lựa chọn Do ức chế đường sinh tổng hợp lớp peptidoglycan vi khuẩn gây tượng dung giải tế bào Lớp peptidoglycan bao gồm chuỗi polysaccharide có sẵn xen kẽ carbohydrates N-acetyl glycosamine (GlcNAc) N-acetyl muramic acid (MurNAc) Các chuỗi polysaccharide song song với nhau, nối lại với nhờ vào cầu nối ngang peptide có chứa chuỗi gồm acid amin L-Alanine-D-glutamic acid-L-LysineD-Alanine-D-Alanine hai đầu Liên kết hình thành MurNAc polysaccharide acid amin chuỗi peptide tạo thành cấu trúc mạng lưới Peptidoglycan vi khuẩn tổng hợp nhờ vào lọat thành phần có bên bên màng tế bào Enzyme transpeptidase, thực việc tạo liên kết ngang peptide chuỗi polysaccharide, vi khuẩn tổng hợp vận chuyển màng tế bào Penicillin ảnh hưởng đến họat động enzyme transpeptidase [3] I.2 Chủng vi sinh vật Penicillium chrysogenum I.2.1 Lịch sử tuyển chọn chủng công nghiệp P.chrysogenum Vào năm đầu, việc nghiên cứu sản xuất penicillin thường sử dụng chủng có hoạt lực cao thuộc loài P notatum P baculatum Nhưng từ trường đại học Wisconsin (Mỹ) phân lập chủng P chysogenum có hoạt tính cao chủng thay từ khoảng sau năm 50 kỷ XX đến tất công ty sản xuất penicillin giới điều sử dụng biến chủng P chysogenum công nghiệp [2] Việc tuyển chọn chủng công nghiệp để lên men sản xuất penicillin nguyên tắc trải qua sáu giai đoạn là: - Phân lập từ thiên nhiên