0715 nghiên cứu tổng hợp xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất pt(ii)pd(ii) với phối tử bazo schiff luận văn tốt nghiệp

Phốitửhữu cơbazơSchiff,phức chấtkimloại M(II)và ứngdụng

Phối tử bazơ Schiff (hay còn gọiimine) tạo thành từ phản ứng ngưng tụ giữaamine bậc 1 với aldehyde hoặc ketone trong điều kiện cụ thể Bazơ Schiff là hợpchất chứa nhóm -C=N-R, với nguyên tử N trung tâm liên kết với nhóm aryl hoặcalkyl Phối tử bazơ Schifftạo phức với hầu hết các kim loại chuyển tiếp nói chungvàkimloạichuyểntiếpM(II)nóiriêngSơđồ1.1.

Amine Aldehyde hoặc ketone bazơSchiff Sơđồ1.1.Sơđồ phảnứngtạo thànhphốitửbazơSchiff[12]

Năm 1864, tác giả Schiff đã tổng hợp hợp chất có gốc imine đầu tiên. Vàonăm 1990, các nhà hóa học đã nghiên cứu cải tiến phản ứng bằng phương pháp loạinước Hiệu quả của phương pháp này phụ thuộc vào việc sử dụng axit Bronsted-LowryhoặcLewisđểkíchhoạtcácnhómcarbonylcủaaldehyde.

Nhiều nhà khoa học trên thế giới đã công bố về hoạt tính sinh học của phứcchất có chứa nhóm bazơ Schiff như kháng nấm,k h á n g k h u ẩ n , d i ệ t c ỏ , c h ố n g c o giật, chống oxy hóa, chống viêm, chống sốt rét, kháng virut

[63], [69] và đặc biệt phức chất có hoạt tínhứ c c h ế t ế b à o u n g t h ư đ ã t h u h ú t c á c nhàkhoa học trongnướcvàtrên thếgiới[28],[29],[30],[31],[32], [33],[34],[35],

Theo các nhà khoa học đã chứng minh hoạt tính sinh học của phức chất cómối tương quan cấu trúc của phối tử, do vậy khảo sát mối tương quan đó giúp ngườinghiên cứu định hướng tìm ra dạng cấu trúc có hoạt tính mong muốn Việc xác địnhcấu trúc của phối tử và phức chất dựa trên các phương pháp như phương pháp phổhồng ngoại, phương pháp phổ khối lượng cho thông tin đáng tin cậy về các mảnhphổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR Trong gần 5 năm trở lại đây, phương pháp nhiễuxạ tia X đơn tinh thể được các nhà hóa học Việt Nam áp dụng rộng rãi, ưu điểm củaphương pháp xác định được cấu trúc chính xác và đo được độ dài liên kết, góc cácnguyên tử tham gia liênkết Tinh thểhọc tiaX là chìakhóa của cấu trúcv ậ t c h ấ t cấpđộphântử [41],[47],[48],[49],[61],[99],[129].

Ngoài hoạt tính sinh học của phức chất,c á c n g h i ê n c ứ u c h o t h ấ y p h ứ c c h ấ t có nhiều tính chất quan trọng được ứng dụng rộng rãi trong các các lĩnh vực khácnhaunhưchấtxúctáctrongmộtsốphảnứng nhưphảnứngtrùnghợp,phản ứngkhửthionyl chloride, quá trình oxy hóa của các hợp chất hữu cơ, phản ứng khử củacetone, phản ứng aldol, phản ứng Henry, epoxi hóa của alkene và phản ứng Diels-Alder , ứng dụng trong một số lĩnh vực phân tích, chất mang oxy và là chất ức chếăn mòn trong môi trường đặc biệt có tính axit [12], [50], [51], [52], [74], và quanghóa,điệnhóa[54],[55].

Nghiêncứut ổ n g hợp,c ấ u trúc v à hoạtt í n h sinhhọc của p hứ c chấtk i m loạ iM(II)với phối tửbazơSchiff dạng4 càngN 2 O 2

Đứng trước vấn nạn bệnh ung thư ngày càng nghiệm trọng, các nhà hóa họcquan tâm nghiên cứu tổng hợp và bào chế các loại thuốc chứa hoạt chất là phức chấtthế hệ thứ 4 (sau oxaliplatin) bằng cách thay đổi cấu trúc phối tử bazơ Schiff, việctổng hợp phối tử theo ba hướng: Hướng thứ nhất đi từ các dẫn xuất salicylaldehyde,hướng thứ hai đi từ các dẫn xuất diamine và hướng thứ ba kết hợp hai phương pháptrên.Từđónghiên cứuđánhgiá hoạttínhliên quanvớicấu trúcphứcchất.

1.2.1 Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehydevà1,3- propanediamine Đã có nhiều công trình công bố tổng hợp phức chất với phối tử dạng 4 càngdiimine N2O2đi từ các dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,3- propanediamine[61], [62] ví dụ Beata Cristóvão và cộng sự [63] đã tổng hợp thành công phối tửN,N’-bis(5-bromo-3-methoxysalicylidene)propylene-1,3- diamine1thông qua phảnứngngưngtụgiữa5-bromo-2-hydroxy-3- methoxybenzaldehydevà1,3-diami- nopropanetrongmethanolvàsauđótạophứcchất[Cu(L)]1a.

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ chung tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicyl- aldehydevà1,3-propanediamine[61],[62],[63],[64],[65]

SeemaYadavvàcộngsự[64]tổnghợpphốitử1-phenyl-1-(2’-hydroxy-4’- methoxy)methylidene-1,3-propanediamine2(với R 4 = OCH3, R 7 = C6H5) đi từ 1,3- propanediaminevới2-hydroxy-4-methoxybenzophenenonevàtổnghợpphức[M(L)] với M = Ni(II)2a, Cu(II)2bvà Zn(II)2cbằng phản ứng ngưng tụ trực tiếpnhư trongSơđồ1.2.

Monami Maiti [65] đã tổng hợp phối tử3(với R 3 =OCH3) và tạo phứcMn(II)3a(Sơ đồ 1.2,Bảng 1.1) Tuy nhiên các kết quả nghiên cứu lại chỉ ra rằng,các phức chất với dãy phối tử của dẫn xuất salicylaldehyde với 1,3- propanediaminelạikhôngthểhiệnhoạttínhsinhhọcnhư mongmuốn.

1.2.2 TổnghợpphứcchấtkimloạiM(II)vớiphốitửđitừdẫnxuấtsalicylaldehyde với1,2-ethylenediamine

Tiếp nối các công trình nghiên cứu, các nhà khoa học đã công bố tổng hợpphức chất với phối tử bazơ Schiff đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và 1,2- ethylene-diamine [66], [67],[78], [69],mong muốn tìm ra các hợp chất có hoạt tính sinh họccao.

CấutạocủaphứcchấtM(II)vớiphốitửđitừdẫnxuấtsalicylalde hydevàdẫnxuất1,2-ethylenediamine

R 3 R 4 R 5 R 6 phốitử Phức TLTK t-pentyl H t-pentyl H H2L4a [Pd(L)] 4 [68]

Leon Dyers và cộng sự [68] đã tổng hợp phối tử N,N’-bis(3,5-di-t-pentyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine4nhờ phản ứng ngưng tụ 3,5-t-pentylsalicylal- dehyde với 1,2-ethylenediamine và tổng hợp phức chất [CuL]4a,[NiL]4b,

[PdL]4c (Hình 1.1.a).Cấu trúc của phức chất [CuL]4ađược nghiên cứu cấu trúc bằngphương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã xác định được góc liên kết O(1)- Cu(1)-O(1A),9 0 ;O(1)-Cu(1)-N(1),0 0 ;O(1A)-Cu(1)-N(1)8,3 0 ;O(1)- Cu(1)-

1.2).Phối tửđóngvaitrò là phối tử4càngvới bộ nguyên tửcho là N,N’,Ovà O’.

MariaP r o e t t o vàcộngsự[72]đãtha y đổi cấu trúcamineb ằ n g dẫn x u ấ t 1,2-diamino-1,2- diarylethanes, choaminen à y p h ả n ứ n g lầnlượtvớidẫnxu ấtcủa salicylaldehyde

Hình 1.2.CấutrúcX-raycủa phứcchất4a cócácnhómthế-Fhoặc-

OCH3ởcácvị trí khác nhau, saukhi tổng hợp phối tử5và tạo 10 phức chất Pt(II), tácg i ả đ ã nghiêncứu cấu trúc củac á c p h ứ c c h ấ t b ằ n g p h ư ơ n g p h á p

N M R , M S , X - r a y đ ơ n tinh thể cho thấy, các phức chất tạo thành với dạng 4 càng [Pt(L n ] với (n = 1÷10)6-15.

15,chothấykhinguyêntửflorine (F)ởcác vị trí3nhưtrênH ì n h 1.1.b,phứcchấtkh ôngcóhoạt tính, nhưng F ở vị trí vị trí 6 của vòng thơm [Pt(L 10 )] phức có hoạt tính ức chế dũngtế bào ung thư vỳ MCF-7 cú giỏ trị IC50= 1,5 àM thấp hơn so với chất chuẩn là(cis-platin IC50= 1 , 6 à M ) K h i F v ị t r ớ 4 [ P t ( L 8 )] và F vị trớ 5 [Pt(L 9 )] của vòngthơm phức có hoạt tính ức chế dòng tế bào ung thư vú MCF-7,

IC50= 7,8 và 12,7àM tương ứng(Bảng 1.2) Đối với dũng tế bào ung thư biểu mụ tuyến vú MDA-MB 231, phức chất [Pt(L 1 )]6, 13, 15có giá trị IC50lần lượt là 10,0 àM, 5,3 àM và1,3àM,trongkhi[Pt(L 9 )]14khụngcúhoạttớnh(IC50>20àM).

Bên cạnh đó, trên dòng tế bào ungthư đại tràng HT-29 có giá trị

IC50=6,7; 2,6 àM lần lượt của hai phức[Pt(L 8 )]13,[Pt(L 10 )]15, trong đóphức15có hoạt tính kháng lại dòngtếbàoHT-

Hỡnh 1.3.CấutrỳcX-raycủa phứcchất14 cis-platin (2,6 àM phức chất

[Pt(L 10 )]1 5 ;4 , 1 6 à M p h ứ c c h ấ t cis-platin (Bảng 1.2) Nghiên cứu cấu tạo bằng phương pháp X-ray của phức chấtđại diện14cho thấy góc liên kết của nguyên tử Pt N(1)-Pt(1)-O(2) = 178,8 0 , N(2)-Pt(1)-O(1)= 179,1 0 nhưtrongHình1.3.

Như vậy, các phức chất M(II) với phối tử từ dẫn xuất salicylaldehyde và 1,2- ethylenediaminecóth ể làlựachọnđ ún g chohư ớn g nghiêncứ uv ề h o ạ t tínhsi nh học củacácphứcchấtcủacáckimloạichuyểntiếpvớicácphốitửdạngnày.

1.2.3 Tổng hợp phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehydevới1,2-phenylendiamine

Bên cạnh các nghiên cứu về phối tử và phức chất bắt nguồn từ dẫn xuấtsalicylaldehyde,cá c dẫnxuấtdiaminebậc1cũng đượcnghiên cứucôngbố

[74]và đưa rasơđồ tổnghợp phứcchất nhưSơ đồ1.3.

Ali Hossein Kianfar và cộng sự [75] đã tổng hợp phối tử bazơ SchiffH2L 1-

4 16a,1 6 b , 1 6 c , 1 6 d v ớicác g ố c R k h á c nhau T á c giả đã tổnghợpphứcchấtv ớ i phối tử trên lần lượt [Ni(L 1-4 )]17a, 18a, 19a, 20a, [Cu(L 1-4 )]17b, 18b, 19b, 20b.Cấu trúc các sản phẩm được nghiên cứu bằng các phương pháp phổ IR, UV-Vis vàNMR.Kết quả nghiên cứu cho thấy phức khôngcó hoạt tính sinh học(Sơ đồ 1.3).

Năm2014KhosroMohammadi[76]đãtổnghợp4phốitửbazơSchiffthông qua phản ứng ngưng tụ axit 3,4-diaminobenzoic và dẫn xuất aldehyde với R khácnhau như trênBảng 1.3 Các phối tử bazơ SchiffH2L 1-4 21a, 21b, 21c, 21dvà cácphức chất [M(L 1-4 )] M: Cu(II)22a, 22b, 22c, 22d, Co(II)23a, 23b, 23c, 23d, Ni(II)24a,24b,24c,24d,Zn(II)25a,25b,25c,25d (Sơđồ1.3).

Sơđồ1.3.Tổnghợp phứcchấtM(II)vớiphốitửđi từdẫnxuấtsalicylaldehyde vàdẫnxuất

Bảng1.3.PhứcchấtkimloạiM(II)vớiphối tửđitừdẫnxuấtsalicylaldehydevớidẫnxuất1,2-phenylenediamine

H H H H Br Br CO2H H 21d 22d÷25d [76] t-Bu H H H t-Bu H H H 26a 27a [78] t-Bu H H H t-Bu Br H H 26b 27b [78] t-Bu OMe H H t-Bu H H H 26c 27c [78] t-Bu OMe H H t-Bu Br H H 26d 27d [78] t-Bu Br H H t-Bu Br H H 26e 27e [78] t-Bu t-Bu H H t-Bu t-Bu H H 28 28a [79]

H H N(C2H5)2 H H H H 30a 31a [81] t-Bu t-Bu H H t-Bu t-Bu CF3 H 30b 31b [81]

Sauđ ó , v à o n ă m 2 0 1 5 , Y a n C h e n [ 7 8 ] c ũ n g đ ã t ổ n g h ợ p 5 p h ố i t ử b a z ơ Schiff(Sơđồ1.3)(H2L n ,n:1-526a-e)đitừ4,6-di-tert-butylphenolvà1,2- phenylendiaminevàtạophứcchất[Cu(L n )],n=1-5,27a-e (Bảng1.3).

ChristopherT.Lyonsvàcộngsự[79]đãtổnghợpphốitử28bằngphảnứng ngưng tụ giữa salicylaldehyde với diamine tạo thành phối tử salen đối xứng, sau đóphản ứng tạo phức chất28a (Sơ đồ 1.3) Liqin Ding, Zeng Chuet và cộng sự [80]tổng hợp phối tử salen N,N'-bis(3-methoxy-salicyli dene) phenylene-1,2- diamin29và phức chất [PdL 1 ]29anhư trongSơ đồ1 3 Cấu trúc sản phẩm được xác địnhbằng các phương pháp phổ IR, 1 H-NMR, nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Cấu trúc củaphứcchất[PdL 1 ]29đượcđưaratrênHình1.4.

Cũng với phản ứng ngưng tụ, JieZhang và cộng sự [81] đã sử dụng đểtổng hợp phối tử H2L 1 , H2L 2 30a,30bđitừ dẫn xuất 2- hydroxybenzaldehydes vàdiamine Sau đó, ông đã tiến hành tổnghợp phức chất của các phối tử đó vớiPt(II) thu được phức chất [Pt(L 1 )]31a,

NMR,UV-Vis,IR,MS(Sơđồ 1.3,Bảng 1.3).

1.2.4 Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với dẫnxuấtdiamine

Mặc dù các bazơ Schiff được tổng hợp từ dẫn xuất diamine đã trình bày ởtrên hầu như hoạt tính sinh học hạn chế ở điều kiện thí nghiệm nhưng theo một sốnghiên cứu chỉ ra rằng, khi thay đổi cấu trúc hệ 4 càng dạng salen có hoạt tính sinhhọc tốt hơn, đặc biệt thay đổi cấu trúc của các dẫn xuất diamine bậc 1 Chính vì vậy,các dẫn xuất diamine bậc 1 vẫn được các nhà hóa học lựa chọn để làm đối tượngnghiêncứu.

Joana Fonseca và cộng sự [82] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của phốitử salen bởi ngưng tụ 3-methyl-salicyladehyde với bốn diamine: Ethylenediamine,1,3-diaminepropane, 1,4-diaminebutane và 1,2-diamin-2- metylpropan lần lượt cácphốitửN,N’-etane-1,2-diyl-bis(3-methyl-1- salicylideneiminate)32a,N,N’-propane-1,3-diyl-bis(3-methyl-1- salicylideneiminate)32b,N,N’-butane-1,4-diyl-bis(3-methyl-1-salicylideneiminate)32c,N,N'-2- metylpropane-1,2-diyl-bis(3-methyl-1-salicylideneiminate)32dvà phức chất tương ứng với 4 phối tử trên [PdL n ] (n: 1-4)33a,33b,33c,33d (Hình1.5.a).

Nghiêncứutổnghợp,cấutrúcvàhoạttínhsinhhọccủaphứcchấtM(II)vớip hối tửbazơSchiff dạng2càngNO 11

Mối quan hệg i ữ a h o ạ t t í n h s i n h h ọ c v à c ấ u t r ú c c ủ a c á c p h ố i t ử t ự d o v à phức chất hệ 2 càng tiếp tục nghiên cứu và đi đến những khẳng định xác đáng bởicác nhà khoa học như phối tử có cấu hình bất đối xứng đồng phân đối quangRvàScho hoạt tính sinh học khác nhau [85] ví dụ như thuốc có cấu hình(R)-thalidomidecó hoạt tính thuốc giảm đau và an thần, trong khi thuốc đồng phân (S)-thalidomidecó hoạt tính dị tật bẩm sinh trẻ em Các công trình phức chất dạng 2 càng công bốchokếtquảnhưsau:

Soleiman Hisaindee và cộng sự đã tổng hợp các phối tử38-51(Sơ đồ 1.4) vànghiên cứu mối liên quan hoạt tính với cấu trúc cho kết quả các hợp chất có hoạttính ức chế vi khuẩn thử nghiệm khác nhau Nhìn chung, hoạt tính tốt nhất là cácphối tửcó nhóm hydroxyl-OH46hoặcnhóm sulfhydryl-SH48c h ú n g c ó t i ề m năngkhánglạihầuhếtcáctácnhânvikhuẩngâybệnh.Phốitử42khángvớidòn gvi khuẩnS aureus, và các phối tử47,51và46kháng với dòng vi khuẩnB subtilis.Hoạt tính kháng lại vi khuẩn Gram âm trong các phối tử31,42,47,48và phối tử46chỉ đạt mức trung bình hoặc yếu Trong khi đó, các phối tử40,41,43,50,49,44không có hoạt tính kháng lại các vi khuẩn thử nghiệm Những kết quả này cho thấyphốitửsalicylidinanilinescấutrúckhácnhauchohoattínhkhácnhau.

Sơđồ 1.4.Phối tửbazơSchiffđ i t ừ salicylaldehyde với các dẫnxuất amine[86]

Bazơ Schiff mang nhóm sulfhydryl ở vị trí ortho (phối tử48) hoặc nhómhydroxyl ở vị trí para trên vòng aniline (phối tử46) có hoạt tính ức chế trung bìnhcho tất cả chủng nấm Các phối tử41,44và45có hoạt tính yếu so với các thuốckháng nấmcycloheximide Nhìn chung, các dẫn xuất bazơ Schiff có hoạt tính khángnấmvừahoặcmạnh,chothấytiềmnăngsửdụngcácthuốctổnghợpkhánglạicác tácnhângâybệnhnấm.

Với nhóm thếR 5 = Clvànhóm thế R 1 của dẫn xuất aminekhácn h a u n h ư trênSơ đồ 1.5 Cleiton M da Silva [87] tổng hợp và thăm dò hoạt tính kháng khuẩncủa một loạt các phối tử bazơ Schiff hai càng NO Các phối tử53-58với các giỏ trịMIC dao động 2,5–5,2 àg/ml, phối tử53, 54, 56-58cú giỏ trị MIC trong khoảng1,6–5,7 àg/ml đối với dũng vi khuẩnEscherichiacoli(tham chiếukanamycinlà 3,9àg/ml) Cỏc giỏ trị MIC của phối tử53và54đối với dũng vi khuẩnStaphylococcusaureustươngứnglà3,1và1,6àg/ml.

Sơđồ 1.5.Tổnghợpphối tửtừ5-chloro-salicylaldehydevớicác amine[87]

Tóm lại, tùy thuộc cấu trúc, các dẫn xuất bazơ Schiff có tác dụng khángkhuẩnv à k h á n g n ấ m N ó i c h u n g , p h ố i t ử c ó n h ó m -

F , - O H v à - S H c ó h o ạ t t í n h mạnh hơn nhóm thế khác, tùy thuộc vào vị trí của nó trên phối tử bazơ Schiff.Những phát hiện này rất hữu ích trong việc dự đoán có hệ thống hoạt tính sinh họcmộtcáchhợplý[86].

Hình 1.6.CấutrúcX-ray của phức[89]

Với R 5 = H, Công trình Noor- ul Hasan Khan tổng hợp 2 phối tử bấtđối (S)-2-((1- phenylethylimino)methyl)phenol (S)-

HL60avà (R)-2-(1- phenylethylimino)- methyl)phenol(R)- HL60b.Phứcchấtvớiphốit ử lần lượt60a,

[Cu(R-L)2]6 2 b v à [ Z n ( S-L)2]6 3 a , [Zn(R-L)2]63bnhưtr on gSơđồ1 6

KếtquảhoạttínhchothấyphốitửbazơSchiffvàphứcchấtcủachúngcóhoạttính kháng oxy hóa và kháng khuẩn Các phức chất trên có hoạt tính superoxide (56- 99%), hoạt tính khử gốc hydroxyl (45-89%), hoạt tính kháng khuẩn gram (+) vàgram (-) nhưng không có hoạt tính kháng nấm [88], [85], Tương tự như trên nhómnghiên cứu Zahra Kazemi [89] đã tổng hợp và xác định cấu trúc bằng X-ray nhưHình1.6.

Sơđồ1.6.Sơđồtổnghợpphứcchất vớiphốitửdi từsalicylaldehyde/5-methoxy- salicylaldehydevàdẫnxuấtamine[85],[90]

Với R 5 = OCH3và R 8 như trongSơ đồ 1.6, tác giả Zhen Li và cộng sự tổnghợp

4 phối tử lập thể bazơ Schiff (R)-HL 1 với X 1 = Ph64a; (S)-HL 1 với X 1 = Ph64b;(R)-

HL 2 vớiX 2 = CH3 64c;(S)-H2L 2 với X 2 = CH3 64dvà tạo phức [Cu(R-L 1 )]65a,[Cu(S-

L 1 )]65b,[Ni(R-L 2 )]65c,[Ni(S-L 2 )]65dlần lượt với phối tử (R)/(S)-HL 1 v à (R)/(S)-

HL 2 Kết quả nghiên cứu hoạt tính cho thấy, phức chất Cu(II) cóhoạt tính ức chế sự tăng trưởng của các dòng tế bào ung thư mạnh hơn phức chấtNi(II) Giá trị IC50của phức chất với các nhóm thế alkyl thấp hơn nhiều so với cácphứcchấtkhôngcónhómthếtrongvòngthơm[90],[91].

Alyssa E Patterson và nhóm nghiên cứu [92] đã tổng hợp, xác định cấu trúc12 phức chất [Pt(L n )2] với các gốc R khác nhau (Sơ đồ 1.7) Phức chất platin[PtL (1÷6) ]66-71cótínhtankém ChiềudàicủanhómRtrongphứcchất66-

68cókhả năng gây độc ở tất cả ba dòng tế bào u thần kinh đệm LN18, LN405 và Hs683.Phức chất69÷71không gây độc trên các tế bào u thần kinh đệm Khảo sát với badòng tế bào u thần kinh ở nồng độ 100, 10 và 1àM Kết quả cho thấy bốn phức chất72,73,76,và77cóhoạttínhgâyđộcbadòngtếbàolớnhơncis-platin.Ngượclại,

O những phức chất platin với các chuỗi ưa mỡ dài nhất R = hexadecyl74và R

=octadecyl75có tác dụng gây độc tế bào ung thư kém nhất Phức chất76gây độc tếbào LN18 tại 10 àM lớn hơn so vớicis-platin ở 100àM Nghiờn cứu cấu trỳc phứcchất68,69bằngX-rayđơntinhthểcócấutrúcnhưHình1.6.

PtC l R NR 7 =2 - e t h y l - 1- h e x yl [Pt(L 7 )Cl] 72 R 10 =octadecyl [Pt(L 10 )Cl] 75

Tiếp nối nghiên cứu của tác giả Alyssa E Patterson, các tác giả tạo phức vớicác phối tử đi từ salicylaldehyde và các dẫn xuất amine Việc thay đổi cấu trúc bởicác dẫnxuấtaminechokết quảhoạttínhsinhhọclý thútrìnhbàynhư sau:

MohamedRamadan và cộngsựđã tổnghợp phức chất với R 8 trongđó với X 1

=OMe,M=Cu 2+ 78a;X 1 =OMe,M=Zn 2+ 78b;X 2 =Me,M=Cu 2+ 78c;X 2 =Me,

M = Zn 2+ 78dnhưSơ đồ 1.8 Phức chất Cu(II)78ccó hoạt tính tốt với dòng tế bàoung thư tuyến tiền liệt PC3 giỏ trị IC505,95 àM thấp hơn so với giỏ trị chất so sỏnhdoxorubicin8,7 àM [93] Tiếp tục với R 8 nhưSơ đồ 1.8tỏc giả Halime Gỹzin Aslanvàcộngsựđãtổnghợpphốitửkhichodungdịchbenzenesulfonicacid-1- methylhydrazide tác dụng với dung dịch salicylaldehyde và tạo phức chất [Co(L)2]79a, [Ni(L)2]79b, [Cu(L)2]79c, [Pd(L)2]79d, [Pt(L)2]79e Nghiên cứu của HalimeGüzin Aslan cho thấy mật độ electron trong nhóm sulfonamide -SO2NH- góp phầntích cựcvào sựgia tăng của các hoạt tínhcủa phối tửkháng lạivik h u ẩ n t h ử nghiệm Nhưng sự giảm mật độ electron do sự phối trí làm giảm hoạt tính Có lẽ vìlý do này nên phức chất niken có hoạt tính tốt kháng lại vik h u ẩ n g r a m â m , c ò n phức chất Co(II) có hoạt tính kém kháng lại vi khuẩn gram dương và phức chấtCu(II) không có hoạt tính Các phức chất Pd(II) và Pt(II) có hoạt tính hơn các phứcchấtNi(II)vàCo(II)[94].

Tiếp tục nghiên cứu việc thay thế gốc amine, Meiju Niu và cộng sự [95] đãtổngh ợ p p h ố i t ử 2 - { [ 2 - ( 2 - h y d r o x y - e t h o x y ) e t h y l i m i n o ] - m e t h y l } - p h e n o l } v à p h ứ c chất [Cu(L)2]80v ớ i R 8 như trongSơ đồ 1.8 Phức80có hoạt tính trên 3 dòng tế bàoung thư: Ung thư đại tràng HCT-116; Ung thư tuyến tiền liệt ở người HL-60; dòngung thư phổi ở người A549 cú IC50lần lượt 15,55;1 2 , 3 9 ; 2 2 , 6 8 à M C ấ u t r ỳ c c ủ a nónhưHình1.12.

Sơđồ 1.8.Phức chất với phối tửđitừdẫnxuất amine [93],[94],[95]

C.E Satheesh và cộng sự [96] tổng hợp phối tử HL thông qua phản ứngngưng tụ amine 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethaneamine với 2- hydroxybenzaldehydevà tổng hợp phức chất Pd(II)81.Nghiên cứu cấu trúc bằng phương pháp X ray đơntinh thể cho kết quả góc liên kết O1-Pd1-O1 = 180 0 ; O1- Pd1-N1 = 92,9 0 ; O1-Pd1-N1 = 87,1 0 ; N1-Pd1-N1 = 180 0 Nghiên cứu hoạt tính cho thấy phức cú hoạt tớnhkhỏng khuẩn Khi xử lý nồng độ 250 àg/25àl phức chất cú hoạt tính đối với dòng vikhuẩnA flavuslà 1,60;với dòngC albicanslà 1,37 (Hình 1.7). Tác giả ReyhanKag và cộng sự [97] đã xác định cấu trúc của phức chất Pd(II) với phối tử 4-[(2hydroxybenzylidene)amino]phenyl2,4,6- trimethylbenzenesulfonatehaicàng(dạng NO)82b ằ n g p h ư ơ n g p h á p X - r a y g ó c l i ê n k ế t O 1 - P d 1 - O 1 = 1 8 0 0 ; O1-Pd1-N1= 88,7 0 ;O1- Pd1-N1= 91,3 0 ;N1-Pd1-N10 0 (Hình1.9).

HadiAmiriRudbari[98]vàMahsaKhorshidifardcùngvớicáccộngsự[99] và tổng hợp phối tử bazơ Schiff khi cho allylamine phản ứng với dung dịch dungdịch salicylaldehyde Hỗn hợp sau đó được khuấy với muối thu được phức chất vớiPd(II)83a;phức chất Zn(II)83b Phức chất83acó hoạt tính kháng khuẩn kháng lạiStaphylococcus aureus và Escherichia coli Nghiên cứu X-ray của phức83achothấy cấu trúc ion kim loại Pd(II) liên kết phối trí 2 nguyên tử N và O Cấu trúc tứdiện vuông phẳng. Khoảng cách liên kết C=N (N1 1,284A 0 Khoảng cách phốitử - kim loai Pd N là 2,017 A 0 dài hơn khoảng cách Pd O là 1,981 Góc liên kếtO(1)-Pd(1)- N(1)= 9 1 , 9 0 ;O ( 1 ) - P d ( 1 ) - N ( 1 A ) = 8 8 , 1 0 ;O(1)-Pd(1)-O(1A)= 1 8 0 0 ; N(1)-Pd(1)-N(1A) = 180 0 nhưHình 1.10 Nghiên cứu X-ray của phức83bnhư trìnhbàytrênHình1.11

Hình 1.8.Cấutrúc X-rayphứcchất81 Hình 1.9.Cấutrúc phứcchất82

Hình 1.10.Cấutrúc X-ray phức chất

Hình 1.11.Cấutrúc X-ray phức chất

S.M Pradeepa và cộng sự [100] đã tổng hợp phối tử84khi cho 2-hydroxy-5-[(4-bromophenyl)diazenyl]benzaldehyde phản ứng với para-amino axit benzoic vàphứcchất[Cu(L)2]85av à[Co(L)2]85b( Sơđ ồ1.9).Phức chấtCu(II)gâyđộct ế

Tổngquan phức chấtPt(II) ứngdụngđiềutrị bệnh ungthư

Chođếnnay,cácnhàhóahọcđãtổnghợpphứcchấtplatinvớisốlượnglớn, đã thử nghiệm lâm sàng trên người Trong số đócis-platin, carboplatin, oxaliplatinđã được chấp nhận và sử dụng điều trị bệnh ung thư trên toàn thế giới.Nedaplatin,heptaplatin và lobaplatinđược chấp nhận ởmộtsố nước như

NhậtB ả n , T r u n g Quốc và Hàn Quốc Các loại thuốc khác có tác dụng phụ và có hoạt tính kém tronggiai đoạn thử nghiệm I hoặc II nên đã dừng phát triển thành thuốc, gần đây nhưthuốcsatraplatinvàpicoplatin[109]. cis -platin 102được tổng hợp đầu tiên vào năm 1845 (Hình 1.16) Năm

1969,Rosenberg và nhóm nghiên cứu đã chứng minhcis-platin có hoạt tính gây độct ế bào ung thư, mở ra con đường mới cho các ứng dụng của phức chất kim loại chuyểntiếp trong điềutrị bệnh ung thư Tuynhiên,cis-platingây ảnh hưởng xấu đếnc á c mô bình thường, giảm hiệu quả điều trị bệnh, tác dụng phụ nghiêm trọng và hoạttính tương đối nghèo để kháng một số loại ung thư phổ biến (ví dụ ung thư đại trựctràngvàungthưtếbàophổi).

Hình1.16.Cácphức chất platin(II) đã được chấp nhận sửdụngtrên thế giới

Những hạn chế này đã đặt ra một thử thách cho các nhà hóa dược là thay đổicấu trúc củacis-platin Trong nhiều năm qua, hàng ngàn các dẫn xuất phức chấtplatin đã được nghiên cứu và tổng hợp Trong số này, các hợp chất chứa phối tửDACH được ghi nhận Phối tử DACH đầy hứa hẹn vì không gây độc thận nhưcis-platinvàsuytủynhưcarboplatin,cóhoạttínhkhángu[110].

Carboplatin 103là dẫn xuấtcis-platin (Hình 1.16) là thuốc điều trị ung thưthế hệ thứ hai, được đưa vào điều trị năm 1989 ở Mỹ và Pháp Carboplatin được thửnghiệm lâm sàng trên ung thư buồng trứng Carboplatin còn điều trị ung thư tế bàophổi nhỏ và ung thư biểu bì của đầu và cổ Tác dụng phụ giảm, đặc biệt là không cóđộc tính thận, thần kinh và trên tai Tuy nhiên, nhược điểm chính là hiệu quả ức chếtủy của nó, đặc biệt là làm giảm bạch cầu nên tăng nguy cơ nhiễm trùng do viêmnhiễm[111].

Oxaliplatin 104làthuốc điềutrịung thư thế hệ thứ ba(Hình

1.16),p h ứ c chấttạothànhkhicácionkimloạiphốitrívớiphốitửDACH(1,2- diaminocyclohexane)và oxalate Oxaliplatin là tác nhân có hoạt tính tốt nhất trongsố các hợp chất chứa phối tử DACH của kim loại platin Nó đã được chứng minh cóhiệuquảtrongđiềutrịungthư đạitrựctràngvàtiềnungthư buồngtrứng[112].

Lobaplatin 105(Hình 1.16) có hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung thưnhư phức chấtcis-platin và carboplatin Lobaplatin điều trị ung thư vú di căn, thựcquản,phổi,vàbuồngtrứng,vàbệnhbạchcầutủymãntính[113].

Các thuốc trên cơ sở phức chất platin(II) khác đang được thử nghiệm lâmsàng nhưNedaplatin 106a(Hình 1.17) Thuốc được đăng ký tại Nhật Bản từ năm1995 đểđiềutrịungthư đầu,cổ,tinhhoàn,phổi,buồngtrứng,cổ tửcung[113].

Hình1.17.Cácphứcplatin(II)đãchấpnhậnởmộtsốnướcHeptaplatin106b điềutrịcácbệnhungthưdạdàyvàphổiđãđượcchấpthuậnđểđiềutrịlâmsàngởHànQ uốc[114].Enloplatin106ccónhómthaythếtrùngvớicarboplatinnhưngkhônggâ yđộcchothận.E n l o p l a t i n đãbướcvào giaiđoạ nthửnghiệmlâmsàngởBỉ(Hình1.1

Tổngquannghiên cứuphứcchấtởViệtNam

Nhóm nghiên cứu [4] đã tổng hợp và xác định cấu trúc 20 phứccis- diaminhỗn tạp của platin(II) trong đó có một amin là quinolin còn amin khác là amin béomạch hở, mạchv ò n g v à c á c a m i n t h ơ m T h ử h o ạ t t í n h s i n h h ọ c t r ê n c h u ộ t n h ắ t trắngSwisschothấyphứcdihydrocisplatincócôngthứchóah ọ c [Pt(NH3Cl)2(OH)2

] làm giảm thể tích trung bình mỗi u, giảm tổng số và mật độ tếbàoungthưđạtchỉsốứcchếpháttriểnutới85,3%.

Nhóm tác giả [5] đã tổng hợp phức platin(II) chứa phối tử amin gồm P1:cis- diclorodi(p-phenetidine)platin(II) [Pt(p-phenetidine)2Cl2], P2:cis-diclorodi(4- metylpiperidin)platin(II) [Pt(4-metylpiperidin)2Cl2], P3 chứa amin có phối trí hai càng làcis-dicloro(o-phenetylenamine)platin(II) [Pt(o-phenetylenamine)Cl2] Kết quả thămdòhoạttínhgâyđộctếbàochothấyphứcP3thểhiệnhoạttínhtốtđốivớitếbà o ungthưvỳMCF-7(87,13%) GiỏtrịIC50củaphứcnày14,41àg/ml.

Tác giả [6] đã tổng hợp, xác định cấu trúc của 14 phứccis- dicloroanilinaminplatin(II) và thăm dò hoạt tính trên 4 dòng tế bào ung thư (ung thư màng tử cung,gan, màng tim và tiền thận khỉ) Kết quả thử nghiệm cho thấy có

5 phức có hoạt tínhung thư tốt Phức P13 (dicloroanilin cyclohexylaminplatin(II)) và P14 (dicloroanilinmorpholin platin(II)) có hoạt tớnh khỏng mạnh trờn 4 dũng ung thư với IC503,2–5,08àg/ml Phức chất P15 (dicloroanilin piperidinplatin(II)) cú hoạt tớnh trờn 3 dũng tếbào ung thư (FI, RD, VR)vớiIC50từ 3,5–5,08 àg/ml Phức P2 (dicloroanilinquinolinplatin(II))hoạttớnhtrờndũngtếbàoungthưVRvớiIC50= 4,8àg/ml.

Tác giả [7] đã tổng hợp 10 phức platin(II) với dẫn xuất thiosemicacbazon.Phức platin [Pt(L 3 )L 4 ] ( L 3 : 4-phenylthiosemicacbazon diaxetylmonoxim, L 4 : 2,4-dimetylpyridin) và phức platin [Pt(L 3 )L 5 ] (L 5 : 2- aminopyridin) cú IC50(0,8–1,9)àg/ml đối với tế bào ung thư ở người; (0,4–2,4) àg/ ml đối với tế bào ung thư màngtử cung ở người tương ứng hai phức Sự kết hợp hai loại phối tử đã làm tăng hoạttính kháng u Phối tử L 6 (L 6 : 4-metylthiosemicacbazon salicylaldehyde) cú IC501,9àg/ml; [Pt(L 7 )Cl2] (L 7 : 4-metyl thiocacbazon isatin) cú

IC503,8 àg/ml; Phức platin[Pt(L 1 )Cl](L 1 :4- metylthiosemicacbazondiaxetylmonoxim)IC501,8àg/ml;[Pt(L 2 )Cl2] (L 2 : 4- metylthiocacba zon furaldehyde) cú IC503,1àg/ml đối với tế bàoungthư ởngười.

Tác giả [8] đã tổng hợp 6 phối tử dẫn xuất thiosemicacbazon và 14 phức Cu,Ni, Co của chúng Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư trong đó có phứcchất [Cu(thiomen)2] (thiomen: thiosemicacbazn menton) cú IC504,3; 3,8 àg/ml lầnlượttrên2dòngtếbàoHep-G2vàLu.

Tác giả [9] đã tổng hợp được 24 phức chất của 12 thiosemicacbazon vớiPd(II)vàNi(II).Trongđó,phứcchấtPd(thbz)2(vớithbz:thiosemicacbazonbenzandeh yde) cú hoạt tớnh mạnh nhất với chỉ số IC50bằng 0,05 àM đối với tế bàoung thư biểu mụ (KB), bằng 0,082 àM đối với tế bào ung thư gan (Hep-G2), bằng0,383 àM đối với tế bào ung thư phổi (Lu) và bằng 0,169 àM đối với tế bào ung thưvỳ (MCF-7). Cácgiá trịn à y đ ề u t h ấ p h ơ n s o v ớ i c á c g i á t r ị c h ấ t c h u ẩ ncis-platinmột phức chất củak i m l o ạ i c h u y ể n t i ế p đ a n g đ ư ợ c s ử d ụ n g l à m t h u ố c c h ữ a b ệ n h ungthưhiệnnay.

Tácgiả[10]đãtổng hợp10phứcchấtplatinvớicácphốitửthiocacbazonvà thử hoạt tính cho kết quả hoạt tính ung thưđối với tế bào ung thưg a n , u n g t h ư màngtửcung,ungthưmàngtim,tiềnungthưthậnkhỉcủacácphức[Pt(H4phthis)Cl],

[Pt(H4phthsa)Cl],[Pt(thfu)2](trong đóH4phthis:4- phenylthiosemicacbazonisatin;H4phthsa:4- phenylthiosemicacbazonsalicylaldehyde;thfu:thiosemicacbazonfurandehyde).

Tác giả [11] đã tổng hợp 33 phức chất platin và nghiên cứu cấu trúc, kết quảthử độc tính tế bào ung thư đại tràng SW620 của phức [PtCl(Saf)(8-Oqui)] và[Pt(Saf-1H)(8-Oqui)] (trong đó Saf: Safrole C10H10O2; Qui: Quinolin) cho kết quảhoạttớnhrấtmạnhvớigiỏtrị< 1àg/ml.

Mộtsố nhậnxét về nghiêncứu phức chấtởViệt Nam

Hầu hết các tác giả tổng hợp phức chất dạng hai càng: Tác giả [6] tổng hợpphức chất Pt(II) đi từ các phối tử có nguyên tử cho điện tử là N và có hoạt tính trungbình Tác giả [7], [8], [9] đã tổng hợp phứcc h ấ t h a i c à n g c ủ a i o n k i m l o ạ i

M ( I I ) phốitrívới2nguyêntửcholàNvàScủaphốitửlàdẫnxuấtthiosemicac bazon,cho kết quả hoạt tính kháng ung thư có chỉ số IC50khá tốt, thậm chí phức chất thấphơnchấtchuẩnlàcis-platin.

Từ thực tế nghiên cứu phức chất ở Việt Nam, chúng tôi định hướng nghiêncứu mới là tổng hợp phối tử 4 càng và hai càng đi từ dẫn xuất salicylaldehyde vớicácaminebậc1nhằmtìmracáchợpchấtcótìmnăngkhángtếbàoungthưca ohơn và nghiêncứu cóhệ thốngtìmramốiliên hệgiữa cấu trúcvà hoạttính

NGHIỆM 26

Cácphương phápnghiêncứu 26

Các phản ứng được thực hiện bằng các phương pháp tổng hợp hữu cơ cơ bảnnhư phảnứngReimer–Tiemann,phảnứngngưngtụ.

Phương pháp sắc ký lớp mỏng được sử dụng để giám sát tiến trình xảy ra củacác phản ứng hóa học Các hợp chất sau phản ứng được phân lập và tinh chế bằngcácphươngphápchiết,phươngphápsắckýcột,phươngphápkếttinh

Sắc ký lớp mỏng:Sắc ký lớp mỏng dùng để khảo sát thành phần thực hiệntrên bản mỏng tráng sẵn Silica gel 60 F254 của hãng Merck có độ dày 0,25 mm.Dung môi triển khai là một hoặc hỗn hợp một số dung môi thông dụng nhưn- hexane,CH2Cl2,EtOAc,MeOH,EtOH.

Sắc ký cột:Sắc ký cột được tiến hành với chất hấp phụ là Silica gel phathường Silica gel pha thường có cỡ hạt là 0,040-0,063 mm (240-430 mesh). Pháthiệnvệtchấtbằngđèntửngoạibướcsóng254nm.

Cấu trúc của các hợp chất được xác định bằng sự kết hợp các phương phápphổ hiện đại như phổ hồng ngoại IR, phổ khối ESI-MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhânmột chiều 1 H-NMR, 13 C-NMR và hai chiều HSQC, HMBC, đo αD(phức chất 2càng).

Các dữ liệu phổ để xác định cấu trúc của các phức chất được tiến hành tạiViện Hóa học Phổ IR của các phức chất được đo dưới dạng viên nén KBr, ghi trênmáy Máy IMPACT-410, Nicolet-Carl ZeissJ e n a ( Đ ứ c ) p h ổ c ộ n g h ư ở n g t ừ h ạ t nhân ghi trên máy Bruker Avance 500 MHz một chiều ( 1 H- NMR, 13 C-NMR và haichiều HSQC, HMBC) Phổ khối lượng của các phức chất được ghi trên máy 5989BMS Engine (Hewlett Packard) Đo alpha D tại Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn lâmKhoahọcvàCôngnghệViệtNam.

2.1.3.1 Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào in-vitro [115], [116], [117].

- Cácdòngtếbào:CácdòngtếbàocónguồngốctừBảotànggiốngchuẩnHoak ỳ(ATCC)gồm:ungthưbiểumôbiểubìmiệngKB(CCL-17 TM ),u n g thư ganHepG2(HB-8065 TM ),ungthưphổiLU-1(HTB-57 TM ),ungthưvúMCF-7(HTB-

- Nguyên lí: Hoạt tính gây độc tế bào được thực hiện dựa trên phương phápMTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazolium)đượcmôtảlầnđ ầ u tiênbởi tác giả Tim Mosman, 1983 Đây là phương pháp đánh giák h ả n ă n g s ố n g sót của tế bào qua khả năng khử MTT (màu vàng) thành một phức chất formazan(màu tím đen) bởi hoạt động củaenzym dehydrogenasetrong ty thể Sản phẩmformazan được hòa tan bằng DMSO và đo mật độ quang (OD)ở bước sóng 540 nm.Giá trị OD phản ánh số lượng tế bào sống Nếu chất thử có hoạt tính gây độc tế bàothì số lượng tế bào sống giảm và giá trị OD giảm.Giá trị hoạt tính là

IC50(nồng độchấtthử ứcchế50%sự pháttriểncủatếbào).

- Chuẩn bị thí nghiệm: Dòng tế bào được lưu giữ trong nitơ lỏng, hoạt hóavà duy trì trong các môi trường dinh dưỡng như DMEM (Dulbeccos Modified

EagleMedium) hoặc MEME (Minimum Esental Medium with Eagle salt) có bổ sung

7-10% FBS (Fetal Bovine Serum) và một số thành phần thiết yếu khác Tế bào đượcnuôi trong các điều kiện tiêu chuẩn (5% CO2, độ ẩm 98%, nhiệt độ 37 0 C, vô trùngtuyệt đối) và được cấy chuyển 1-2 lần trước khi thí nghiệm Tế bào phát triển ở phalogsẽđượcsử dụngđểthử độctính.

Mẫu thử được hòa tan bằng dung môi DMSO với nồng độ ban đầu là 20mg/ ml Tiến hành pha loãng 2 bước trên đĩa 96 giếng thành 5 dãy nồng độ từ caoxuống thấp lần lượt là 2564, 640, 160, 40 và 10 àg/ml Nồng độ chất thử trong đĩathử nghiệm tương ứng là 128, 32, 8, 2 và 0.5 àg/ml Chất tham chiếu Ellipticine phatrongDMSOvớinồngđộ0.01mM.

- Tiến hành thí nghiệm: Trypsin hóa tế bào thí nghiệm để làm rời tế bào vàđếm trong buồng đếm tế bào Tiếp đó, pha tế bào bằng môi trường sạch và điềuchỉnh mật độ cho phù hợp với thí nghiệm (khoảng 3-5x10 4 tế bào/ml tùy theo từngdũng tế bào) Lấy vào mỗi giếng 10 àl chất thử đó chuẩn bị ở trờn và 190 àl dungdịchtếbào.Đốichứngdươngcủathínghiệmlàmôitrườngcóchứatếbào,đốichứngâm chỉ có môi trường nuôi cấy Đĩa thí nghiệm được ủ ở điều kiện tiêu chuẩn trong72 giờ Mỗi giếng thí nghiệm được tiếp tục ủ với 10 àl MTT (5 mg/ml) trong 4h.Sau khi loại bỏ mụi trường, tinh thể formaran được hũa tan bằng 100 àl DMSO100%.

KếtquảthínghiệmđượcxácđịnhbằnggiátrịODđoởbướcsóng540nm trênmáyquangphổGeniosTecan.Thínghiệmđượclặplại3lần.

-Xửlýkếtquảthựcnghiệm:Giá trịIC50được xác định thông quagiátrị % ứcchếtếbàophát triểnvàphầnmềm máytínhRawdata.

%ứcchếtếbào=(ODchứng(+)–ODmẫuthử)/(ODchứng(+)–ODchứng(-))x100%

Trong đó,HighConc/LowConc:Chấtthửởnồngđộcao/chấtthửthấpởnồng độ thấp;HighInh%/LowInh%:% ứcchếở nồngđộcao/ức chếở nồngđộthấp.

Giỏ trị IC50≤ 20 àg/ml (với dịch chiết thụ) và IC50≤ 20 àM(với chất sạch)được đánh giá là có hoạt tính gây độc tế bào đáng quan tâm, có khả năng ức chếhoặc diệt tế bào ung thư Kết quả thí nghiệm là giá trị trung bình của 3 lần lặp lại thínghiệm±độlệchchuẩn(SD).

Hoạt tính gây độc tế bào được thử nghiệm tại Phòng thử hoạt tính sinh học- ViệnHóahọc,ViệnHànlâmKhoahọcvàCôngnghệViệtNam.

- Các chủng vi sinh vật và nấm kiểm định: Các chủng vi sinh vật và nấmđại diện gây bệnh ở người: Vikhuẩn: Gram (-)Pseudomonas aeruginosa(Pa)ATCC 15442,E Coli(Ec) ATCC 25922 ; Gram (+)Staphylococcus aureus(Sa)ATCC13709,Bacillussubtilis(Bs)ATCC6633,LactobasillusfermentumN 4,

EnterococusfaeciumB 650.Nấm:Candidaalbicans(Ca)ATCC10231.

- Môitrườngnuôicấy:MHB(Mueller-HintonBroth),MHA (Mueller-Hinton

Agar), TSB (Tryptic Soy Broth), TSA (Tryptic Soy Agar) cho vi sinh vật;SAB,SAchonấm[118],[119].

Pha loãng mẫu thử:Mẫu ban đầu được pha trong DMSO với nồng độ thíchhợp theo yêu cầu và mục đích thử Các mẫu được pha thành dãy các nồng độ khácnhau có thể dãy5 nồng độh o ặ c 1 0 n ồ n g đ ộ M ẫ u b a n đ ầ u c ó n ồ n g đ ộ 4 0 m g / m l được pha loãng thành các nồng độ khác nhau để thử hoạt tính với các chủng từ nồngđộ256g/ml;64g/ml,16g/ml;4g/ml;1g/ml.

g/mlkhitiếnhànhthử.L ấ y 10ldungdịchmẫuthửtheocácnồngđộđãđược phaloãng,thêm200ldungdịchvisinhvậtvànấm,ủ37 0 C.Sau24giờ,bổsung50l MTT (1mg/ml) vào các giếng thử và đọc giá trị MIC bằng mắt thường Giá trịMIC được xác định tại giếng có nồng độ chất thử thấp nhất không chuyển hoá MTTthành MTT formazan cho màu tím đậm Giá trị

IC50được tính toán dựa trên số liệuđođộđụctếbàobằngmáyTecan(Genios)vàphầnmềmrawdata.

Chất tham khảo:Kháng sinh Ampicilin cho các chủng vi khuẩn gram (+) vàchủng vi khuẩn Ec gram (-) với giá trị IC50trong khoảng 0,05-2g/ml Hỗn hợpkháng sinh Pen/Step cho chủng vi khuẩn Pa gram (-) với giá trị IC50trong khoảng 4-5g/ml.AmphotericinB cho nấmvới giátrị IC50trongkhoảng0,5-1g/ml.

Kỹthuậtthực nghiệm 29

Hóa chất, dung môi: Hóa chất tinh khiết và dung môi CH3Cl, DMSO tinhkhiết 99% do hãng Merck (Đức) và Aldrich (Mỹ) điều chế như trênBảng 2.1. Dungmôi công nghiệp CH3OH, C2H5OH, CH2Cl2,n-hexan, ethylacetate chưng cất trướckhisử dụng.

TT Tênchất Côngthức cấutạo TT Tênchất Côngthức cấutạo

3 2-(tert- butyl)phenol 13 (±)trans-1,2- cyclohexanediamine

6 4-chlorophenol 16 Potassiumtetrachloro platinate(II)46-47%Pt K2PtCl4

9 4-flouro-phenol 19 Trietylamine99% N(CH2CH3)3

Tổng hợpsalicylaldehydecócácnhóm thếtạiR 3 ,R 5 (phảnứng Reimer–Tiemann) 30 2.4 Tổnghợpphối tửbazơSchiff 4càngvàphối tử2càng

H OCH3 5ms 108b H Cl 5Cls 108f t-Bu H 3tbs 108c H Br 5Brs 108g

H t-Bu 5tbs 108d H I 5Is 108h t-Bu t-Bu 3,5tbs 108e H F 5Fs 108i

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp các salicylaldehyde có các nhóm thế R 3 , R 5 khác nhauChov à o b ì n h c ầ u 5 0 0 m l l ầ n l ư ợ t c á c c h ấ t s a u : D u n g d ịc hc ủ a p h e n o l c ó nhómthếR 2 ,R 4 khácnhausaukhiđãhòatandungmôiC2H5OH;dungdịchNaOH saukhi đãhòa tantrongnước cấtvà CHCl3.

Lượng các chất được lấy như sau: 10 g phenol có nhóm thế R 2 , R 4 khác nhau97 % (ứng với: 78,1 mmol 4-methoxyphenol107b; 64,5 mmol 2-tert- butylphenol107c; 64,5 mmol 4-tert-butylphenol107d; 47,0 mmol 2,4-di-tert- butylphenol107e;75,4 mmol 4-chloro phenol107f; 56,1 mmol 4-bromophenol107g; 44,1mmol 4-iodo-phenol107h; 86,5 mmol 4-flouro-phenol107i) hòa tan trong

C2H5OH ; VmlCHCl3tinh khiết 99 % lần lượt107b, c, d, e, f, g, h, i:128 ml; 106 ml;

106 ml; 77ml; 123 ml; 92 ml; 72 ml; 141 ml; m gam NaOH 99 % (m = 46 g; 39 g; 39g; 28 g;45 g; 34 g; 26 g; 52 g tương ứng chất107b,c, d, e,f, g,h , i) hòa tan hoàn toàntrongnướccất.

Như vậy tỉ lệ mol của phenol có nhóm thế R 2 , R 4 khác nhau (107b-i): NaOH:CHCl3= (1:15:20) Lượng dung môi được lấy theo tỷ lệ thể tích C2H5OH: H2O

Siêu âm bình cầu chứa hỗn hợp phản ứng ởnhiệt độ phòng trong thờig i a n 5h Theo dõi phản ứng bằng sắc ký bản mỏng (TLC) Sau khi kết thúc phản ứng,trung hòa dung dịch phản ứng bằng dung dịch HCl 35 % đến pH = 7.Chiết dungdịcht r o n g C H2Cl2vàn ư ớ c T h u p h ầ n d ị c h t a n t r o n g d u n g m ô i C H2Cl2,c ô q u a y chân không để thu hồi dung môi và thu hỗn hợp sản phẩm, chạy cột bằng hệ dungmôin-hexan:EtOAc (9:1) Cô quay chân không để thu sản phẩm tinh khiết. Hiệusuấtphảnứngđạt15÷24%.

Hiệusuất tổnghợpvàmàu sắccủa các sảnphẩmđược đưa raởBảng 2.2.

Bảng2.2.Hiệusuất tổnghợp và màusắc của dẫn xuất salicylaldehyde

TT Hợpchấtaldehyde Ký hiệu Màusắc Hiệusuất

4 3,5-di-t-butyl-salicylaldehyde 3,5 t bs Chấtlỏngmàunâu 24

5 5-chloro-salicylaldehyde 5Cls Chấtrắn,màutrắng 18

6 5-bromo-salicylaldehyde 5Brs Chấtrắn,màutrắng 18

7 5-iodo-salicylaldehyde 5Is Chấtrắn,màutrắng 17

8 5-flouro-salicylaldehyde 5Fs Chấtrắn,màutrắng 15

Cácsảnphẩmtantốttrongn-hexan,EtOAc,CH 3 OH,CH 2 Cl 2 ,C 2 H 5 OH.

1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ H (ppm),J(Hz):10,64(1H,s,-OH);9,85(H, s,H-7); 7,15(1H,dd,J =3,0; 9,0,H-4); 7,00 (1H,d,J=3,0,H-6); 6,93(1H,d,J =

1H-NMR(CDCl3,500MHz),δ H (ppm),J(Hz):11,78(H,s,-OH);9,87(1H, s,H-7);6,94(1H,t,J=7,5,H-5);7,51(1H,dd,J=1,5;7,5,H-6);6,94(1H,dd,J

1H-NMR (CDCl3,500 MHz),δ H (ppm),J(Hz): 10,85 (1H,s,- O H ) ;

2.3.4 Tổnghợp3,5-di-tert-butyl-salicylaldehyde108e

1H-NMR (CDCl3,500 MHz),δ H (ppm),J(Hz): 11,63 (1H,s,- O H ) ;

1H-NMR (CDCl3,500 MHz),δ H (ppm),J(Hz): 10,91 (1H,s,-OH); 9,85(1H,s,H-7);7,54(1H,d,J=2,5,H-6);7,48(1H,dd,J=2,5;9,0,H-

1H-NMR (CDCl3,500 MHz),δ H (ppm),J(Hz): 10,93 (1H,s,-OH); 9,83(1H,s,H- 7);7,84(1H,d,J=2,5,H-6);7,75(1H,dd,J=2,0;8,5,H-4);6,79(1H,d,J= 8,5,H-3). 2.3.7 Tổnghợp5-iodo-salicylaldehyde108h

Các phối tửbazơSchiffb ố n c à n g được tổnghợp theo sơđồ 2.2.

Tổng hợp phối tửbazơSchifft ừ salicylaldehydevới 1,2-phenylendiamine

TổnghợpdãyphốitửbazơSchiffH 2 L 2 ,H 2 L 3 đitừdẫnxuấtsalicylaldehydecócácnhó mthếR 3 ,R 5 với1,2-ethylenediamine

H OCH3 H 2 5msed 112b H Br H 2 5Brsed 112g t-Bu H H 2 3 t bsed 112c H I H 2 5Ised 112h

H t-Bu H 2 5 t bsed 112d H F H 2 5Fsed 112i t-Bu t-Bu H 2 3,5 t bsed 112e

Sơđồ2.2.Tổnghợpdãyphốitửbazơ SchiffH2L 2 ,H2L 2 , H2L 3 a Quy trình tổnghợpcácphối tửbazơSchiffd o c h ú n gtôi nghiêncứu nhưsau:

DãyH 2 L 1 :H 2 spd110,cis-H 2 scd111a,trans-H 2 scd111b

Chovào bình cầu (dung tích100ml) 1mmol(111,5mg 1,2-phenylene- diamine109a; hoặc 117,7 mgcis-1,2-cyclohexanediamine109b;hoặc 117,7 mgtrans- 1,2-cyclohexanediamine109c), hòa tan bằng 25 ml dung môi C2H5OH Thêmtừ từ vào bình cầu 252,8 mg (2 mmol) salicylaldehyde 97% (108a) và khuấy ở nhiệtđộ phòng Theo dõi phản ứng bằng sắc ký bản mỏng (TLC) Thời gian thực hiệnphản ứng khoảng 3h Cho vào hỗn hợp phản ứng 0,142g Na2SO4khan 99% để hấpthụ vừa đủ lượng nước sinh ra trong phản ứng Lọc phần dịch sau khi làm khan, côquay chân không để thu hồi dung môi và thu sản phẩm Rửa sản phẩm bằngn-hexanlạnhvàC2H5OH. b Tổng hợpcácphốitửbazơSchiff:

H 2 L 2 :H 2 sed1 1 2 a , H 2 msed1 1 2 b,H 2 3tbsed1 1 2 c,H 2 5tbsed1 1 2 d,H 2 3,5tbsed 112e;

Các phối tử H2L 2 được tổng hợp theo qui trình giống như qui trình tổng hợpphối tử H2L 1 ở mục (a) thay các chất phản ứng là 1,2-ethylenediamine109dvà cácdẫnxuấtsalicylaldehyde97%.

Lượngcácchấtđầuđượclấynhưsau:61,9mg (1mmol)1,2- ethylenediamine109cvà 2 mmol dẫn xuất salicylaldehyde 97% (251,8 mg salicylal dehyde108a,313,3mg5-methoxy-salicylaldehyde108b,366,8mg3-t-butyl- salicylaldehyde108c, 366,8 mg 5-t-butyl-salicylaldehyde108d, 482,3 mg 3,5-di-t- butyl-salicylaldehyde108e, 321,6 mg 5-chloro-salicylaldehyde108f; 405,2 mg 5- bromo-salicylaldehyde108g, 511,2 mg 5-iodo-salicylaldehyde108h, 288,7 mg 5- fluoro-salicylaldehyde108i).Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các sản phẩm được đưa raởBảng 2.3.Các sản phẩm tan tốt trongn-hexan, EtOAc, CH3OH, CH2Cl2,

2 cis-N,N'-bis(salicylidene)-1,2- cyclohexanediamine cis- H 2 scd

3 trans-N,N'-bis(salicylidene)-1,2- trans -H 2 scd Màu vàng 94% cyclohexanediamine 111b

6 N,N'-bis(3-tert-butyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

7 N,N'-bis(5-tert-butyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

8 N,N'-bis(3,5-di-tert-butyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

Sản phẩm được nghiên cứu bằng phương pháp IR, ESI-MS, 1 H-NMR và 13 C- NMR.Kếtquảnhưsau:

2.4.1.1 Dữliệuphổcủaphối tửN,N'-bis(salicylidene)-1,2-phenylendiamine110

Phốitử110tổnghợptừphảnứ n g ngưngtụ salicylaldehyde108avàdiamine bậc 1 là 1,2-phenylenediamine109a.

(CDCl3,500 MHz), 13 C-NMR(CDCl3,125 MHz) trình bàytrongBảng3.4.

1 H-NMR(CDCl 3,500MHz), 1 3 C-NMR(CDCl 3,125MHz)trìnhbàytrong

Phốitử111bt ổ n ghợptừphảnứngngưngt ụ salicylaldehyde108avàdiaminebậ c1làtrans-1,2-cyclohexanediamine109c.

(CDCl3,500 MHz), 13 C-NMR(CDCl3,125 MHz) trình bàytrongBảng 3.6.

(CDCl3,500 MHz), 13 C-NMR(CDCl3,125 MHz) trình bàytrongBảng 3.7.

(CDCl3,500 MHz), 13 C-NMR(CDCl3,125 MHz) trình bày trongBảng 3.8

2.4.1.6 DữliệuphổcủaphốitửN,N'-bis(3-tert-butyl-salicylidene)-1,2- ethylenediamine112c

Phối tử112ctổng hợp từ phảnứngngưngtụ3-t-butyl- salicylaldehyde108cvàdiaminebậc1là 1,2-ethylenediamine109d.

1 1 H- NMR(CDCl 3,500 MHz), 13 C-NMR(CDCl3,125 MHz)trình bày trongBảng 3.10

2.4.1.7 DữliệuphổcủaphốitửN,N'-bis(5-tert-butyl-salicylidene)-1,2- ethylenediamine112d

Phốitử112dtổnghợptừphảnứngngưngtụ5-t-butyl- salicylaldehyde108d,vàdiaminebậc1là1,2-ethylenediamine109d.

2.4.1.8 DữliệuphổcủaphốitửN,N'-bis(3,5-di-tert-butyl-salicylidene)-1,2- ethylenediamine112e

Phốitử112et ổ n ghợptừ phảnứn g ngưngtụ3 , 5 - d i -t-butyl-salicylaldehyde

Phốitử112ftổnghợptừphảnứngngưngtụ5-chloro- salicylaldehyde108f,vàdiaminebậc1là1,2-ethylenediamine109d.

(CDCl3,500 MHz), 13 C-NMR(CDCl3,125 MHz)trình bày trongBảng 3.13.

Phốitử112gtổnghợptừphảnứngngưngtụ5-bromo-salicylaldehyde108g vàdiaminebậc1là1,2-ethylenediamine109d.

2.4.1.11 Dữliệuphổcủa phốitử N,N'-bis(5-iodo-salicylidene)-1,2-ethylenediamine 112h

Phốitử112htổnghợptừphảnứngngưngtụ5-iodo-salicylaldehyde108hv à diaminebậc1là1,2-ethylenediamine109d

(CDCl3,500 MHz), 13 C-NMR(CDCl3,125 MHz) trìnhbày trongBảng 3.15

Các phối tửbazơSchiffhai càngđược tổnghợp theo sơđồ 2.3.

Tổnghợpcácphốitử từdẫnxuấtsa li cyl al de hyd e v ớ i ( R) - 1 - phe ny let hy la mi ne

OCH3 (S)-H5mspa 115 I (R)-H5Ispa 119a t-Bu (R)-H5tbspa 116a I (S)-H5Ispa 119b t-Bu (S)-H5tbspa 116b F (S)-H5Fspa 120b

Sơ đồ 2.3.Sơđồ chungtổnghợp các phốitửbazơSchiffdạng2 càngNO

DãyHL 4 :(R)-,(S)-spa;(S)-5mspa;( R ) - , (S)-5tbspa;(R)-,(S)-5Clspa;( R) - , (S)- 5Brspa;(R)-,(S)-5Ispa;(R)-, (S)-5Fspa)nhưsau:

Cho vào bình cầu (dung tích 100ml) (2,5 mmol) 309,7 mg (R)-1- phenylethylamine,hoặc309,7mg(S)-1- phenylethylamine,hòatanbằng25mldungmôiC2H5OH Thêm từ từ 2,5 mmol dẫn xuất salicylaldehyde (314,7mg salicylaldehyde108a; 392,1 mg 5-methoxy- salicylaldehyde108b; 459,3mg 5-t-butyl-salicylalde-hyde108d; 403,5 mg 5-chloro- salicylaldehyde108f; 518,0 mg 5-bromo-salicyl-aldehyde108g;639,2mg5-iodo- salicylaldehyde108h;361,1mg5-fluoro-salicylaldehyde108i) và khuấy ở nhiệt độ phòng trên máy khuấy từ Cho vào hỗnhợpphảnứn g (2,5mmol)35 5, 1 m g Na2SO4k h a n v ừ a đủđể hấpthụ lư ợn g n ướcsinh ra trong phản ứng Theo dõi phản ứng bằng sắc ký bản mỏng (TLC) Thời gianthựch i ệ n p h ả n ứ n g k h o ả n g 3 h L ọ c p h ầ n d ị c h s a u k h i l à m k h a n , c ô q u a y c h â n không để thu hồi dung môi và thu sản phẩm.C h ạ y c ộ t h ệ n-hexan: EtOAc

Bảng 2.4.Hiệusuất tổnghợp vàmàu sắc của các phối tửbazơSchiff2 càngNO

TT PhốitửbazơSchiff Kýhiệu Màusắc Hiệu suất

8 (R)-N-5-bromo-salicylidene-1- ( R )-H5Brspa Vàng 97% phenylethylamine 118a

Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phối tử được đưa ra ởBảng

Sản phẩm được nghiên cứu bằng phương pháp IR, ESI-MS, 1 H-NMR, 13 C- NMRvàMS.Kếtquảnhưsau:

Phối tử114a, 114btổng hợp từ phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde108avàmono-amine bậc 1 là (R)-1-phenylethylamine113a, hoặc (S)- 1-phenylethylamine113atươngứng.

Phốitử115tổnghợptừphảnứngngưngtụ5-methoxy-salicylaldehyde108b vàmono-aminebậc1là(S)-1-phenylethylamine113a.

2.4.2.3 Phốitử(R)-và(S)-N-5-tert-salicylidene-1-phenylethylamine116a,116b

Phối tử116a,116btổng hợp từphảnứng ngưng tụ5 -t-butyl-salicylalde- hyde108dvàmono-aminebậc1là(R)-1-phenylethylamine113a,hoặc(S)-1- phenylethylamine113atươngứng.

1 H NMR(CDCl 3,500MHz),δ H (ppm),J(Hz):13,30(1H,s,OH);8,41(1H, s,H-7);7,36–7,32(5H,m,H-10–H-14);7,26–7,21(2H,m,H-4;H-6);6,89(1H,d, J=9,0,H-3);4,54(1H,q,J=6,5,H-8);1,62(3H,s,H-15);1,29(9H,s,H-17;H-18;H-

2.4.2.4 Phốitử(R)-và(S)-N-5-chloro-salicylidene-1-phenylethylamine117a, 117b

Phối tử117a, 117btổng hợp từ phản ứng ngưng tụ 5-chloro- salicylaldehyde108fvàmono-aminebậc1là(R)-1-phenylethylamine113a,hoặc(S)-1- phenylethylamine113atươngứng.

1 H-NMR(DMSO-d 6,500MHz), 13 C-NMR(DMSO-d 6,125MHz)trìnhbày trongBảng3.23.

1 H-NMR(CDCl3,500 MHz),δ H (ppm),J(Hz): 13,49(1H,s,OH);8,31 (1H, s,H-7);7,37–7,34(2H,m,H-11,H-13);7,34–7,33(2H,m,H-10,H-14);7,28–7,25

2.4.2.5 Phối tử (R)- và (S)-N-5-bromo-salicylidene-1-phenylethylamine118a, 118bPhối t ử1 1 8 a , 1 1 8 b t ổ n gh ợ p t ừ p h ả n ứ n g n g ư n g t ụ 5 - b r o m o - s a l i c y l - aldehyde108gvàmono-amine bậc1là(R)-1- phenylethylamine113a,hoặc(S)-1- phenylethylamine113atươngứng.

1 H-NMR(CDCl 3,500MHz), 1 3 C-NMR(CDCl 3,125MHz)trìnhbàytrong

2.4.2.6 Phốitử(R)-và(S)-N-5-iodo-salicylidene-1-phenylethylamine119a,b

Phốit ử119a, 1 1 9 b tổnghợpt ừp hả n ứ n g ngưngtụ5 - i o d o - sa l i c y l a l de h y d e

108h và mono-amine bậc 1 là (R)-1-phenylethylamine 113a, hoặc (S)-1- phenylethylamine113atươngứng.

1 H-NMR(CDCl 3,500MHz),δ H (ppm),J(Hz):13,57(1H,s,OH),8,30(1H, s,H-7);7,55–7,51 (2H,m,H-11,H-13);7,37–7,32 (4H,m,H-10,H-14,H-12,H-4);

2.5 TổnghợpcácphứcchấtPt(II)vàPd(II)vớiphốitửbazơSchiff

Như đã giới thiệu ở phần tổng quan, tùy thuộc vào số nguyên tử cho điện tửmà phối tử bazơ Schiff có thể là hai càng hay nhiều càng Bazơ Schiffbốn càng(dạngdiimineN2O2)códunglượngphốitrí4,phốitrívớinguyêntửtrungtâmqua2 nguyên tử cho N,N ’ v à 2 n g u y ê n t ử O c ủ a n h ó m O H C ò n p h ố i t ử b a z ơ S c h i f f hai càng (dạng NO) có dung lượng phối trí 2, phối trí với nguyên tử trung tâm qua 1nguyên tử cho N và 1 nguyên tử O của nhóm OH Khi nguyên tử O của nhóm OHtham gia phối trí, proton ở nhóm OH sẽ bị thay thế bằng các ion kim loại Các ionPt(II)vàPd(II)(gọichunglàM(II))thườngtạophứcchấtvuôngphẳngvớisốphối trí 4 với các phối tử bazơ Schiffkhác nhau, do vậy, tỷ lệ mol ion kim loại M(II):Phối tử bốn càng dạng N2O2= 1: 1; còn tỉ lệ mol ion kim loại M(II): Phối tử haicàngdạngNO= 1:2.

2.5.1 Tổnghợp phức chất vớidãyphối tử4 càng H 2 L 1 ,H 2 L 2 ,H 2 L 3

Các phức chất của Pt(II) và Pd(II) với các phối tử bazơ Schiffđược tổng hợptheoSơđồ2.4.

Tổnghợp các phứcchất với phối tửH2spd110

Tổng hợp các phức chất với phốitửcis-H 2 scd111avà phối tửtrans-H 2 scd111b

[Pt(cis-scd)]122a; [Pd(cis-scd)122b;[Pt(trans-scd)]122c;[Pd(trans-scd)]122d.

Tổng hợp các phức chất với phối tửcó nhóm thế R 3 ,R 5 khácnhau

H H [Pt(sed)] 123a H Cl [Pt(5Clsed)] 128a

H H [Pd(sed)] 123b H Cl [Pd(5Clsed)] 128b

H OCH3 [Pt(5msed)] 124a H Br [Pt(5Brsed)] 129a

H OCH3 [Pd(5msed)] 124b H Br [Pd(5Brsed)] 129b t-Bu H [Pt(3tbsed)] 125a H I [Pt(5Ised)] 130a t-Bu H [Pd(3tbsed)] 125b H I [Pd(5Ised)] 130b

H t-Bu [Pt(5tbsed)] 126a H F [Pt(5Fsed)] 131a

H t-Bu [Pd(5tbsed)] 126b H F [Pd(5Fsed)] 131b t-Bu t-Bu [Pd(3,5tbsed)] 127

Sơđồ 2.4.Sơđồ tổnghợp các phứcchất với phốitửdạng4càngdiimine N2O2

Quytrình tổng hợp do chúng tôinghiên cứu nhưsau:

Tổng hợp phức chất vớidãy phốitử4 càng H 2 L 1 vàH 2 L 2

(Với dãyH 2 L 1 : Phối tửH2spd110,cis-H2scd111a,trans-H2scd111b;DãyH 2 L 2 :Phối tửH2sed112a,H25msed112b,H23tbsed112c,H25tbsed112d,H23,5tbsed112e)

Thêm dung dịch chứa 0,5 mmol phối tử: (162,9 mg N,N’-bis(salicyliden)- 1,2-phenylenediamine110hoặc 166,1 mgcis-N,N'-bis(salicyliden)-1,2-cyclohex- anediamine111ahoặc166,1mgtrans-N,N'-bis(salicyliden)-1,2-cyclohex- anediamine111b; 138,3 mg N,N'-bis(salicylidene)-1,2-ethylenediamine112ahoặc169,3 mg N,N'-bis(5-methoxy-salicylidene)-1,2-ethylenediamine112bhoặc 196,1mgN,N'- bis(3-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine112choặc196,1mgN,N'-bis(5- tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine112dhoặc 226,9 mg N,N'-bis(3,5-di- tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine112e) hòa tan trong 10 mlDMSO vào dung dịch chứa 0,5 mmol muối K2MCl4(207,5 mg K2PtCl4hoặc 163.2mg

K2PdCl4)hòatantrong 10mlDMSO,khuấyđềuvàtừ từ cho0 , 5 m m o l (529mg)

Na2CO3hòa tan trong nước cất vào hỗn hợp phản ứng trên Khuấy hỗn hợpphản ứng trong khoảng 3h ở nhiệt độ 60 0 C, pH = 8 trong điều kiện phòng tối Theodõi phản ứng bằng sắc kí bản mỏng Sau khi kết thúc phản ứng, lọc lấy phần kết tủa,chiết bằng nước cất và dung môi CH2Cl2, phần tan trong dung môi CH2Cl2cô quayđể thu hồi dung môi, tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột tổng hợp silicagel với hệdung môin-hexane: EtOAc (7:3) Sản phẩm thu được có màu vàng, tan trongCH2Cl2,EtOAc,MeOH,DMSO.Hiệusuấtphảnứng75÷80%.

Tổng hợp phức chất với dãyphốitửH 2 L 3

(VớidãyH 2 L 3 :PhốitửH 25Clsed112f,H 25Brsed112g,H 25Ised112h,H 25Fsed

Tương tự quy trình tổng hợp phức chất với phối tử H2L 1-2 ở trên: Cho 0,5mmol phối tử: (173,8 mg N,N'-bis(5-chloro-salicylidene)-1,2- ethylenediamine112fhoặc2 1 9 , 6 m g N , N ' - b i s ( 5 - b r o m o - s a l i c y l i d e n e ) -

268,1 mg N,N'-bis(5-iodo-salicylidene)-1,2-ethylenediamine112hhoặc 156,8 mgN,N'-bis(5-fluoro-salicylidene)-1,2- ethylenediamine112i)hòatantrong10mlDMSO vào dung dịch chứa 0,5 mmol muối K2MCl4(207,5 mg K2PtCl4, hoặc 163mg K2PdCl4) hòa tan trong 10 ml DMSO Khuấy đều và từ từ cho

139 mg K2CO3đãđược hòa tan vừa đủ trong nước cất vào hỗn hợp phản ứng Khuấy hỗn hợp phảnứng trong khoảng 3h ở nhiệt độ 60 0 C, pH = 8 trong điều kiện phòng tối. Theo dõiphản ứng bằng sắc kí bản mỏng Kết thúc phản ứng khi chất ban đầu không xuấthiện trên bản mỏng Làm lạnh và lọc lấy phần kết tủa, rửa nhiều lần với nước cất đểloại hết dung môi DMSO ra khỏi sản phẩm Rửa phần trên giấy lọc bằngn-hexanelạnh,sauđórửanhiềulầnvớihỗnhợp dungmôi:C2H5OH,CH3OH,E t O A c , CH2Cl2để loại bỏ tạp chất Phức chất cómàu vàng tươi Sản phẩm không tan tronghệ dung môi phân cực hay không phân cực nhưn-hexane, CH2Cl2, EtOAc, MeOH,DMSO.Hiệusuấtphảnứng75÷80%.

Bảng 2.5.Hiệusuất tổnghợp và màu sắc của các phức chấtvới phối tử4 càng

TT Phứcchất Kýhiệu Màu sắc

1 PhứcchấtPt(II)vớiN,N'- bis(salicylidene)-1,2-phenylendiamine

2 PhứcchấtPd(II)vớiN,N'- bis(salicylidene)-1,2-phenylendiamine

3 PhứcchấtPt(II)vớicis-N,N'-bis(salicy lidene)-1,2-cyclohexanediamine

4 PhứcchấtPd(II)vớicis-N,N'- bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine

5 PhứcchấtPt(II)vớitrans-N,N'- bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine

6 PhứcchấtPd(II)vớitrans-N,N'- bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine

7 Pt(II)vớiN,N’-bis(salicylidene)ethylendi amine

8 Pd(II)vớiN,N’-bis(salicylidene)ethylendi amine

9 PhứcchấtPt(II)vớiN,N'-bis(5-methoxy- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

10 PhứcchấtPd(II)vớiN,N'-bis(5-methoxy- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

11 PhứcchấtPt(II)vớiN,N'-bis(3-tert-butyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

12 PhứcchấtPt(II)vớiN,N'-bis(3-tert-butyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

13 PhứcchấtPt(II) vớiN,N'-bis(5-tert-butyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

14 PhứcchấtPd(II) vớiN,N'-bis(5-tert-butyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

15 PhứcchấtPd(II)vớiN,N'-bis(3,5-di-tert-butyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

16 PhứcchấtPt(II)vớiN,N'-bis(5-chloro- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

17 PhứcchấtPd(II)vớiN,N'-bis(5-chloro- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

18 PhứcchấtPt(II)vớiN,N'-bis(5-bromo- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

19 PhứcchấtPd(II)vớiN,N'-bis(5-bromo- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

20 PhứcchấtPt(II)vớiN,N'-bis(5-iodo- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

21 PhứcchấtPd(II)vớiN,N'-bis(5-iodo- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

22 PhứcchấtPd(II)vớiN,N'-bis(5-fluoro- salicylidene)-1,2-ethylenediamine

1 , 2 - phenylenediamine110vàmuốiK2MCl4(K2PtCl4hoặcK2PdCl4).

Hình2.33.Phức chất[Pd(spd)]121b

(DMSO,500MHz), 13 C-NMR(DMSO,125 MHz) trìnhbày trongBảng 3.4.

(DMSO,500MHz), 13 C-NMR(DMSO,125 MHz) trình bàytrongBảng3.4

2.5.1.2 Phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử 4 càng cis- và trans-N,N'-bis (salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine122a,b,c,d

Phứcchất122a,122b.122c,122dtổnghợptừphốitửcis-N,N'-bis(salicyliden)- 1,2-cyclohexanediamine111a; trans -N,N'-bis(salicyliden)-1,2- cyclohexanediamine111b vàmuốiK2MCl4(K2PtCl4ho ặ cK2PdCl4)tươngứng.

Dữliệuphổcủaphức chất [Pt( cis- scd)]122a

1 H-NMR(DMSO,500MHz), 13 C-NMR(DMSO,125MHz)trìnhbàytrong

Dữliệu phổcủaphứcchất [Pd( cis- scd)]122b

1 H-NMR(DMSO,500MHz), 13 C-NMR(DMSO,125MHz)trìnhbàytrong

D ữliệuphổcủa phức chất [Pt( trans- scd)] 122c

Dữliệuphổcủaphức chất[Pd( trans -scd)] 122dESI-

2.5.1.3 PhứcchấtP t ( I I ) , P d ( I I ) vớip hố i tử4càngN,N’- bis(salicylidene)ethylene diamine123a,b

1, 2 - ethylenediamine112avàmuốiK2MCl4(K2PtCl4hoặcK2PdCl4)tươngứng.

(DMSO,500MHz), 13 C-NMR(DMSO,125 MHz) trìnhbày trongBảng 3.7.

(DMSO-d6,500 MHz), 13 C-NMR(DMSO-d6,125 MHz) trìnhbày trongBảng3.7.

2.5.1.4 PhứcchấtPt(II),Pd(II)vớiphốitử4càngN,N'-bis(5-methoxy-salicylidene) -1,2-ethylenediamine124a,b

Phứcchất124a,124btổnghợptừphốitửN,N'-bis(5-methoxy-salicylidene)-1,2- ethylenediamine112bvàm u ố i K2MCl4(K2PtCl4hoặc K2PdCl4)tươngứng.

1 H-NMR(CDCl3,500MHz), 1 3 C-NMR(CDCl3,125MHz)trình bàytr on g

(CDCl3, 500MHz), 13 C-NMR(CDCl3, 125MHz)trìnhbàytrongBảng3.8

2.5.1.5 Phức chất Pt(II), Pd(II) với N,N'-bis(3-tert-butyl-salicylidene)-1,2- ethylenediamine125a,125b

Phứcchất125a,125btổnghợptừphốitửN,N'-bis(3-tert-butyl-salicylidene)-1,2- ethylenediamine112cvà muối K2MCl4(K2PtCl4hoặc K2PdCl4)tươngứng.

(DMSO-d6,500 MHz), 13 C-NMR(DMSO-d6,125 MHz) trìnhbày trongBảng 3.10

(DMSO-d6,500MHz), 13 C-NMR(DMSO-d6,125MHz)trình bàytrongBảng 3.10.

2.5.1.6 Phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử 4 càng N,N'-bis(5-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine126a,b

Phứcchất126a,126btổnghợptừphốitửN,N'-bis(5-tert-butyl-salicylidene)-1,2- ethylenediamine112dvà muối K2MCl4(K2PtCl4hoặc K2PdCl4)tươngứng.

(CDCl3,500 MHz), 13 C-NMR(CDCl3,125 MHz) trình bày trongBảng 3.9

(DMSO-d6,500 MHz), 13 C-NMR(DMSO-d6,125 MHz) trìnhbày trongBảng3.9.

2.5.1.7 PhứcchấtPd(II)vớiphốitử 4càngN,N'-bis(3,5-di-tert-butyl-salicylidene)-1,2- ethylenediamine127

Phứcchất127,tổnghợptừphốitửN,N'- bis(3,5-di-tert-butyl-salicylidene)

2.5.1.8 PhứcchấtPt(II),Pd(II)vớiphốitử4càngN,N'-bis(5-chloro-salicylidene)- 1,2-ethylenediamine128a,b

Phứcc h ấ t1 2 8 a , 1 2 8 b t ổn ghợ pt ừ p h ố i t ử N , N ' - b i s ( 5 - c h l o r o - s a l i c y l i d e n e ) - 1,2- ethylenediamine112fvàm uối K2MCl4(K2PtCl4hoặcK2PdCl4)tươngứng.

(+)ESI-MS( m/z):530,9[M+H] + , (C16H12Cl2N2O2Pt, MS0,3).

(+)ESI-MS( m/z):442,8[M+H] + , (C16H12Cl2N2O2Pd, MD1,6).

2.5.1.9 PhứcchấtPt(II),Pd(II)vớiphốitử4càngN,N'-bis(5-bromo-salicylidene)-

Phứcc h ấ t1 2 9 a , 1 2 9 b tổnghợpt ừ p h ố i t ử N , N ' - b i s ( 5 - b r o m o - s a l i c y l i d e n e ) - 1,2- ethylenediamine112gvàmu ố i K2MCl4(K2PtCl4hoặc K2PdCl4)tươngứng.

(+)ESI-MS( m/z):619,7[M+H] + , (C16H12Br2N2O2Pt, Ma9,2).

(+)ESI-MS( m/z):531,7[M+H] + , (C16H12Br2N2O2Pd, MS0,5).

Phứcchất130a,130btổnghợptừphốitửN,N'-bis(5-iodo-salicylidene)-1,2- ethylenediamine112hvàmuốiK2MCl4(K2PtCl4hoặcK2PdCl4)tươngứng.

(DMSO-d6,500MHz), 13 C-NMR(DMSO-d6,125MHz)trình bàytrongBảng 3.15.

Phứcchất131tổnghợptừ phốitửN,N'-bis(5-fluoro-salicylidene)-1,2- ethylenediamine112ivàmuốiK2PdCl4.

MHz), 13 C- NMR(DMSO-d 6,125MHz)trìnhbày trongBảng3.12

2.5.2 Tổnghợp phức chất vớidãy phối tử2 càng HL 4

Các phứcchất củaPt(II)và Pd(II)vớicácphối tửbazơSchiffhai càngđượctổnghợptheoSơđồ2.5.

T ổ n g h ợ p p h ứ c c h ấ t M ( I I ) v ớ i d ẫ n xuấtphốit ử ( R ) - ; (S)-N- salicylidene-1-phenylethylaminevớiM=Pt(II),Pd(II)

H [Pt(R-spa)2] 132a Br [Pt(R-5Brspa)2] 136a

H [Pd(R-spa)2] 132b Br [Pd(R-5Brspa)2] 136b

H [Pd(S-spa)2] 132c Br [Pd(S-5Brspa)2] 136c

OCH3 [Pd(S-5mspa)2] 133 I [Pd(R-5Ispa)2] 137a t-Bu [Pd(R-5tbspa)2] 134a I [Pd(S-5Ispa)2] 137b t-Bu [Pd(S-5tbspa)2] 134b F [Pt(R-5Fspa)2] 138a

Cl [Pd(R-5Clspa)2] 135a F [Pd(R-5Fspa)2] 138b

Cl [Pd(S-5Clspa)2] 135b F [Pd(S-5Fspa)2] 138c

Sơ đồ 2.5.Sơđồ chungtổnghợp các phức chất vớiphối tửdạng2 càngNO

Quytrình tổnghợp do chúngtôi nghiên cứunhưsau :

116b;(R)- và (S)-H5Clspa117a, 117b;(R)- và (S)-H5Brspa118a, 118b;(R)- và(S)-

Cho1mmolphốitử:(231,2mg(R)-114ahoặc(S)-N-salicylidene-1- phenylethylamine114b;262,1mg(S)-N-5-methoxy-salicylidene-1- phenylethylamine115; 289,1 mg (R)-116ahoặc (S)-N-5-tert-butyl-salicylidene-1- phenylethylamine116b; 266,7 mg (R)-117ahoặc (S)-N-5-chloro-salicylidene-1- phenylethylamine117b; 312,5 mg (R)-118ahoặc (S)-N-5-bromo-salicylidene-1- phenylethylamine118b;361,0mg(R)-119ahoặc(S)-N-5-iodo-salicylidene-1- phenylethylamine119b;249,8 mg (R)-120ahoặc (S)-N-5-flouro-salicylidene-1- phenylethylamine120b) hòa tan trong 10ml DMSO vào 0,5 mmol K2MCl4(207,5 mg

K2PtCl4hoặc 163,2 mg K2PdCl4hòa tan trong 10ml DMSO (trong bình cầu dung tích 50ml).Khuấy đều và cho từ từ 0,5 mmol (54,6 mg) Na2CO3hòa tan vừa đủ trong H2O vàohỗn hợp phản ứng ở trên Tiến hành khuấy hệ phản ứng trong khoảng 3h ở 60 0 C,pH=9 trong điều kiện phòng tối Theo dõi phản ứng bằng sắc kí bản mỏng Sảnphẩm được chiết với dung môi CH2Cl2và nước cất để loại dung môi DMSO vànước, lấy phần dung dịch hữu cơ hòa tan trong CH2Cl2 Làm khan và cô quay thuhồi dung môi Chạy cột hện-hexane-EtOAc (9:1) Sản phẩm được rửa nhiều lầnbằng C2H5OH để loại tạp chất đầu Sản phẩm thu được có màu đỏ tươi, tan tốt trongCH2Cl2,EtOAc,MeOH,DMSO.Hiệusuấtphảnứng72÷77%.

Phức chấtđượcnghiêncứucấutrúcbằngphươngpháp ESI-MS, 1 H-NMRvà

Bảng 2.6.Hiệusuất tổnghợp và màu sắc của các phức chấtvới phối tử2 càng

R)-N- [Pt( R -spa) 2 ] đỏtươi 76 salicylidene-1-phenylethylamine 132a

4 PhứcchấtPd(II)với(S)-N-5- methoxy- salicylidene-1-phenylethylamine

5 PhứcchấtPd(II)với(R)-N-5-tert-butyl- salicylidene-1-phenylethylamine

6 PhứcchấtPd(II)với(S)-N-5-tert-butyl- salicylidene-1-phenylethylamine

7 PhứcchấtPd(II)với(R)-N-5-chloro- salicylidene-1-phenylethylamine

8 PhứcchấtPd(II)với(R)-N-5-chloro-sali cylidene-1-phenylethylamine

9 PhứcchấtPd(II)với(R)-N-5-bromo- salicylidene-1-phenylethylamine

10 PhứcchấtPd(II)với(R)-N-5-bromo- salicylidene-1-phenylethylamine

11 PhứcchấtPd(II)với(S)-N-5-bromo- salicylidene-1-phenylethylamine

12 Phứcc h ấ t Pd(II) với(R)-N-5-iodo-salicylidene-1- phenylethylamine

13 Phức chất Pd(II) với (S)-N-5-iodo- salicylidene-1-phenylethylamine

14 PhứcchấtPt(II)với(R)-N-5-flouro-sali cylidene-1-phenylethylamine

15 PhứcchấtPd(II)với(R)-N-5-flouro-sali cylidene-1-phenylethylamine

16 PhứcchấtPd(II)với(S)-N-5-flouro-sali cylidene-1-phenylethylamine

2.5.2.1 Phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử 2 càng (R)- và (S)-N-salicylidene-1- phenylethylamine132a,132b,132c

Phức chất132a, 132b, 132ctổng hợp từ phối tử (R)-114ahoặc (S)-N- salicylidene-1-phenylethylamine114bvàmuối K2MCl4(K2PtCl4hoặc

 Dữ liệuphổcủa phức chất[Pd( S- spa) 2 ] 132c

2.5.2.2 PhứcchấtPd(II)với(S)-N-5-methoxy-salicylidene-1-phenylethylamine133

Phứcc h ấ t133tổngh ợ p từp h ố i t ử (S)-N-5-methoxy-salicylidene-1- phenylethylamine115vàmuốiK2PdCl4.

Phứcchất134a,134btổnghợptừphốitử(R)-116ahoặc(S)-N-5-tert-butyl- salicylidene-1-phenylethylamine116bvàmuốiK2PdCl4.

(+)ESI-MS( m/z):667,1[M+H] + , (C38H44N2O2Pd, Mf6,2). α 23 =-42(c1,0;CHO H )

(DMSO-d6,500 MHz), 13 C-NMR(DMSO-d6,125MHz) trình bàytrongBảng 3.18

Phứcc h ấ t1 3 5 a , 1 3 5 b tổnghợpt ừ p h ố i t ử (R)-1 1 7 a h o ặ c(S)-N-5- chloro-salicylidene-1-phenylethylamine117bvàmuốiK2PdCl4.

(+)ESI-MS( m/z):624,9[M+H] + , (C30H26Cl2N2O2Pd, Mb3,9). α D 23 =-50(c1,0;CH3OH.

2.5.2.5 PhứcchấtPt(II),Pd(II)với(R)-,(S)-N-5-bromo-salicylidene-1- phenylethylamine136a,136b,136c

N-5-bromo-salicylidene-1-phenylethylamine1 1 8 b v àm u ố i K2MCl4(K2PtCl4h o ặ c

(+)ESI-MS( m/z):801,9[M+H] + ,(C30H26Br2N2O2Pt, M1,4). α 2 3 =+18(c1,0;CHOH).

(+)ESI-MS( m/z):711,8[M+H] + , (C30H26Br2N2O2Pd,Mq0,8). α 2 3 =+18(c1,0;CHO H ) IR( K B r ) :3 1 0 0 ; 2 9 8 7 - 2 8 6 4 ; 1619; 1326; 1138; 652; 460 cm -1 1 H- NMR(DMSO-d 6,500MHz), 13 C-

(+)ESI-MS( m/z):711,9[M+H] + ,(C30H26Br2N2O2Pd, Mq0,8). α D 23 =-18(c1,0;CH3OH).

1 H-NMR(CDCl 3,500MHz), 13 C-NMR(CDCl 3,125MHz)trìnhbàytrong

2.5.2.6 PhứcchấtPd(II) vớiphốitử(R)-,(S)-N-5-iodo-salicylidene-1- phenylethylamine137a,137b.

Phứcchất137a,137btổnghợptừ(R)-119ahoặc(S)-N-5-iodo-salicylidene-1- phenylethylamine119bvàmuốiK2PdCl4.

(+)ESI-MS( m/z):806,7[M+H] + , (C30H26I2N2O2Pd,M5,9). α D 23 =+14(c1,0; CH3OH);

(+)ESI-MS( m/z):806,7[M+H] + , (C30H26I2N2O2Pd,M5,9). α D 23 =-14 (c 1,0; CH3OH).

2.5.2.7 Phức chất Pt(II),Pd(II) với phối tử (R)-, (S)-N-5-flouro-salicylidene-1- phenylethylamine138a,b,c

Phức chất138a, 138b, 138ctổng hợp từ phối tử (R)-120ahoặc (S)-N-5-flouro- salicylidene-1- phenylethylamine120bvàmuốiK2MCl4(K2PtCl4hoặcK2PdCl4)tươngứng.

(+)ESI-MS( m/z):680,0[M+H] + , (C30H26F2N2O2Pt, Mg9,2). α D 23 =+95(c1,0;CH3OH).

(+)ESI-MS( m/z):590,9[M+H] + , (C30H26F2N2O2Pd, MY0,1). α 23 =+95(c1,0;CHO H )

Nghiêncứutổnghợp cácsalicylaldehyde,phốitửvàphức chất

Tổng hợp phản ứng 8 salicylaldehyde lấy tỉ lệ mol của dẫn xuất phenol(107b-i): NaOH: CHCl3= (1:15:20) và được thực hiện theo trình tự chất như sau:Dung dịch của phenol có nhóm thế R 2 , R 4 khác nhau sau khi đã hòa tan trong dungmôi C2H5OH, tiếp theo cho lượng cloroform (CHCl3) vào dung dịch và bước cuốicùng cho từ từ dung dịch NaOH sau khi đã hòa tan trong nước cất vào hỗn hợp phảnứng Lượng dung môi tính theo tỷ lệ thể tích V(C2H5OH: H2O) = (85:15) Cho hỗnhợp tự phản ứng ở nhiệt độ phòng (chưa siêu âm) Sau khi hỗn hợp hết sủi bọt, đưahỗn hợp phản ứng vào thiết bị siêu âm,n h i ệ t đ ộ 6 0 0 C thời gian phản ứng trong 5giờ.Saukhikếtthúcphảnứng,trunghòadungdịchbằngHCl35%chođếnpH7 Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột, hệ dung môi chạy cột (n-hexan:EtOAc)

3.1.2 Nghiên cứutổng hợpphốitử4càngvàphốitử2 càng

Sơ đồ và quy trình tổng hợp dãy phối tử 4 càng: H2L 1 :H 2 spd110, cis-

H 2 scd111a, trans-H 2 scd111b; H2L 2 :H 2 sed112a,H 2 msed112b, H 2 3tbsed112c,

H 2 5tbsed112d,H 2 3,5tbsed112e;H 2L 3 :H 2 5Clsed112f,H 2 5Brsed112g,H 2 5Ised112h,H 2 5 Fsed112iđược đưa ra trênS ơ đồ 2.7.ởmục2.4.1.vàphối tử2 càng:HL 4 :(R)-

(R)-, (S)-5Brspa118a,b;(R)-, (S)-5Ispa119a,b;(R)-,(S)-5Fspa)120a,bđượcđưara trênSơ đồ2.8ởmục2.4.2.chương2.

Hòa tan dãy phối tử 4 càng H2L 1 , H2L 2 , H2L 3 và phối tử 2 càng HL 4 trongdung môi C2H5OH và khuấy ở nhiệt độ phòng Cho vào hỗn hợp phản ứng muốiNa2SO4khan vừa đủ để hấp thụ lượng nước sinh ra trong phản ứng Thời gian thựchiệnphảnứngkhoảng3h.Tinhchếsảnphẩmgồm2bước:

- Sản phẩm tùy thuộc vào độ hòa tan trong dung môi chạy cột sắc khí, nếumẫu sản phẩm ít tan, chuẩn bị mẫu bằng cách nhồi mẫu khô, mẫu tan tốt trong dungmôi chọn chạy cộtn-hexan thì chọn mẫu ướt Hệ chọn chạy cột sắc khí là (n- hexan:EtOAc)= (9:1)nhằmloạibớtchấtbanđầu.

- Sau khi xử lý mẫu bằng phương pháp sắc ký cột, mẫu còn lẫn chất ban đầu.Tiếp tục xử lý bằng cách rửa sản phẩm trong dung môin-hexan lạnh, sau đó rửanhiềulầnvớiEtOH.

3.1.3 Nghiên cứu tổnghợp phứcchất vớiphốitử4 càng vàphối tử2càng

Sơ đồ tổng hợp phức chất Pt(II), Pd(II)v ớ i d ã y p h ố i t ử H2L 1 gồm:

H2spd110, (cis)-H2scd111a, (trans)-H2scd)111bđược đưa ra trênSơ đồ 3.1ở mục 3.4.1.1(gồm phứcchất[Pt(spd)]121a,[Pd(spd)]121b)vàSơđồ3.2ởmục3.4.1.2chương 3(gồmphứcchất[Pt(cis-scd)]122a,[Pd(cis-scd)]122b,[Pt( trans-scd)]122c,[Pd(trans- scd)]122d).

3.3 ởmục3.4.2chương3(gồmphứcchất[Pt(sed)]123a,[Pd(sed)]123b;

[Pt(5msed)]124a,[Pd(5msed)]124b;[Pt(3 tbsed)]125a,[Pd(3tbsed)]125b;

[Pt(5 tbsed)]126a[Pd(5 tbsed)]126b;[Pd(3,5 tbsed)]127).

QuytrìnhtổnghợpphứcchấtvớiphốitửdãyH2L 1 ,H2L 2 ,H2L 3 đượcđưara trênmục2.5.1.chương2 phầnthựcnghiệm.

Cho từ từ dung dịch muối K2MCl4(M = Pt hoặc Pd) đã hòa tan trong DMSOvàodungdịchdã yphốit ử H2L 1 ,H2L 2 hòata n trongdungmôiDM SO ,kh u ấ y đ ề u v à từ từ cho dung dịch Na2CO3hòa tan trong nước cất vào hỗn hợp phản ứng trên chođến lúc pH = 8 Khuấy hỗn hợp phản ứng trong khoảng 3h ở nhiệt độ 60 0 C, trongđiềukiện phòngtối (đốivới platin).Theo dõiphản ứngbằngsắckí bảnmỏng với Rf

=0,5củahệdungmôi CH2Cl2:CH3OH:5.Trên bảnmỏngphốitửvà phứcchất tách ra xa nhau nhưng sản phẩm phức vẫn còn lẫn chất ban đầu Tiếp tục xử lýsản phẩm sau khi chạy sắc ký cột, rửa sản phẩm từ dung môi kém phân cực đếndungmôiítphâncực.Hiệusuấtphảnứngtừ75÷80%.

3.1.3.2 Phứcchất với với dãy phối tử4càngH 2 L 3 có nhóm thếhalogene

3.4 ở mục 3.4.3 chương 3 (gồm các phức chất [Pt(5Clsed)]128a,

[Pd(5Clsed)]128b;[Pt(5Brsed)]129a, [Pd(5Brsed)]129b;[Pt(5Ised)]130a, [Pd(5Ised)]130b;[Pd(5Fsed)]131).

Tươngtựquy tr ìn htổn g hợpp h ứ c chấ tvớ i p h ố i tử H2L 1 ,H2L 2 ởt r ê n : C h o từ t ừdungdịchm u ố i K2MCl4(M=P t hoặc Pd)đãhòatantrong DMSOv à o dungdịch dãy phối tử H2L 3 hòa tan trong dung môi DMSO, khuấy đều và từ từ cho dung dịchNa2CO3cho đến pH = 8 đã hòa tan trong nước cất vào hỗn hợp phản ứng trên.Khuấy hỗn hợp phản ứng trong khoảng 3h ở nhiệt độ 60 0 C, trong điều kiện phòngtối (đối với platin) Kết thúc phản ứng khi chất ban đầu không xuất hiện trên bảnmỏng Nghiên cứu phản ứng bằng sắc kí bản mỏng cho thấy Rf= 0, sản phẩm làphức chất của dãy phối tử H2L 3 không tan trong hỗn hợp hệ dung môi phân cực haykhông phân cực ở nhiệtđ ộ p h ò n g n h ưn-hexane, CH2Cl2, EtOAc, MeOH, DMSO.Vì vậy, việc chiết chúng ra khỏi hỗn hợp (DMSO – nước cất) sau khi phản ứng kếtthúc là một vấn đề vô cùng khó khăn Xử lý vấn đề này bằng cách sử dụng nhiềuphương phápkết hợp như làm lạnh cho phức kết tủa rồi lọc bằng giấy lọcv à phương pháp chủ đạovẫn là rửa nhiều lần với các hệ dung môikhác nhau.H i ệ u suấtphảnứng75÷80%.

3.1.3.3 Nghiêncứu tổng hợpphức chất vớidãy phối tử2càng HL 4

Sơ đồ tổng hợp phức chất Pt(II), Pd(II) với các phối tử 2 càng dãy

HL 4 đượcđưa ra trênSơ đồ 3.5ở mục 3.4.4.1 chương 3 (gồm các phức chất [Pt(R- spa)2]132a,[Pd(R-spa)2]132b, [Pd(S-spa)2]132c; [Pd(R-5mspa)2]133; [Pd(R- 5tbspa)2]134a;[Pd(S-5tbspa)2]134bvà sơ đồ tổng hợp phức chất với dãy phối tử có nhớm hút điệntử trong vòng thơm được đưa ra trênSơ đồ 3.6 ở mục 3.4.4.2 chương 3 (gồm cácphứcchất[Pd(R-5Clspa)2]135a,[Pd(S-5Clspa)2]135b;[Pt( R-5Brspa)2]136a,

137b;[Pt( R-5Fspa)2]138a,[Pd(R-5Fspa)2]138b,[Pd(S-5Fspa)2]138c.

Cho dung dịch muối vô cơ K2MCl4(Pt hoặc Pd) hòa tan trong DMSO vàodung dịch phối tử dãy HL 4 đã hòa tan trong DMSO Khuấy đều và cho từ từ dungdịchNa2CO3hòatanvừađủtrongnướccấtv à o hỗnhợpphảnứngởtrê nđếnkhip H

= 8.Tiến hành khuấy hệ phản ứng trong khoảng 3h ở6 0 0 C trong điều kiện phòngtối(kim loại Platin) Kết thúc phản ứng khi chất ban đầu là phối tử hiện mờ trên sắckí bản mỏng Sản phẩm sau khi chạy cột hện-hexane-EtOAc (9:1), sản phẩm chưatinhkhiếtvẫncònlẫnchấtbanđầulàphốitử.TrênbảnmỏngsắckícóchỉsốRf 0.7 của phức chất và phối tử bằng nhau Phối tử và phức chất không tách ra được.Việcx ử l ý s ả n p h ẩ m t iế pt h e o l à v ấ n đ ề n a n g i ả i P h ố i t ử d ã y H L 4 tant ố t t r o n g

C2H5OH, phức của chúng ít tan C2H5OH Sản phẩm tinhkhiếtbằng cáchl à m k ế t tủa phức có lẫn phối tử và rửa chúng nhiều lần bằng dung môi C2H5OH Hiệu suấtphảnứng72,2÷76,9%.

Nghiêncứu cấu trúc phốitửvà phức chấtbằngphươngpháp phổhồngngoại68 1 Phổ hồng ngoại của dãy phốitử4 càngvàphức chất

Phương pháp phổ hồng ngoại được sử dụng để xác định các nhóm chức cótrong hợp chất và bước đầu khẳng định về sự tạo phức giữa ion kim loại và phối tử.Tất cảcácphốitửvà phứcchấtđãtổnghợpđều đượcghiphổhồngngoại.

3.2.1 Phổ hồng ngoại của dãy phối tử4càngvà phức chất

Dãy phối tử H 2 L 2 : H 2 sed, H 2 5msed, H 2 3tbsed, H 2 5tbsed,

H 2 3,5tbsed);Dãy phốitửH 2 L 3 :H 2 5Clsed,H 2 5Brsed,H 2 5Ised,H 2 5Fsed.

Hình3.1.Phổ hấpthụIR củaphốitửH23tbsed112c

Bảng 3.1.Cácdảidao độngđặc trungtrongphổIR củaphối tửvàphức chấtdạng4càngN2O2dãyH2L 1 ;H2L 2 ;H2L 3 (ν,cm -1 )

[Pt(cis-scd)] 3090 - 2933-2854 1601 1601 1309 640 477[Pd(cis-scd)] 3150 - 2932-2857 1630 1600 1312 747 472 trans-H2scd 3090 3005 2921-2848 1628 1580 1341 - - [Pt(trans-scd)] 3015 2937-2859 1621 1602 1317 696 471 [Pd(trans-scd)] 3010 - 2936-2858 1629 1601 1318 619 466

H23tbsed 3057 2999 2961-2873 1632 1497 1308 - - [Pt(3tbsed)] 3040 - 2922-2851 1621 1594 1307 634 460 [Pd(3tbsed)] 3050 - 2942-2872 1629 1594 1313 622 490

H25tbsed 3030 2955 2905-2872 1633 1497 1337 - - [Pt(5tbsed)] 3008 - 2943-2868 1621 1594 1350 634 460 [Pd(5tbsed)] 3010 - 2957-2868 1630 1522 1313 612 467

H25Clsed 3001 2903 2900-2810 1633 1571 1362 - - [Pt(5Clsed)] 3002 - 2924-2851 1618 1599 1303 678 470 [Pd(5Clsed)] 3060 - 2950-2860 1632 1599 1301 667 474

H25Brsed 3007 2998 2920-2850 1634 1567 1392 - - [Pt(5Brsed)] 3009 - 2918-2847 1633 1592 1332 664 470 [Pd(5Brsed)] 3150 - 2930-2800 1631 1592 1302 655 468

Bảng3.1chothấy,trênphổIRcủacácphốitửvàphứcchấtđềuxuấthiệndải dao động với cường độ yếu ở ~ 3001-3150 cm -1 đặc trung cho dao động hóa trịcủa=CHthơm;cácdảitại2970-2800cm -1 đặctrungchodaođộnghóatrịcủaC-H no; dải ở 1601-1634 cm -1 có cường độ mạnh đặc trưng cho dao động hóa trị củaC=N, so với phổ của phối tử, dải ν(C=N) của phức chất đã dịch chuyển về vùng cósố sóng thấp hơn (cụ thể 1629 cm -1 đốiv ớ i p h ứ c135bso với phối tử tương ứng112c1632 cm -1 (phân tích cho thấy rằng kếtquảtương tự của các phức chấtv ớ i phối tử tương ứng).; dải ở 1481-1602 cm -1 với cường độ trung bình đặc trưng chodao động của C=C của vòng thơm Khác với phổ của phối tử, trên phổ của các phứcchất đềukhông xuất hiệndải dao động ở 2903-3052 cm -1 Dải này đặct r ư n g c h o dao động hóa trị của nhóm OH gắn với vòng thơm Trong phổ của phức chất cònxuất hiện thêm các dải dao động ở 605-777 cm -1 và 460-559 cm -1 Các dải này đặctrưng cho dao động của M-O và M-N Điều đó chứng tỏ đã hình thành liên kết phốitrí giữa ion kim loại và phối tử qua các nguyên tử O và N, nguyên tử H ở nhóm OHđã bị thay thế bởi ion kim loại Dải hấp thụ rộng ở vùng3400 cm -1 trong phổ củaphứcchấtlàdonướcẩm.

Hình3 2.P h ổ hấpthụIR của phức [P d( 3tbsed)]125b 3.2.2 Phổ hồng ngoại của dãy phối tử2càngvà phức chất

H5Clspa;(R)-và (S)-H5Brspa;(R)-và (S)-5Ispa;(R)- và(S)-5Fspa)

4vàphụlụcI(PL13÷PL21);(PL45÷PL60).

Bảng 3.2.Cácdảidao độngđặc trungtrongphổIR củaphối tửvàphức chấtdạng2càngdãyHL 4 (ν,cm -1 )

[Pd(S-spa)2] 3024 - 2976-2892 1615 1536 1325 607 471 (S)-H5mspa 3061 3008 2972-2897 1630 1584 1303 - - [Pd(S-5mspa)2] 3004 - 2946-2827 1626 1614 1314 700 527 (R)-H5tbspa) 3068 3027 2966-2867 1634 1579 1323 - - [Pd(R5tbspa)2] 3070 - 2960-2855 1619 1531 1329 695 461 (S)-H5tbspa) 3058 3027 2953-2868 1634 1579 1378 - - [Pd(S-5tbspa)2] 3030 - 2961-2862 1618 1531 1328 662 461 (R)-H5Clspa 3060 3024 2984-2884 1633 1574 1368 - -

[Pd(S-5Ispa)2] 3023 - 2974-2869 1620 1583 1317 638 457 [Pt(R-5Fspa)2] 3050 - 2923-2851 1617 1543 1321 696 463 [Pd(R-5Fspa)2] 3057 - 2972-2851 1620 1541 1321 741 460 [Pd(S-5Fspa)2] 3054 - 2972-2850 1620 1541 1321 696 459

Tương tự như trong trường hợp phối tử H2L 1÷3 (Bảng 3.2), phổ của các phứcchất với phối tử 2 càng HL 4 đềukhông xuấth i ệ n d ả i d a o đ ộ n g c ủ a n h ó m

O H l i ê n kết với vòng thơm ở vùng ~ 3000 cm -1 [146], [141], [142], [145] nhưng xuất hiệncác dải dao động của liên kết M-N và M-O ở vùng 427-471 cm -1 và 638-

Hình 3.3.PhổIRcủaphối tử 2 càng(S)-H5tbspa116b

Hình3.4.PhổIR của phứcchất [Pd(S-5tbspa)2]134b

Nghiêncứu phức chất bằngphươngpháp phổ khối lượng

Phổ khối lượng được sử dụng trong luận án để hỗ trợ xác định khối lượngphân tử của các hợp chất tổng hợp được Phổ khối lượng của các phức chất với phốitử được đưa ra ở(Hình 3.5,Hình 3.6,Hình 3.7,Hình 3.8)và phụ lục II; Việc qui kếttín hiệu của mảnh ion phân tử trong phổ (+)ESI-MS của các phối tử và phức chấtđượcđưaratrong(Bảng3.3).

Bảng 3.3.Mảnh ionphân tửtrongphổ khối lượngcủa các phối tửvà phức chất

H2spd 316,1 317,0 100 H25Fsed 304,3 304,9 100 cis-H2scd 322,4 323,0 100 (R)-Hspa 225,3 225,9 100 trans-H2scd 322,4 323,0 100 (S)-Hspa 225,3 225,9 100

[Pt(spd)] 509,4 510,1 88,9 [Pd(5Ised)] 624,5 625,7 64,7 [Pd(spd)] 420,0 420,9 100 [Pd(5Fsed)] 408,0 408,9 100 [Pt(cis-scd)] 515,1 516,1 100 [Pt(R-spa)2] 643,2 644,1 84,5 [Pd(cis-scd)] 426,1 426,9 100 [Pd(R-spa)2] 554,1 555 87,6 [Pt(trans-scd)] 515,5 516,0 100 [Pd(S-spa)2] 554,1 555 100 [Pd(transscd)] 426,1 426,9 100 [Pd(S-5mspa)2] 614,1 615,0 76,5 [Pt(sed)] 461,1 462,1 100 [Pd(R-5tbspa)2] 666,2 667,2 100 [Pd(sed)] 372,0 372,8 100 [Pd(S-5tbspa)2] 666,2 667,1 100 [Pd(5msed)] 432,0 432,9 100 [Pd(R-5Clspa)2] 623,9 624,8 100 [Pt(3tbsed)] 573,2 574,1 100 [Pd(S-5Clspa)2] 623,9 624,9 100 [Pd(3tbsed)] 484,1 485,1 100 [Pt((R)5Brspa)2] 801,4 801,9 94,2 [Pt(5tbsed)] 573,2 574,1 95 [Pd(R-5Brspa)2] 710,8 711,8 58,3 [Pd(5tbsed)] 484,1 485,1 100 [Pd(S-5Brspa)2] 710,8 711,9 64,7 [Pd(3,5tbsed)] 596,3 597,1 100 [Pd(R-5Ispa)2] 805,9 806,7 100 [Pt(5Clsed)] 530,3 530,9 100 [Pd(S-5Ispa)2] 805,9 806,7 100 [Pd(5Clsed)] 441,6 442,8 100 [Pt(R-5Fspa)2] 679,2 680,0 100 [Pt(5Brsed)] 619,2 619,7 60,3 [Pd(R-5Fspa)2] 590,1 590,9 100 [Pd(5Brsed)] 530,5 531,7 58,8 [Pd(S-5Fspa)2] 590,1 590,9 100 [Pt(5Ised)] 713,2 713,8 60,9

Ghichú: Trườnghợp có dấu( * )là phổ negative(-MS)

Hình 3.5.PhổESI-MScủaphức [Pt(3tbsed)]125a

Hình3.6.PhổESI-MScủa phức [Pd(5Clsed)]128b

Hình 3.7.PhổESI-MScủaphức chất [Pd((R)5tbspa)2]134a

Hình 3.8.PhổESI-MScủa phức chất [Pt(R-5Fspa)2]138a KếtquảởBảng3.3chothấytrongtấtcảphổ+MSđượcghiđềuxuấthiệnpic củamảnhion phân tử[M+H] + (sốkhốim/z ~ M+1)với tầnxuất cao(58,8 –100

%) Trên phổ -MS của phối tử (S)-H5tbspa xuất hiện píc ion phân tử [M-H] - với sốkhốim / z ~ M - 1 Đ i ề u đ ó c h ứ n g t ỏ c á c p h ố i t ử v à p h ứ c c h ấ t t ư ơ n g đ ố i b ề n t r o n g điều kiện ghi phổ Trong nhiều trường hợp, giá trị m/z có sai khác với giá trị M+1 làdo các nguyên tố trongc á c h ợ p c h ấ t đ ề u g ồ m m ộ t s ố đ ồ n g v ị k h á c n h a u Đ i ề u n à y có thể được làm sáng tỏ khi sử dụng phương pháp phân tích cụm pic đồng vị.Tuynhiêntrongkhuônkhổluậnán,phươngphápnàyđượcsửdụngđểhỗtrợxácđịnh phân tửkhối của các hợp chất nên khôngđượcphân tích sâu.

Như vậy, kết quả phổ khối lượng cho thấy công thức giả định của các phối tử vàphức chất là hợp lí Kết quả này phù hợp với kết quả thu được từ phương pháp phổhồngngoại

Nghiêncứu cấu trúcphức chất bằngphươngphápphổ NMR

3.4.1 NghiêncứucấutrúcphứcchấtPt(II), Pd(II) vớidãyphốitử4càngH 2 L 1 3.4.1.1 Phứcc h ấ t P t ( I I ) , P d ( I I ) v ớ i p h ố i t ử N , N ' - b i s ( s a l i c y l i d e n ) - 1 , 2 - p h e n y l e n e diamin121a,121b

Sơ đồ tổng hợp hai phức chất [Pt(spd)]121a, [Pd(spd)]121bvới các phối tửdãy H2L 1 được đưa ra trênSơ đồ 3.1 Để thuận tiện cho việc quy kết, việc đánh sốthứtự,kíhiệuprotoncủacácphứcchấtnhư trênSơđồ3.1

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của phối tử được đưa ra trênHình 3.9.Phổ cộnghưởngtừh ạ t n h â n 1 H, 1 3 C-

NMRđ ạ i d i ệ n c ủ a d ã y H2L 1 làp h ứ c c h ấ t1 2 1 b đượcđ ư a ra trênHình 3.10,Hình 3.11. Phổ phối tử H2spd110được đưa ra trongPhụ lục

III(PL136÷PL137),phổphứcchấttươngứngđượcđưaratrongPhụlụcIII(PL188 ÷ PL 191) Các tín hiệu cộng hưởng trên phổ 1 H, 13 C–NMR của các phối tử và phứcchấttươngứngđượcliệtkêđầyđủtrênBảng3.4.

Khi tạo phức, trên phổ 1 H-NMR của phức chất [M(spd)]121a, 121b (với MPt(II), Pd(II)) không xuất hiện tín hiệusingletđặc trưng của proton nhóm OH gắnvới vòng thơm của phối tử H2spd110 (Hình 3.9)tạiδ H 13,04 ppm, điều đó chứng tỏđã hìnhthành liênkếtphối trígiữa ionkimloại vàphối tửquanguyên tửO.

Một bằng chứng khác cho thấy phối trí được thực hiện qua nguyên tử O đó làsự chuyển dịch về phía trường thấp trên phổ 13 C-NMR của C nhóm này khi chuyểntừ phối tử tự do vào phức chất Tín hiệu cộng hưởng của C trong vòng thơm liên kếtvớiOcộnghưởngởδ C 164,53,166,12lầnlượttrênphổ 13 C-NMRcủa2phứcchất

121a, 121btrong khi đó C này lại cộng hưởng ởδ C 163,74 trên phổ 13 C–NMR củaphối tử H2spd110 Khi N tham gia phối trí với ion kim loại trung tâm làm giảm mậtđộ electron quanh nguyên tử N giảm, kết quả là C liên kết với N có độ chuyển dịchhóa học về trường cao so với khi C liên kết với N không tham gia phối trí Trên phổ 13 C-NMR, tín hiệu carbon olefin liên hợp với vòng thơm cộng hưởng tạiδ C 151,12,154,88 (C-7) lần lượt của phức chất121a, 121b Như vậy, nguyên tử N đã tham giaphối trí với Pt(II), Pd(II) trong khi đó C này lại cộng hưởng ởδ C 161,37trên phổ 13 C–NMRcủaphốitử H2spd.

Hình 3.9.Phổ 1 H-NMR củaphốitử4càngH2spd110g

Do tính đối xứng trong phân tử nên phổ NMR của các phức chất121a,

121bchỉ xuất hiện tín hiệu của một nửa phân tử Trên phổ 1 H-NMR của phức chất121a,121bchothấynhómtínhiệuđặctrưngcủa6proton(4protonvòngthơmthứn hất,2 protonvòng thơm thứhai), protonmethinvòng thơm tạiδ H 8 , 4 4 – 8 , 3 3 ( H -

9 ) ,trong đó có tín hiệusingletcủa 1 proton vinylic nitrogen dời về trường thấp tạiδ H 9,51–9,17 (1H,s, -CH=N), điều đó khẳng định proton vinylic nitrogen đã gắn vớimộtnguyêntử carbonbậc4(C-8)(Hình3.10).

Trên phổ 13 C-NMR của các phức chất121a, 121bxuất hiện các tín hiệu đặctrưng của carbon nhóm bazơS c h i f f ( - CH=N) tạiδ C 151,12–154,88v à n h ó m t í n h i ệ u của9carbonmethinvòngthơmtạiδ C 151,12;154,88(C- 7),144,59;143,09(C-6),

1 tín hiệu của carbon methin mang oxygen và nitrogen dời về trường thấp(Hình3.11).

Hình 3.10.Phổ 1 H-NMR giãn rộng vùngcarbon thơmcủa phức [Pd(spd)]121b

Hình3.11.Phổ 13 C-NMRgiãn rộngcủaphức chất [Pd(spd)]121b

Bảng 3.4.Dữliệuphổ NMRcủa phốitử110và phứcchất121a,121b

H2spd110 [Pt(spd)]121a [Pd(spd)]121b δ C a’,b δ H a’,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz)

10 117,55 7,36–7,31(m) 116,04 7,45(dd,3,0;6,0) 115,26 7,46–7,42(m) a’ ĐotrongCDCl3; a DMSO, b 125MHz, c 500MHzTừviệcphântíchphổtrênđâykếthợpthamkhảovớisốliệuphổtrongtài liệuthamkhảo[75],[76],[78]đãxácđịnhđượcphứcchất121a,121b.

3.5.1.2 Phức chất với phối tử cis-, trans-N,N'-bis(salicylidene)-1,2- cyclohexanediamine122a,122b,122c,122d.

Các phức chất [Pt(cis-scd)]122a, [Pd(cis-scd)]122b,[Pt(trans-scd)]122c, [Pd(trans-scd)]122dđượctổnghợptheoSơđồ3.2.

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của phối tử đại diện được đưa ra trênHình

3.12.Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR của phức chất đại diện122a, 122cđược đưaratrênHình3.13,Hình3.14.

Phổp hố i tửc i s -H2scd,t r a n s -H2scdđ ượ c đưa r a trongP h ụ l ụ c II I( P L13 8 ÷PL 143) phổ phức chất tương ứng được đưa ra trongPhụ lục III(PL 196÷PL 203).Các tín hiệu cộng hưởng trên phổ 1 H, 13 C–NMR của phức chất tương ứng được liệtkêđầyđủtrênBảng3.5,Bảng3.6.

Tín hiệu cộng hưởng đặc trưng cho proton nhóm OH ởδ H 13,45; 13,04 ppmtrên phổ 1 H-NMR của phối tửcis-Hscd111a,trans-Hscd111b (Hình 3.12). Tuynhiên tín hiệu này của cả hai phối tử đều không xuất hiện trên phổ 1 H-NMR của 4phức chất122a, 122b, 122c, 122dlà bằng chứng cho thấy H tách ra và O liên kếtvới ion kim loại trung tâm Tín hiệu cộng hưởng của C trong vòng thơm liên kết vớiOcộnghưởngtạiδ C 162,38;164,61;162,68;164,8lầnlượttrênphổ 13 C-NMRcủa4 phức chất122a, 122b, 122c, 122d Tín hiệu trên phổ 13 C-NMR của phối tửcis- Hscd,trans-Hscd cộng hưởng tạiδ C 164,13; 164,71 Đây là bằng chứng khẳng địnhthêmvềsựphốitríđượcthựchiệnquanguyêntử O.

Tín hiệu cộng hưởng của C nhóm -C=N- trên phổ 13 C-NMR của các phối tửvà phức chất tương ứng còn thấy sự thay đổi của tín hiệu này Cụ thể, C nhóm C=Ncộng hưởng ởδ C 161,24; 160,97 lần lượt trên phổ của phối tửcis-

158,46; 151,87; 156,11 lần lượt trên 4 phức chất122a, 122b, 122c, 122d Đây làbằng chứng cho thấy vị trí phối trí thứ hai của phối tử này được thực hiện quanguyêntử Nnhóm-C=N.

Hình 3.12.Phổ 1 H-NMR củaphối tửcis-H2scd111a

Hình3.13.Phổ 1 H-NMRcủa phứcchất[Pt(cis-scd)]122a

Hình3.14.Phổ 1 H-NMRcủa phứcchất[Pt(trans-scd)]122c

Bảng 3.5.Dữliệuphổ NMR củaphối tử111avà phứcchất122a,122b

Vị trí cis-H2scd111a [Pt(cis-scd)]122a [Pd(cis-scd)]122b δ C a’,b δ H a’,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz)

Bảng3.6.DữliệuphổNMR của phối tử111bvà phức chất122c,122d

Vị trí trans-H2scd111b [Pt(trans-scd)]122c [Pd(trans-scd)] 122d δ C a’,b δ H a’,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz)

10 24,19 1,49–1,75(m) 23,81 1,54–1,38(m) 23,69 1,37(t,m) a’ ĐotrongCDCl3; a DMSO, b 125MHz, c 500MHz Trên phổ 1 H-NMR của phức chất122a, 122b, 122c, 122dxuất hiện nhóm tínhiệu đặc trưng của 4 proton methin vòng thơm tạiδ H 7,58–7,28 (H-6); 7,45–7,42(H-4);6,91–6,83(H-

3);6,90–6,54(H-5).Tínhiệusingletcủaprotonvinylicnitrogen dời về trường thấp tạiδ H 8,44–8,01 (-CH=N), điều đó khẳng định carbongắn protonvinylic nitrogen đã liên kếtv ớ i m ộ t n g u y ê n t ử c a r b o n b ậ c 4 b ê n c ạ n h nên không có sự cộng hưởng lên proton vinylic nitrogen Ngoài ra, còn có tín hiệutripletcủa1protonmethinmangnitơtạiδ H 4,03–3,54(H-8),cụthểtínhiệuprotonở vị trícisxuất hiện tại 3,99; 4,03 ppm122a, 122bvàtransxuất hiện tại 3,54; 3,54ppm122c, 122d; 1 tín hiệudoubletcủa 2 proton tạiδ H 2,77–2,25 (2H,s, H-9) và

Phổ 13 C-NMR cho thấy tín hiệu đặc trưng của carbon nhóm bazơ Schiff (-

C H=N-) lần lượt tạiδ C 153,99; 158,46; 151,87; 156,11 (C-7) và nhóm tín hiệu củacarbonm e t i n v ò n g t h ơ m t ạ i δ C 1 6 2 , 3 8 ;1 6 4 , 6 1 ; 1 6 2 , 6 8 ; 1 6 4 ,

1 ) , 1 2 0 , 4 8 ; 1 1 9 , 9 4 ; 1 2 0 , 4 8 ; 1 1 9 , 9 2 ( C - 3 ) , 1 1 4 , 8 6 ; 113,72; 114,91; 113,67 (C-5) Tín hiệu proton ở vị trícisxuất hiện tại 70,02; 68,79ppm122a,122bvà transxuấthiệntại73,44;71,85ppm122c,122d.

Hình3.15.Phổ 13 C-NMRgiãncủaphứcchất[Pt(cis-scd)]122a

Từ việc phân tích phổ trên đây kết hợp tham khảo với số liệu phổ trong tàiliệuthamkhảo[70],[71]đãxácđịnhđượcphứcchất122c,122d.

Một số nhận xét về cấu tạo của phức chất (dạng 4 càng diimine N 2 O 2 ) khôngcónhómthếtrongvòngthơm:

Phân tích tín hiệu phổ NMR của 6 phức chất121a, 121b,122a, 122b,

122c,122dvới các phối tử 4 càng tương ứng được đưa ra trênSơ đồ 3.1,Sơ đồ 3.2đi đếnkếtluậnrằng:

- Trong vòng thơm không có nhóm thế tại R 5 = H, tín hiệu dịch chuyển vềtrường cao tạiδ C 121,77; 120,88; 114,86; 113,72; 114,91; 113,67 lần lượt của 6phứcchất121a,121b,122a,122b,122c,122d.

- Tại vị trí C-2, tín hiệu cộng hưởng của C trong vòng thơm liên kết vớiOdịch chuyển về trường thấp cộng hưởng tạiδ C 164,53; 166,12; 162,38;164,61;162,68; 164,81tươngứngphứcchất121a,121b,122a,122b,122c,122d.

- Tại vị trí C-7, tín hiệu cộng hưởng của C trong nhóm imine –C=N– dịchchuyển về trường thấp cộng hưởng tạiδ C 151,12; 154,88; 153,99; 158,46;151,87;156,11 lầnlượtcủa6phức chất121a,121b,122a,122b,122c,122d.

3.4.2 Nghiêncứu cấu trúc phứcchất Pt(II),Pd(IIvới dãy phối tử4càngH 2 L 2

N,N'-bis(5-methoxy-salicylidene)-1,2-ethylenediamine–Phứcchất124a, 124b;

N,N'-bis(3-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine–Phứcchất125a, 125b;

N,N'-bis(5-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine–Phứcchất126a, 126b;

N,N'-bis(3,5-di-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine–Phứcchất127.

Sơ đồ tổng hợp phức chất Pt(II), Pd(II) với các phối tử dãy H2L 2 (dạng 4càng) được đưa ra trênSơ đồ 3.3với R 5 = R 3 = H phức chất [Pt(sed)]123a, [Pd(sed)]123b;R 5 = OCH3,R 3 = H phứcchất[Pt(5msed)]124a, [ P d ( 5 m s e d ) ]124b;R 5 = H, R 3 =t-Bu phức chất [Pt(3tbsed)]125a,

[Pd(3tbsed)]125b;R 5 =t-Bu,R 3 = H phức chất

[Pt(5tbsed)]126a[Pd(5tbsed)]126b;R 5 =t-Bu, R 3 =t-Bu củaphứcchất[Pd(3,5tbsed)]127.

Sơđồ3.3.Sơđồtổnghợp9phứcchất123a,b;124a,b; 125a,b;126a,b;127 Để thuận tiện cho việc quy kết Việc đánh số thứ tự, kí hiệu các proton củacác phức như sau: Phức123như trongHình 3.17; phức124như trongHình

3.18;phức125như trongHình 3.21;phức126như trongHình 3.19;phức127như trongHình3.26.PhổNMRcủa5phốitửH2sed,H25msed,H23tbsed,H25tbsed,H23,5tbsed được đưa ra ởPhụ lục III(PL 144÷PL 155) và phổ NMR của 9 phứcchất123a, 123b,

124a, 124b, 125a, 125b, 126a, 126b, 127được đưa ra ởP h ụ l ụ c III(PL 212÷PL

255) Các tín hiệu cộng hưởng trên phổ 1 H, 13 C-NMR của 9 phứcchất123a, 123b,

124a, 124b, 125a, 125b, 126a, 126b, 127được liệt kê đầy đủ trênBảng3.7,Bảng3.8,Bảng3.9,Bảng3.10,Bảng3.11.

Trên phổ 1 H-NMR của 9 phức chất không xuất hiện tín hiệusingletđặc trưngcủa proton nhóm OH gắn với vòng thơm của phối tử tại vị trí C-2 ởδ H 13,17; 12,67;13,81; 12,98; 13,62 ppm lần lượt của phối tử H2sed; H25msed; H23tbsed; H25tbsed;H23,5tbsed(đại diện Hình 3.16)là bằng chứng cho thấy H tách ra và O liên kết vớiionkimloạitrungtâm.Bêncạnhđó,trênphổ 13 C-

NMRcủaphứcchất[Pd(3,5tbsed)]127 (đạidiệncho9phứcchất)lạixuấthiệntínhiệucộn ghưởngcủa

C nhóm C-O ở các vị tríδ C 164,13 (C-2) Trong khi tín hiệu này có độ chuyển dịchhóa học 167,59 của phối tử H23,5tbsed112etương ứng Hai dữ kiện này là bằngchứng cho thấy O tham gia phối trí với ion kim loại trung tâm Mộtv ị t r í p h ố i t r í nữagiữaphốitửvàionkimloạitrungtâmđượcthựchiệnquanguyêntửchođiệnt ử N Bằng chứng này được chứng minh qua sự thay đổi về độ chuyển dịch hóa họccủa nguyên tử C liên kết với N khi chuyển từ phối tử tự dov à o p h ứ c c h ấ t t ư ơ n g ứng Cụ thể, C nhóm C=N cộng hưởng ởδ C 158,04 (C-7) trên phổ của phối tửH23,5tbsed112enhưng trên phổcủa phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127c ộ n g h ư ở n g t ạ i δ C 159,92 Kết quả nghiên cứu của 8 phức chất còn lại của dãy H 2L 2 123a, 123b,124a,124b,125a,125b,126a,126bcókết quảtươngtựphântích như trên.

Bảng 3.7.Dữliệuphổ NMR củaphối tử112avà phức chất123a,123b

H 2 sed112a [Pt(sed)]:123a [Pd(sed)]:123b δ C a’,b δ H a’,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz)

Hình 3.16.Phổ 1 H-NMR của phối tửH23,5tbsed112e

Hình3.17.Phổ 1 H-NMR giãncủa phức chất[Pt(sed)]123a

Hình3.18 Phổ 1 H-NMRgiãncủaphứcchất[Pd(5msed)]124b

Hình3.19.Phổ 1 H-NMR giãncủaphứcchất [Pd(5tbsed)]126b

- Tínhiệusin gl et củahaiprotonvinylicnitrogen dờivềtrường thấptại δ H

126a, 126bđiều đó khẳng định carbon gắn proton vinylic nitrogen đã liên kết vớimột nguyên tử carbon bậc 4 bên cạnh nên không có sự cộng hưởng lên protonvinylicnitrogen-CH=N.

3,82;3,31;3,80;3,83;4,51;3,76(H-8)tươngứng123a,123b,124a,124b,126a, 126b;1 tín hiệusingletcủa 3 proton tạiδ H 3,69; 3,70 (3H,s,H-9)124a, 124bvà

1tínhiệusingletcủa 9proton tạiδ H 1 , 2 6 ; 1 , 9 4 ( 9 H , s,H-10; H-11; H12) 126a,126b. Bảng3.8.Dữliệuphổ NMR của phối tử112bvà phức chất124a,124b

H25msed112b [Pt(5msed)]:124a [Pd(5msed)]:124b δ C a,b δ H a,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz)

Bảng 3.9.Dữliệuphổ NMR của phối tử112dphức chất126a,126b

H 2 5 t bsed112d [Pt(5 t bsed)]126a [Pd(5 t bsed)]126b δ C a,b δ H a,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz)

12 31,42 1,27(s) 162,79 1,94(s) 164,46 1,26(s) a ĐotrongCDCl3; a DMSO, b 125MHz, c 500MHz Phổ 13 C-NMR cho thấy tín hiệu đặc trưng của 8 carbon gồm 6 tín hiệu củacarbon methin vòng thơm của phức chất123a,123b (Bảng 3.7);của 9 carbon củaphức chất124a,124b, (Bảng 3.8);12 carbon của phức chất126a,126b (Hình

3.20)trong số đó có một tín hiệu của carbon methin mang oxy dời về trường thấp tạiδ C 164,76–162,45 (C-2) và tín hiệu của carbon methylen mang nitơ tạiδ C 160,42–

Hình3.20.Phổ 13 C-NMRgiãncủaphứcchất [Pd(5tbsed)]126b

Phứcchất[Pt(3 t bsed)]125a, [Pd(3 t bsed)]125b

Trong 9 phức chất của dãy phối tử H2L 2 có nhóm thế đẩy điện tử của vòngthơm,phứcchất[Pd(3tbsed)]125bcónhómthếtạivịtríC-

3vàphứcchất[Pd(3,5tbsed)]127có nhóm thế tại vị trí C-3 và C-5, vì vậy hai phức125bvà127làmđạidiệnđểnghiêncứuphổhaichiềuHSQC,HMBC.

Phổ 1 H-NMR của 2 phức chất125a, 125bcho tín hiệu của 3 proton vòngthơm tạiδ H 7,40; 7,25 (H-4), 7,34; 7,25 (H-6), 6,53; 6,48 (H-5) Phân tích tín hiệutripletcủa proton vòng thơm tạiδ H 6,53; 6,48 (1H,t, J =7,5–8,0, H-5) cho thấyproton này đã tương tác với hai proton ở vị tríortho(C-4 và C-6) với hằng số tươngtácJ=7,5–8,0Hz.ĐiềuđóchứngtỏtạivịtrímetaC-

Hình3.21.Phổ 1 H-NMRcủa phứcchất[Pd(3tbsed)]125b

Hình3.23.PhổHMBC củaphức chất [Pd(3tbsed)]125b

Bảng 3.10.DữliệuphổNMR của phối tử112cvà phức chất125a,125b

H 2 3 t bsed112c [Pt(3 t bsed)]125a [Pd(3 t bsed)]125b δ C a’,b δ H a’,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz) δ C a,b δ H a,c ( J= Hz)

12 29,33 1,42(s) 29,17 1,44(s) 29,26 1,39(s) a’ ĐotrongCDCl3; a DMSO, b 125MHz, c 500MHz Trên phổ 13 C-NMR của phức chất125a, 125bcho tính i ệ u c ủ a 1 2 c a r b o n gồm6 c a r b o n v ò n g thơ m t ạ iδ C 161,64;1 6 4 , 0 4 ( C -

1 ) ; 1 1 4 , 2 5 ; 1 1 3 , 4 8 ( C - 5 ) tương ứng phức chất125a, 125b(Bảng 3.10), một carbon olefin liên hợp tạiδ C 155,73; 160,58 (C-7), mộtcarbonmethylenem a n g n i t o t ạ iδ C 34,93;59,47(C-8),bốn tín hiệu của nhómtert-butyl gắn với vòng thơm gồm một carbon bậc

4 tạiδ C 60,58; 89,13 (C-9), và 3 tín hiệu của carbon methyl tạiδ C 29,17 (C-10, C-11,C12) 125a,35,24(C-10);29,26C-11,C12)125b.

Dođ ộ d ị c h c h u y ể n h ó a h ọ c l à t ư ơ n g đư ơn gv ề t ừ n ê n t r ê n p h ổ N M R c ủ a phức chất127cho tín hiệu proton của một nữa phân tử Tín hiệu của 2 proton vòngthơm tạiδ H 7,44 (1H,d, J =2,5, H-4); 6,98 (1H,d, J =2,5, H-6); một tín hiệu củaproton olefin liên hợp với vòng thơm tạiδ H 7,75 (1H,s,H-7), một tín hiệusingletcủa hai proton methylenm a n g n i t o t ạ i δ H 3,73 (H-8) Ngoài ra còn có tín hiệusingletmethyl của 6 nhómmethyl (CH3) bậc 4tạiδ H 1,48, 1,28 ppm Phân tích tínhiệu của proton vòng thơm tạiδ H 7,44 (1H,d, J =2,5, H-4 ), 6,98 (1H,d, J

=2,5,H-6 ) cho thấy các proton này đã tương tácmetavới nhau với hằng số tương tác yếuJ= 2,5 Hz Điều đó chứng tỏ tại vị tríortho(C-3, C-5) đối với 2 proton này đã gắnnhómthế(Bảng3.11).

Việcgángiá trị 1 Hvà 1 3 C-NMRcủaphứcchất[Pd(3,5tbsed)]127dựavào các tươngtác trên phổ2 chiều HSQC vàHMBC (Bảng 3.11).

Bảng 3.11.Dữliệuphổ NMR của phốitử112evàphức chất127

Vịtrí H 2 3,5 t bsed112e Phứcchất[Pd(3,5 t bsed)]127 δ C a , b δ H a,c ( J= Hz) δ a , b C δ H a,c ( J= Hz) HMBC(HC)

Hình3.25.PhổHMBC củaphức chất [Pd(3,5tbsed)]127

Hình3.26.Phổ 13 C-NMRgiãn củaphứcchất[Pd(3,5tbsed)]127

5 (135,78) Các tương tác giữa H-6 [δ H 6,99 (1H,d, J=2,5)]/C-13 (33,82) và giữaH-

4[δ H 7,44(1H,d,J=2,5)]/C-9(36,05),C-13(33,82)đãkhẳngđịnhchínhxácvị trícủa cácnhómtert-butyl trongvòngthơm tạivịtrí C-3vàC-5(Hình3.25).

Từ việc phân tích phổ trên đây kết hợp tham khảo với số liệu phổ trong tàiliệuthamkhảo[51],[68],[70],[104]đãxácđịnhđượcphứcchất127.

Một số nhận xét về cấu tạo của phức chất (dạng 4 càng diimine N 2 O 2 ) cónhómthếđẩyđiệntửtrongvòngthơmtạivịtríR 3 vàR 5 :

Phân tích tín hiệu phổ NMR của 9 phức chất123a, 123b, 124a, 124b,

125a,125b, 126a, 126b, 127với các phối tử 4 càng tương ứng được đưa ra trênSơ đồ 3.3điđếnkếtluận:

-Trong vòng thơm không có nhóm thế tại R 5 = R 3 = H, tín hiệu dịch chuyểnvềtrườngcaotạiδ C 115,47;114,29của2phứcchất123a,123b.

-Trong vòng thơm có nhóm thế đẩy điện tử tại R 5 = OCH3, R 3 H124a,124b;R 5 =t-Bu, R 3 = H126a,126btín hiệu dịch chuyển về trường thấp xuất hiệnlần lượt tạiδ C 149,23; 141,02; 138,48 137,19 (C-5) lần lượt của 4 phức chất 124a,124b,126a,126b.

- Trong vòng thơm có nhóm thế đẩy điện tử tại R 5 = H, R 3 =t-Bu, tín hiệudịch chuyển về trường thấp xuất hiện lần lượt tại tạiδ C 140,18; 139,74 (C-3) của 2phứcchất125a,125b.

- Trong vòng thơm có nhóm thế đẩy điện tử tại R 5 =t-Bu, R 3 =t-Bu tín hiệudịchc huyển v ề trư ờ ng thấpxu ất hiệnlầ n l ượ t tạ itạ iδ C 140,77(C -

- Tại vị trí C-2, tín hiệu cộng hưởng của C trong vòng thơm liên kết với Odịchc h u y ể n v ề t r ư ờ n g t h ấ p c ộ n g h ư ở n g t ạ iδ C 1 6 2 , 4 5 ;1 6 4 , 7 6 ; 1 5 7 ,

- Tại vị trí C-7, tín hiệu cộng hưởng của C trong nhóm –C=N– dịch chuyểnvề trường thấp cộng hưởng tạiδ C 155,97; 160,42; 155,41; 148,91; 155,73;160,58;159,44; 159,82; 159,92 lần lượt của 9 phức chất123a, 123b, 124a, 124b,125a,125b,126a,126b,127.

3.4.3 Nghiêncứu cấu trúcphức chất Pt(II),Pd(II)với dãy phối tử4 càngH 2 L 3

Phứcchất Pt(II),Pd(II) với phốitửdãyH 2 L 3 :

Phứcchất128a,128b;N,N'-bis(5-bromo-salicylidene)-1,2-ethylenediamine-

Phứcchất129a,129b;N,N'-bis(5-iodo-salicylidene)-1,2-ethylenediamine - Phức chất130a, 130b;N,N'- bis(5-flouro-salicylidene )-1,2-ethylenediamine- Phứcchất131.

Sơ đồ tổng hợp phức chất Pt(II), Pd(II) với các phối tử 4 càng dãy

H2L 3 đượcđưa ra trênSơ đồ 3.4với R 5 = Cl phức chất [Pt(5Clsed)]128a, [Pd(5Clsed)]128b;với R 5 = Br phức chất [Pt(5Brsed)]129a, [Pd(5Brsed)]129b;với

R 5 = I phức chất[Pt(5Ised)]130a,[Pd(5Ised)]130b;với R 5 =F củaphức chất [Pd(5Fsed)]131.

Sơđồ 3.4.Sơđồ tổnghợp 7 phức chất dạng4càng128a,b,129a,b,130a,b,131

Nghiêncứu mối tươngquan cấu trúc- hoạt tính sinh họccủa phức chất

Mộtsốlượnglớnphứcchấtcủaki mloạichuyểntiếpvớicácphốitửbazơSchiffđãđượccôngbốtrênthếgiới.Trongsốđó,phứcchấtkimloạichuyểntiếp với phối tử bazơ Schiff 4 càng N2O2, dạng 2 càng NO với nguyên tử N cho điện tửvà nguyên tử O liên kết hóa trị với ion kim loại M(II) Nhiều công trình đã công bốhoạt tính sinh học, đặc biệt khả năng ức chế tế bào ung thư Hoạt tính sinh học củaphức chất phụ thuộc vào khả năng phức chất hòa tan màng lipid của tế bào. Năm1889 tác giả Overtone đã nghiên cứu về hoạt tính sinh học, đến năm 1964lý thuyếtchelate của tác giả Tweedy[120] đã phát triển ý tưởng của Overtone được lý giảinhư sau: Màng lipid bao quanh tế bào, hoạt tính sinh học của phức chất phụ thuộckhả năng hòa tanm à n g l i p i d H ơ n n ữ a , h o ạ t t í n h c ủ a p h ứ c c h ấ t c ó l i ê n q u a n đ ế n việc hình thành các liên kết hydro thông qua các nhóm bazơ Schiff (–C=N–) với cáctrung tâm hoạt động của các tế bào Chính vì vậy, nhóm (–C=N–) đóng một vai tròquan trọng trong hoạt tính sinh học Hoạt tính của phức chất phụ thuộc vào cấu trúchình học, yếu tố không gian, bản chất của các ion kim loại, tính chất của phối tử, sựphối trí, tính kị nước, kị lipid, vị trí nhóm thế trên vòng thơm, nồng độ của phứcchất.

Mối quan hệHoạt tính – cấu trúcđã được chứng minh qua các công trình đãcôngbốtrênthếgiới[12],[24],[53],[86],[87],[114],[121],[122],[123], [124],

Như phần tổng quan đã nghiên cứu, phức chất với phối tử hữu cơ bazơ Schiffđi từ salicylaldehyde và 1,2-phenylendiamine hoặc dẫn xuất 1,2-phenylendiaminekhông thể hiện hoạt tính như mong muốn Cụ thể với phối tử dạng này chúng tôikhông đi sâu mà chỉ tổng hợp 2 phức chất [Pt(spd)]121a[Pd(spd)]121b Kết quảkhông có hoạt tính kháng ung thư, phù hợp với các công trình đã công bô [73], [74],[75],[76],[78],[79],[80], [81].

Phứcchấtvới phốitửhữucơbazơSchiffđitừsalicylaldehydevàcis-,trans-1,2- cyclohexanediaminecóhoạttínhyếu.Kếtquảphứcchất[Pd(cis-scd)]122bcócấu hìnhciscóhoạt tínhkémhơn phứcchất [Pd(trans-scd)]122dcó cấu hình trans.Như giới thiệu ở phần tổng quan [66], [67], [68], [69], [72], phức chất củaphối tử đi từ salicylaldehydephản ứng với 1,2-ethylenediamine hoặc dẫn xuất1,2-ethylenediamine (dạng 4 càng diimine) có hoạt tính sinh học mong muốn Phức chất[Pt(sed)]123a c óho ạ t tí nh tố tn hấ tt ro ng dãyph ốitử H2L 2 doch úngk hông cónh ó mthế trong vòng thơm nên cấu trúc không khềnh càng, chúng linh động xâm nhập hòatanmànglipidbaoquanhtếbàoungthưvàứcchếnó.Trongvòngthơmcónhóm thế đẩy điện tử, chúng có hoạt tính cụ thể như phức chất [Pt(5tbsed]126amặc dùhoạt tính yếu hơn phức chất không có nhóm thế Phân tích ở trên là do trên chelatecủa phức chất, sự phân cực của ion kim loại chia sẻ điện tích dương với nhóm chođiệntử,cụthểlàchiasẽđiệntíchdươngcủaionkimloạiPt(II)vớinguyêntửchoN của nhóm bazơ Schiff (–C=N–) Hơn nữa, nó làm tăng sự chuyển dịch electron πtrong toàn vòng chelate, dẫn đến phức chất có khả năng xâm nhập và hòa tan mànglipid, ion kim loại liên kết với các enzyme vi sinh vật, dẫn đến việc phá vỡ các ràocản của lớp màng lipid của tế bào gây ức chế sự tăng trưởng tế bào ung thư Ngượclại nhóm hút điện tử trong vòng thơm, làm giảm đi electron π trong toàn vòngchelate, thực tế các phức chất128a, 128b, 129a, 130akhông có hoạt tính kháng ungthư.

Mối quan hệ giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc của phức chất dạng 2 càngmonoamine NO, được tiếp tục nghiên cứu và đi đến những khẳng định xác đáng bởicác nhà khoa học như phối tử có cấu hình bất đối xứng đồng phân đối quangRvàSchohoạttínhsinhhọckhácnhau[85].

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy phức chất không có nhóm thếtrong vòng thơm, có cấu hình(R)có hoạt tính tốt hơn cấu hình(S).Cụ thể phức chất[Pd(R-spa)2]132bcú chỉ số IC50 =28,06 àM (KB); 24,91àM (Lu); phức chất[Pd(S- spa)2]132dcú chỉ số IC50= 32,76 àM (KB); 44,91àM (Lu) so sỏnh cựng vớihaidòngtếbàoungthưlàKBvàLu[139].

Phức chất có nhóm thế đẩy điện tử có hoạt tính tốt hơn nhóm hút điện tử, cụthể như sau [Pd(S-5mspa)2]133cú chỉ số IC50 =101,41àM (KB); 166,18 àM (Hep-

G2); 115,05 àM (Lu); 100,01 àM (MCF-7) Phức chất [Pd(R-5Clspa)2]135acú chỉsố IC50 =205,85 àM

(KB); 205,85àM (Hep-G2); 124,83 àM (Lu); 191,55 àM(MCF-7)[105].

Tiếp tục nghiên cứu phức chất dạng 2 càng NO khi thay thế phối tử có nhómhút điện tử Cl, Br, I bằng nguyên tử F hút điện tử mạnh nhất trong nhóm halogenevà nguyên tử F có khả năng duy nhất của các nguyên tử trong nhóm halogene làtương tác từ trong vòng thơm thứ nhất mà nó gắn vào tại vị trí (C-5) cho tín hiệudoubletcủa các nguyên tử carbon, cho kết quả hoạt tính kháng ung thư tốt nhất Cụthể như sau: Phức chất [Pd(R-5Fspa)2]138bcú chỉ số IC50 =11,10 àM

T Viết tắt Tênphốitử Công thứccấutạo

Phức chấtvới phối tửdạng 4 càng:

Phức chất của phối tử đi từ salicylaldehyde với 1,2-phenylendiamine khôngcóhoạttính.

Phức chất của phối tử đi từ salicylaldehyde vớicis- vàtrans-1,2- cyclohexanediamine có hoạt tính yếu, phức chất có cấu hìnhciscó hoạt tính kém hơn cấu hìnhtrans.

Phức chất của phối tử đi từ salicylaldehydehoặc dẫn xuất salicylaldehydephản ứng với 1,2-ethylenediamine có hoạt tính sinh học khá tốt: Phức chất không cónhóm thế trong vòng thơm, có hoạt tính tốt.P h ứ c c h ấ t c ó n h ó m t h ế đ ẩ y đ i ệ n t ử trong vòng thơm, có hoạt tính trung bình Phức chất có nhóm hút đẩy điện tử trongvòngthơm,khôngcóhoạttính

PhứcchấtPt(II) cóhoạttính vàphức chấtPd(II)khôngcóhoạttính

Phức chấtvới phối tửdạng 2 càng:

Phức chất không có nhóm thế trong vòng thơm hoạt tính tốt hơn phức cónhóm thế đẩy và hút điện tử trong vòng thơm (ngoại trừ phức có nhóm thế hút điệntửF).

PhứcchấtPd(II) cóhoạttính vàphức chấtPt(II)khôngcóhoạttính

Phứcchấtcónguyênt ử F trong vòngthơmcóhoạttínht ố t nhấtt r o n g dãyp hốitử dạng2càngNO

Bảng3.27.Bảngtổngkếtcác phứcchất Pt(II),Pd(II)với phốitửbazơSchiff 4càng và 2càng

N,N'-bis(3-tert-butyl- salicylidene)-1,2- ethylenediamine

N,N'-bis(5-tert-butyl- salicylidene )-1,2- ethylenediamine

N,N'-bis(5-tert-butyl- salicylidene)-1,2- ethylenediamine

Luận án đã nghiên cứu tổng hợp71 chấtvà thăm dò hoạt tính sinh học củacác phức chất Cấu trúc của các chất được chứng minh bằng các phương pháp phổIR, ESI-MS, 1 H-NMR, 13 C-NMR và giá trị alpha D (đối với phức chất với phối tử 2càng).

1 Đã tổng hợp 8 salicylaldehyde có các nhóm thế tại vị trí R 3 , R 5 khác nhaubằngphảnứngReimer–Tiemann.

2.Đãtổnghợpvà xácđịnh cấutrúc của25phối tửbazơSchiff.

3 Đã tổng hợp và xác định cấu trúc 38 phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tửbazơSchiff4càngvàphốitử 2càng.

4.Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư của 24 phức chất trên 4 dòngtế bào ung thư: Ung thư biểu mô (KB), ung thư gan (Hep-G2), ung thư phổi (Lu),ung thưvú (MCF-7).K ế t q u ả c h o t h ấ y c ó 10/24phức chất thể hiện hoạt tính gâyđộc tế bào ung thư ở cỏc mức độ khỏc nhau, cú4/10phức chất cú hoạt tớnh < 20àM (123a, 126a,138b,

138c).Đặc biệt, phức chất123agiỏ trịIC50đạt 3,14 àM(KB), 3,57 àM (Hep-G2) và giỏ trị này gần bằng so với chất chuẩn ellipticine [IC50đạt 2,03 àM (KB) và 2,47 àM (Hep-G2)] Phức chất [Pd(R-5Fspa)2]138bcú cú giỏtrị IC50trờn 4 dũng tế bào ung thư như sau: giỏ trịIC50đạt 11,10 àM (KB), 6,69 àM(Hep- G2),8,04(Lu),16,64àM(MCF-7).

- Phức chất của Pd(II) cấu hình (R) có hoạt tính kháng ung thư tốt hơn cấuhình (S).Phức chấtcủa Pt(II)khôngcó hoạttínhkhángungthư (Hệ 2càng).

- Phứcchấtcủa Pd(II)khôngcóhoạttính khángungthư(Hệ4càng).

5.Đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật của 2 phối tử114a, 114bvà 6 phức chất121b, 122b, 122d, 123b, 132b, 132ctrên các dòng vi sinh vật kiểm địnhGram

(+):Staphylococcusaureus,Bacillussubtilis,Lactobacillusfermentum;Gram(-):Salmonella enterica, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa và nấm: candilaalbican.Kếtquả chothấy cácmẫu đềukhông cóhoạttính khángvi sinhvật.

Như vậy, các kết quả nghiên cứu đã góp phần cung cấp dữ kiện cho việcnghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học của các phức chấtPt(II),Pd(II)vớicácphốitửhữucơbazơSchiff4càngvà2càng.

NHỮNGĐÓNGGÓPMỚI CỦA LUẬNÁN Đãtổnghợpđược25phốitửbazơSchiffnhờphảnứngngưngtụtừsalicylaldehydecó các nhómthếtạivịtríR 3 ,R 5 khácnhauv ớ i hợpchấtdiaminebậ c

1là:1,2-phenylendiamine,cis-vàtrans-1,2-cyclohexanediamine,1,2-ethylenediamine và với monoamine bậc 1 là:(R)- và (S)-1-phenylethylamine Xác định cấutrúc phốitửbằngcácphươngphápphổIR,ESI-MS, 1 H-NMR, 13 C-NMR.

Lần đầu tiên ở Việt Nam đã tổng hợp được38 phức chấtPt(II), Pd(II) vớiphối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2và 2 càng NO Xác định cấu trúc bằng cácphương pháp phổ IR, ESI-MS, 1 H-NMR, 13 C-NMR, HSQC, HMBC và đo alpha D(đochophứcchấtvớiphốitử dạng2càng). Đã thử hoạt tínhg â y đ ộ c t ế b à o c ủ a p h ứ c c h ấ t t r ê n 4 d ò n g t ế b à o u n g t h ư Kết quả cho thấy có10phức chất có hoạt tính kháng lại các dòng tế bào ung thư ởcác mức độ khác nhau, trong đó có4/10phức chất cú hoạt tớnh

Tiêu đề	Nghiên Cứu Tổng Hợp, Xác Định Cấu Trúc Và Thăm Dò Hoạt Tính Sinh Học Của Một Số Phức Chất Pt(II), Pd(II) Với Phối Tử Bazơ Schiff
Tác giả	Lâm Quang Hải
Người hướng dẫn	GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, TS. Nguyễn Quang Trung
Trường học	Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Chuyên ngành	Hóa Hữu Cơ
Thể loại	luận án tiến sĩ hóa học
Năm xuất bản	2017
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	220
Dung lượng	5,55 MB