Nghiên cứu tính đa hình gen cyp2c9, vkorc1 và liều thuốc chống đông kháng vitamin k ở bệnh nhân thay van tim cơ học

BỘGIÁODỤCVÀ ĐÀOTẠO BỘY TẾ TRƯỜNGĐẠIHỌCYHÀ NỘI PHẠMTHỊ THÙY NGHIÊNCỨUTÍNHĐAHÌNHGENCYP2C9,VKORC1VÀ LIỀUTHUỐCCHỐNGĐƠNGKHÁNGVITAMINKỞBỆN HNHÂNTHAYVANTIMCƠHỌC Chuyênngành họcMãsố : Hoá sinh y 62720112 LUẬNÁN TIẾN SĨYHỌC Ngườihướngdẫnkhoahọc: GS.TS.TẠ THÀNHVĂN PGS.TS.PHẠMTRUNGKIÊN HÀNỘI -2020 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, trước hết, tơi xin bày tỏ lịng tri ân sâu sắctới GS TS Tạ Thành Văn, Chủ tịch Hội đồng Trường, Nguyên Hiệu trưởng,Trưởng Bộ mơn Hóa sinh Trường Đại học Y Hà Nội PGS TS Phạm TrungKiên,PhóchủnhiệmkhoaYDược,ĐạihọcQuốcGiaHàNội,nhữngngườithầy tận tụy giúp đỡ, động viên hướng dẫn trình học tập,nghiêncứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạoSau Đại Học, tồn thể q thầy cơ, cán Bộ mơn Hóa Sinh,Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình thựchiệnluậnánnày Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến Ban Giám hiệu, quý thầy cô,cánbộtrongBộmônYDượchọccơsở,TrườngĐạihọcYDược,ĐạihọcQuốc Gia Hà Nội, tạo điều kiện thuận lợi cho q trình họctậpvà nghiên cứu Tơi xin bày tỏlịng biếtơnđếnBanG i m đ ố c , P h ò n g k ế hoạch t ổ n g hợpcùng toàn thể bácsỹ, điều dưỡngvàkỹthuậtviênKhoaXétn g h i ệ m , KhoaKhámbệnh,BệnhviệnTimHàNộiđãgiúpđỡtơi trongqtrìnhthựchiện luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn bệnh nhân gia đình họ, nhữngngườiđãđóng góp lớn chosự thành cơng luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám hiệu, TrườngĐại học Y Dược Thái Nguyên, tồn thể q thầy cơ, bạn bè, đồng nghiệpđãgiúp đỡtơitrong qtrình họctập, nghiên cứu vàthực luậnán Cuối cùng, tơi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng tình yêuthương bố mẹ ủng hộ, động viên chồng, hai anhchịemtronggiađình,nhữngngườiđãlnởbêntơi,làchỗdựavữngchắc đểtơi n tâmhọc tập hoàn thành luận án Hà Nội, Ngàyt h n g n ă m 2 PhạmThị Thùy LỜICAMĐOAN Tôi Phạm Thị Thùy, nghiên cứu sinh khóa 35 Trường Đại học Y HàNội,chuyên ngành Hóa Sinh YHọc, xin camđoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫncủaThầyTạThànhVănvà ThầyPhạmTrungKiên Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác đãđượccông bốtại Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác,trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơinghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu tráchnhiệmtrước pháp luật vềnhững camkết Hà Nội, ngày tháng năm 2020Ngườiviết camđoan PhạmThịThùy CHỮVIẾTTẮT Từviếttắt ACC/AHA BMI Bp bazơCYP2C9 DNA EF HMWK IDI &WPR O I359L LeucineINR ISI PCR genPTA PT R144C RNA TTR trịVKA TM UTR mãVKORC1 Từg ố c tiếngAnh AmericanCollegeof Cardiology/ AmericanHeartAssociation BodyMassIndex Basepair CytochromeP4502C9 Deoxyribonucleicacid Hightmolecularweighki ninogen InternationalDiabetesInstitute& RegionalOfficefortheWesternPacific Isoleucine359Leucine NghĩatiếngViệt Hội Tim mạch học Hoa Kỳ vàHiệphộiTimmạchHoaKỳ Chỉsốkhốicơthể Cặp Axítdeoxyribonucleic Chứcnăngtâmthuthấttrái Kininogenphântửlượngcao Hiệphộiđáiđườngcácnướcchâ Đahìnhtạibộbamãhố359,mã hố Isoleucine InternationalNormalizedRatio Chỉsốchuẩnhóaquốctế InternationalSensitivityIndex Độnhạycủalơthromboplastin dùng so với thromboplastinchuẩncủaTổchứcYt ếThếgiới Polymerase ChainReaction Phản ứng chuỗi khuếch đại Plasma-thromboplastinantecedentTiềnchấtthromboplastinhuyết tương Prothrombintime Thờigian prothrombin Arginin144Cystein Đahìnhtạibộbamãhố144,mã hốArgininhoặcCystein Ribonucleic acid Axitribonucleic TimeinTherapeuticRange Thời gian khoảng điều VitaminKantagonists Thuốcchốngđơngkhángvitamin K Transmembranehelices VịngxoắnxunmàngTF Yếutổtổchức Untranslatedregion Vùng không dịch VitaminKepoxidereductase complexsubunit1 MỤCLỤC ĐẶTVẤNĐỀ CHƯƠNG1.TỔNGQUAN .3 1.1 Tổngquanthayvantimcơhọc .3 1.1.1 Bệnh lývantim 1.1.2 Phẫu thuật thay van timcơ học 1.2 Huyếtkhốiởbệnhnhânsauthayvantimcơhọc .5 1.2.1 Sinhlýqtrình đơngcầmmáu 1.2.2 Cơchếhìnhthànhhuyếtkhốiởbệnhnhânsauthayvantimcơhọc .10 1.2.3 Điềutrịphịngngừahuyếtkhốiởbệnhnhânsauthayvantimcơhọc 12 1.3 Tổngquanthuốcchốngđôngacenocoumarol 14 1.3.1 Dượclý cơchếtác dụng 14 1.3.2 Chỉđịnhvà chốngđịnh .16 1.3.3 Điềutrịthuốcacenocoumarolởbệnhnhânsauthayvantimcơhọc 17 1.3.4 Cácyếu tốtươngtác vớithuốc acenocoumarol 20 1.4 TổngquangenCYP2C9vàVKORC1 21 1.4.1 Đahìnhđơnnucleotid 21 1.4.2 Tổngq ua ng en CY P2 C9 m ố i l i ên q ua nv ới l i ều t h uố c acenoco umarol 23 1.4.3 GenVKORC1vàmối liênquanvới liềuthuốcacenocoumarol 31 1.5 Tìnhhìnhnghiêncứutrênthếgiới 37 CHƯƠNG2.ĐỐITƯỢNGVÀPHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU 40 2.1 Đốitượngnghiêncứu 40 2.1.1 Tiêuchuẩn lựachọn bệnh nhân 40 2.1.2 Tiêuchuẩn loạitrừ 40 2.2 Phươngphápnghiêncứu 40 2.2.1 Cỡmẫu nghiêncứu 40 2.2.2 Các chỉsố,biến số nghiêncứu 41 2.2.3 Hóachấtvàtrang thiếtbịnghiên cứu 43 2.2.4 Sơđồthiết kếnghiên cứu 45 2.3 Thờigianvàđịađiểmnghiêncứu 49 2.3.1 Địa điểmnghiêncứu 49 2.3.2 Thờigiannghiên cứu .49 2.4 Xửlýsốliệu 49 2.5 Cácloạisaisốvàcáchkhắcphục 49 2.5.1 Saisốmắc phải 49 2.5.2 Cáchkhắcphụcsai số .50 2.6 Vấnđềđạođứctrongnghiêncứuysinh 50 CHƯƠNG3.KẾTQUẢNGHIÊNCỨU 51 3.1.Đặcđiểmlâm sàng,cậnlâmsàngvàtínhđahìnhgenCYP2C9*3,VKORC11639G>A,1173C>Tởbệnhnhânthayvantimcơhọc .51 3.1.1 Một số đặc điểmlâmsàngởnhómnghiên cứu 51 3.1.2 Mộtsố đặc điểmcận lâmsàngởnhómnghiêncứu 57 3.1.3 TínhđahìnhgenCYP2C9*3,VKORC1-1639G>Avà1173C>T ởnhómnghiêncứu 60 3.2.Mốil i ên qu an giữađặcđi ểm lâmsàng,cận l âm sàngvàđa hìnhg en C YP2C9*3,VKORC1-1639G>A,1173C>Tvớiliềuthuốcacenocoumarol ởbệnhnhânthayvantimcơhọc 69 3.2.1 Mối liên quangiữađặcđiểmlâmsàngvớiliềuthuốcacenocoumarol 69 3.2.2 Mốiliênquangiữađặcđiểmcậnlâmsàngvớiliềuthuốcacenocoumar ol 75 3.2.3 Mốiliênquangiữa kiểugenCYP2C9*3,VKORC1-1639G>A và1173C>Tvớiliềuthuốcacenocoumarol .77 3.2.4 Phântíchhồiquytuyếntínhcácyếutốảnhhưởngđếnliềuthuốcacenoco umarol 81 CHƯƠNG4.BÀNLUẬN 87 4.1.Đặcđiểmlâm sàng,cậnlâmsàngvàtínhđahìnhgenCYP2C9*3,VKORC11639G>A,1173C>Tởbệnhnhânthayvantimcơhọc .87 4.1.1 Một số đặc điểmlâmsàngởnhómnghiên cứu 87 4.1.2 Mộtsố đặc điểmcậnlâmsàngởnhómnghiên cứu 96 4.1.3 TínhđahìnhgenCYP2C9*3,VKORC1-1639G>Avà1173C>T ởnhómnghiêncứu 97 4.2.Mốiliênquangiữađặcđiểmlâmsàng,cậnlâmsàngvàđahìnhgenC YP2C9*3,VKORC1-1639G>A,1173C>Tvớiliềuthuốcacenocoumarol ởbệnhnhânthayvantimcơhọc 102 4.2.1 Mối liên quangiữađặcđiểmlâmsàngvớiliềuthuốcacenocoumarol 102 4.2.2 Mốiliênquangiữađặcđiểmcậnlâmsàngvớiliềuthuốcacenocoum arol .107 4.2.3 Mốiliênquangiữa kiểugenCYP2C9*3,VKORC1-1639G>A và1173C>Tvớiliều thuốcacenocoumarol 108 4.2.4 Phântíchhồiquytuyếntínhcácyếutốảnhhưởngđếnliềuthuốcacenoco umarol 112 KẾTLUẬN 120 KIẾN NGHỊ .123 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐLIÊN QUAN ĐẾNLUẬNÁN TÀI LIỆU THAM KHẢOPHỤLỤC DANHMỤCBẢNG Bảng 1.1 Một sốloạithuốcchốngđơngkhángVitaminK .13 Bảng 1.2 Một sốđa hình đơnnucleotid củagen CYP2C9 27 Bảng 1.3 TầnsốxuấthiệncácđahìnhgenCYP2C9ởmộtsốchủngtộctrênthế giới 28 Bảng 1.4 TầnsốxuấthiệncácbiếnthểditruyềngenVKORC11639G>Avà1173C>Tở mộtsốquốcgia 34 Bảng 2.1 Trìnhtự mồi khuếchđạiđoạn gen chứacác alen 47 Bảng 3.1 Đặc điểmvềtuổivà giớicủanhómnghiêncứu .51 Bảng 3.2 Đặc điểmvềchỉsố BMIcủa nhómnghiên cứu 52 Bảng 3.3 Mộtsố yếut ố nguycơ,ngunnhân vàvịtríthayvantimởnhó mnghiêncứu .53 Bảng 3.4 Đặc điểmvề thời giansau thayvan cơhọc 54 Bảng 3.5 Đặc điểmvềtiền sử biến chứngxuấthuyết 54 Bảng 3.6 Đặc điểmvề tiền sử huyết khối nhómnghiêncứu 55 Bảng 3.7 Mộtsố thuốcdùng phốihợp ởnhómnghiêncứu 56 Bảng 3.8 Mộtsố số xétnghiệmhóa sinh ởnhómnghiên cứu 57 Bảng 3.9 Mộtsố sốhuyết họccủa nhómnghiêncứu 58 Bảng 3.10.M ộ t s ố c h ỉ s ố đ ô n g m u nhómnghiên cứu 58 Bảng3.11.Đ ặ c đ i ể m vềđiệntimvàsiêuâmtimởnhómnghiêncứu 59 Bảng 3.12.T ầ n s ố alenvà kiểu gen CYP2C9*3ở nhómnghiên cứu .62 Bảng 3.13.T ầ n số alenvà kiểu genVKORC1-1639G>A 64 Bảng3.14.TầnsốalenvàkiểugenVKORC11173C>Tởnhómnghiêncứu .67 Bảng 3.15.M ố i liênquangiữatuổivới liềuthuốc acenocoumarol 69 Bảng 3.16.M ố i liênquangiữagiớivới liềuthuốc acenocoumarol 70 Bảng 3.17.M ố i l i ê n quan giữachỉ số BMI vớiliều thuốc acenocoumarol 70 Bảng 3.18.Mốiliênquangiữamộtsốyếutốnguycơvớiliềuthuốcacenocoumarol 71 Bảng 3.19.Mốiliênquan nguyên nhânthay vantimvớiliều thuốcacenocoumarol 72 Bảng 3.20.M ố i l i ê n q u a n g i ữ a v ị t r í t h a y v a n t i m v i l i ề u t h u ố c acenocoumarol 72 Bảng 3.21.M ố i liênquangiữat h i giansauthayvanvới liềuthuốcacenocoumarol 73 Bảng 3.22.M ố i liênquangiữamộtsốloạithuốcđượcdùngphốihợpvớ iacenocoumarol 74 Bảng 3.23.M ố i liênquangiữađặcđiểmvềđiệntimvớiliềuthuốcaceno coumarol 75 Bảng 3.24.Mối liên quan mộtsốđặcđiểm vềs i ê u â m t i m v i l i ề u thuốcacenocoumarol .76 Bảng 3.25.M ố i l i ê n q u a n g i ữ a k i ể u g e n C Y P C * v i l i ề u t h u ố c acenocoumarol .77 Bảng 3.26.M ố i liênquangiữakiểugenphốihợpVKORC11639G>Avà1173C>Tvớiliều thuốcacenocoumarol 80 Bảng 3.27.P h â n tíchhồiquyđơnbiếnvàđabiếncácchỉsốnhântrắcảnhhư ởngđếnliềuthuốcacenocoumarol 81 Bảng 3.28.P h â n tíchhồiquyđơnbiếnvàđabiếncácyếutốditruyềnảnhhư ởngđếnliềuthuốcacenocoumarol 82 Bảng3.29.P h â n tíchhồiquyđabiếncácyếutốlâmsàng,cậnlâmsàngvàditruy ền ảnh hưởngđếnliềuthuốc acenocoumarol .83 Bảng 3.30.P h â n tíchhồiquy đabiếncácchỉsốnhântrắcvàditruyềnảnhhưởngđếnliềuthuốcacenoc oumarol 85 Bảng4.1 TầnsốalenvàkiểugenCYP2C9*3ởmộtsốquốcgiatrênthếgiới 98 Bảng 4.2 Tầnsốalen kiểugenVKORC1-1639G>Aởmộtsố quốcgia/dân tộc thếgiới 100 Bảng 4.3 Tầnsố alen kiểugen VKORC1 1173C>T ởmộtsố quốc giatrênthế giới 101