Nghiên cứu tạo tiểu phân albendazol ứng dụng trong bào chế viên nén

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG ĐỨC TRUNG NGHIÊN CỨU TẠO TIỂU PHÂN ALBENDAZOL ỨNG DỤNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG ĐỨC TRUNG Mã sinh viên: 1701626 NGHIÊN CỨU TẠO TIỂU PHÂN ALBENDAZOL ỨNG DỤNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên TS Nguyễn Văn Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ kính trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên TS Nguyễn Văn Hải quan tâm, động viên, tận tình dạy cho em kiến thức chuyên môn, học thực tiễn, tạo điều kiện thuận lợi để em hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS Phạm Văn Hùng, người thầy, người anh truyền lửa tình yêu khoa học Trong bước đường nghiên cứu khoa học thật may mắn cho em anh hướng dẫn, bảo thứ tận tình cho em, ln cho em lời khun bổ ích khó khăn để em có hướng đắn, giúp em có động lực gần năm em thực nghiên cứu khoa học Em xin chân thành cảm ơn thầy, cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược - trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo nhiều điều kiện thuận lợi để em hồn thành khóa luận Cảm ơn bạn Ngơ Thị Huyền, bạn Ngơ Văn Tiệp, bạn Hồng Thị Ánh Nhật, bạn Hà Huy Thái, em Trương Huy Khôi em làm nghiên cứu phịng thí nghiệm tổ bào chế cơng nghiệp ln đồng hành, giúp đỡ động viên tinh thần em nhiều suốt khoảng thời gian khó khăn vừa qua Em xin cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, suốt năm học đại học ln truyền đạt tri thức, ln cho em cảm thấy gắn bó, ấm áp để lại cho em nhiều kí ức tươi đẹp Em xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ người thân gia đình u thương, ủng hộ vơ điều kiện bước đường để tơi có ngày hơm Cuối cùng, em xin cảm ơn thân cố gắng, nỗ lực suốt khoảng thời gian vô giá vừa qua Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Dương Đức Trung MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ ALBENDAZOL 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý, hóa 1.1.3 Đặc tính sinh dược học 1.1.4 Độ ổn định 1.1.5 Đặc tính dược động học 1.1.6 Một số biện pháp cải thiện độ hòa tan albendazol 1.1.7 Một số chế phẩm chứa albendazol lưu hành thị trường 1.2 TỔNG QUAN VỀ KẾT TINH HÌNH CẦU 1.2.1 Kết tinh hình cầu 1.2.2 Sơ lược phương pháp kết tụ hình cầu 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ TẠO TIỂU PHÂN BẰNG PHƯƠNG PHÁP KẾT TỤ HÌNH CẦU 12 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 15 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.3.1 Phương pháp bào chế 15 2.3.2 Phương pháp đánh giá 18 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu trình bày kết 23 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH MỘT SỐ CHỈ TIÊU CỦA PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ALBENDAZOL 24 3.1.1 Tính đặc hiệu 24 3.1.2 Độ tuyến tính 24 3.1.3 Độ 24 3.1.4 Độ lặp lại độ xác trung gian 24 3.2 KẾT QUẢ XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ TIỂU PHÂN ALBENDAZOL 25 3.2.1 Xây dựng giản đồ pha bậc ba 25 3.2.2 Khảo sát số yếu tố thuộc cơng thức q trình kết tụ dược chất 29 3.2.3 Quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức quy trình bào chế tiểu phân albendazol 32 3.3 KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN ALBENDAZOL TỪ TIỂU PHÂN ĐÃ BÀO CHẾ ĐƯỢC 42 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn 42 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng loại lượng chất diện hoạt 43 3.3.3 Đề xuất số tiêu chất lượng viên nén 44 3.4 BÀN LUẬN 44 3.4.1 Tiềm ứng dụng quy mô công nghiệp 44 3.4.2 Bàn luận kiểm sốt tồn dư dung mơi sản phẩm 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 KẾT LUẬN 48 KIẾN NGHỊ 48 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ ALB AR Albendazol Aspect ratio (Tỷ lệ khung hình) BCS BSR Biopharmaceutics classification system (Hệ thống phân loại sinh dược học) Bridging liquid to solid ratio (Tỷ lệ thể tích chất lỏng bắc CLBC cầu chất rắn) Chất lỏng bắc cầu CT Công thức CI CPĐC DCM DĐVN Carr Index (Chỉ số nén Carr) Chế phẩm đối chiếu Dicloromethan Dược điển Việt Nam ĐHT FT-IR HHVL HPMC E5 HS Độ hòa tan Fourier-transform infrared (Quang phổ hồng ngoại biến đổi) Hỗn hợp vật lý Methocel E5 LV premium Hausner ratio (Tỷ số Hausner) IR MeOH MTHT PEG POL Phổ hồng ngoại Methanol Môi trường hòa tan Polyethylen glycol Poloxamer PVA PVP Polyvinyl alcohol Polyvinyl pyrrolidon PXRD RSD Powder X-ray diffraction (Phổ nhiễu xạ tia X) Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SA SD SLS TB Spherical agglomeration (Kết tụ hình cầu) Standard deviation (Độ lệch chuẩn) Natri lauryl sulfat Trung bình Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa albendazol lưu hành thị trường Bảng 1.2 Một số ví dụ dược chất kết tinh hình cầu Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 2.3 Thành phần công thức bào chế tiểu phân albendazol kết tụ hình cầu 15 Bảng 2.4 Khoảng biến thiên mục tiêu biến đầu 17 Bảng 2.5 Khoảng biến thiên cho phép mục tiêu biến đầu 17 Bảng 2.6 Công thức bào chế viên nén albendazol 17 Bảng 2.7 Mối tương quan mức độ trơn chảy số Carr, tỷ số Hausner [1] 19 Bảng 3.1 Tóm tắt kết thẩm định tính đặc hiệu .24 Bảng 3.2 Tóm tắt kết thẩm định độ tuyến tính 24 Bảng 3.3 Tóm tắt kết thẩm định độ 24 Bảng 3.4 Tóm tắt kết thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian 25 Bảng 3.5 Tỷ lệ dung môi để xây dựng giản đồ pha xác định vùng kết tinh albendazol 26 Bảng 3.6 Tỷ lệ dung môi để xây dựng giản đồ pha xác định vùng kết tụ albendazol 27 Bảng 3.7 Tỷ lệ thành phần kết mẫu kết tụ vùng kết tụ .28 Bảng 3.8 Thành phần kết khảo sát loại nồng độ polyme .29 Bảng 3.9 Thành phần kết khảo sát phối hợp loại polyme 31 Bảng 3.10 Kết độ hòa tan AR công thức polyme phối hợp 31 Bảng 3.11 Các biến đầu quy quy hoạch thực nghiệm biến công thức 32 Bảng 3.12 Các công thức thiết kế kết giá trị thực nghiệm quy hoạch thực nghiệm biến công thức 32 Bảng 3.13 Kết phân tích phương sai phương trình hồi quy tìm quy hoạch thực nghiệm biến công thức 33 Bảng 3.14 Hệ số phương trình hồi quy tìm quy hoạch thực nghiệm biến công thức .33 Bảng 3.15 Các biến đầu vào quy hoạch thực nghiệm biến quy trình 34 Bảng 3.16 Các công thức thiết kế kết giá trị thực nghiệm quy hoạch thực nghiệm biến quy trình 35 Bảng 3.17 Kết phân tích phương sai phương trình hồi quy tìm quy hoạc thực nghiệm biến quy trình 35 Bảng 3.18 Hệ số phương trình hồi quy tìm biến quy trình 36 Bảng 3.19 Vị trí đỉnh hấp thu ứng với liên kết đặc trưng albendazol 38 Bảng 3.20 Kết phân tích phổ nhiễu xạ tia X tiểu phân albendazol kết tụ .39 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Bảng 3.21 Kết đánh giá độ trơn chảy 40 Bảng 3.22 Kết thử độ tan mẫu nghiên cứu .41 Bảng 3.23 Độ hịa tan ngun liệu thơ mẫu tiểu phân kết tụ 41 Bảng 3.24 Thành phần cơng thức viên nén có loại tá dược độn 42 Bảng 3.25 Các tính chất viên nén sử dụng tá dược độn khác 42 Bảng 3.26 Thành phần công thức viên nén chứa loại tỷ lệ chất diện hoạt khác .43 Bảng 3.27 Các tính chất viên sử dụng chất diện hoạt khác 43 Bảng 3.28 Đề xuất số tiêu chuẩn viên nén albendazol 200 mg 44 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo albendazol Hình 1.2 Độ tan albendazol pH đệm khác Hình 1.3 Bốn bước trình kết tụ Hình 1.4 Nguyên tắc kết tụ hình cầu [22] Hình 1.5 Cơ chế hình thành cầu nối lỏng kết tụ hình cầu [22] .9 Hình 3.1 Giản đồ pha xác định vùng trộn lẫn hệ dung môi 25 Hình 3.2 Giản đồ pha xác định vùng kết tinh albendazol 26 Hình 3.3 Giản đồ pha xác định vùng kết tụ vùng bột nhão 28 Hình 3.4 Độ hịa tan ngun liệu thơ cơng thức SA1 .29 Hình 3.5 Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ biến đầu biến đầu vào quy hoạch thực nghiệm biến công thức 34 Hình 3.6 Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ biến đầu biến đầu vào quy hoạch thục nhiệm biến quy trình .37 Hình 3.7 Hình dạng tiểu phân kính hiển vi quang học 38 Hình 3.8 Độ hịa tan nguyên liệu thô mẫu tiểu phân kết tụ 41 Hình 3.9 Độ hịa tan công thức viên nén chứa tá dược độn khác 42 Hình 3.10 Độ hịa tan cơng thức viên nén chứa loại tỷ lệ chất diện hoạt khác .43 Hình 3.11 Mơ hình sản xuất liên tục viên nén sản xuất phương pháp tạo hạt .45 Hình 3.12 Mơ hình sản xuất liên tục viên nén sản xuất phương pháp kết tụ hình cầu 45 Hình 3.13 Sơ đồ hệ thống MSMPR hai giai đoạn 46 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, bệnh giun sán nói chung bệnh giun trịn ký sinh đường ruột nói riêng cịn phổ biến vùng nơng thơn nước ta tồn giới Bệnh gây nhiều tác động xấu tới sức khỏe người, từ làm giảm khả lao động đặc biệt làm giảm hiệu học tập trẻ em [16] Albendazol (ALB) dược chất thuộc nhóm benzimidazol có phổ rộng loại giun sán Năm 2021, WHO ban hành danh mục thuốc thiết yếu ALB dùng để tẩy giun đường ruột chống sốt rét [34] Ngồi ra, cịn định để điều trị số bệnh u hydatid [14], nhiễm ấu trùng sán lợn hệ thần kinh trung ương (neurocysticercosis) [35], bệnh giun bạch huyết [5]… Phần lớn chế phẩm thị trường chứa ALB bào chế dạng viên nén cho người lớn viên nhai cho trẻ em Tuy nhiên, khả hòa tan mơi trường nước, đặc tính trơn chảy… ALB đặt thách thức lớn q trình nghiên cứu phát triển cơng thức Để khắc phục nhược điểm trên, có nhiều phương pháp áp dụng nhằm cải thiện đặc tính ALB tạo hạt ướt, tạo hệ phân tán rắn với nhiều chất mang khác nhau, tạo pellet…Tuy nhiên hướng tiếp cận cải thiện độ hoà tan ALB mà khơng cải thiện đặc tính khác độ trơn chảy khả chịu nén Do đó, việc ứng dụng vào dạng bào chế gặp nhiều khó khăn Kết tụ hình cầu q trình kết tụ làm biến đổi tinh thể trực tiếp thành dạng hình cầu nhỏ gọn trình kết tinh [22] Các tinh thể tạo thành phương pháp khơng cải thiện độ hồ tan mà cải thiện rõ rệt độ trơn chảy khả chịu nén Hồn tồn ứng dụng tiểu phân kết tụ để bào chế viên nén phương pháp dập thẳng Qua đó, rút ngắn đơn giản hố quy trình sản xuất viên nén, tiết kiệm chi phí sản xuất giảm nguy sai sót q trình sản xuất Nhận thấy tiềm phương pháp kết tụ, thực đề tài “Nghiên cứu tạo tiểu phân albendazol ứng dụng bào chế viên nén” với mục tiêu: Bào chế tiểu phân kết tụ albendazol Ứng dụng tiểu phân albendazol tạo thành để bào chế viên nén đạt tiêu chuẩn dược điển Việt Nam V Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an lý trên, đề xuất biện pháp kiểm tra giới hạn tồn dư dung môi theo chuyên luận 467 USP 43 sau: - - Các dung mơi có khả có tiểu phân kết tụ xác định được, tiến hành kiểm tra giới hạn lượng dung môi tiểu phân kết tụ theo quy trình A quy trình B Nếu giới hạn tiểu phân kết tụ đạt giới hạn tối thiểu cho phép, kết luận sản phẩm đạt tiêu chuẩn - Nếu giới hạn tiểu phân kết tụ không đạt giới hạn tối thiểu cho phép, sử dụng quy trình C - Do tiểu phân kết tụ chưa phải sản phẩm cuối, nên tiến hành kiểm tra so - sánh với nồng độ tối thiểu nhóm nhóm Nếu đáp ứng giới hạn tối thiểu, kết luận sản phẩm đạt tiêu chuẩn Nếu không đáp ứng giới hạn tối thiểu, tiến hành xây dựng lại quy trình bào chế Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 47 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, nghiên cứu đạt mục tiêu đề ra: Mục tiêu số 1: “Bào chế tiểu phân kết tụ albendazol” đạt thơng qua hồn thành số nội dung nghiên cứu sau: ➢ Đã xây dựng thẩm định phương pháp quang phổ hấp phụ tử ngoại để định lượng ALB mẫu nghiên cứu ➢ Đã nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố thuộc công thức (loại tỷ lệ polyme khác nhau) số thông số thuộc quy trình (thời gian khuấy trước thêm CLBC, thời gian khuấy sau thêm CLBC, tốc độ khuấy) lên số tiêu chất lượng tiểu phân kết tụ: độ hòa tan, độ cầu Mẫu N15 đồng kết tụ với HPMC E5 : Klucel LF với nồng độ loại 0,25% cho ĐHT thời điểm 30 phút 77,3% tốt khoảng 10 lần so với nguyên liệu thô ban đầu Mục tiêu số 2: “Ứng dụng tiểu phân albendazol tạo thành để bào chế viên nén” đạt thơng qua hồn thành số nội dung nghiên cứu sau: ➢ Đã khảo sát ảnh hưởng số yếu tố thuộc công thức đến tiêu chất lượng viên nén chứa tiểu phân kết tụ albendazol đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén CTV8 cho ĐHT 30 phút 93,0% Thành phần cho viên nén Khối lượng Tiểu phân Albendazol kết tụ 218,6 mg Tinh bột Gelucire 48/16 Natri crosscarmelose Aerosil Magnesi stearat 93,1 mg 14,0 mg 17,5 mg 3,5 mg 3,5 mg KIẾN NGHỊ Để tiếp tục phát triển hoàn thiện đề tài, đề xuất thêm số nội dung: ➢ Tiếp tục nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế tiểu phân ALB kết tụ hình cầu để cải thiện trình kết tụ số tiêu chất lượng tiểu phân thu ➢ Nghiên cứu thêm số tá dược ảnh hưởng tích cực đến ĐHT viên nén chứa tiểu phân ALB kết tụ acid hữu cơ… Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 48 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Tiếng Việt Bộ môn bào chế (2021), Bào chế sinh dược học, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 120 Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 150-151 Bộ Y Tế (2017), Dược điển Viện Nam V, Nhà xuất Y học, tr 52-53 Bùi Thành Dương (2018), Nghiên cứu bào chế viên nén Albendazol 200 mg, Trường Đại học Dược Hà Nôi Tiếng Anh 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Addiss D, et al (2004), "Albendazole for lymphatic filariasis", Cochrane Database Syst Rev, (1) Akimitsu S, et al (1989), "Particle Design of Tolbutamide by the Spherical Cystallization Technique II : Factors Causing Polymorphism of Tolbutamide Spherical Agglomerates", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 37(8), pp 2183-2187 Amaro-González D, Biscans B (2002), "Spherical agglomeration during crystallization of an active pharmaceutical ingredient", Powder Technology, 128(2), pp 188-194 Anant P R, Atmaram P P (2014), "Crystallo-co-agglomeration: A novel particle engineering technique", Asian Journal of Pharmaceutics (AJP), 4(1) Bathe R S, et al (2012), "Pharmaceutical overview of spherical crystallization", International Journal of Biomedical and Advance Research, 3, pp 421-426 Blandin A F, et al (2003), "Agglomeration in suspension of salicylic acid fine particles: influence of some process parameters on kinetics and agglomerate final size", Powder Technology, 130(1), pp 316-323 Castillo J A, et al (1999), "Preparation and Characterization of Albendazole βCyclodextrin Complexes", Drug Development and Industrial Pharmacy, 25(12), pp 1241-1248 Chattah A K, et al (2015), "Investigating Albendazole Desmotropes by SolidState NMR Spectroscopy", Molecular Pharmaceutics, 12(3), pp 731-741 Chow H L, Leung W M (1996), "A study of the Mechanisms of Wet Spherical Agglomeration of Pharmaceutical Powders", Drug Development and Industrial Pharmacy, 22(4), pp 357-371 Dehkordi A B, et al (2019), "Albendazole and Treatment of Hydatid Cyst: Review of the Literature", Infect Disord Drug Targets, 19(2), pp 101-104 Di Martino P, et al (1999), "Improved dissolution behavior of fenbufen by spherical crystallization", Drug Dev Ind Pharm, 25(10), pp 81-1073 Edward Miguel, Michael Kremer (2004), "Worms: Identifying Impacts on Education and Health in the Presence of Treatment Externalities", 72(1), pp 159217 Fars K A, et al (2007), "Improvement of Albendazole Dissolution by Preparing Microparticles Using Spray-Drying Technique", 75(2), pp 63-80 Garala K C, et al (2013), "Preparation and evaluation of agglomerated crystals by crystallo-co-agglomeration: an integrated approach of principal component analysis and Box-Behnken experimental design", Int J Pharm, 452(1-2), pp 56135 Gunasekaran S, Uthra S (2008), Vibrational Spectra and Qualitative Analysis of Albendazole and Mebendazole Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Gyulai O, et al (2018), "Optimization of the Critical Parameters of the Spherical Agglomeration Crystallization Method by the Application of the Quality by Design Approach", Materials (Basel, Switzerland), 11(4), pp 635 Haitao Z, et al (2010), "Investigation on the Spherical Crystallization Process of Cefotaxime Sodium", Industrial & Engineering Chemistry Research, 49(3), pp 1402-1411 Javadzadeh Y, et al (2015), "Spherical Crystallization of Drugs", Advanced Topics in Crystallization Jbilou M, et al (1999), "Ibuprofen agglomerates preparation by phase separation", Drug Dev Ind Pharm, 25(3), pp 297-305 Jiménez C, et al (2017), "Enhancement of albendazole dissolution properties using solid dispersions with Gelucire 50/13 and PEG 15000", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 42, pp 261-272 Jitkar S, et al (2016), "Spherical Agglomeration of Platy Crystals: Curious Case of Etodolac", Crystal Growth & Design, 16(7), pp 4034-4042 Kamashiwa Y, et al (1995), "Parameters determining the agglomeration behaviour and the micromeritic properties of spherically agglomerated crystals prepared by the spherical crystallization technique with miscible solvent systems", International Journal of Pharmaceutics, 119(2), pp 139-147 Katta J, Rasmuson A C (2008), "Spherical crystallization of benzoic acid", Int J Pharm, 348(1-2), pp 9-61 Kawashima Y, et al (1986), "Crystal modification of phenytoin with polyethylene glycol for improving mechanical strength, dissolution rate and bioavailability by a spherical crystallization technique", Chem Pharm Bull (Tokyo), 34(8), pp 83-3376 Kawashima Y, et al (1984), "Spherical Crystallization: Direct Spherical Agglomeration of Salicylic Acid Crystals During Crystallization", Science, 216(4550), pp 1127-1128 L Dong C, et al (2020), "Albendazole solid dispersions prepared using PEG6000 and Poloxamer188: formulation, characterization and in vivo evaluation", 25(9), pp 1043-1052 Maghsoodi M, et al (2012), "On the mechanism of agglomeration in suspension", Adv Pharm Bull, 2(1), pp 25-30 Noely C, et al (2012), "Assay and physicochemical characterization of the antiparasitic albendazole", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, pp OECD, OECD guideline for the testing of chemicals 1995 Organization World Health, WHO Model List of Essential Medicines, 22nd, Editor 2021 pp Padma M V, et al (1995), "Albendazole in neurocysticercosis", Natl Med J India, 8(6), pp 8-255 Peña P, Nagy Z K (2015), "Process Intensification through Continuous Spherical Crystallization Using a Two-Stage Mixed Suspension Mixed Product Removal (MSMPR) System", Crystal Growth & Design, 15(9), pp 4225-4236 Pitt K, et al (2017), "Particle design via spherical agglomeration: A critical review of controlling parameters, rate processes and modelling", Powder Technology, 326, pp 327-343 Pranzo M B, et al (2010), "Enantiotropically related albendazole polymorphs", J Pharm Sci, 99(9), pp 42-3731 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 Ragno G, et al (2006), "Photo and thermal stability studies on benzimidazole anthelmintics by HPLC and GC-MS", Chem Pharm Bull (Tokyo), 54(6), pp 6802 Rajaiya P, et al (2016), "Solubility and dissolution enhancement of albendazole by spherical crystallization", Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences Subero-Couroyer C, et al (2006), "Agglomeration in suspension of salicylic acid fine particles: Analysis of the wetting period and effect of the binder injection mode on the final agglomerate size", Powder Technology, 161(2), pp 98-109 Thakur A, et al (2016), "Crystal engineered albendazole with improved dissolution and material attributes", CrystEngComm, 18(9), pp 1489-1494 Thati J, Rasmuson A C (2011), "On the mechanisms of formation of spherical agglomerates", Eur J Pharm Sci, 42(4), pp 79-365 The United States Pharmacopeial Convention (2020), The United States Pharmacopoeia, pp 467-480 The United States Pharmacopeial Convention, USP Safety Datasheet 2020 Thulluru A, et al (2019), "Colon targeted tablets of Albendazole with enhanced solubility by Complexation and Micellar Solubilization", 8(3), pp 12-19 Torrado S, et al (1996), "Preparation, dissolution and characterization of albendazole solid dispersions", International Journal of Pharmaceutics, 140(2), pp 247-250 U.S Food and Drug Administration (2019), "Product information report albendazole chewable tablets", Promoting the Quality of Medicines (PQM) Kumar S et al (2008), "Spherical crystallization of mebendazole to improve processability", Pharm Dev Technol, 13(6), pp 68-559 Website Cục quản lý Dược (2019), Ngân hàng liệu ngành Dược https://drugbank.vn/, (truy cập gần lúc 21h00 ngày 28/04/2022) Trang Thông tin điện tử Thư viện y học quốc gia Hoa Kỳ (2022), https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/, (truy cập gần lúc 21h00 ngày 28/04/2022) Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC PHỤ LỤC MỘT SỐ KẾT QUẢ TRONG XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ALBENDAZOL TRONG CÁC MẪU NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC MỘT SỐ HÌNH TRONG XÂY DỰNG CƠNG THỨC BÀO CHẾ TIỂU PHÂN ALBENDAZOL PHỤ LỤC KẾT QUẢ SỰ DỤNG PHỔ HỒNG NGOẠI VÀ NHIỄU XẠ TIA X ĐỂ PHÂN TÍCH ĐẶC TÍNH CỦA CÁC MẪU NGHIÊN CỨU PL.1 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC MỘT SỐ KẾT QUẢ TRONG XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ALBENDAZOL TRONG CÁC MẪU NGHIÊN CỨU 1.1.1 Các dung dịch chung - Dung dịch HCl 0,1M: Hòa tan 8,5 ml acid hydrocloric đặc nước tinh khiết - vừa đủ 1000 ml Dung dịch NaOH 0,1M: Hòa tan khoảng 4,0 mg NaOH nước tinh khiết vừa đủ 1000 ml Dung dịch methanol acid: Hòa tan 2,0 ml acid hydrocloric đặc methanol vừa đủ 100 ml 1.1.2 Các dung dịch dùng để thẩm định tính đặc hiệu - Chuẩn bị mẫu: Dung dịch thử (S): Cân xác khoảng 100 mg bột ALB loại bột tá dược cho vào BĐM 100,0 ml Thêm 25 ml MeOH acid, siêu âm 10 phút định mức dung dịch HCl 0,1M Hút xác 1,0 ml dung dịch vào bình định mức 100,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch tá dược (B): Cân xác khoảng 100 mg loại bột tá dược cho vào BĐM 100,0 ml Thêm 25 ml MeOH acid, siêu âm 10 phút định mức dung dịch HCl 0,1M Hút xác 1,0 ml dung dịch vào bình định mức 100,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M Mẫu trắng (O): dung dịch NaOH 0,1M 1.1.3 Các dung dịch dùng để thẩm độ tuyến tính: Dung dịch gốc: Cân xác khoảng 400 mg bột ALB cho vào bình định mức 100,0 ml Thêm 25 ml MeOH acid, siêu âm 10 phút định mức dung dịch HCl 0,1M Hút xác 10,0 ml dd vào bình định mức 100,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1 M dung dịch C2 Từ dung dịch C2 pha loãng thành dd có nồng độ sau: Dung dịch C3 (24 µg/ml): Hút xác ml vào bình định mức 50,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch C4 (20 µg/ml): Hút xác ml vào bình định mức 100,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M PL.2 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dung dịch C5 (16 µg/ml): Hút xác ml vào bình định mức 50,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch C6 (12 µg/ml): Hút xác ml vào bình định mức 100,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch C7 (8 µg/ml): Hút xác ml vào bình định mức 50,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch C8 (4 µg/ml): Hút xác 10,0 ml dung dịch C3 vào bình định mức 50,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch C9 (1,6 µg/ml): Hút xác 10,0 ml dung dịch C7 vào bình định mức 50,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M 1.1.4 Các dung dịch dùng để thẩm độ Nghiền cân lượng bột tương ứng với 100 mg ALB mẫu T1, T2, T3 chuyển vào bình định mức 100 ml, sau thêm 25 ml MeOH acid siêu âm 10 phút Định mức dung dịch HCl 0,1M Hút xác 1,0 ml dung dịch vào bình định mức 100,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M Lọc giấy lọc, bỏ khoảng 20 ml dịch lọc đầu dung dịch thử T1 (nồng độ albendazol xác khoảng 10 µg/ml) 1.1.5 Các dung dịch dùng để thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian Nghiền cân lượng bột tương ứng với 100 mg ALB mẫu T2 chuyển vào bình định mức 100 ml, sau thêm 25 ml MeOH acid siêu âm 10 phút Định mức dung dịch HCl 0,1M Hút xác 1,0 ml dung dịch vào bình định mức 100,0 ml định mức dung dịch NaOH 0,1M Lọc giấy lọc, bỏ khoảng 20 ml dịch lọc đầu dung dịch thử T1 (nồng độ albendazol xác khoảng 10 µg/ml) 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 y = 0.03x - 0.007 r² = 0.998 10 15 20 PL.3 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 25 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Hình PL.1.1 Mối quan hệ hiệu độ hấp thụ nồng độ albendazol dung dịch Bảng PL.1.1 Kết thẩm định độ tuyến tính Nồng độ ALB (µg/ml) 1.61 4.01 8.02 12.04 16.05 20.06 24.07 Hiệu độ hấp thụ 0.048 0.115 0.240 0.341 0.457 0.601 0.727 Bảng PL.1.2 Kết thẩm định độ STT Mẫu Tỷ lệ dược Lần thực chất 200 99.58 200 99.63 200 102.17 400 98.04 400 99.73 400 100.09 600 98.63 600 100.84 600 98.86 Mẫu thử T1 Mẫu thử T2 Mẫu thử T3 Tỷ % lệ dược chất tìm lại Trung bình 99,73 RSD (%) 1,24 Bảng PL.1.3 Kết thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian STT Lần định lượng Tỷ lệ dược chất tìm lại (%) Ngày Ngày 99.8 100.45 2 100.65 98.62 3 100.54 102.82 4 99.14 100.07 5 100.32 99.27 6 100.09 101.19 Trung bình 99.93 100.06 PL.4 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an RSD (%) 0.78 PL.5 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 1.33 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC MỘT SỐ HÌNH TRONG XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ TIỂU PHÂN ALBENDAZOL (a) (b) (c) (d) (e) Hình PL.2.1 Tiểu phân ALB cơng thức SA1 – SA5 Ghi chú: (a) công thức SA1; (b) công thức SA2; (c) công thức SA3; (d) công thức SA4; (e) công thức SA5 (a1) (a2) (a3) (b1) (b2) (b3) PL.6 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an (c1) (c2) (d1) (c3) (d2) Hình PL.2.2 Tiểu phân ALB cơng thức CT1 – CT11 Ghi chú: (a1-a2-a3) CT1-CT2-CT3; (b1-b2-b3) CT4-CT5-CT6; (c1-c2-c3) CT7-CT8-CT9; (d1-d2) CT10-CT11 (a) (b) (c) (d) Hình PL.2.3 Tiểu phân albendazol cơng thức CT13 – CT15 *Chú thích: (a) CT13; (b) CT14; (c) CT15; (d) CT 16 PL.7 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Hình PL.2.4 Hình ảnh tiểu phân quy hoạch thực nghiệm biến công thức PL.8 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC KẾT QUẢ SỰ DỤNG PHỔ HỒNG NGOẠI VÀ NHIỄU XẠ TIA X ĐỂ PHÂN TÍCH ĐẶC TÍNH CỦA CÁC MẪU NGHIÊN CỨU (a) (b) (c) PL.9 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn