Thông tin tài liệu
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ MINH NGỌC TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT N-ACYLHYDRAZON MỚI MANG DỊ VỊNG QUINAZOLIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ MINH NGỌC MÃ SINH VIÊN: 1701420 TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT N-ACYLHYDRAZON MỚI MANG DỊ VỊNG QUINAZOLIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Phan Thị Phương Dung TS Dương Tiến Anh Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Trước trình bày khóa luận mình, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến người giúp đỡ, động viên tơi để tơi hồn thiện khóa luận cách tốt Trước hết, xin cảm ơn người thầy, người đáng kính mình: GS TS Nguyễn Hải Nam, PGS TS Phan Thị Phương Dung TS Dương Tiến Anh – Bộ mơn Hóa Dược, trường Đại học Dược Hà Nội Các thầy, cô không tạo điều kiện thuận lợi cho tơi tiến hành đề tài khóa luận tốt nghiệp mà ln có dẫn xác động viên tơi lúc khó khăn Tơi xin gửi lời cảm ơn đến thầy giáo, cô giáo, anh chị kỹ thuật viên, bạn thuộc nhóm nghiên cứu Bộ mơn Hóa Dược trường Đại học Dược Hà Nội, Khoa Hóa – trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, Đại học Quốc gia Chungbuk giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Cuối cùng, tơi muốn cảm ơn gia đình, bạn bè, anh chị, bạn nhóm nghiên cứu mơn Hóa Dược, đặc biệt chị Hoàng Bảo Ngọc, anh Phan Huy Đức, anh Bùi Xuân Trường, bạn Nguyễn Thị Thu Hằng chia sẻ buồn vui, giúp đỡ khích lệ tơi suốt q trình nghiên cứu Hà Nội, ngày 12 tháng 04 năm 2022 Sinh viên Trịnh Thị Minh Ngọc MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Quá trình chết tự nhiên tế bào (apoptosis) 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Các giai đoạn trình apoptosis 1.1.3 Mối liên quan chu trình chết tự nhiên tế bào bệnh ung thư .3 1.2 Enzym caspase 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Phân loại .3 1.2.3 Vai trò enzyme caspase chu trình chết tự nhiên tế bào 1.3 Các chất hoạt hóa caspase-3 .6 1.3.1 PAC-1 - Chất hoạt hóa procaspase .6 1.3.2 Các hợp chất tương tự PAC-1 1.4 Tác dụng kháng tế bào ung thư hợp chất mang khung quinazolin 1.4.1 Tác dụng ức chế protein kinase .8 1.4.2 Tác dụng ức chế trình polyme hóa tubulin .10 1.4.3 Tác dụng ức chế protein lysin methyltransferase 11 1.4.4 Tác dụng ức chế topoisomerase I 11 1.4.5 Tác dụng ức chế PI3K/Akt/mTOR 12 1.4.6 Tác dụng ức chế poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1) 13 1.4.7 Tác dụng kích thích trình chết tự nhiên tế bào 13 CHƯƠNG NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị .16 2.1.1 Hóa chất 16 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.2.1 Tổng hợp hóa học 17 2.2.2 Đánh giá tác dụng sinh học hợp chất tổng hợp .17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Tổng hợp hóa học 18 2.3.2 Đánh giá tác dụng sinh học hợp chất tổng hợp 19 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Hóa học .21 3.1.1 Tổng hợp hóa học 21 3.1.2 Kiểm tra độ tinh khiết 30 3.1.3 Xác định cấu trúc .31 3.2 Đánh giá tác dụng sinh học .35 3.2.1 Đánh giá khả gây độc tế bào ung thư in vitro .35 3.2.2 Đánh giá tác dụng hoạt hóa caspase-3 36 3.2.3 Đánh giá ảnh hưởng lên chu kỳ tế bào 37 3.2.4 Đánh giá ảnh hưởng lên trình chết tự nhiên tế bào 38 3.3 Bàn luận 38 3.3.1 Tổng hợp hóa học 38 3.3.2 Khẳng định cấu trúc 41 3.3.3 Đánh giá hoạt tính sinh học 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50 KẾT LUẬN 50 Tổng hợp khẳng định cấu trúc dẫn chất 50 Thử hoạt tính sinh học 50 KIẾN NGHỊ 50 DANH MỤC CÁC CHỮ, CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 5-FU : 5-Fluoro uracil AcOH ADN 13 C-NMR DCM : Acid acetic : Acid desoxyribonucleic : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 : Dicloromethan DMSO DMSO-d6 : Dimethylsulfoxid : Dimethylsulfoxid deuteri hóa EC50 EtOH : Nồng độ đạt 50% hiệu tối đa : Acid acetic ESI : Ion hóa phun bụi điện tử FDA H (%) H-NMR IC50 IR J : Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ : Hiệu suất : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton : Nồng độ ức chế 50% số lượng tế bào : Phổ hồng ngoại : Hằng số ghép cặp MeOH MS NCI-H23 PAC-1 PC3 Rf : Methanol : Phổ khối lượng : Tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ : Chất hoạt hóa procaspase : Tế bào ung thư tiền liệt tuyến : Hệ số lưu giữ sắc ký lớp mỏng rfx SW620 TNF : Đun hồi lưu : Tế bào ung thư đại tràng : Yếu tố hoại tử khối u t°nc TLC UV : Nhiệt độ nóng chảy : Sắc kí lớp mỏng : Tử ngoại δ 𝜈̅ : Độ dịch chuyển hóa học phổ NMR : Số sóng phổ IR C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Hình thái giai đoạn chu trình chết tự nhiên tế bào Hình 1.2 Q trình hoạt hóa chu trình chết tự nhiên thơng qua enzym caspase Hình 1.3 Cấu trúc phân tử PAC-1, (a) acetohydrazid nói chung (b) phức chất acetohydrazid với kẽm Hình 1.4 Cấu trúc dẫn chất WF-208 WF-210 nghiên cứu Wang Hình 1.5 Cấu trúc dẫn chất nghiên cứu Kasaab Hình 1.6 Cấu trúc quinazolin hai đồng phân quinazolinon Hình 1.7 Cấu trúc thuốc điều trị ung thư mang khung quinazolin FDA phê duyệt Hình 1.8 Cấu trúc dẫn chất ức chế protein kinase nghiên cứu X Wu Hình 1.9 Cấu trúc dẫn chất 4-8 ức chế protein kinase nghiên cứu X Wu Hình 1.10 Cấu trúc dẫn chất ức chế gắn colchicine vào tubulin nghiên cứu Wang Hình 1.11 Cấu trúc dẫn chất ức chế lysin methyltransferase nghiên cứu Liu Hình 1.12 Cấu trúc dẫn chất ức chế Top1 nghiên cứu S Taliani Hình 1.13 Cấu trúc dẫn chất 20 ức chế đường PI3K nghiên cứu Hei Hình 1.14 Cấu trúc dẫn chất 21 ức chế PARP-1 nghiên cứu Yao Hình 1.15 Cấu trúc dẫn chất 22 23 nghiên cứu Zahedifard Hình 1.16 Cấu trúc dẫn chất 24, 25 26 nghiên cứu NCS Lê Cơng Hn Hình 1.17 Thiết kế cấu trúc (E)-N'-(3-allyl-2-hydroxy)benzyliden-2-(4oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazid (V) dựa cấu trúc PAC-1 khung X Hình 3.1 Cơng thức cấu tạo sản phẩm phụ tạo thành với IV Hình 3.2 Phở HRMS âm dẫn chất Va Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 10 10 11 12 13 13 14 14 15 40 42 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Hình 3.3 Phở HRMS dương dẫn chất Vf 42 Hình 3.4 Sự có mặt hai cấu dạng phổ đồ dẫn chất Va Hình 3.5 Phở đồ cợng hưởng từ hạt nhân 13C dẫn chất Ve 43 45 Hình 3.6 Kết đánh giá khả gây độc tế bào dẫn chất Va-f Hình 3.7 Kết đánh giá khả hoạt hóa caspase-3 Ve Hình 3.8 Kết đánh giá ảnh hưởng lên chu kỳ tế bào Ve 46 47 48 Hình 3.9 Kết đánh giá ảnh hưởng lên chu trình chết tự nhiên Ve 48 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 3.1 Quy trình tởng hợp hợp chất Va-f 21 Sơ đồ 3.2 Phản ứng tổng hợp hợp chất IIa 21 Sơ đồ 3.3 Phản ứng tổng hợp hợp chất IIIa 22 Sơ đồ 3.4 Phản ứng tổng hợp hợp chất IVa 22 Sơ đồ 3.5 Phản ứng tổng hợp hợp chất Va 23 Sơ đồ 3.6 Quy trình tởng hợp hợp chất Vb 24 Sơ đồ 3.7 Quy trình tởng hợp hợp chất Vc 25 Sơ đồ 3.8 Quy trình tởng hợp hợp chất Vd 26 Sơ đồ 3.9 Quy trình tởng hợp hợp chất Ve 28 Sơ đồ 3.10 Quy trình tởng hợp hợp chất Vf 29 Sơ đồ 3.11 Cơ chế đề xuất cho phản ứng tạo thành IIa-f 38 Sơ đồ 3.12 Cơ chế đề xuất cho phản ứng tạo thành IIIa-f 39 Sơ đồ 3.13 Cơ chế đề xuất cho phản ứng tạo thành IVa-f 40 Sơ đồ 3.14 Cơ chế đề xuất cho phản ứng tạo thành Va-f 41 Sơ đồ 3.15 Hai cấu dạng dẫn chất Va 44 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phân loại enzyme caspase Bảng 3.1 Hiệu suất tồn phần q trình tởng hợp dẫn chất Va-f 30 Bảng 3.2 Kết kiểm tra độ tinh khiết hợp chất tổng hợp 31 Bảng 3.3 Kết phân tích phở IR dẫn chất Va-f 32 Bảng 3.4 Kết phân tích phở khối lượng dẫn chất Va-f 32 Bảng 3.5 Kết phân tích phở cợng hưởng từ proton dẫn chất Va-f 33 Bảng 3.6 Kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C dẫn chất Va-f 34 Bảng 3.7 Kết đánh giá khả gây độc tế bào dẫn chất Va-f 36 Bảng 3.8 Kết đánh giá khả hoạt hóa caspase-3 Ve 37 Bảng 3.9 Kết đánh giá ảnh hưởng lên chu kỳ tế bào Ve 37 Bảng 3.10 Kết đánh giá ảnh hưởng lên trình chết tự nhiên Ve 38 Bảng 3.11 Tỷ lệ đồng phân anti/syn dựa phổ 1H-NMR 45 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 10: Phổ HRMS dương hợp chất Vd Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 11: Phổ HRMS dương hợp chất Ve Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 12: Phổ HRMS dương hợp chất Vf Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR hợp chất Va Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR hợp chất Vb Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR hợp chất Vc Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR hợp chất Vd Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR hợp chất Ve Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 18: Phổ 1H-NMR hợp chất Vf Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 19: Phổ 13C-NMR hợp chất Va Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 20: Phổ 13C-NMR hợp chất Vb Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 21: Phổ 13C-NMR hợp chất Vc Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 22: Phổ 13C-NMR hợp chất Vd Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 23: Phổ 13C-NMR hợp chất Ve Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn
Ngày đăng: 27/08/2023, 20:35
Xem thêm:
