(Luận văn) nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng tân tạo mạch máu não của bài thuốc thông mạch vintong trên động vật thực nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƢỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM a lu n NGUYỄN THỊ BẢO AN n va tn to p ie gh NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƢỜNG DIỄN VÀ TÁC DỤNG TÂN TẠO MẠCH MÁU NÃO CỦA ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM d oa nl w BÀI THUỐC “THÔNG MẠCH VINTONG” TRÊN f an nv a lu ul oi lm LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC at nh z z om l.c gm @ an Lu HÀ NỘI – 2020 n va ac th si BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƢỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM a lu NGUYỄN THỊ BẢO AN n n va tn to NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƢỜNG DIỄN p ie gh VÀ TÁC DỤNG TÂN TẠO MẠCH MÁU NÃO CỦA ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM d oa nl w BÀI THUỐC “THÔNG MẠCH VINTONG” TRÊN nv a lu f an LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC ul oi lm Chuyên ngành: Y học cổ truyền nh Mã số: 872 0115 at Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: z z Hƣớng dẫn 1: TS NGUYỄN DUY TUÂN @ om l.c gm Hƣớng dẫn 2: PGS.TS ĐẬU XUÂN CẢNH an Lu HÀ NỘI – 2020 n va ac th si LỜI CẢM ƠN Hoàn thành luận văn này, với tất lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn đến Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng đào tạo Sau Đại học, Bộ mơn, Khoa phịng Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam, nơi trực tiếp đào tạo tận tình giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Duy Tuân PGS.TS Đậu Xuân Cảnh, người thầy hướng dẫn theo sát, thường xuyên giúp đỡ, cho nhiều ý kiến quý báu, sát thực trình học tập, a lu nghiên cứu để hoàn thành luận văn n n va Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Bộ môn Dược lý – Học viện tn to Quân Y quan tâm, tạo điều kiện tốt cho việc nghiên cứu, thu p ie gh thập, hoàn thiện số liệu để hồn thành đề tài Tơi xin gửi lời cảm ơn đến thầy, cô Hội đồng thông oa nl w qua đề cương luận văn cho nhiều ý kiến quý báu q trình hồn thiện luận văn d Tơi vơ biết ơn gia đình, bạn bè, anh chị em đồng động viên, a lu giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn nv f an Mặc dù cố gắng nhiều, luận văn không tránh khỏi oi lm ul thiếu sót; tác giả mong nhận thông cảm, dẫn, giúp đỡ đóng góp ý kiến nhà khoa học, quý thầy cô, cán quản lý at z Xin chân thành cảm ơn! nh bạn đồng nghiệp z gm @ Học viên om l.c Nguyễn Thị Bảo An an Lu n va ac th si LỜI CAM ĐOAN Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn khoa học Thầy TS Nguyễn Duy Tuân, PGS.TS Đậu Xuân Cảnh Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết a lu n Hà Nội, ngày .tháng năm va n Người viết cam đoan p ie gh tn to oa nl w Nguyễn Thị Bảo An d f an nv a lu oi lm ul at nh z z om l.c gm @ an Lu n va ac th si CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tiếng Việt Tiếng Anh a lu n Chỉ số enzyme gan Alanin Amino Transferase AST Chỉ số enzyme gan Aspartat Amino Transferase CCA Động mạch cảnh chung Conunon carotid artery D0 Ngày đầu uống thuốc Date D45 Ngày thứ 45 sau uống thuốc Date 45 D90 Ngày thứ 90 sau uống thuốc Date 90 ECA Động mạch cảnh External carotid artery IgG Globulin miễn dịch Immunoglobulin G IgM Globulin miễn dịch Immunoglobulin M HE×400 Nhuộm Hematoxylin - Eosin, Hematoxylin - Eosin n va ALT p ie gh tn to MCA Độc tính cấp Lethal dose, 50% Động mạch não Middle cerebral artery oa nl w LD50 độ phóng đại 400 lần Thuyên tắc động mạch não NK Tế bào diệt tự nhiên OECD Tổ chức hợp tác phát triển Organisation for Economic d MCAO a lu f an nv ul Co-operation and Development oi lm kinh tế WHO Natural killer cell Tổ chức y tế giới World Health Organization at nh z z om l.c gm @ an Lu n va ac th si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tổng quan số phương pháp xác định tính an tồn thuốc giai đoạn tiền lâm sàng 1.1.1 Xác định độc tính cấp 1.1.2 Xác định độc tính bán trường diễn 1.1.3 Xác định độc tính trường diễn a lu n 1.1.4 Xác định độc tính di truyền va n 1.1.5 Xác định độc tính sinh ung thư p ie gh tn to 1.1.6 Xác định độc tính chức sinh sản phát triển 1.2 Tổng quan đột quỵ não theo y học đại 12 oa nl w 1.2.1 Khái niệm 12 1.2.2 Phân loại 12 d nv a lu 1.2.3 Cơ chế bệnh sinh 12 f an 1.2.4 Cơ chế hồi phục tổn thương đột quỵ não 13 oi lm ul 1.3 Tổng quan mơ hình thiếu máu não cục 13 1.3.1 Một số mơ hình thiếu máu não 14 nh at 1.3.2 Mô hình gây tắc động mạch não (MCAO) 14 z z 1.4 Tổng quan đột quỵ não theo y học cổ truyền 15 @ gm 1.4.1 Đặc điểm lâm sàng Trúng phong 15 om l.c 1.4.2 Điều trị trúng phong 19 an Lu 1.5 Tổng quan “Thông mạch Vintong” 22 n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 1.5.1 Xuất xứ 22 1.5.2 Thành phần 22 1.5.3 Cơ chế tác dụng 23 Chƣơng CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU… 28 2.1 Chất liệu nghiên cứu 28 2.2 Đối tượng nghiên cứu 29 2.2.1 Độc tính cấp 29 a lu n 2.2.2 Độc tính bán trường diễn 29 va n 2.2.3 Mơ hình đột quỵ não 29 p ie gh tn to 2.3 Thời gian địa điểm tiến hành nghiên cứu 29 2.4 Phương pháp nghiên cứu 29 oa nl w 2.4.1 Độc tính cấp 29 2.4.2 Độc tính bán trường diễn 32 d nv a lu 2.4.3 Quy trình nghiên cứu độc tính bán trường diễn 32 f an 2.4.4 Mơ hình đột quỵ não 34 ul oi lm 2.4.5 Phương pháp đánh giá kết 37 at nh 2.5 Phương pháp xử lý số liệu 37 z Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 z gm @ 3.1 Độc tính cấp dịch chiết “Thơng mạch Vintong” 38 om l.c 3.2 Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn 39 3.2.1 Ảnh hưởng dịch chiết “Thông mạch Vintong” lên tình trạng an Lu chung thay đổi thể trọng chuột cống trắng dùng dài ngày 39 n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 3.2.2 Ảnh hưởng dịch chiết “Thông mạch Vintong” số tiêu huyết học chuột 40 3.2.3 Đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan dùng dịch chiết “Thông mạch Vintong” dài ngày 43 3.2.4 Đánh giá ảnh hưởng lên chức gan dùng dịch chiết “Thông mạch Vintong” dài ngày 44 3.2.5 Đánh giá ảnh hưởng lên chức thận dùng dịch chiết “Thông mạch Vintong”dài ngày 46 a lu n 3.2.6 Kết mơ bệnh học tạng chuột thí nghiệm 47 va n 3.3 Đánh giá tác dụng tân tạo mạch máu não sau đột quỵ dịch chiết p ie gh tn to “Thông mạch Vintong” động vật thực nghiệm 51 Chƣơng BÀN LUẬN 54 oa nl w 4.1 Bàn luận độc tính cấp thuốc “Thông mạch Vintong” động vật thực nghiệm 54 d 4.1.1 Về độc tính cấp thuốc “Thơng mạch Vintong" 54 a lu f an nv 4.1.2 Về độc tính bán trường diễn thuốc “Thông mạch Vintong” oi lm ul 55 4.2 Bàn luận tác dụng tân tạo mạch máu não sau đột quỵ thuốc at nh “Thông mạch Vintong” động vật thực nghiệm 61 z KẾT LUẬN 64 z om l.c TÀI LIỆU THAM KHẢO gm @ KIẾN NGHỊ 66 PHỤ LỤC an Lu n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Thành phần “Thông mạch Vintong” .26 Bảng 3.1 Độc tính cấp đường uống dịch chiết “Thông mạch Vintong” chuột nhắt trắng 38 Bảng 3.2 Ảnh hưởng dịch chiết “Thông mạch Vintong” thể trọng chuột 39 Bảng 3.3 Ảnh hưởng dịch chiết “Thông mạch Vintong” lên số lượng hồng cầu hàm lượng huyết sắc tố máu chuột 40 Bảng 3.4 Ảnh hưởng dịch chiết “Thông mạch Vintong” lên hematocrit a lu thể tích trung bình hồng cầu máu chuột 41 n n va Bảng 3.5 Ảnh hưởng dịch chiết “Thông mạch Vintong” lên số lượng tn to bạch cầu tiểu cầu máu chuột 42 p ie gh Bảng 3.6 Ảnh hưởng dịch chiết “Thông mạch Vintong” hoạt độ AST ALT 43 oa nl w Bảng 3.7 Ảnh hưởng dịch chiết “Thông mạch Vintong” lên số albumin bilirubin toàn phần máu 44 d Bảng 3.8 Ảnh hưởng dịch chiết “Thông mạch Vintong” lên cholesterol a lu nv toàn phần máu .45 f an Bảng 3.9 Ảnh hưởng dịch chiết “Thông mạch Vintong” lên hàm lượng ul oi lm creatinin máu chuột .46 Bảng 3.10 Mật độ vi mạch lô chuột nghiên cứu 52 at nh z z om l.c gm @ an Lu n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu độc tính cấp .29 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ nghiên cứu độc tính bán trường diễn 32 Sơ đồ 2.3 Sơ đồ nghiên cứu tác dụng tăng tân tạo mạch máu “Thông mạch Vintong” chuột nhắt trắng đột quỵ não 34 a lu n n va p ie gh tn to d oa nl w f an nv a lu oi lm ul at nh z z om l.c gm @ an Lu n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 61 đặc biệt tác dụng gây chảy máu dùng liều Liều dùng dân gian dùng dạng thuốc sắc dược liệu 3-6g/người/ngày Trong thuốc “Thông mạch Vintong”, Thuỷ điệt dùng với liều 5g mức liều trung bình Để giảm độc tính dược liệu, phương pháp thường dùng bào chế giảm độc tính kết hợp dược liệu để giảm độc tính “Thơng mạch Vintong” thuốc gồm 13 vị thuốc: Đinh lăng, Ngưu tất, Hà thủ ô, Sơn tra, Tam thất, Địa long, Thủy điệt, Đơng trùng hạ thảo, Xun khung, Xích thược, Chỉ xác, Cúc hoa, Bạch Trong Đinh lăng, Ngưu tất, Tam thất, Xích thược có tác dụng hoạt huyết, thơng kinh lạc, bổ khí huyết can thận; Hà thủ ô dưỡng huyết, Xuyên khung lý khí a lu n huyết, trừ phong, giảm đau; Chỉ xác, Sơn tra, Bạch hóa đàm, lý n va khí, hành ứ; Đơng trùng hạ thảo ích phế, thận, bổ tinh tủy, hóa đờm; Địa tn to long nhiệt, trấn kinh, thông kinh lạc; Cúc hoa nhiệt, giải độc, p ie gh tán phong, minh mục kết hợp với địa long làm tăng thêm tác dụng nhiệt, tán phong Thủy điệt hoạt huyết, giải thông ứ trệ, tan huyết khối Các oa nl w vị thuốc phối hợp có tác dụng hoạt huyết, khứ ứ, hành khí Các vị thuốc phối kết hợp theo nguyên lý y học cổ truyền giúp d giảm độc tính, tăng tác dụng điều trị Kết thực nghiệm cho thấy với a lu f an nv mức liều thời gian điều trị, thuốc “Thông mạch Vintong” an toàn Kết bước đầu cho thấy hợp lý phối hợp vị thuốc oi lm ul thuốc nh 4.2 Bàn luận tác dụng tân tạo mạch máu não sau đột quỵ at thuốc “Thông mạch Vintong” động vật thực nghiệm z z Sau bị nhồi máu não, vùng não tổn thương thiếu máu, đòi hỏi @ gm đáp ứng thể tình trạng thiếu máu Một nhũng om l.c chế đáp ứng thể tăng tân tạo mạch, đặc biệt vùng giáp ranh tổn thương, nhằm tăng khả cung cấp máu đến vùng tổn thương Kết an Lu nghiên cứu cho thấy rõ hình ảnh tăng tân tạo mạch lô gây nhồi n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 62 máu so với lô chứng phẫu thuật (ảnh 13) Đây đáp ứng tích cực thể, giúp cho trình hồi phục tổn thương Dịch chiết thuốc “Thông mạch Vintong” cho chuột uống làm tăng đáp ứng này, thể qua kết tân tạo mạch lô chuột uống “Thông mạch Vintong” tăng cao so với lô chứng nhồi máu (ảnh 13) Chỉ tiêu đánh giá trình tân tạo mạch đánh giá thơng qua hình ảnh nhuộm hố mơ miễn dịch cho biểu CD31 VEGF CD31 (Cluster of differentiation 31 – dấu ấn 31) protein thường tìm thấy tế bào nội mơ Trong hình ảnh nhuộm CD31 não, tế bào nội mơ chủ yếu nằm lịng mạch máu, nên biểu hình ảnh gián tiếp thể hình ảnh vi mạch máu não Vì thế, số a lu n mật độ vi mạch đo phần mềm Image J sở hình ảnh nhuộm n va CD31 não dung để đánh giá định lượng khả tân tạo tn to mạch Kết đánh giá cho thấy rõ tăng mật độ vi mạch lô p ie gh chuột uống “Thông mạch Vintong” (bảng 3.10) VEGF (Vascular endothelial growth factor - Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu), protein tín hiệu oa nl w sản xuất tế bào kích thích hình thành mạch máu Việc tăng biểu VEGF tiêu não chuột uống “Thông mạch Vintong” d chứng khách quan quan trọng khẳng định tác dụng kích thích tân tạo a lu f an nv mạch thuốc Việc định lượng VEGF cần tiến hành kỹ thuật western blot, kỹ thuật đại phức tạp Trong nghiên cứu ul oi lm đánh giá VEGF thông qua hình ảnh nhuộm miễn dịch nh huỳnh quang kép, kết thu rõ ràng Tuy nhiên, việc đánh at giá định lượng yếu tố này, đánh giá sâu đường, z z chế tác dụng thuốc “Thông mạch Vintong” mơ hình gây nhồi máu @ gm não cần tiến hành thêm nghiên cứu om l.c Theo y học đại tác dụng dược lý thuốc lý giải thân dược liệu thành phần có hiệu tốt tái tạo thần kinh, an Lu mạch máu não, phối hợp hợp lý với tạo nên tác dụng hiệp n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 63 đồng Achyranthes bidentata (Ngưu tất), có tác dụng tăng tốc độ tái tạo dây thần kinh ngoại vi thỏ, giảm trình chết tế bào glutamate gây tế bào thần kinh hải mã [66], [45], [46] Polygonum multiflorum Thunb (Hà thủ ô), sử dụng rộng rãi loại thuốc bổ chống lão hóa TSG (2,3,5,4′-Tetrahydroxystilbene-2- O - β -D-glucoside) trích xuất từ Hà thủ ô chứng minh chất chống oxy hóa, ức chế q trình apoptosis bảo vệ tế bào thần kinh, sử dụng điều trị dự phòng bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, tổn thương thiếu máu cục bộ/tái tưới máu não [69] Tam thất: (Notoginsengnosides) chứng minh có tác dụng làm tăng tổng hợp chất hoạt hóa plasminogen loại mơ (t-PA) a lu n giảm hoạt động chất ức chế chất hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1) tế n va bào nội mô người nuôi cấy từ nguồn mạch máu khác tn to Thuốc sử dụng số bệnh lý nhồi máu não, nhồi máu p ie gh tim…Năm 1991, Mihara et al phát giun đất thuộc họ Lumbricidae trực tiếp phân giải fibrin hoạt hóa plasminogen [70] oa nl w Enzyme tiêu sợi huyết giun đất (EFE) giúp làm tiêu sợi huyết, làm giảm độ nhớt máu, giảm kết tập tiểu cầu, thúc đẩy tan huyết khối máu d [70], nghiên cứu làm tan huyết khối đường uống [71] Ginkgo a lu f an nv biloba loại thuốc cổ truyền sử dụng nhiều chứng rối loạn khác nhiều kỷ Chiết xuất Ginkgo biloba (EGb), EGb761, chứa ul oi lm loại flavone glycoside terpenoide khác EGb761 chứng nh minh có tác dụng tốt mơ hình gây nhồi máu não nhờ khả chống oxy at hoá EGb761 làm tăng chất chống oxy hố (glutathione z z superoxide dismutase), làm giảm tăng sản phẩm q trình oxy hố @ om l.c [72], [73], [74], [75] gm (malondialdehyde, nitric oxide) đánh giá chuột gây tắc mạch não an Lu n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 64 KẾT LUẬN Về độc tính cấp bán trƣờng diễn thuốc “Thông mạch Vintong” động vật thực nghiệm 1.1 Độc tính cấp theo đường uống chuột nhắt trắng Chưa tìm thấy LD50 thuốc “Thông mạch Vintong” theo đường uống chuột nhắt trắng Với mức liều cao cho chuột uống 270g dược liệu/kg cân nặng chuột, mà không gây chết chuột nhắt trắng thực nghiệm chứng tỏ thuốc “Thơng mạch Vintong” có khoảng an tồn điều trị rộng 1.2 Độc tính bán trường diễn chuột cống trắng a lu Trên lô chuột cống trắng uống thuốc “Thông mạch Vintong” n liều 15,12g dược liệu/kg/ngày liều 45,36g dược liệu/kg/ngày, liên tục n va 90 ngày cho thấy: p ie gh tn to - Tình trạng chung gồm hoạt động, ăn uống, tình trạng lơng, da, niêm mạc, chất tiết chuột bình thường - Không gây ảnh hưởng đến phát triển cân nặng chuột oa nl w - Không làm thay đổi số huyết học (số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, nồng độ huyết sắc tố, hematocrit, thể tích trung bình hồng cầu) d - Khơng làm thay đổi tiêu sinh hóa máu bao gồm hoạt độ a lu nv enzym AST, ALT, Albumin, Creatinin Cholesterol toàn phần f an - Không gây tổn thương mô bệnh học gan, lách, thận oi lm ul Như thuốc “Thông mạch Vintong” an toàn mức liều dùng thời gian sử dụng nghiên cứu thực nghiệm chuột cống trắng z thuốc “Thông mạch Vintong” at nh Kết luận tác dụng tân tạo mạch máu não chuột sau đột quỵ z @ Dịch chiết nước thuốc “Thông mạch Vintong” liều 25,92g/kg/24h om l.c nhồi máu não chuột nhắt trắng, thể hiện: gm liều 51,84g/kg/24h có tác dụng tăng tân tạo mạch não mơ hình gây - Làm tăng biểu CD31 (Cluster of differentiation 31 – dấu ấn 31) an Lu tiêu nhuộm hóa mơ miễn dịch CD31 protein thường tìm thấy tế bào nội mơ Trong hình ảnh nhuộm CD31 não, tế bào nội mô chủ n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 65 yếu nằm lòng mạch máu, nên biểu hình ảnh gián tiếp thể hình ảnh vi mạch máu não - Làm tăng số mật độ vi mạch đo phần mềm Image J sở hình ảnh nhuộm CD31 não (p < 0,01 so với lô chứng gây nhồi máu) - Làm tăng biểu VEGF (Vascular endothelial growth factor - Yếu tố tăng trưởng nội mơ mạch máu), protein tín hiệu sản xuất tế bào kích thích hình thành mạch máu a lu n n va p ie gh tn to d oa nl w f an nv a lu oi lm ul at nh z z om l.c gm @ an Lu n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 66 KIẾN NGHỊ - Tiếp tục nghiên cứu sâu tác dụng chế tác dụng thuốc “Thông mạch Vintong” thực nghiệm - Đánh giá tính an tồn tác dụng dự phòng, điều trị nhồi máu não thuốc lâm sàng a lu n n va p ie gh tn to d oa nl w f an nv a lu oi lm ul at nh z z om l.c gm @ an Lu n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bo Norrving, Didier Leys, Michael Brainin et al (2013) Stroke Definition in the ICD-11 at the WHO, World Neurology, 31(1), pg 56-59 Nguyễn Văn Đăng (2001), Đột quỵ não người trẻ, số kinh nghiệm chẩn đoán, điều trị, Hội thảo chuyên đề liên khoa, Báo cáo khoa học, Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội, tr 36-39 Lê Đức Hinh (2009) “Tai biến mạch máu não”, Thần kinh học thực hành đa khoa, Nhà xuất Y học, Hà Nội Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP et al (2013) An updated definition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals a lu n from the American Heart Association/American Stroke Association, va n Stroke,44(7), pg 2064-2089 nhân nhồi máu não cấp, Nhà xuất Y học, Hà Nội p ie gh tn to Nguyễn Đạt Anh, Mai Duy Tôn (2016) Điều trị tiêu huyết khối bệnh Trần Chí Cƣờng chủ biên (2016), Chẩn đốn điều trị bệnh mạch máu oa nl w thần kinh – đột quỵ, Nhà xuất Y học thành phố Hồ Chí Minh, Hồ Chí Minh d Bộ Y tế (2018) Thông tư 29/2018/TT-BYT, Thông tư quy định thử a lu f an nv thuốc lâm sàng Bộ Y tế (2015) Thông tư 05/2015/TT-BYT Ban hành danh mục thuốc ul oi lm đông y, thuốc từ dược liệu vị thuốc y học cổ truyền thuộc phạm vi nh toán bảo hiểm y tế at Bộ Y tế (2012) Thông tư 03/2012/TT-BYT, Thông tư hướng dẫn thử z z thuốc lâm sàng @ gm 10 Lê Quang Cƣờng chủ biên (2015) Hướng dẫn thử nghiệm phi lâm sàng om l.c lâm sàng đông y, thuốc từ dược liệu, Nhà xuất Y học, Hà Nội 11 Đỗ Trung Đàm (1996) Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc, an Lu Nhà xuất Y học, Hà Nội n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 68 12 AHFS (2019), Clinical drug information, Elsevier 13 Sun M (1983) Lots of talk about LD50, Science,222(4628), pg 1106 14 Viện dƣợc liệu (2006) Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật 15 Adamson R.H (2016) The acute lethal dose 50 (LD50) of caffeine in albino rats, Regul Toxicol Pharmacol,80, pg 274-276 16 Viện kiểm nghiệm (2005) Dự thảo hướng dẫn thử độc tính thuốc 17 Tattersall M.L (1982) Statistics and the LD50 study, Arch Toxicol Suppl,5,pg 267-70 18 Adewusi S.R., Oke O.L (1985) On the metabolism of amygdalin The a lu n LD50 and biochemical changes in rats, Can J Physiol Pharmacol,63(9), pg va n 1080-1083 tn to 19 Arun Kumar Sharman (1972) Chromosome techiques, Theory and p ie gh practice, 2nd ed, Elsiver 20 B.H Ch Stricker (1992) Drug induced hepatic injury, Drug – induced oa nl w disorder Vol.5, Elsevier 21 Eward S.C., Walker R (1999) Clinical pharmacy and therapeutics, d a lu Churchill and Livingstone, 2nd ed f an nv 22 Nguyễn Văn Đăng (2000) Tai biến mạch máu não – Chẩn đoán điều trị, Nhà xuất Y học, Hà Nội ul oi lm 23 Lê Đức Hinh (2002).Một số đặc điểm dịch tễ học tai biến mạch máu nh não Việt Nam, Hội thảo quốc tế lần thứ nhất, chuyên đề tai biến mạch at máu não, Bệnh viện Bạch Mai,tr 35 z z 24 Lê Văn Thính, Lê Đức Hinh, Lê Trọng Luân, Nguyễn Chƣơng @ om l.c Bệnh viện Bạch Mai, tr 417-422 gm (2000).Phân loại tai biến nhồi máu não,Cơng trình nghiên cứu khoa học 25 Nguyễn Văn Đăng(2006) Tai biến mạch máu não, Nhà xuất Y học, an Lu Hà Nội n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 69 26 Lapchak Paul A (2010) A critical assessement of edaravone acute ischemic stroke efficacy trials: Is edaravone an effective neuroprotective therapy?, Expert opinion on pharmacotherapy, 11(10), pg 1753-1763 27 Dirnag Ulrich, Hermann Dirk M (2016) Rodent models of stroke, Plos One, pg 219-220 28 Chiang T., Messing R.O et al (2011) Mouse model of middle cerebral artery occlusion, J Vis Exp, 1-3(48), pg e2761 29 Lê Đức Hinh, Đàm Duy Thiên (2009) Một số thang điểm lượng giá chức thần kinh, “Tai biến mạch máu não, hướng dẫn chẩn đốn xử trí”, Nhà xuất Y học, 662-676 a lu n 30 Nguyễn Trung Hòa (2012) Kinh văn 37, 38 Đơng y tồn tập, Nhà va n xuất Thuận Hóa – Thừa Thiên Huế, 9-39; 336-338 Hà Nội, 612-617; 622-637 p ie gh tn to 31 An Nhân, Nguyễn Tử Siêu (2002) Y học tùng thư, Nhà xuất Y học 32 Tuệ Tĩnh (1996) Nam dược thần hiệu Hiệu đính khảo cứu: Lê Trần oa nl w Đức (tái thứ tư), Nhà xuất Y học, 50-53 33 Nguyễn Văn Toại (2011) Nguyên nhân gây bệnh, “Lý luận Y học d cổ truyền”, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, 88-96 a lu 18-35 f an nv 34 Hoàng Bảo Châu (2006) Nội khoa Y học cổ truyền Nhà xuất Y học, ul oi lm 35 Trần Thúy, Vũ Nam, Nguyễn Văn Toại (2002) Lý luận Y học cổ nh truyền, Nhà xuất Y học Hà Nội, 70-76 at 36 Đào Trọng Cƣờng, Nguyễn Thiên Quyến (2003) Chuẩn đốn phân biệt z z chứng trạng Đơng y Nhà xuất Cà Mau, 130-170 @ om l.c trị tai biến mạch não, 1-35 gm 37 Vƣơng Lâm Bằng (2006) Chuyên đề ứng dụng Hoa đà tái tạo hoàn điều an Lu n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 70 38 Đặng Tính (2007) Nghiên cứu phân tích lý luận, nguyên nhân chế bệnh sinh chứng trúng phong, Tập san Dược học Trung y Trung Hoa (05), 124-126 39 Trần Quốc Bảo (2013) Kết hợp Y học cổ truyền điều trị đột quỵ não, “Đột quỵ não”, Nhà xuất Y học, 429-440 40 Nguyễn Nhƣợc Kim (2011) Hội chứng bệnh Vệ khí dinh huyết, “Lý luận Y học cổ truyền” Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, 150-157 41 Triệu Ký, Trƣơng Kiến Vinh (2008) Phân tích chế bệnh sinh điều trị chứng trúng phong giai đoạn phục hồi Tạp chí Bệnh viện Trung Y Sơn Tây (5), 59-60 a lu n 42 Trƣơng Văn Cao, Sử Đại Trác cộng (2008) Đặc thù điều trị va n chứng trúng phong Y học cổ truyền Nhà xuất Quân y Nhân dân tn to Trung Quốc, 44-51 p ie gh 43 Nguyễn Văn Vụ (2006) Nghiên cứu tác dụng điều trị nhồi máu não sau giai đoạn cấp thuốc “Ký cúc địa hoàng Tứ vật đào hồng”, Luận oa nl w án tiến sĩ Y học, Học viện Quân Y 44 Nguyễn Văn Trịnh (2011) Đánh giá tác dụng điện châm kết hợp Tiểu tục d mệnh thang so với điện châm kết hợp Hoa đà tái tạo hoàn bệnh nhân a lu Nội f an nv nhồi máu não, Luận văn Bác sĩ chuyên khoa cấp II, Trường Đại học Y Hà ul oi lm 45 Hình Phong Lệ, Lý Thanh cộng (2005) Quan sát hiệu lâm at phong Trung y Hà Bắc, 13-14 nh sàng An cung ngưu hoàng hoàn điều trị 34 bệnh nhân trúng z z 46 Vƣơng Kim Hoa, Diệp Tổ Quang (2003) So sánh hiệu an cung @ gm ngưu hoàng hoàn giản phương Tạp chí thuốc Trung Quốc (28), 636 om l.c 47 Vƣơng Thị Kim Chi (2009) Nghiên cứu phương pháp xoa bóp – vận động kết hợp điện châm góp phần phục hồi chức vận động cho bênh an Lu nhân nhồi máu não, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 71 48 Hồ Hữu Lƣơng (2009) Châm cứu điều trị Tai biến mạch máu não, “Tai biến mạch máu não, hướng dẫn chẩn đốn xử trí” Nhà xuất Y học, 617-624 49 Nguyễn Tài Thu (2009) Điều trị chứng liệt nửa người tai biến mạch não tân châm, “Tai biến mạch máu não, hướng dẫn chẩn đoán xử trí” Nhà xuất Y học, 607-616 50 Kim Đông (2009) Thảo luận nghiên cứu chứng Trúng phong (nội kinh) Tạp chí Thế giới Đơng Tây Y kết hợp (10), 18-20 51 Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chƣơng cộng (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, tậpII, Nhà xuất a lu n khoa học kỹ thuật, Hà Nội n va 52 Hoàng Duy Tân, Hoàng Anh Tuấn (2016) Phương tễ học, Nhà xuất tn to Thuận Hóa p ie gh 53 Trần Văn Kỳ (2014) Dược học cổ truyền Nhà xuất Đồng Nai 54 Đỗ Tất Lợi (2015) Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất oa nl w Y học, Hà Nội 55 Bộ Y tế (2018) Dược điển Việt Nam, lần xuất thứ năm, tập 2, Nhà d a lu xuất Y học, Hà Nội f an nv 56 Uông Ngang, Trần Văn Quảng dịch (2015) Thang đầu ca quyết, Nhà xuất Phương Đông ul oi lm 57 Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chƣơng cộng at khoa học kỹ thuật, Hà Nội nh (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, tậpIII, Nhà xuất z z 58 Nguyễn Nhƣợc Kim chủ biên (2015) Phương tễ học, Nhà xuất Y Hans (2012) Pharmacological assays, Springer Drug discovery om l.c Vogel 59 Gerhard gm @ học, Hà Nội and evaluation an Lu n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 72 60 OECD (2001) Guidance Document on the Recognition, Assessment and Use of Clinical Signs as Humane Endpoints for Experimental Animals Used in Safety Evaluation, acute oral toxicity, Environmental Health and Safety Monograph Series on Testing and Assessment, No 19 61 World Health Organization (2013).Working group on the safety and efficacy of herbal medicine, Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization 62 Đào Xuân Vinh (2008) Hướng dẫn sử dụng xét nghiệm sinh hóa, Nhà xuất Y học, Hà Nội 63 Hiroshi Sugimoriab,HeatherSpellera, Seth PFinklestein (2001) a lu n Intravenous basic fibroblast growth factor produces a persistent reduction va n in infarct volume following permanent focal ischemia in rats,Neuroscience tn to Letters,Volume 300, Issue 1, pg 13-16 p ie gh 64 HiroshiSugimoriab, HiroshiYaobc, HiroakiOoboshi et al (2004) Krypton laser-induced photothrombotic distal middle cerebral artery oa nl w occlusion without craniectomy in mice,Brain Research Protocols, Volume 13, Issue 3, pg 189-196 d a lu 65 Bei W., Peng W et al (2007) Neuroprotective effects of a standardized f an nv extract of diospyros kali leaves on MCAO transient focal cerebral ischemic rats and cultured neurons injured by glutamate or hypoxia, Planta oi lm ul Med, 73(7), pg 636-643 nh 66 Shen, H., Yuan, Y., Ding, F., Liu, J., and Gu, X (2008) The protective at effects of Achyranthes bidentata polypeptides against NMDA-induced cell cultured hippocampal z in z apoptosis neurons through differential @ gm modulation of NR2A- and NR2B-containing NMDA receptors Brain Res om l.c Bull 67 Yu, S., Wang, C., Cheng, Q., Xu, H., Zhang, S., Li, L., et al (2014) An an Lu active component of Achyranthes bidentata polypeptides provides n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 73 neuroprotection through inhibition of mitochondrial-dependent apoptotic pathway in cultured neurons and in animal models of cerebral ischemia 68 Wang, Y., Shen, W., Yang, L., Zhao, H., Gu, W., and Yuan, Y (2013) The protective effects of Achyranthes bidentata polypeptides on rat sciatic nerve crush injury causes modulation of neurotrophic factors Neurochem 69 Zhang and Jianzong ,(2018), Biological Effects of Tetrahydroxystilbene Glucoside: An Active Component of a Rhizome Extracted from Polygonum multiflorum Oxid Med Cell Longev 70 H Mihara 1, H Sumi, T Yoneta, H Mizumoto, R Ikeda, M Seiki, M Maruyama (1991) A novel fibrinolytic enzyme extracted from the a lu n earthworm, Lumbricus rubellus, Jpn J Physiol n va 71 Jin L, Jin H, Zhang G, Xu G (2000) Changes in coagulation and tissue lumbrokinase Clinical Hemorheology and Microcirculation;23(2–4):213– p ie gh tn to plasminogen activator after the treatment of cerebral infarction with 218 oa nl w 72 Zhou X, Qi Y, Chen T (2017) Long-term pre-treatment of antioxidant Ginkgo biloba extract EGb-761 attenuates cerebral-ischemia-induced d a lu neuronal damage in aged mice Biomed Pharmacother, 85:256-263 f an nv 73 Abdel-Wahab BA, Abd El-Aziz SM (2012) Ginkgo biloba protects against intermittent hypoxia-induced memory deficits and hippocampal ul oi lm DNA damage in rats Phytomedicine, 19: 444-450 nh 74 Zhao Y, Pan R, Li S, Luo Y, Yan F, Yin J, et al (2014) Chelating at intracellularly accumulated zinc decreased ischemic brain injury through z z reducing neuronal apoptotic death @ gm 75 Kwon KJ, Lee EJ, Cho KS, Cho DH, Shin CY, Han SH (2015) Ginkgo om l.c biloba extract (Egb761) attenuates zinc-induced tau phosphorylation at Ser262 by regulating GSK3beta activity in rat primary cortical neurons an Lu Food Funct, 6: 2058-2067 n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 74 a lu n n va p ie gh tn to d oa nl w f an nv a lu oi lm ul at nh z z om l.c gm @ an Lu n va ac th Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn si C.vT.Bg.Jy.Lj.Tai lieu Luan vT.Bg.Jy.Lj van Luan an.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd.vT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.LjvT.Bg.Jy.Lj.dtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn