Nghiên cứu chế tạo và khảo sát một số đặc trưng của màng tổ hợp alginatechitosan mang thuốc lovastatin

` BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO UBND TỈNH THANH HOÁ TRƢỜNG ĐẠI HỌC HỒNG ĐỨC NGUYỄN THỊ YẾN NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VÀ KHẢO SÁT MỘT SỐ ĐẶC TRƢNG CỦA MÀNG TỔ HỢP ALGINATE/CHITOSAN MANG THUỐC LOVASTATIN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THANH HÓA, NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO UBND TỈNH THANH HOÁ TRƢỜNG ĐẠI HỌC HỒNG ĐỨC NGUYỄN THỊ YẾN NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VÀ KHẢO SÁT MỘT SỐ ĐẶC TRƢNG CỦA MÀNG TỔ HỢP ALGINATE/CHITOSAN MANG THUỐC LOVASTATIN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa học hữu Mã số: 8.44.01.14 Giáo viên hƣớng dẫn: PGS TS Lê Đức Giang THANH HOÁ, NĂM 2019 Danh sách Hội đồng chấm luận văn Thạc sĩ khoa học theo Quyết định số1366/QĐ-ĐHHĐ ngày 29 tháng năm 2019 Hiệu trưởng Trường Đại học Hồng Đức: Học hàm, học vị, Họ tên Cơ quan Công tác Chức danh Hội đồng PGS.TS Ngô Xuân Lương Trường Đại học Chủ tịch hội đồng Hồng Đức PGS.TS Vũ Quốc Trung Trường ĐHSP Ủy viên, Phản biện Hà Nội Trường Đại học TS Trịnh Thị Huấn Ủy viên, Phản biện Hồng Đức TS Lê Nguyễn Thành Viện HLKH&CN Ủy viên Việt Nam TS Đinh Ngọc Thức Trường Đại học Ủy viên, thư ký Hồng Đức Xác nhận Ngƣời hƣớng dẫn Học viên chỉnh sửa theo ý kiến Hội đồng Ngày tháng 10 năm 2019 (Ký ghi rõ họ tên) PGS.TS Lê Đức Giang i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn không trùng lặp với khóa luận, luận văn, luận án cơng trình nghiên cứu công bố Ngƣời cam đoan Nguyễn Thị Yến ii LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Lê Đức Giang- Viện Sư phạm Tự nhiên, trường Đại học Vinh giao đề tài, tận tình hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi cho tơi nghiên cứu hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ GS Thái Hoàng NCS Thạch Thị Lộc giúp đỡ tơi q trình thực đề tài Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới thầy, mơn hóa trường Đại học Hồng Đức cán bộ, nhân viên Trung tâm thực hành thí nghiệm trường Đại học Vinh giúp đỡ tạo điều kiện cho tơi q trình học tập nghiên cứu Cuối tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ kính mến người thân, ban giám hiệu đồng nghiệp tổ mơn trường THPT Hoằng Hóa 4, bạn bè Những người ủng hộ nhiệt tình vật chất lẫn tinh thần trình học tập nghiên cứu thực luận văn Luận văn không tránh khỏi thiếu sót, tơi mong nhận ý kiến đóng góp thầy bạn Thanh Hóa, tháng năm 2019 Học viên Nguyễn Thị Yến iii MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ ALGINATE 1.1.1 Nguồn gốc 1.1.2 Cấu trúc phân tử 1.1.3 Tính chất 1.1.4 Đặc tính 1.1.5 Tính chất màng alginate 1.1.6 Ứng dụng alginate 1.2 TỔNG QUAN VỀ CHITOSAN 1.2.1 Cấu trúc phân tử 1.2.2 Tính chất chitosan 10 1.3 TỔNG QUAN VỀ LOVASTATIN 12 1.3.1 Cấu trúc phân tử 12 1.3.2 Tính chất vật lí 13 1.3.3 Dược lực 13 1.4 VẬT LIỆU TỔ HỢP POLYME AG/CS 14 1.4.1 Vật liệu tổ hợp AG/CS 14 1.4.2 Vật liệu tổ hợp AG/CS mang hoạt chất khác ứng dụng 15 1.5 TỔNG QUAN MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VẬT LIỆU TỔ HỢP POLYME AG/CS 19 CHƢƠNG PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 22 2.1 NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT 22 2.2 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ 22 2.3 THỰC NGHIỆM 22 2.3.1 Chế tạo màng tổ hợp AG/CS/LOV 22 2.3.2 Nghiên cứu xây dựng đường chuẩn LOV dung dịch có pH khác 23 iv 2.3.3 Đánh giá khả giải phóng hoạt chất LOV từ màng tổ hợp AG/CS/LOV 24 2.3.4 Đánh giá độ trương màng 24 2.4 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 26 3.1 CÁC ĐẶC TRƢNG CỦA VẬT LIỆU TỔ HỢP AG/CS/LOV 26 3.1.1 Phổ FTIR 26 3.1.2 Hình thái cấu trúc màng tổ hợp AC82Lx 29 3.1.3 Đặc trưng nhiệt tổ hợp màng AC82 tổ hợp màng AC82Lx 30 3.1.4 Độ trương màng AC82Lx 33 3.2 NGHIÊN CỨU GIẢI PHÓNG LOV TỪ MÀNG VẬT LIỆU POLYME TỔ HỢP AC82Lx 33 3.2.1 Nghiên cứu xây dựng đường chuẩn LOV môi trường pH khác 33 3.2.2 Đánh giá khả giải phóng LOV từ màng tổ hợp AC82Lx 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ…………………………………………… 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Độ nhớt alginate (Broorkrield, 20rpm, 20oC) Bảng 2.1 Thành phần mẫu màng tổ hợp AG/CS/LOV 23 Bảng 3.1 Thống kê đỉnh đặc trưng màng tổ hợp 28 Bảng 3.2 Nhiệt độ nóng chảy AG, CS, LOV màng tổ hợp AC82 AC82Lx 32 Bảng 3.3 Mật độ quang ứng với nồng độ pha loãng LOV dung dịch pH=2 34 Bảng 3.4 Mật độ quang ứng với nồng độ pha loãng LOV dung dịch pH=7,4 36 Bảng 3.5 Phần trăm LOV giải phóng từ màng tổ hợp AC82Lx với hàm lượng LOV khác sau 1giờ, 10 giờ, 24 32 39 vi DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo acid cấu tạo nên acid alginic Hình 1.2 Cấu trúc phân tử alginat Hình 1.3 Cấu trúc đặc biệt acid alginic theo đơn vị monome Hình 1.4 Các kiểu phân bố khối mạch alginate Hình 1.5 Cấu trúc chitosan…………………………………………… Hình 1.6 Cấu trúc lovastatin……………………………………………13 Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp màng AG/CS/LOV phương pháp dung dịch.23 Hình 3.1 Phổ FTIR AG, CS tổ hợp AC82 26 Hình 3.2 Phổ FTIR LOV 27 Hình 3.3 Phổ FTIR màng tổ hợp AC82, AC82L3, AC82L5, AC82L7, AC82L10 28 Hình 3.4 Ảnh FESEM tổ hợp AC82L3 29 Hình 3.5 Ảnh FESEM tổ hợp AC82L5……………………………… 29 Hình 3.6 Ảnh FESEM tổ hợp ACL7 29 Hình 3.7 Ảnh FESEM tổ hợp ACL10………………………………….29 Hình 3.8 Giản đồ DSC CS 30 Hình 3.9 Giản đồ DSC AG 30 Hình 3.10 Giản đồ DSC LOV 31 Hình 3.11 Giản đồ DSC màng tổ hợp AC82, AC82L3, AC82L5, AC82L7, AC82L10 31 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn độ trương tổ hợp màng ngâm nước sau 33 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang với nồng độ LOV dung dịch pH = λmax = 229,973 nm 35 Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quangvới nồng độ LOV dung dịch đệm pH = 7,4 λ = 239,147 nm 37 vii Hình 3.15 Đồ thị giải phóng LOV từ màng tổ hợp AC82Lx với hàm lượng LOV khác môi trường pH = 38 Hình 3.16 Đồ thị giải phóng LOV từ màng tổ hợp AC82Lx với hàm lượng LOV khác môi trường pH = 7,4 38 30 3.1.3 Đặc trưng nhiệt tổ hợp màng AC82 tổ hợp màng AC82Lx Hình 3.8, 3.9, 3.10 giản đồ DSC AG, CS VÀ LOV Quan sát giản đồ DSC LOV thấy LOV nóng chảy 174,6oC với nhiệt nóng chảy 90,3 J/g CS nóng chảy 106,8oC với nhiệt nóng chảy 130,6 J/g, AG nóng chảy 119,7oC với nhiệt nóng chảy 358,6 J/g Hình 3.8 Giản đồ DSC CS Hình 3.9 Giản đồ DSC AG 31 Hình 3.10 Giản đồ DSC LOV Hình 3.11 giản đồ DSC màng tổ hợp AC82 màng tổ hợp AC82Lx hàm lượng LOV khác Hình 3.11 Giản đồ DSC màng tổ hợp AC82, AC82L3, AC82L5, AC82L7, AC82L10 Có thể thấy vị trí đỉnh pic tất mẫu tương tự Có thể quan sát nhiệt độ nóng chảy LOV (1750C) cao nhiệt độ nóng chảy CS (106,80C), AG (119,70C) màng tổ hợp 32 AC82Lx Bên cạnh đó, vị trí pic nóng chảy mẫu màng tổ hợp AC82Lx thay đổi thay đổi hàm lượng LOV Cụ thể, nhiệt độ nóng chảy màng tổ hợp AC82L3, AC82L5, AC82L7 AC82L10 126,89oC; 129,91oC; 115,36oC 115,61oC, nhiệt độ nóng chảy AC82 122,39oC Như vậy, hàm lượng LOV có ảnh hưởng đến đặc trưng nhiệt màng tổ hợp tương tự kết cơng trình [8] Khi thêm LOV vào polyme AG/CS, nhiệt độ nóng chảy màng cao ảnh hưởng LOV Khi hàm lượng LOV cao, tương tác thuốc - polyme thuốc thuốc làm giảm nhiệt độ nóng chảy màng Bảng 3.2 bảng liệt kê thơng số nhiệt độ nóng chảy entanpi nóng chảy AG, CS, LOV, màng tổ hợp AC82 màng tổ hợp AC82Lx với hàm lượng LOV khác So sánh giá trị ΔH mẫu màng tổ hợp AG/CS màng tổ hợp AC82Lx nhận thấy mẫu màng AC82 có giá trị ΔH lớn so với màng tổ hợp chứa LOV Kết giải thích LOV tương tác yếu với CS, AG với hàm lượng lớn LOV, dẫn đến cấu trúc màng AC82Lx chặt chẽ dễ dàng để tan chảy Bảng 3.2 Nhiệt độ nóng chảy AG, CS, LOV màng tổ hợp AC82 AC82Lx Mẫu Nhiệt độ nóng chảy (oC) Entanpy nóng chảy (J/g) AG 119,7 358,6 CS 106,8 130,6 LOV 174,6 90,3 AC82 122,391 593,3361 AC82L3 126,8948 490,6367 AC82L5 129,9093 475,2685 AC82L7 115,3635 515,5296 AC82L10 115,6115 571,2283 33 3.1.4 Độ trương màng AC82Lx Kết nghiên cứu độ trương tổ hợp màng AG/CS/LOV sau nước cất cho thấy rằng: giai đoạn (1-3 giờ), khối lượng màng tăng lên (Hình 3.12) Cụ thể giờ, độ trương AC82L3, AC82L5 AC82L7 AC82L10 686,66%; 716,66%; 775% 780% Độ trƣơng màng tổ hợp AC82Lx Độ trƣơng (%) 800 600 400 AC82L3 AC82L5 AC82L7 AC82L10 200 0 Thời gian (giờ) Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn độ trương tổ hợp màng ngâm nước sau Tuy nhiên, giai đoạn sau, độ trương giảm dần Sau giờ, mẫu AC82L3 có độ trương 366,67% AC82L10 có độ trương lớn đạt 560% Có thể giải thích rằng, sau liên kết polyme bị phá vỡ, AG hòa tan nước dẫn đến giảm khối lượng màng Mặt khác, AG mang theo thuốc, AG hòa tan, phần thuốc kéo với AG nên độ trương màng giảm 3.2 NGHIÊN CỨU GIẢI PHÓNG LOV TỪ MÀNG VẬT LIỆU POLYME TỔ HỢP AC82Lx 3.2.1 Nghiên cứu xây dựng đường chuẩn LOV môi trường pH khác 34 Tiến hành ghi phổ UV dung dịch LOV mơi trường pH khác khoảng bước sóng 200-400 nm để xác định bước sóng hấp thụ cực đại λmax Kết xác định bước sóng hấp thụ cực đại LOV môi trường pH = pH = 7,4 đặc trưng cho môi trường acid môi trường kiềm yếu Hai môi trường tương ứng với môi trường dày (pH = 2) tá tràng (pH = 7,4) thể người - Tại pH=2: = 229,973 nm - Tại pH=7,4: = 239,147 nm + Với dung dịch pH=2 Mật độ quang dung dịch LOV môi trường pH = xác định theo phương pháp pha loãng thống kê bảng 3.3 Bảng 3.3 Mật độ quang ứng với nồng độ pha loãng LOV dung dịch pH=2 Mẫu Thể tích dung dịch thêm (ml) Abs Cx(mol/l) 0 0,31 5.10-5 0,27 4,16.10-5 0,23 3,5.10-5 0,20 3,125.10-5 10 0,16 2,5.10-5 12 0.15 2,27.10-5 14 0.14 2,08.10-5 16 0,12 1,92.10-5 10 20 0,11 1,67.10-5 Từ kết bảng 3.3, dựa vào phần mềm Excel, tìm phương trình đường chuẩn LOV mơi trường pH = y = 6187x + 0,011 35 (hình 3.13), x nồng độ LOV dung dịch (mol/l), y mật độ quang A Đƣờng chuẩn Lovastatin dung dịch pH=2 Mật độ quang 0.35 0.3 y = 6187.8x + 0.0116 R² = 0.9963 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0.000000E+001.000000E-052.000000E-053.000000E-054.000000E-055.000000E-056.000000E-05 Nồng độ (mol/l) Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang với nồng độ LOV dung dịch pH = λmax = 229,973 nm Giá trị hệ số hồi quy R2 = 0,996 ( 1) cho thấy có phụ thuộc tuyến tính mật độ quang theo nồng độ dung dịch λmax = 229,973 nm khoảng nồng độ từ 3-12 g/ml Vì sử dụng bước sóng để tiến hành khảo sát nồng độ LOV giải phóng khỏi màng tổ hợp AC82Lx sau khoảng thời gian ngâm mẫu + Với dung dịch pH=7,4 Tương tự, mật độ quang lovastatin dung dịch pH = 7,4 xác định theo phương pháp pha lỗng trình bày bảng 3.4 36 Bảng 3.4 Mật độ quang ứng với nồng độ pha loãng LOV dung dịch pH=7,4 Mẫu Thể tích dung dịch thêm (ml) Cx (mol/l) Abs 10-5 0.1817 2 4,17 10-5 0.1523 3,57 10-5 0.1404 3,13 10-5 0.1238 2,78 10-5 0.112 10 2,5 10-5 0.1005 12 2,27 10-5 0.0952 14 2,08 10-5 0.0853 16 1,92 10-5 0.081 10 18 1,79 10-5 0.0767 Từ bảng 3.4, xây dựng đường chuẩn LOV môi trường pH=7,4 sau: y = 3269x + 0,019 x nồng độ LOV dung dịch pH = 7,4, (mol/l), y mật độ quang A 37 Mật độ quang Đƣờng chuẩn Lovastatin dung dịch pH=7,4 0.2 0.18 0.16 0.14 0.12 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 y = 3269.2x + 0.0194 R² = 0.9954 0.00001 0.00002 0.00003 0.00004 0.00005 0.00006 Nồng độ (mol/l) Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quangvới nồng độ LOV dung dịch đệm pH = 7,4 λ = 239,147 nm Giá trị hệ số hồi quy R2 = 0,995 ( 1) cho thấy có phụ thuộc tuyến tính mật độ quang với nồng độ dung dịch LOV λmax = 239,147nm khoảng nồng độ từ – 12 g/ml Vì vậy, sử dụng bước sóng để tiến hành khảo sát nồng độ LOV giải phóng khỏi màng tổ hợp AC82Lx dung dịch pH=7,4 sau khoảng thời gian ngâm mẫu 3.2.2 Đánh giá khả giải phóng LOV từ màng tổ hợp AC82Lx Nghiên cứu khả giải phóng lovastatin từ màng tổ hợp AC82Lx tiến hành nhờ ghi phổ UV theo thời gian tiến hành khuấy liên tục màng tổ hợp 32 Hàm lượng LOV giải phóng từ màng tổ hợp AC82Lx có hàm lượng LOV khác trình bày hình 3.21 3.22 Từ đồ thị ta thấy, với tỉ lệ AG/CS 8:2 mẫu khảo sát môi trường pH = pH = 7,4, lượng LOV giải phóng nhiều từ màng tổ hợp AC82Lx hàm lượng LOV 5% Với mẫu màng chứa hàm lượng LOV 3%, 7% 10%, lượng LOV giải phóng từ màng tổ hợp nhỏ thời gian thử nghiệm Lượng LOV giải phóng từ màng tổ hợp nhanh lớn 38 10 đầu thử nghiệm môi trường pH = pH = 7,4, sau từ 11 đến 32 khảo sát, lượng LOV giải phóng gần khơng đáng kể Hình 3.15 Đồ thị giải phóng LOV từ màng tổ hợp AC82Lx với hàm lượng LOV khác môi trường pH = Hình 3.16 Đồ thị giải phóng LOV từ màng tổ hợp AC82Lx với hàm lượng LOV khác mơi trường pH = 7,4 Bảng 3.5 trình bày phần trăm hoạt chất LOV giải phóng từ màng tổ hợp AC82Lx môi trường pH = pH =7,4 39 Bảng 3.5 Phần trăm LOV giải phóng từ màng tổ hợp AC82Lx với hàm lượng LOV khác sau 1giờ, 10 giờ, 24 32 Thời gian (giờ) giờ 10 24 32 pH Phần trăm LOV giải phóng (%) AC82L3 AC82L5 AC82L7 AC82L10 pH = 22,45 25,64 26,4 24,08 pH = 7,4 28,76 27,52 22,38 25,53 pH = 64,18 63,89 58,92 56,23 pH = 7,4 62,88 63,36 57,82 59,13 pH =2 89,28 88,19 83,46 82,06 pH = 7,4 87,28 89,31 86,39 84,27 pH = 93,56 93,32 89,65 87,88 pH = 7,4 92,63 94,08 91,36 89,88 pH = 95,21 95,76 90,95 89,16 pH = 7,4 94,05 95,89 93,66 93,16 Trong môi trường pH=2, sau 10 giờ, hàm lượng LOV giải phóng từ màng tổ hợp AC82Lx có 3% LOV (AC82L3) đạt 89,28%, đó, với màng tổ hợp AC82L5, AC82L7 AC82L10 hàm lượng LOV giải phóng nhỏ hơn, đạt 88,19%, 83,46% 82,06% Còn mơi trường pH=7,4, hàm lượng LOV giải phóng từ màng tổ hợp AC82L5 đạt giá trị lớn (89,31%) Như vậy, hàm lượng ban đầu LOV đưa vào màng tổ hợp AC82 ảnh hưởng đáng kể đến khả giải phóng LOV từ màng tổ hợp Nhìn chung khả giải phóng thuốc LOV nhiều nồng độ LOV 5% Khi tăng hàm lượng LOV sau phần trăm giải phóng thuốc LOV lại giảm Tùy theo mục đích sử dụng dược chất, lựa chọn hàm lượng LOV thích hợp để kiểm sốt giải phóng thuốc LOV từ màng tổ hợp 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Bằng phương pháp dung dịch, chế tạo nghiên cứu số tính chất đặc trưng màng tổ hợp alginate/chitosan mang thuốc lovastatin với hàm lượng thấp (3%, 5%, 7% 10%) đồng thời khảo sát trình giải phóng thuốc lovastatin từ màng tổ hợp pH=2 pH = 7,4 Phổ FTIR cho thấy alginate, chitosan lovastatin tương tác với tương tác lưỡng cực – lưỡng cực liên kết hydro nên gây dịch chuyển số pic đặc trưng Ảnh SEM lovastatin với kích thước từ 20– 50µm phân tán đồng màng có xu hướng kết tụ với tăng hàm lượng thuốc Nhiệt độ nóng chảy tổ hợp màng thay đổi hàm lượng lovastatin thay đổi Bên cạnh đó, màng polyme có khả trương nước độ trương phụ thuộc vào nồng độ lovastatin màng Độ trương màng tăng lên giai đoạn đầu giảm rõ rệt giai đoạn sau tan alginate phá vỡ liên kết polyme Q trình giải phóng lovastatin từ màng tổ hợp alginate/chitosan/lovastatin môi trường pH=2 pH=7,4, gồm giai đoạn: 10 đầu giải phóng nhanh, sau giải phóng chậm dần ổn định Hàm lượng lovastatin giải phóng từ màng tổ hợp alginate/chitosan/lovastatin môi trường pH = 7,4 lớn so với môi trường pH = Khi tăng hàm lượng lovastatin màng tổ hợp, phần trăm lovastatin giải phóng tăng thời gian môi trường pH thử nghiệm Kiến nghị - Tiếp tục chế tạo màng tổ hợp AG/CS phương pháp khác để thu màng có tính chất lý khả mang thuốc tốt - Tiếp tục khảo sát q trình giải phóng thuốc từ màng tổ hợp AG/CS pH=1,2 (tương ứng với môi trường phần ruột già) pH=6,8 (tương ứng với môi trường vùng ruột già nơi thực phẩm lưu lại từ đến 15 giờ) 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt [1] Nguyễn Thúy Chinh, Tạ Minh Phúc, Nguyễn Tuấn Anh, Thái Hoàng, Nghiên cứu chế tạo hạt tổ hợp alginat/chitosan mang dược chất lovastatin sử dụng đồng thời tác nhân tạo gel liên kết ngang, Tạp chí Hóa học, 57(4e3,4) 110-115 [2] Nguyễn Văn Hân (2009), Tác dụng lovastatin, Sức khỏe đời sống [3] Hiệp hội Y tế - Dược sĩ Mỹ (2011), Lovastatin [4] Nguyễn Thị Mỹ Lan, Huỳnh Thị Phương Linh, Lờ Thị Mỹ Phước, Nguyễn Quốc Hiến (2009), Bước đầu nghiên cứu hiệu ứng làm lành vết thương hỗn hợp Chitosan tan nước – Bacterial cenllulose – Nano bạc, Tạp chí phát triển KH & CN, tập 12, số 09 [5] Thạch Thị Lộc, Thái Hoàng, Nguyễn Thúy Chinh, Lê Đức Giang, Nghiên cứu ảnh hưởng số chất tương hợp đến khả giải phóng thuốc lovastatin từ màng tổ hợp alginat/chitosan/lovastatin,Tạp chí Hóa học, 2018, 56(3), 389-395 [6] Thạch Thị Lộc, Thái Hoàng, Lê Đức Giang, Nguyễn Thị Quỳnh Giang, Lê Thị Thủy (2018), Nghiên cứu đặc trưng tính chất màng tổ hợp alginate/chitosan/lovastatin, Tạp chí Khoa học, Trường Đại học Vinh, Tập 42, số 2A, trang 23-30 [7] Phạm Thị Quỳnh, Phạm Thị Cang, Phùng Mạnh Quyết, Trương Văn Huy, Lê Thị Phương Nga, Ngơ Thị Hà Phương (2012), Tìm hiểu cấu trúc, tính chất, chức ứng dụng alginat, Trường Đại học công nghiệp thực phẩm Thành phố Hồ Chí Minh [8] Nguyễn Thị Ngọc Tú, Phạm Thị Mai (1995), Ứng dụng chitosan y tế Tạp chí Dược học, số 3, 14-15 Tiếng Anh [9] Chinh N.T., Ly N.T.H, Mai T.T., Tran g N.T.T., Loc T.T., Giang L.D., Tung N.Q, Hoang T (2016), Characteristic and 42 properties of chitosan/alginate polymer blend carrying lovastatin drug, Journal of Science and Technology, 54 (2B), 118 -124 [10] Dheebika Natrajan, Sharmila Srinivasan, K.Sundar, Aswathy, Ravindran (2015), “Formulation of essential oil-loaded chitosan–alginate nanocapsules”, Journal of Food and Drug Analysis, Volume 23, Issue 3, 560-568 [11] Gunde-Cimerman N, Cimerman A (1995) Pleurotus fruiting bodies contain the inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme Areductaselovastatin Exp Mycol 19 (1), 1–6 [12] Kelly C.L Mulder, Flávia Mulinari, Octávio L Franco, Maria S.F Soares, Beatriz S Magalhães, Nádia S Parachin (2015), “Lovastatin production: From molecular basis to industrial process optimization”, Biotechnology Advances, 1, 648–665 [13] Kumar MN, Kumar N (2001), “Polymeric controlled drug-delivery systems: perspective issues and opportunities”, Drug Dev Ind Pharm., 27(1):1-30 [14] Liu J, Zhang J, Shi Y, Grimsgaard S, T Alraek, Fonnebo V (2006) Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials Chin Med (1), 4-11 [15] Lee, K.Y & Mooney, D.J (2012), Alginate: properties and biomedical applications Progress in Polymer Science 7, 106-126 [16] Loreana Lacerda, Alexandre Luis Parize, Valfredo Fávere, Mauro Cesar Marghetti Laranjeira, Hellen Karine Stulzer (2014), “Development and evaluation of pH-sensitive sodium alginate/chitosan microparticles containing the antituberculosis drug rifampicin”, Materials Science and Engineering C, 39, 161–167 [17] Mariana Agostini de Moraes, Daniela Sgarbi Cocenza, Fernando da Cruz Vasconcellos, Leonardo Fernandes Fraceto, Marisa Masumi Beppu (2013), “Chitosan and alginate biopolymer membranes for remediation of 43 contaminated water with herbicides”, Journal of Environmental Management, 131, 15, 222-227 [18] Mengran Guo, Qiang Fu, Chunnuan Wu, Zhibin Guo, Mo Li, Jin Sun, Zhonggui He, Li Yang (2015), “Rod shaped nanocrystals exhibit superior in vitro dissolution and in vivo bioavailability over spherical like nanocrystals: A case study of lovastatin”, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 128, 410–418 [19] Momin M, Kurhade S, Khanekar P, Mhatre S (2016), “Novel biodegradable hydrogel sponge containing curcumin and honey for wound healing”, J Wound Care 25(6):364-72 doi: 10.12968/jowc.2016.25.6.364 [20] Murakami K, Ishihara M, Aoki H, Nakamura S, Nakamura S, Yanagibayashi S, Takikawa M, Kishimoto S, Yokoe H, Kiyosawa T, Sato Y (2010), “Enhanced healing of mitomycin C-treated healing-impaired wounds in rats with hydrosheets composed of chitin/chitosan, fucoidan, and alginate as wound dressings”, Wound Repair Regen 18(5):478-85 doi: 10.1111/j.1524-475X.2010.00606.x Epub 2010 Aug 19 [21] Nabila Mighri, Jifu Mao, Frej Mighri, Abdallah Ajji and Mahmoud Rouabhia (2015) “Chitosan-coated collagen membranes promote chondrocyte adhesion, growth, and interleukin-6 secretion”, Materials, 8(11), 7673-7689; https://doi.org/10.3390/ma8115413 [22] Nguyen MK, Lee DS (2010), “Injectable biodegradable hydrogels” Macromol Biosci 10(6):563-79 doi: 10.1002/mabi.200900402 [23] Omathanu Pillai, Ramesh Panchagnula (2001), “Polymers in drug delivery”, Current Opinion in Chemical Biology, Volume 5, Issue 4, 447-451 [23] Soheila H, Maryam M and M Karami., (2009) The effect of chitosan molecular weight on the properties of alginate/chitosan microparticles containing prednisolone Tropical Journal of Pharmaceutical Research, February 2009; (1): 53-61 44 [24] Roghayeh H Akbar K., (2019) Improved biomedical properties of chitosan/alginate composites by chemical immobilization of gelatin layer tissues and materials, 2(1): 14-22 [25] Thai Hoang, Kavistha Ramadass, Thach Thi Loc, Tran Thi Mai, Le Duc Giang, Vu Viet Thang, Tran Minh Tuan, Nguyen Thuy Chinh (2018), Novel Drug Delivery System based on Ginsenoside Rb1 Loaded to Chitosan/Alginate Nanocomposite Films, Journal of Nanoscience and Nanotechnology, Vol 18, 1-8 [26] YuyingSun, Jiquan Zhang, Shengjun Wua, Shujun Wanga (2013), Preparation of d-glucosamine by hydrolysis of chitosan with chitosanase and β-d-glucosaminidase, International Journal of Biological Macromolecules, Vol 61, 160-163 [27] Wang L1, Khor E, Wee A, Lim LY (2002), “Chitosan-alginate PEC membrane as a wound dressing: Assessment of incisional wound healing”, J Biomed Mater Res 63(5):610-8 [28] William B Liechty, David R Kryscio, Brandon V Slaughter, and Nicholas A Peppas (2010), “Polymers for Drug Delivery Systems”, Annu Rev Chem Biomol Eng., 1: 149–173 doi: 10.1146/annurev-chembioeng- 073009-100847 [29] Zhensheng Li, Hassna R.Ramay Kip, D.Hauch Demin Xiao, Miqin Zhang (2005), “Chitosan–alginate hybrid scaffolds for bone tissue engineering”, Biomaterials Volume 26, Issue 18, 3919-3928