Nghiên cứu độc tính và hiệu quả của dịch chiết từ rễ cây Ba Bét Lùn (Mallotusnanus Airy Shaw) điều trị bệnh trứng cá thông thường

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitrile ATCC American Type Culture Collection BBL Ba bét lùn BPO Benzoyl Peroxid BTS Bruker Bacterial Test Standard CPA Cyproterone acetate CFU DLQI Colony Forming Units (Đơn vị hình thành khuẩn lạc) Dermatology Life Quality Index (Chỉ số chất lượng sống) DHEA Dehydroepiandrosterone DHEAS Dehydroepiandrosterone sulfate DHT Dehydrotestosterone FDA Food and Drug Administration (Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) FTM Fluid Thioglycollate Medium HSD Hydroxysteroid Dehydrogenase IL MN Interleukin Mallotus nanus Ba bét lùn NC HCCA P acnes/PA Nghiên cứu Hydroxycinnamic acid Propionibacterium acnes PBS Phosphate Buffered Saline TC Trứng cá TLRs Toll-like receptors TNF Tumor necrosis factor YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học đại MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh trứng cá theo YHHĐ 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh 1.1.3 Hình thái lâm sàng bệnh trứng cá thơng thường 1.1.4 Phân loại mức độ bệnh trứng cá thông thường lâm sàng 11 1.1.5 Điều trị 12 1.2 Bệnh trứng cá theo YHCT 17 1.2.1 Bệnh trứng cá tác phẩm kinh điển 17 1.2.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh 18 1.2.3 Biện chứng luận trị 19 1.2.4 Các phương pháp điều trị 21 1.3 Một số mơ hình gây trứng cá động vật thí nghiệm 25 1.3.1 Mơ hình tai thỏ 25 1.3.2 Mơ hình tai chuột 26 1.3.3 Mơ hình gây trứng cá Việt Nam 27 1.4 Tình hình nghiên cứu điều trị trứng cá thông thường Việt Nam giới 27 1.4.1 Nghiên cứu điều trị trứng cá thông thường YHCT Việt Nam 27 1.4.2 Nghiên cứu thảo dược điều trị bệnh trứng cá thông thường giới 28 1.5 Tổng quan nghiên cứu Ba bét lùn (Mallotus nanus) 29 1.5.1 Đặc điểm Ba bét lùn 29 1.5.2 Thành phần hoá học 31 1.5.3 Nghiên cứu hoạt tính sinh học 32 1.5.4 Độc tính cấp, kích ứng da, mắt hai phân đoạn chiết ethyl acetat n-hexan 33 1.5.5 Kinh nghiệm dân gian 34 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 Chất liệu nghiên cứu 35 2.1.1 Chất liệu nghiên cứu thực nghiệm 35 2.1.2 Chất liệu nghiên cứu lâm sàng 39 2.2 Đối tượng nghiên cứu 39 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu thực nghiệm 39 2.2.2 Đối tượng nghiên cứu lâm sàng 40 2.3 Phương pháp nghiên cứu 44 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm 44 2.3.1.6 Tác dụng dịch chiết BBL trên động vật thí nghiệm 53 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu lâm sàng 56 2.4 Địa điểm nghiên cứu 60 2.4.1 Địa điểm nghiên cứu thực nghiệm 60 2.4.2 Địa điểm nghiên cứu lâm sàng 60 2.5 Thời gian nghiên cứu 60 2.5.1 Thời gian nghiên cứu thực nghiệm 60 2.5.2 Thời gian nghiên cứu lâm sàng 60 2.6 Đạo đức nghiên cứu 60 2.7 Kĩ thuật phân tích số liệu 61 Chương KẾT QUẢ 62 3.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp, kích ứng da, mắt độc tính bán trường diễn thực nghiệm 62 3.1.1 Độc tính cấp 62 3.1.2 Gây kích ứng da 63 3.1.3 Gây kích ứng mắt 66 3.1.4 Độc tính bán trường diễn 67 3.2 Tác dụng kháng P acnes tác dụng điều trị bệnh trứng cá mơ hình động vật thực nghiệm 73 3.2.1 Mức độ nhạy cảm P acnes với dịch chiết từ rễ BBL 73 3.2.2 Tác dụng dịch chiết rễ BBL mơ hình gây viêm vành tai chuột cống trắng P acnes 75 3.2.3 Tác dụng dịch chiết rễ Ba bét lùn mơ hình trứng cá acid oleic ống tai thỏ 82 3.3 Đánh giá tác dụng điều trị tác dụng không mong muốn dịch chiết từ rễ BBL theo đường bôi da bệnh nhân trứng cá thể thông thường 85 3.3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 85 3.3.2 Tác dụng điều trị dịch chiết từ rễ BBL theo đường bôi da bệnh nhân trứng cá thể thông thường 88 3.3.3 Tác dụng không mong muốn dịch chiết từ rễ BBL theo đường bôi da bệnh nhân trứng cá thể thông thường 91 3.3.4 Mức độ ảnh hưởng đến chất lượng sống bệnh nhân TC93 3.3.5 Một số hình ảnh bệnh nhân trước sau điều trị (Phụ lục 3.4) 93 Chương BÀN LUẬN 94 4.1 Tính an toàn BBL 94 4.1.1 Độc tính cấp 94 4.1.2 Khả kích ứng da 95 4.1.3 Khả kích ứng mắt 96 4.1.4 Độc tính bán trường diễn 96 4.2 Đánh giá khả kháng P.acnes tác dụng điều trị bệnh trứng cá động vật thực nghiệm 98 4.2.1 Mức độ nhạy cảm P acnes với dịch chiết rễ BBL 98 4.2.2 Tác dụng Ba bét lùn mơ hình động vật thí nghiệm 100 4.3 Đánh giá tác dụng điều trị tác dụng không mong muốn dịch chiết từ rễ BBL theo đường bôi da bệnh nhân trứng cá thể thông thường 109 4.3.1 Tính cấp thiết nghiên cứu 109 4.3.2 Đặc điểm chung 109 4.3.3 Tác dụng điều trị 117 4.3.4 Tác dụng không mong muốn 128 4.3.5 Trứng cá ảnh hưởng đến chất lượng sống 132 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 135 Kết luận 135 1.1 Độc tính cấp, kích ứng da, mắt độc tính bán trường diễn 135 1.2 Tác dụng kháng P acnes tác dụng điều trị dịch chiết rễ BBL động vật thí nghiệm 135 1.3 Tác dụng điều trị tác dụng không mong muốn dịch chiết rễ BBL theo đường bôi da bệnh nhân trứng cá thông thường 136 Kiến nghị 137 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Bảng đánh giá tính điểm kích ứng da cho hai triệu chứng ban đỏ phù nề 45 Bảng 2.2 Bảng xếp loại kích ứng da dựa vào PII 46 Bảng 2.3 Bảng đánh giá mức độ tổn thương mắt thỏ 47 Bảng 3.1 Mối tương quan liều lượng tỷ lệ phần trăm chuột chết sau tiêm da dịch chiết BBL 62 Bảng 3.2 Bảng đánh giá ban đỏ, phù nề thỏ gây kích ứng da nồng độ 0,05 g dược liệu/ 0,5 mL 63 Bảng 3.3 Chỉ số kích ứng (PII) thỏ gây kích ứng da mẫu nồng độ 0,05g dược liệu/ 0,5 mL 64 Bảng 3.4 Bảng đánh giá ban đỏ, phù nề thỏ gây kích ứng da nồng độ (0,2 g dược liệu/0,5 mL) 64 Bảng 3.5 Chỉ số kích ứng (PII) thỏ gây kích ứng da mẫu nồng độ 0,2 g dược liệu/ 0,5 mL 65 Bảng 3.6 Đánh giá kích ứng mắt nồng độ 0,05g dược liệu/0,5mL 66 Bảng 3.7 Ảnh hưởng dịch chiết rễ ba bét lùn đến số lượng hồng cầu máu thỏ 67 Bảng 3.8 Ảnh hưởng dịch chiết rễ BBL đến số lượng bạch cầu máu thỏ 68 Bảng 3.9 Ảnh hưởng dịch chiết rễ BBL đến số lượng tiểu cầu máu thỏ 69 Bảng 3.10 Mức độ nhạy cảm P acnes ATCC với dịch chiết rễ BBL 73 Bảng 3.11 Mức độ nhạy cảm P acnes bệnh nhân thứ bệnh nhân thứ với dịch chiết rễ BBL 74 Bảng 3.12 Độ dày tai chuột sau gây viêm 76 Bảng 3.13 Giải phẫu bệnh tai chuột sau gây viêm P.acnes 76 Bảng 3.14 Tổng hợp kết giải phẫu bệnh sau tuần bôi thuốc 84 Bảng 3.15 Số BN tham gia NC số lượng BN khơng hồn thành NC 85 Bảng 3.16 Thông tin chung bệnh nhân 86 Bảng 3.17 Sự thay đổi số lượng tổn thương không viêm sau 4,8 12 tuần điều trị 88 Bảng 3.18 Sự thay đổi số lượng tổn thương viêm sau 4,8 12 tuần điều trị 89 Bảng 3.19 Sự thay đổi tổng số tổn thương sau 4,8 12 tuần điều trị 89 Bảng 3.20 Đánh giá mức độ đỏ da 92 Bảng 3.21 Đánh giá mức độ khô da 92 Bảng 3.22 Đánh giá mức độ bong vảy 92 Bảng 3.23 Đánh giá mức độ bỏng rát châm chích 92 Bảng 3.24 Đánh giá mức độ ngứa 93 Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC ẢNH Ảnh 1.1 Cấu trúc da Ảnh 1.2 Cây Ba bét lùn Mallotus nanus Airy Shaw 29 Ảnh 3.1 Hình thái đại thể da thỏ lơ chứng (thỏ số 01) 71 Ảnh 3.2 Hình thái đại thể da thỏ lô trị (thỏ số 33) 72 Ảnh 3.3 Hình thái đại thể da thỏ lô trị (thỏ số 42) 72 Ảnh 3.4 Hình vi thể gan thỏ 72 Ảnh 3.5 Hình vi thể thận thỏ 73 Ảnh 3.6 Hình vi thể da thỏ 73 Ảnh 3.7 Khuẩn lạc P acnes mơi trường kỵ khí 75 Ảnh 3.8 Tai chuột trước nghiên cứu 75 Ảnh 3.9 Tai chuột tiêm PBS 75 Ảnh 3.10 Tai chuột tiêm P.acnes 76 Ảnh 3.11 Tiêm P.acnes(chuột số 10) 78 Ảnh 3.12 Tiêm PBS(chuột số 2) 78 Ảnh 3.13 Tiêm P acnes 78 (Chuột số 12 tai P) 78 Ảnh 3.14 Tiêm PBS 78 (Chuột số tai P) 78 Ảnh 3.15 Tiêm P acnes (Chuột số11) 79 Ảnh 3.16 Tiêm PBS (Chuột số 2) 79 Ảnh 3.17 Tiêm P acnes 79 Ảnh 3.18 Tiêm PBS 79 Ảnh 3.19 Bôi tetracyclin 81 Ảnh 3.20 Bôi dịch chiết BBL10% 81 Ảnh 3.21 Bôi dịch chiết BBL 20% 81 Ảnh 3.22 Bôi dịch chết BBL 40% 81 Ảnh 3.23 Hình thái đại thể ống tai ngồi thỏ lơ mơ hình (thỏ số 4) 82 Ảnh 3.24 Hình thái đại thể ống tai ngồi thỏ lơ Locacid 0,05% (thỏ số 9) 82 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Ảnh 3.25 Hình thái đại thể ống tai ngồi thỏ lơ Oxy-5 (thỏ số 18) 83 Ảnh 3.26 Hình thái đại thể ống tai ngồi thỏ lơ bơi BBL 10% (thỏ số 25) 83 Ảnh 3.27 Tổ chức da tuyến bã thỏ lô bôi cồn 20% ethanol 84 Ảnh 3.28 Tổ chức da tuyến bã thỏ bôi Locacid 0,05% 84 Ảnh 3.29 Tổ chức da tuyến bã thỏ bôi Oxy-5 85 Ảnh 3.30 Tổ chức da tuyến bã thỏ bôi dịch chiết rễ BBL 10% 85 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 123 biên” viết: “diện thượng sinh phấn thích, thích phế hỏa dã” nghĩa mặt mọc trứng cá phế hỏa Thể tỳ vị thấp nhiệt: Triệu chứng: người bệnh mụn viêm, mụn mủ, bọc mủ, nề đỏ đau tương đối nhiều, có nhân, miệng hơi, đại tiện bí kết, tiểu tiện vàng Chất lưỡi đỏ, rêu lưỡi vàng nhờn Mạch hoạt sác Do ăn nhiều thức ăn cay, nóng, dầu mỡ đồ ngọt, làm ảnh hưởng đến chức vận hóa tạng tỳ, thức ăn tích lại trường vị hóa nhiệt, bẩm tố tỳ vị hư suy, phong nhiệt thừa vị dẫn tới vị nhiệt Chức tỳ vị điều hịa, khơng thể vận hóa thủy thấp, thủy thấp đình trệ, uất lại lâu ngày hóa nhiệt Hoặc nhiệt kinh phế với thủy thấp tương kết mà gây bệnh bì phu Thấp nhiệt dẫn tới lượng chất nhờn da tăng cao, bì phu nhờn nhớt, hư tổn nên xuất mụn đỏ mụn có bọc mủ “Ngoại khoa đại thành” viết: “kinh vân, hãn xuất kiến thấp, nại sinh tòa phì, phế nhiệt tỳ thấp sở trí”, nghĩa chất bã nhờn khơng thành thấp gây nên chứng tịa phì, chứng tỳ vị thấp nhiệt gây nên Vị thuốc có tác dụng tốt hai thể phế kinh phong nhiệt tỳ vị thấp nhiệt nhiên vị thuốc dân gian chưa có sách Đỗ Tất Lợi hay Võ Văn Chi chưa có kết luận tính vị quy kinh thuốc Y học đại nhóm nghiên cứu chứng minh thuốc có tác dụng chống viêm diệt khuẩn, xếp thuốc vào nhóm nhiệt giải độc ngồi vị thuốc cịn có tác dụng hố ứ tiêu viêm xếp vào nhóm hoạt huyết hố ứ Năm 2015 James Q Del Rosso cộng nghiên cứu 77 bệnh nhân, mắc trứng cá từ nhẹ đến trung bình hầu hết người da trắng người Mỹ gốc Phi với độ tuổi trung bình 19,1 Tại thời điểm thăm khám ban đầu, tổng Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 124 số tổn thương trung bình 76,7 (khoảng 52,0-145,0), số thương tổn viêm trung bình 27,3 (khoảng 20,0-48,0), số thương tổn khơng viêm trung bình 49,4 (khoảng 30,5- 100,0) Sau tuần điều trị số lượng tổn thương viêm trung bình giảm nhiều 48,1%[153] nghiên cứu sau 12 tuần điều trị số lượng tổn thương viêm 1% BBL chứng minh tác dụng chống viêm mạnh thông qua tác dụng ức chế NO tác dụng chống viên chuột [95],[139] BBL mở cánh cửa để lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bị mụn viêm Một phác đồ điều trị chỗ ngày lần coi dễ dàng cho bệnh nhân thực tích hợp vào thói quen chăm sóc da hàng ngày bệnh nhân Trong thử nghiệm này, BBL có hiệu quả, tuân thủ bệnh nhân trì suốt trình nghiên cứu Cũng cần lưu ý nghiên cứu tiến hành bệnh nhân có type da III, IV da Châu Á Điều quan trọng gốc da Châu Á nhóm dân tộc có tiềm tăng kích ứng da tăng sắc tố sau viêm [154] Trong nghiên cứu 100% bệnh nhân có kích ứng da mức độ từ nhẹ đến nặng Tuy nhiên, sau nghiên cứu tất bệnh nhân hết sẹo thâm quan sát lâm sàng cho thấy bệnh nhân kích ứng da mạnh thời gian điều trị ngắn, bong da đỏ da nhiều tổn thương trứng cá viêm khơng viêm nhanh sạch, sẹo thâm khơng cịn tất bệnh nhân sau điều trị Giải thích cho tượng nghệ thuật phục hồi trẻ hoá da Obagi có viết “Một tổn thương viêm mạn tính khó để điều trị, ta thay tổn thương cấp tính mà ta điều khiển thời gian 10-14 ngày dọn dẹp tổn thương mạn tính da” Khi có tổn thương viêm cấp, Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 125 thể huy động toàn tế bào miễn dịch đến ổ viêm nhanh dọn dẹp ổ viêm hoàn hảo [146] Các nghiên cứu chứng minh viêm nhiễm mạn tính sinh gốc tự do, trứng cá bệnh viêm mạn tính Vì vậy, điều trị trứng cá cần kết hợp chế phẩm có khả dọn dẹp gốc tự Dịch chiết BBL chứng minh hợp chất chứa nhiều phenolic (Mallonanocid A có hàm lượng lớn dịch chiết toàn phần rễ BBL 0.6g/kg dược liệu [94]) Có tranh cãi tổn thương viêm giai đoạn sau trứng cá biểu lâm sàng sẩn mụn mủ Sự tăng lên chứng mô học miễn dịch học chứng lâm sàng ủng hộ cho quan điểm viêm trình phát triển tổn thương trứng cá giai đoạn đầu Thống với phát này, nghiên cứu liên quan gần gợi ý viêm xảy sớm trình phát triển tổn thương TC (microcomedo), chí trước có thay đổi tăng sinh ban đầu Trong NC này, da lành BN trứng cá phát có tăng mức tế bào T CD3+ CD4+ vùng quanh nang nhú bì tăng đại thực bào tương tự quan sát thấy tổn thương dạng sẩn viêm [155] Như vậy, dịch chiết BBL chứng minh tác dụng chống viêm, mạnh invivo [95] invitro [139] sử dụng để điều trị trứng cá có sở khoa học Dịch chiết từ Sầu đâu (Azadirachta indica), Cúc chân vịt (Sphaeranthus indicus), bán tràng (Hemidesmus indicus), thiến thảo (Rubia cordifolia) nghệ (Curcuma longa) cho thấy khả chống viêm ống nghiệm cách ức chế hoạt động P acnes, dọn dẹp gốc tự ức chế cytokine tiền viêm [156] Tuy nhiên, nghiên cứu chưa đánh giá khả ức chế cytokin tiền viêm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 126 Thuốc kháng sinh sử dụng rộng rãi cho trứng cá thập kỷ qua, chủ yếu erythromycin clindamycin dùng ngồi da cịn cycline erythromycin kháng sinh tồn thân chúng có khả kích ứng thấp, diệt khuẩn tiêu viêm P acnes thường có mặt da tất cá thể, chúng vi khuẩn Gram dương kỵ khí, chúng đóng vai trị chủ yếu viêm nhiễm trứng cá Sản xuất bã nhờn dư thừa bong tróc bất thường biểu mơ nang lơng tuyến bã dẫn đến phát triển vi khuẩn cho phép phát triển bất thường P acnes [157] Trong năm gần khoa học chứng minh, P acnes có khả hình thành màng sinh học gây kết dính tế bào sừng tạo nút sừng ống cổ nang lông tuyến bã Thực tế P acnes kích hoạt tế bào sừng tiết cytokin tiền viêm Interleukin-8 yếu tố hoại tử u alpha thơng qua kích hoạt TLR2 Vì vậy, khơng kháng sinh mà tính chống viêm kháng sinh dường góp phần lớn vào thành công điều trị[158] Việc sử dụng rộng rãi kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn trứng cá dẫn đến phát triển sức đề kháng biện pháp kháng sinh nhiều mầm bệnh gây ra, bao gồm P acnes Trong vài năm qua, tỷ lệ kháng P acnes erythromycin tăng từ 0% năm 1976 lên 20% vào năm 1978 tới 62% vào năm 1996 [159] Đã có báo cáo 50% chủng P acnes kháng kháng sinh, đặc biệt macrolides tất khu vực giới Do đó, thực tế tất hướng dẫn khuyến cáo cho việc hạn chế sử dụng kháng sinh tránh dùng liệu pháp đơn trị liệu kháng sinh chỗ Đặc biệt bệnh mạn tính trứng cá, liệu pháp kháng sinh lâu dài lựa chọn Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 127 Để điều trị mụn có hiệu quả, cần phải giải nhiều yếu tố sinh lý bệnh Vì vậy, sản phẩm thuốc điều trị trứng cá chỗ thường khuyến cáo kết hợp nhiều hoạt chất với tác dụng khác chế phẩm BBL 10% có tác dụng chống viêm, tiêu sừng so sánh với tretinoin 0,05% Benzoyl peroxit 5% mơ hình tai thỏ [139] Tuy nhiên nghiên cứu chưa đánh giá mức độ biểu cytokin tiền viêm (Interleukin-8, yếu tố hoại tử u alpha) BBL 10% chế phẩm kháng P acne hiệu chưa có chứng kháng thuốc Tuy nhiên, BBL nồng độ cao khả kích ứng da mạnh [160],[95] Vì vậy, việc sử dụng BBL 10% với tiềm kích ứng thấp hợp lý Su Youn Kim (2016) đánh giá hiệu phối hợp gel A/BPO (adapalen/benzoyl peroxid) Sau 12 tuần điều trị, tổn thương viêm giảm 62,1%-70,3% Trong nghiên cứu tỷ lệ giảm tổn thương viêm 100% Tuy nhiên, nhóm A/BPO số lượng tổn thương viêm giảm đáng kể từ tuần thứ [161], thuốc BBL 10% có xu hướng giảm số lượng tổn thương viêm vào tuần thứ Gần Farmaka Acne Cream (FAC) công thức bôi trị trứng cá nhẹ trung bình FAC dung nạp tốt, khơng gây dị ứng FAC hình thành lớp pH 4.0 da, tạo mơi trường acid siêu mịn, ức chế tăng trưởng chuyển hóa P acnes, phục hồi trì lớp phủ acid da, tăng chức rào chắn cân độ ẩm, góp phần giảm trứng cá [162] Dịch chiết BBL 10% có hoạt chất Mallonanocid A acid hữu có lẽ tạo môi trường acid da ức chế phát triển P acnes Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 128 4.3.4 Tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn thường gặp sản phẩm điều trị TC viêm da kích ứng, tác dụng thường giảm theo thời gian quản lý cách giảm tần số bôi, sử dụng chất làm mềm da có phản ứng nghiêm trọng cần bôi corticosteroid ngắn hạn [5] Trong nghiên cứu này, hầu hết tác dụng không mong muốn từ nhẹ đến nghiêm trọng Những tác dụng không mong muốn bao gồm đỏ, khơ, ngứa, châm chích bong vảy vùng bôi thuốc mức độ khác Tỷ lệ mắc biến cố bệnh nhân 100% Trong nghiên cứu có bệnh nhân có phản ứng dị ứng, vị trí bơi da phù nề, tấy đỏ, ngứa, nóng rát phản ứng diễn ngày thứ 2,3 ngày thứ sau bôi thuốc Bệnh nhân dị ứng làm dịu da oxyt kẽm uống medrol 16mg viên vào buổi sáng sau ăn no bệnh nhân da trở bình thường sau ngày điều trị bệnh nhân lo lắng đổi sang phương pháp điều trị tây Y Tuy nhiên, có bệnh nhân tình nguyện điều trị hết liệu trình Nhóm nghiên cứu thăm dị liều, với liều ½ liều ban đầu sau 12 tuần điều trị da hết mụn, nhẵn, mịn mầu 02 bệnh nhân kích ứng da mức độ nặng ngày thứ 10 bôi kẽm oxyt dưỡng ẩm Q10, ngày sau da trở bình thường chuyển phương pháp điều trị tây Y Một bệnh nhân có viêm da dị ứng thuốc dây vùng da khác gây tượng bong vẩy bụng, ngực, lưng xảy tháng thứ da mặt hết trứng cá Tất kiện giải mà khơng có di chứng sau tuần bôi kem dưỡng ẩm Tác dụng không mong muốn thuốc (chỉ đánh giá mặt) dựa mức độ đánh giá bệnh nhân cảm giác châm chích/nóng rát ngứa Đánh giá Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 129 nghiên cứu viên khô da, vảy da đỏ da; xếp loại sử dụng thang điểm: (khơng có gì), (nhẹ), (trung bình) (nghiêm trọng) Bệnh nhân có tượng đỏ da mức độ cao tuần thứ (0,83 ± 0,53), đến tuần thứ 12 hầu hết bệnh nhân tượng đỏ da nhẹ (0,08 ±0,22) (Bảng 3.20) Bệnh nhân có tượng khơ da mức độ nhẹ tuần thứ (0,97 ± 0,44), tượng trì đến tuần thứ (0,95 ± 0,54) giảm dần đến tuần thứ 12 cịn tượng khơ da nhẹ (0,32 ±0,39) (Bảng 3.21) Bệnh nhân có tượng bong vảy da đỉnh điểm tuần thứ (0,96 ± 0,48), tượng trì đến tuần thứ (0,94± 0,53) giảm nhanh đến tuần thứ 12 hầu hết bệnh nhân tượng bong da nhẹ (0,18 ±0,35) (Bảng 3.22) Hiện tượng bỏng rát đỉnh điểm tuần thứ mức độ nhẹ (0,46±0,54), tượng giảm nhanh đến tuần thứ 12 hầu hết bệnh nhân khơng cịn cảm giác bỏng rát (0,01 ±0,01) (Bảng 3.23) Tất bệnh nhân có phản ứng ngứa mức độ nhẹ trung bình Ngứa nhiều xảy tuần thứ (0,66 ± 0,5) sau giảm dần tuần thứ (0,45±0,55) giảm nhanh đến tuần thứ 12 (0,01 ±0,01) (Bảng 3.24) Khả dung nạp thuốc tốt yếu tố quan trọng để điều trị mụn hiệu Thuốc bôi chỗ dung nạp tốt cho tác dụng nhanh chóng giúp cải thiện kết điều trị cách ngăn việc ngưng dùng thuốc chừng Thuốc bơi bên ngồi chủ yếu có tác dụng chỗ châm chích, rát bỏng, khơ da, bong vảy đỏ da, Điều dẫn đến kết điều trị khơng tn thủ theo hướng dẫn điều trị chỗ Trong nghiên cứu quan sát lớn 5.100 bệnh nhân, 90% bệnh nhân cho thấy bệnh nhân có kích ứng da chỗ (khô: 30.7%, ban đỏ: Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 130 24.3% bong vảy: 22,4%) Hầu hết kích ứng (71,7%) nhẹ giải sau ngưng điều trị Chỉ có 1,7% bệnh nhân ngừng điều trị Phản ứng phụ thường gặp da khô xảy thường sau 15 ngày NC trở lại bình thường tuần 12 [163] Điều phải tính đến để tư vấn cho bệnh nhân Các phản ứng dị ứng nghi ngờ BPO (0.1%), BBL 3% Trong nghiên cứu Sittart cộng 2015 [164] đánh giá hiệu quả, dung nạp an toàn A/BPO người Brazil 12 tuần, thuốc bôi ngày lần So sánh mức độ tác dụng không mong muốn tuần tuần 12 Trong nghiên cứu chúng tơi mức độ đỏ da, châm chích, khô da diễn mạnh mẽ 100% bệnh nhân tuần thứ 4-8 nghiên cứu Sittart tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố tuần đỏ da: 64,4%, châm chích 84,9%, khơ da 75,4 Tuy nhiên, đến tuần thứ 12 hai nghiên cứu, da trở bình thường Một nghiên cứu khác Kwon [165] so sánh A/BPO với BPO hiệu khả dung nạp người Hàn Quốc (12 tuần, ngày lần) Da khô: 53,3%, bong da 46,7%, đỏ da 40,0% cảm giác bỏng, châm chích: 40,0% tỷ lệ thấp so với nghiên cứu 100% Kwon cộng chứng minh nhóm bệnh nhân hướng dẫn sử dụng thuốc có giảm đáng kể tất kích ứng chỗ (đỏ da, bong vảy, khô da châm chích) so với đối tượng khơng có hướng dẫn sử dụng Hướng dẫn sử dụng tốt tuân thủ nguyên tắc điều trị tảng quan trọng làm giảm phản ứng phụ tăng khả dung nạp thuốc [165] Dịch chiết BBL10% (0,05g dược liệu/0,5mL) chứng minh tính an tồn độc cấp, bán trường diễn kích ứng da Tuy nhiên, khả dung nạp thuốc hạn chế 100% bệnh nhân có phản ứng khơng mong muốn Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 131 cao hẳn so với nghiên cứu khác, tác dụng không mong muốn giảm bớt cách từ từ tương tự chế phẩm bôi chỗ có chứa retinoid belzoyl peroxit BPO Trong nghiên cứu này, nhận thấy phản ứng da dội tác dụng điều trị cao, da bệnh nhân nhanh tổn thương, hết sẹo thâm, đầy sẹo lõm Giải thích cho chế cho da bệnh nhân đỏ, khô, bong vẩy kèm theo ngứa châm chích phản ứng kích ứng mạnh, q trình viêm cấp tính q trình viêm tập chung nhiều tế bào miễn dịch da, dọn dẹp ổ viêm nhanh chóng Sẹo lõm đầy lên hai chế: Kích thích hình thành sợi colagen elastin Lớp tế bào sừng chết da bong lượng đáng kể làm giảm mức độ sâu sẹo Trên da lớp tế bào hoàn toàn, da căng hơn, mịn mầu Một câu hỏi mà bệnh nhân đặt liệu da có mỏng khơng? Có yếu khơng? Da sau điều trị bi nhạy cảm khơng? Câu trả lời chúng tơi khơng, tạo hố ban cho da lớp tế bào đáy gọi lớp tế bào sinh sản tế bào có tế bào khác thay tế bào biểu bì hình thành chúng khoẻ mạnh hơn, chức hoàn hảo so với tế bào già cỗi Hàng rào da hay chức rào cản thời gian da bị kích ứng hiệu chúng gần bị phá huỷ Vì vậy, giai đoạn da cần bảo vệ nghiêm ngặt kem dưỡng ẩm chống nắng vật lý Khi lớp thượng bì da tế bào thay hoàn toàn chức rào cản trở lại bình thường, chức tế bào thượng bì lúc hồn hảo bệnh nhân có diện mạo da sáng, căng, mầu, mịn màng, không bệnh tật Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 132 Như vậy, nhiệm vụ bác sỹ phải bảo vệ tế bào đáy, điều khiển q trình viêm cấp tính diễn thời gian 10-15 ngày đủ để tế bào miễn dịch hồn thành cơng việc Trên thị trường nay, có nhiều thuốc đơng tây không rõ nguồn gốc bán tràn lan mạng, số lượng khổng lồ bệnh nhân mua thuốc không rõ nguồn gốc làm bong da, kích ứng da, dị ứng, dẫn đến sẹo mặt khơng kiểm sốt độ sâu, mặt thâm đen tăng sắc tố sau viêm, hàng rào da bị phá huỷ làm cho da ln bị kích ứng khơng biết cách bảo vệ Tất điều tạo thành hệ luỵ khơn lường mặt thẩm mỹ Dịch chiết rễ BBL tốt điều trị trứng cá vừa nhẹ; 79% bệnh nhân tổn thương; số bệnh nhân lại tổn thương mức độ nhẹ theo thang điểm (Current Measures for the Evaluation of Acne Severity năm 2008) Nhưng để tăng tác dụng điều trị giảm thiểu tác dụng khơng mong muốn thuốc dùng cần phải có tư vấn bác sỹ 4.3.5 Trứng cá ảnh hưởng đến chất lượng sống Chất lượng sống thuật ngữ chung bao gồm cảm giác vui vẻ hài lòng với sống Chất lượng sống (QoL), bệnh nhân bị bệnh da chưa quan tâm mức Vì bệnh da ảnh hưởng đến hạnh phúc, sức khoẻ, thích ứng xã hội cá nhân, chúng làm giảm tự tin bệnh nhân hình ảnh thân, ảnh hưởng đến sức khoẻ tinh thần chất lượng sống [166] Các vấn đề tâm lý xã hội gây rối loạn tâm thần lịng tự trọng thấp, lo lắng, trầm cảm giảm mối quan hệ xã hội bệnh nhân bị trứng cá coi rối loạn hình ảnh thân Trong hình ảnh cá nhân, số phận thể bao gồm mặt đóng vai trò quan trọng Sự tồn Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 133 tổn thương nhỏ mặt gây khó chịu cho bệnh nhân coi vấn đề lớn Câu hỏi đo lường chất lượng sống (DLQI) Finlay and Khan thiết kế vào năm 1992, kể từ đó, sử dụng rộng rãi cộng đồng khác Bảng câu hỏi bao gồm 10 câu hỏi trắc nghiệm; điểm cho câu hỏi nằm khoảng từ "0" đến "3." Tổng số điểm QoL cá nhân tổng tổng số điểm tất câu hỏi, tức từ đến 30; điểm số cá nhân nhiều, chất lượng sống tệ Bảng câu hỏi chia thành phần: triệu chứng cảm giác (câu hỏi 2), hoạt động thường nhật hàng ngày (câu hỏi 4), giải trí thời gian rảnh rỗi (câu hỏi 6), nghề nghiệp, quan hệ cá nhân (câu hỏi 9) (câu hỏi 7), điều trị (câu hỏi 10) [167] Chất lượng sống trước điều trị 11,26 sau điều trị 2,41 (Biểu đồ 3.12) khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0,001 Điểm đo lường chất lượng sống (DLQI) trung bình nghiên cứu trước điều trị (11,26) cao nhiều so với nghiên cứu Reza Ghaderi 2013 (DLQI= 8,75) [168] nghiên cứu Takahashi 2006 (DLQI = 3,99) Tokyo - Nhật Bản [169] Sự khác biệt thấy kết nghiên cứu nghiên cứu khác khác biệt văn hoá kinh tế xã hội Nghiên cứu Priya Cinna 2015 [170] có tương quan đáng kể QoL trứng cá độ tuổi làm việc tác động nghề nghiệp hoạt động xã hội Có mối quan hệ tỷ lệ thuận mức độ nặng mụn trúng cá với điểm QoL bệnh nhân có tiền sử điều trị tích cực có Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 134 điểm QoL thấp Khơng có khác biệt giới tính điểm QoL Các yếu tố ăn kiêng, hút thuốc, rượu không ảnh hưởng đến QoL Việc đánh giá tác động trứng cá lên QoL điều cần thiết, để phát bệnh nhân có nguy bị ảnh hưởng tiêu cực để điều trị chúng cách tổng hợp Do điều quan trọng chuyên gia y tế phải kết hợp phép đo QoL quản lý bệnh nhân trứng cá để cung cấp chăm sóc tốt thích hợp Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 135 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận 1.1 Độc tính cấp, kích ứng da, mắt độc tính bán trường diễn - Về độc tính cấp: LD50 = 11,148 (12,753 – 7,938) g dược liệu/kg Phạm vi an toàn dịch chiết rễ Ba bét lùn liều 0,05g DL/0,5mL có số TI > 100, dược liệu có độc tính cấp - Về khả gây kích ứng da: Dịch chiết rễ Ba bét lùn nồng độ 0,05 g dược liệu/0,5 mL có số kích ứng 0,78; xếp loại kích ứng da mức độ nhẹ - Về khả gây kích ứng mắt: Dịch chiết rễ BBL khơng gây kích ứng mắt thỏ - Về độc tính bán trường diễn Trong hai lơ thỏ, lô bôi BBL liều 0,25mL/kg/ngày lô bôi 0,75mL/kg/ngày (liều cao gấp lần) liên tục 90 ngày, kết quả: Cả hai liều thuốc thử không làm thay đổi trọng lượng thỏ, không ảnh hưởng đến chức tạo máu, chức gan, thận Cấu trúc vi thể gan thận da khơng khác biệt so với lô chứng 1.2 Tác dụng kháng P acnes tác dụng điều trị dịch chiết rễ BBL động vật thí nghiệm MIC dịch chiết tồn phần (BBL) với P.acnes ATCC 8,8 mg/mL Dịch chiết rễ BBL 10% (liều 0,05g dược liệu/0,5mL) BBL 20% (liều 0,1gdược liệu/0,5mL) có tác dụng mạnh với vi khuẩn P.acnes nuôi cấy từ bệnh nhân chủng chuẩn Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 136 - Dịch chiết rễ BBL có tác dụng chống viêm tốt tác nhân gây viêm vi khuẩn P.acnes, giảm thời gian, biểu viêm sưng P.acnes gây mơ hình tai chuột - Dịch chiết rễ BBL làm nang lông, tuyến bã ống tai thỏ trở bình thường sau tuần, kết tương đương với tretinoin 0,05% Benzoyl Peroxit 5% 1.3 Tác dụng điều trị tác dụng không mong muốn dịch chiết rễ BBL theo đường bôi da bệnh nhân trứng cá thông thường Tác dụng dịch chiết BBL sau điều trị 12 tuần + Số lượng tổn thương không viêm giảm từ (57,17±19,39) (3,72±9,45) Số lượng tổn thương viêm giảm từ (18,17 ±13,22) (0,85±3,81) tổng số tổn thương (75,61 ± 27,25) giảm (4,57 ± 12,8) + Mức độ tổn thương: Ở tuần đầu tổn thương trung bình 87,6%, nhẹ 12,4% Sau điều trị 12 tuần: Sạch mụn 79%, mức độ nhẹ 20% 1% mức độ trung bình Tác dụng khơng mong umốn 100% bệnh nhân có phản ứng đỏ da, khô da, bong vẩy mức độ từ nghiêm trọng nhẹ Hiện tượng đỏ da mức độ cao tuần thứ (0,83 ± 0,53) đến tuần thứ 12 đỏ da nhẹ (0,08 ± 0,22) Hiện tượng bong da đỉnh điểm tuần thứ (0,94 ± 0,48) đến tuần thứ 12 bong da nhẹ (0.18 ±0,35) Hiện tượng bỏng rát đỉnh điểm tuần thứ mức độ nhẹ (0,46±0,54), đến tuần thứ 12 cảm giác bỏng rát gần khơng cịn (0.01±0,10) Ngứa nhiều xảy tuần thứ (0.66 ± 0.5) đến tuần thứ 12 (0.01±0.10), hầu hết bệnh nhân hết ngứa Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn