BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN TRƢỜNG GIANG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MƠ BỆNH HỌC
VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HĨA MÔ MIỄN DỊCH
TRONG UNG THƢ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Trang 2BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
========
NGUYỄN TRƢỜNG GIANG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC
VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HĨA MƠ MIỄN DỊCH
TRONG UNG THƢ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU
Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh và Pháp y Ngành: Khoa học y sinh Mã số: 9720101
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học 1 PGS.TS Nguyễn Văn Hưng 2 PGS.TS Lê Minh Quang
Trang 3LỜI CẢM ƠN
Luận án này được hoàn thành đã nhận được sự giúp đỡ của nhiều cơ quan, tập thể, các Quý Thầy, Cô và các đồng nghiệp cùng với sự cố gắng, nỗ lực của bản thân Nhân dịp này, em xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
- Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý và Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội
- Đảng ủy, Ban Giám đốc và các Khoa, Phòng của Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, Hà Nội và Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng
Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này
Em xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
- PGS.TS Nguyễn Văn Hưng người thầy hết lòng dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tơi từ ngày bắt đầu bước vào chuyên ngành Giải phẫu bệnh và hướng dẫn tôi trong học tập, nghiên cứu, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và công việc
- PGS.TS Lê Minh Quang người thày hết lòng dạy bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong học tập và nghiên cứu
Em xin trân trọng cảm ơn các thày cô trong hội đồng chấm đề cương, chuyên đề và tiểu luận tổng quan Các nhà khoa học trong và ngoài Hội đồng khoa học, các nhà khoa học phản biện độc lập đã giành nhiều thời gian để đánh giá và đóng góp các ý kiến quý báu cho tơi để hồn thành luận án này Các thày cô đã giảng dạy giúp đỡ em từ khi bước vào Giải phẫu bệnh
Em xin gửi tới toàn thể các Anh, Chị, Các bạn đồng nghiệp và bạn bè lời biết ơn chân thành vì đã dành cho tơi những tình cảm và sự giúp đỡ q báu để hồn thành luận án này
Em vơ cùng biết ơn công lao sinh thành và dưỡng dục của Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Người thân trong đại gia đình và hai con là nguồn động viên to lớn để phân đấu đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong cuộc sống, trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này
Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn và tri ân tới các bệnh nhân, những người không may mắn bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý để nghiên cứu và hoàn thành luận án này
Hà nội ngày 8 tháng 5 năm 2023
Trang 4
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Trường Giang, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp y, xin cam đoan:
1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Văn Hưng và PGS.TS Lê Minh Quang
2 Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam
3 Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhân và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu
Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2023
Tác giả
Trang 5CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BN : Bệnh nhân
BMTN : Biểu mô tiết niệu
CIS : Carcinoma in Situ – ung thư biểu mô tại chỗ CS : Cộng sự
CTU : Chụp cắt lớp đường niệu HE : Hematoxilin- eosin HMMD : Hóa mơ miễn dịch IVU : Chụp XQ đường niệu MBH : Mô bệnh học
TBH : Tế bào học
TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới TH : Trường hợp
UTBM : Ung thư biểu mô
UTBMBQ : Ung thư biểu mô bàng quang UTBMTN : Ung thư biểu mô tiết niệu UTBQ : Ung thư bàng quang
Trang 6MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 3 1.1 Dịch tễ học và nguyên nhân 3 1.1.1 Dịch tễ học 3 1.1.2 Nguyên nhân 4
1.2 Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu 6
1.2.1 Đặc điểm giải phẫu 6
1.2.2 Đặc điểm mô học 7 1.3 Sinh bệnh học 9 1.4 Các phương pháp chẩn đoán 10 1.4.1 Phương pháp lâm sàng 10 1.4.2 Phương pháp cận lâm sàng 11 1.5 Phương pháp điều trị: 13
1.6 Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tiết niệu 14
1.6.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 14
1.6.2 Độ mô học UTBMTN 15
1.6.3 Mô bệnh học UTBMTN 18
1.7 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016 20
1.7.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN 21
1.8 Hố mơ miễn dịch trong chẩn đoán UTBMTN 32
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35
2.1 Đối tượng nghiên cứu 35
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 35
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35
2.2 Phương pháp nghiên cứu 36
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 36
2.2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu : 36
Trang 72.2.5 Các biến số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá 40
2.3 Xử lý số liệu 48
2.4 Hạn chế sai số 48
2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 49
2.6 Sơ đồ nghiên cứu 50
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51
3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 51
3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 51
3.1.2 Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân ung thư biểu mô tiết niệu 52 3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu 53
3.1.4 Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN 53
3.1.5 Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN 54
3.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTN 54
3.2.1 Đặc điểm đại thể UTBMTN 54
3.2.2 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 57
3.2.3 Mối liên quan giữa các đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 59
3.2.4 Mối liên quan giữa đặc điểm đại thể với đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 61
3.3 Đặc điểm các dấu ấn miễn dịch và mối liên quan với UTBMTN 64
3.3.1 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch trong khối u bàng quang đã phẫu thuật 64
3.3.2 Mối liên quan dấu ấn CK20 với mô bệnh học UTBMTN 65
3.3.3 Mối liên quan dấu ấn Ki67 với mô bệnh học UTBMTN 68
3.3.4 Mối liên quan dấu ấn miễn dịch p63 với UTBMTN 70
3.3.5 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với đặc điểm mô bệnh học 72
3.3.6 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với mô bệnh học UTBMTN 74
3.3.7 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với mô bệnh học UTBMTN 76
Trang 8CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 81
4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 81
4.1.1 Đặc điểm chung về tuổi của đối tượng nghiên cứu 81
4.1.2 Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu 82
4.1.3 Đặc điểm vị trí u tại hệ tiết niệu và mối liên quan với độ tuổi, giới tính 84
4.2 Đặc điểm chung ung thư biểu mô tiết niệu 84
4.2.1 Đại thể và mối liên quan với giai đoạn u sau phẫu thuật 84
4.2.2 Số lượng khối u 86
4.2.3 Đặc điểm kích thước u và mối liên quan với mơ bệnh học UTBMTN 88
4.3 Đặc điểm mô bệnh học 93
4.3.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập 93
4.3.2 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN không xâm nhập 99
4.3.3 Giai đoạn bệnh học của tổn thương, mối liên quan độ mô học, giai đoạn u và típ mơ học UTBMTN 105
4.4 Đặc điểm hóa mơ miễn dịch 106
4.4.1 Đặc điểm bộc lộ CK 20 trong UTBMTN 106
4.4.2 Đặc điểm bộc lộ Ki67 trong UTBMTN 111
4.4.3 Đặc điểm bộc lộ p63 trong UTBMTN 114
4.4.4 Đặc điểm bộc lộ kết hợp dấu ấn CK20, Ki67, p63 trong UTBMTN 117
KẾT LUẬN 122
KIẾN NGHỊ 124
CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 9DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Nguy cơ tương đối các loại chẩn đoán trong hệ thống Paris 11
Bảng 2.1 Các chỉ số và biến số nghiên cứu 40
Bảng 2.2 Chỉ số và biến số nghiên cứu của u tại bàng quang 41
Bảng 2.3 Phân loại mô học WHO 2016 về các u của đường tiết niệu 42
Bảng 2.4 Khối u nguyên phát 43
Bảng 2.5 Chỉ số và biến số nghiên cứu đặc điểm hố mơ miễn dịch của khối u tại bàng quang 47
Bảng 3.1 Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân UTBMTN 52
Bảng 3.2 Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN 53
Bảng 3.3 Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN 54
Bảng 3.4 Đặc điểm đại thể khối u sau phẫu thuật 54
Bảng 3.5 Phân bố giá trị các kích thước u 55
Bảng 3.6 Phân bố vị trí u tại bàng quang 56
Bảng 3.7 Đặc điểm phân bố típ mơ học UTBMTN 57
Bảng 3.8 Phân bố giai đoạn u sau phẫu thuật 58
Bảng 3.9 Phân bố típ mơ bệnh học và giai đoạn u sau phẫu thuật 59
Bảng 3.10 Mối liên quan giữa độ mô học và giai đoạn u sau phẫu thuật 60
Bảng 3.11 Mối liên quan giữa độ mơ học với típ mơ học UTBMTN 60
Bảng 3.12 Mối liên quan vị trí u với giai đoạn UTBMTN 61
Bảng 3.13 Mối liên quan vị trí u và độ mô học UTBMTN 61
Bảng 3.14 Mối liên quan kích thước và giai đoạn u sau phẫu thuật 62
Bảng 3.15 Mối liên quan giữa kích thước u và típ mơ học UTBMTN 62
Bảng 3.16 Mối liên quan hình ảnh đại thể và giai đoạn u sau phẫu thuật 63
Bảng 3.17 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch CK20 64
Bảng 3.18 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 64
Trang 10Bảng 3.20 Mối liên quan dấu ấn CK20 với độ mô học 65
Bảng 3.21 Mối liên quan dấu ấn CK 20 với giai đoạn u sau phẫu thuật 66
Bảng 3.22 Mối liên quan giữa dấu ấn CK20 với típ mô học 67
Bảng 3.23 Liên quan dấu ấn Ki67 với độ mô học 68
Bảng 3.24 Liên quan dấu ấn Ki67 với giai đoạn u sau phẫu thuật 68
Bảng 3.25 Mối liên quan dấu ấn Ki67 với típ mô học 69
Bảng 3.26 Mối liên quan dấu ấn p63 với độ mô học 70
Bảng 3.27 Liên quan dấu ấn p63 với giai đoạn u sau phẫu thuật 70
Bảng 3.28 Mối liên quan dấu ấn p63 với típ mơ học 71
Bảng 3.29 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với độ mô học 72
Bảng 3.30 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67và p63 với giai đoạn u sau
phẫu thuật 72
Bảng 3.31 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với típ mơ học 73
Bảng 3.32 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với độ mô học 74
Bảng 3.33 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với giai đoạn u sau
phẫu thuật 74
Bảng 3.34 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với típ mơ học 75
Bảng 3.35 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với độ mô học 76
Bảng 3.36 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với giai đoạn khối u sau phẫu thuật 77
Bảng 3.37 Mối liên quan dấu ấn p63 và CK20 với típ mơ học 78
Bảng 3.38 Mối liên quan cả 3 dấu ấn với độ mô học 79
Bảng 3.39 Mối liên quan cả 3 dấu ấn với giai đoạn u sau phẫu thuật 79
Bảng 3.40 Mối liên quan cả 3 dấu ấn với típ mô học 80
Bảng 4.1 Bảng so sánh tỷ lệ mắc bệnh theo giới giữa các tác giả 83
Bảng 4.2 Hệ thống chấm điểm cho các khối u nhú không xâm nhập 100
Trang 11DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo giới tính 51
Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mơ tiết niệu 53
Biểu đồ 3.3 Phân bố số lượng khối u 55
Biểu đồ 3.4 Đặc điểm phân bố độ mơ học UTBMTN 58
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1.Giải phẫu đường niệu ] 6
Hình 1.2.Cấu tạo mơ học biểu mơ đường niệu ] 8
Hình 2.1 Sơ đồ bàng quang trên nội soi 41
DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Sinh bệnh học UTBMTN 9
Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phương pháp phát hiện UTBMTN của bàng quang hiện nay 10
Trang 12DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1 Ung thư biểu mơ tiết niệu khơng xâm nhập típ nhú độ mô học thấp 25
Ảnh 3.2 Ung thư biểu mơ tiết niệu khơng xâm nhập típ nhú độ mơ học cao 25Ảnh 3.3 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ thơng thường 26
Ảnh 3.4 Ung thư biểu mơ tiết niệu xâm nhập biệt hóa vảy 26
Ảnh 3.5 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa tuyến 27
Ảnh 3.6 Ung thư biểu mơ tiết niệu xâm nhập dạng ổ 27
Ảnh 3.7 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng vi nhú 28
Ảnh 3.8 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tương bào 28
Ảnh 3.9 Ung thư biểu mơ tiết niệu xâm nhập típ kém biệt hóa 29
Ảnh 3.10 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tế bào sáng 29
Ảnh 3.11 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ 30
Ảnh 3.12 Ung thư biểu mô tiết niệu nhú độ thấp không xâm nhập 30
Ảnh 3.13 UTBMTN típ thơng thường bộc lộ dấu ấn CK20 dương tính lan tỏa Tế bào u dương tính bào tương chiếm hết phần lớn bề dày lớp biểu mơ 31
Ảnh 3.14 UTBMTN típ thơng thường bộc lộ dấu ấn CK 20 dương tính ổ 31
Ảnh 3.15 UTBMTN biệt hoá vảy bộc lộ dấu ấn CK 20 âm tính 32
Ảnh 3.16 UTBMTN típ thơng thường bộc lộ dấu ấn Ki67 dương tính mức độ cao Tế bào u dương tính nhân tới 80% khối u 32
Trang 13ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tiết niệu (UTBMTN) (urothelial carcinoma) hoặc ung
thư biểu mô (UTBM) tế bào chuyển tiếp (Transitionnel cell carcinoma) là tổn
thương phổ biến nhất trong số các ung thư của hệ tiết niệu, trong đó, vị trí bàng quang là thường gặp nhất (khoảng 90 - 95% các trường hợp), trong khi vị trí đài – bể thận chỉ chiếm khoảng 5% [1]
UTBMTN là một trong bảy loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới, chiếm 3,2% tổng số ca ung thư nói chung [1],[2],[3] ước tính vào khoảng 260000 trường hợp (TH) được phát hiện mới mỗi năm ở nam giới và 76000 TH ở nữ giới với ở độ tuổi thường gặp trên 60, trong khi hiếm gặp thanh thiếu niên Khoảng 70 – 80% TH mới được chẩn đoán UTBMTN thuộc giai đoạn sớm của bệnh (giai đoạn không xâm lấn hay đầu xâm lấn) [4],[5]
Theo WHO 2016 (World Health Organization) biến thể mô học phổ biến nhất là biến thể nhú chiếm tới 80 đến 90%, tiếp đó là biến thể vảy, biến thể tuyến trong khi các biến thể mô học khác như biến thể vi nang, biến thể ổ, biến thể vi nhú, biến thể dạng sarcom, lại rất hiếm gặp [1] Do mở rộng về nghiên cứu về các gen đột biến, hố mơ miễn dịch (HMMD) có đối chiếu với biểu hiện lâm sàng, một số biến thể mô học mới được bổ xung trong phân loại 2016 như biến thể giàu lipid, biến thể tế bào sáng trong khi một số biến thể khác lại bị loại bỏ như biến thể giống u lympho biểu mô Về độ mô học của UTBMTN nhú chưa xâm nhập, Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) 2016 đã phân biệt “độ mô học cao”, “độ mô học thấp” và khái niệm “U biểu mơ tiết niệu nhú có tiềm năng ác
tính thấp” nên việc chẩn đốn mơ bệnh học (MBH) trở lên phù hợp hơn so với
Trang 14Tuy nhiên, việc phân biệt giữa UTBMTN nhú chưa xâm nhập có độ mơ học thấp với u biểu mơ tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp luôn là vấn đề
thách thức đối với các nhà Giải phẫu bệnh nếu chỉ dựa vào mô bệnh học thường quy Do vậy, một số dấu ấn HMMD đã được bổ sung nhằm cải thiện việc chẩn đoán này Các dấu ấn như CK20, p63 và Ki67 đã được nhiều nghiên cứu trên thế giới sử dụng rộng rãi Ở biểu mơ tiết niệu lành tính, dấu ấn CK20 chỉ bộc lộ ở lớp tế bào dù hoặc đôi khi ở một vài tế bào biểu mô tiết niệu trung gian, trong khi dấu ấn p63 lại bộc lộ ở hầu hết tế bào biểu mơ tiết niệu lành tính Khi biểu mô tiết niệu tăng bộc lộ dấu ấn CK 20 hoặc giảm bộc lộ dấu ấn p63 thì thường là dấu hiệu ác tính của biểu mơ này [11],[12] Dấu ấn Ki67 là tiêu chuẩn bổ sung đánh giá khả năng phát triển, tái phát u thông qua tỷ lệ phân bào [13]
Do việc sinh thiết chẩn đốn UTBMTN, đặc biệt vị trí bàng quang ngày càng phổ biến nên việc phân định những trường hợp khó chẩn đoán như đã nêu trên là một yêu cầu cấp thiết Trong hầu hết các nghiên cứu trong nước về mô bệnh học đã được công bố trước đây, việc xác định mô bệnh học trên các mẫu sinh thiết không phải khi nào cũng giải quyết được do nhiều trường hợp UTBMTN nhú độ thấp có hình thái rất giống biểu mơ tiết niệu lành tính q sản Do vậy, kỹ thuật hóa mơ miễn dịch đã được bổ sung nhằm xác định tính chất ác tính của tổn thương Ngoài ra, hiện vẫn cịn ít nghiên cứu về mô bệnh học UTBMTN cập nhật theo phân loại mô học của TCYTTG năm 2016 Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mơ miễn dịch trong ung thƣ biểu mô tiết niệu” với 2 mục tiêu:
1 Mô tả đặc điểm mô học ung thư biểu mô tiết niệu theo phân loại của TCYTTG năm 2016 và giai đoạn pT theo AJCC 8thnăm 2017 cho các mẫu bệnh phẩm phẫu thuật ung thư biểu mô tiết niệu
Trang 15Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học và nguyên nhân
1.1.1 Dịch tễ học
* Quốc tế:
Trong các loại ung thư trên toàn thế giới, ung thư bàng quang (UTBQ) phổ biến thuộc hàng thứ 7 đối với nam giới và chung cho cả hai giới được xếp vào hàng thứ 10, trong đó ở nữ giới thậm chí khơng được xếp vào nhóm 10 loại ung thư hay gặp [14],[15] Trong một báo cáo gần đây của tạp chí nghiên cứu ung thư thế giới, lấy số liệu mắc UTBQ của 184 quốc gia được lập từ cơ quan quốc tế về nghiên cứu ung thư, năm 2018 có khoảng hơn 549.000 TH UTBQ mới mắc, với tỷ lệ 5,7/100.000 dân [15] Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các vùng miền, quốc gia trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh trên 100.000 dân cao nhất ở Bắc Mỹ là 11,9; Châu Âu là 11,3; Châu Đại Dương là 5,0; Châu Phi là 4,0; Châu Mỹ La Tinh và Caribbean là 3,7 và thấp nhất ở Châu Á là 3,6 [15] Ở Mỹ năm 2019, ước tính có khoảng hơn 80.470 ca mới mắc, trong đó 17.670 ca tử vong [16] Tỷ lệ mắc bệnh UTBQ cao nhất cả nam và nữ được quan sát ở Bắc Mỹ và ở các nước liên minh châu Âu [17]
Trang 161,9% của tất cả các bệnh UTBQ ở nam giới và phụ nữ tương ứng trên toàn thế giới [18] Người ta ước tính rằng khoảng 70-80% bệnh nhân (BN) mới chẩn đốn UTBQ hiện tại với khơng xâm lấn hoặc đầu xâm lấn (nghĩa là giai đoạn Ta, Tis, hoặc T1) [1]
* Việt Nam
UTBMTN ngày càng được phát hiện nhiều cũng bởi các kỹ thuật phát hiện được các tổn thương sớm Nghiên cứu riêng về UTBQ, theo Nguyễn Kỳ [19] trong 15 năm (1982-1996) có 436 BN hay Đỗ Trường Thành [20] báo cáo trong 3 năm gần đây (2000-2003), mỗi năm trung bình có 142 TH UTBQ cũng được điều trị tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức Theo thống kê trong 5 năm (1996-2001) của Nguyễn Phúc Cương và cs [21], ung thư biểu mô bàng quang (UTBMBQ) chiếm tỷ lệ 81,2% các ung thư thuộc hệ tiết niệu; ngược lại, ung thư biểu mô (UTBM) đường tiết niệu trên lại có tỷ lệ rất thấp (5,45%)
Theo Nguyễn Kỳ, UTBQ gặp nhiều ở người lớn tuổi, từ 40-70 tuổi, chiếm tỷ lệ 78% và tỷ lệ nam: nữ = 6:1 [22],[23] Với UTBM đường tiết niệu trên tỉ lệ nam/nữ là 3/1 [21],[24] Một số tác giả như Nguyễn Vượng và cs [25], Nguyễn Văn Hưng và cs [26] bước đầu đánh giá đặc điểm mô bệnh học của UTBMTN Các tác giả Lê Thanh Xuân [27] hay Lê Trung Thọ và cs [28] có những nghiên cứu ban đầu với số lượng cịn hạn chế, về mô bệnh học chủ yếu tập trung các khối u không xâm nhập và nhận xét đánh giá hố mơ miễn dịch một số dấu ấn trên các u này
1.1.2 Nguyên nhân
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây UTBMTN nhưng trong đó thuốc lá hút thuốc và tiếp xúc với các amin thơm là quan trọng nhất [29] Một số yếu tố biến đổi trên nhiễm sắc thể cũng làm cho biến đổi kiểu hình gây các bất
Trang 17* Mơi trƣờng nghề nghiệp:
Hóa chất dùng trong các ngành kỹ nghệ, đặc biệt là phẩm nhuộm màu Anilin và nhiều chất hóa học hữu cơ khác được sử dụng trong các ngành như cao su, sơn, thuộc da, [31]
* Ký sinh trùng:
Một số tác giả cho rằng nhiễm mạn tính ký sinh trùng Schistosomia haematobim (gây bệnh sán máng) có khả năng làm tăng tỷ lệ mắc bệnh UTBQ và phần lớn là UTBMTN tế bào vảy [1]
* Thuốc lá:
Thuốc lá là yếu tố nguy cơ phổ biến hay gặp nhất và liên quan đến khoảng 50% các TH mắc UTBMTN Tỉ lệ mắc bệnh UTBMTN ở người hút thuốc lá tăng gấp 2 đến 6 lần so với người không hút thuốc, tỉ lệ này còn tùy thuộc thời gian hút và số điếu trong ngày [29]
* Thuốc:
Người sử dụng quá nhiều thuốc giảm đau chứa phenacetin, điều trị bằng cyclophosphamide đã được báo cáo cũng là một yếu tố nguy cơ gia tăng UTBM tế bào vảy và sarcom, đặc biệt là sarcom cơ trơn, dễ có nguy cơ bị UTBM đường tiết niệu [31]
* Thức ăn:
Trang 181.2 Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu
1.2.1 Đặc điểm giải phẫu [33]
* Thận:
Hình thể chung: Mỗi cơ thể có 2 thận nằm sau phúc mạc ở hố sườn lưng, dọc theo bờ ngoài cơ thắt lưng và theo hướng nghiêng chếch vào giữa, thận phải thấp hơn thận trái Thận người lớn dài 12 cm, rộng 6cm, dày 3 cm, nặng chừng 130g
* Đài bể thận:
Đài thận: Các đài nhỏ hứng nước tiểu từ các gai thận để đổ vào 2 hoặc 3 đài lớn trước khi nhập vào bể thận Các đài nhỏ sắp xếp thành 2 hàng dọc theo mặt trước và mặt sau thận
Bể thận có hình phễu dẹt, miệng phễu mở hướng ra các đài, rốn phễu tiếp với niệu quản thường ở 1cm dưới bờ dưới rốn thận Bể thận có thể nằm chìm trong thận hoặc lộ ra ngoài thận
Mạch máu, cuống thận nằm ngay trước bể thận Từ các nhánh trước và sau bể thận có các nhánh bên cho bể thận, đài thận
* Niệu quản: Hình 1.1.Giải phẫu đường niệu [34]
Trang 19* Bàng quang:
Bàng quang là một túi đựng nước tiểu từ thận xuống trước khi bài xuất ra ngồi, dung tích từ 250ml-350ml, nằm trong chậu hơng bé, ngồi phúc mạc và tiếp nối với thận bằng 2 niệu quản đổ vào mặt sau dưới bàng quang cách nhau khoảng 2-3cm Lỗ niệu đạo ở dưới cùng với 2 lỗ niệu quản hợp thành tam giác bàng quang (vùng trigone)
* Niêu đạo:
Niệu đạo ở nam giới là đường dẫn nước tiểu từ cổ bàng quang qua đáy chậu đến dương vật, được chia làm hai phần là niêu đạo sau (niệu đạo tuyến tiền liệt và niệu đạo màng) và niệu đạo dương vật
Niệu đạo ở nữ giới dài khoảng 04 cm đi từ cổ bàng quang tới lỗ niệu
đạo ngồi nằm giữa hai mơi bé, trước lỗ âm đạo, dưới và sau quy đầu âm vật
1.2.2 Đặc điểm mô học
Lớp biểu mô của bàng quang và niệu đạo có nguồn gốc từ nội bì của xoang niệu dục, trong khi lớp dưới biểu mơ, cơ niêm và lớp áo ngồi lại phát triển từ thành phần trung mô bao quanh Ở giai đoạn đầu của quá trình phát triển bào thai, phần đi của ống trung thận tham gia hình thành niêm mạc của tam giác bàng quang, nhưng sau đó ngẫu nhiên được thay bằng mơ ngoại bì Niêm mạc đài bể thận và niệu quản có nguồn gốc trung bì Mặc dù tạo mô học của đường tiết niệu không đồng nhất nhưng chúng đều được lót bằng biểu mơ chuyển tiếp và tên thông dụng hiện nay là biểu mô tiết niệu
Trang 20quang, nhưng cũng có thể ở dọc mặt trước và hiếm hơn ở dọc mặt sau bàng quang Biểu mơ lót của dây niệu nang thường là tế bào chuyển tiếp, nhưng khoảng 33% TH là biểu mô tuyến Nếu u xuất hiện từ di tích dây niệu nang
thì thường là UTBM tuyến
Hình 1.2.Cấu tạo mơ học biểu mơ đường niệu [34]
Đường niệu căng đầy nước tiểu, biểu mơ đường niệu có 3 lớp tế bào (A,B); 6 – 7 lớp khi xẹp xuống, các tế bào lớp trung gian có trục dọc thẳng góc với
màng đáy (C,D)
Lớp niêm mạc: được cấu tạo bởi lớp biểu mô tiết niệu (biểu mô tế bào chuyển tiếp) gồm từ 3-7 lớp tế bào, gồm: một lớp tế bào nền (lớp đáy), trên lớp này là một hoặc nhiều lớp tế bào trung gian, trên bề mặt là các tế bào hình ơ phẳng Các tế bào biểu mơ tiết niệu có hướng cùng với trục dọc bầu dục của nhân và vng góc với lớp đáy tạo cho lớp biểu mơ tính phân cực rõ Tồn bộ lớp biểu mô được chống đỡ bằng mô đệm dưới niêm mạc [35],[36]
Lớp dưới niêm mạc có các mơ liên kết chun
Lớp cơ trơn nằm phía dưới lớp niêm mạc lại có cấu trúc khác nhau tùy theo cấu trúc giải phẫu của đường tiết niệu như:
Đài bể thận, niệu quản: lớp cơ dọc ở ngoài, lớp cơ vòng ở trong
Trang 21Lớp ngoài cùng là lớp tổ chức liên kết (Tunica adventila)
Niêm mạc niêu đạo có đặc điểm mơ học khác biệt Với nam giới, niêm mạc niệu đạo là biều mô lát tầng (trừ niêm mạc niệu đạo đi qua tuyến tiền liệt
là biểu mô chuyển tiếp) Niêm mạc niệu đạo nữ cũng là biểu mô lát tầng,
nhưng đoạn niệu đạo gần cổ bàng quang lại là biểu mô chuyển tiếp [37]
1.3 Sinh bệnh học
Theo quan điểm hiện nay, dựa trên những bằng chứng lâm sàng, Giải phẫu bệnh và sinh học phân tử cho thấy UTBMTN tiến triển theo hai con đường riêng biệt
Sơ đồ 1.1 Sinh bệnh học UTBMTN [38]
- Con đường độ cao bắt nguồn từ sự mất dị hợp tử của NST số 9, dẫn
đến hình thành loạn sản Khi có đột biến gen p53, tổn thương loạn sản có thể
tiến triển thành UTBM tại chỗ ( CIS) hoặc u nhú độ cao Đột biến một vài gen
p53, p21, p16 và RB1 liên quan đến tiến triển từ UTBM tại chỗ hoặc u nhú độ
cao thành ung thư xâm nhập cơ và tiềm ẩn nguy cơ di căn [39],[40]
- Con đường độ thấp cũng bắt nguồn từ sự mất dị hợp tử NST số 9, dẫn đến tạo thành tăng sản biểu mô và u nhú độ thấp Con đường này có liên quan với đột biến một số gen như FGFR3, HRAS và PIK3CA Các u này có nguy
Trang 221.4 Các phƣơng pháp chẩn đoán
Hiện nay, hai phương pháp tiếp cận chẩn đoán UTBMTN tại bàng quang thường được sử dụng nhất trên thực tế lâm sàng là TBH (tế bào học) niệu và nội soi kết hợp sinh thiết
Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phương pháp phát hiện UTBMTN của bàng quang hiện nay [44]
Các phương pháp chẩn đốn ung thư biểu mơ hệ tiết niệu thường áp dụng phối hợp hay từng phương pháp sau:
1.4.1 Phương pháp lâm sàng
Trang 231.4.2 Phương pháp cận lâm sàng 1.4.2.1 Tế bào học niệu
Papanicolaou và Marshall đã giới thiệu phương pháp tế bào học (TBH) niệu như là một test sàng lọc UTBMTN vào năm 1945 Các tác giả đã nêu tiêu chuẩn chẩn đoán TBH gồm: nhân tế bào bất thường, có những thay đổi trong bào tương tế bào, rối loạn về hình dạng và kích thước tế bào [51]
Bảng 1.1 Nguy cơ tương đối các loại chẩn đoán trong hệ thống Paris[44]
Loại chẩn đoán Nguy cơ ác
tính (%) Cách thức quản trị
Khơng thoả đáng/khơng chẩn đoán
< 5 – 10 Nhắc lại TBH, soi bàng quang cứ 3 tháng nếu dấu hiệu lâm sàng nghi ngờ tăng lên
Âm tính UTBMTN độ cao
0 – 10 Cần theo dõi lâm sàng Tế bào tiết niệu
khơng điển hình
8 – 35 Theo dõi lâm sàng, có thể dùng các test liên quan
Nghi ngờ UTBMTN độ cao
50 – 90 Theo dõi chặt chẽ hơn, nội soi, sinh thiết
U biểu mô tiết niệu
độ thấp
Gần 10 Nội soi bàng quang, sinh thiết đánh giá độ mô học và giai đoạn bệnh
UTBMTN độ cao >90 Theo dõi chặt chẽ hơn, nội soi bàng quang, sinh thiết, đánh giá giai đoạn bệnh
Trang 24UTBMTN thành 2 nhóm chính là nhóm độ thấp và nhóm độ cao và tập trung
chủ yếu phát hiện UTBMTN độ cao mà ít chú ý vào nhóm độ thấp [44]
TBH niệu là một phương pháp rất hữu ích đối với những u có độ mơ học cao Độ nhạy nói chung của phương pháp đạt 40 -62% và độ đặc hiệu cao 94 – 100% [52],[53] TBH niệu là thử nghiệm không xâm nhập cơ bản nhờ quan sát bằng kính hiển vi quang học để phát hiện tế bào bất thường trong nước tiểu của người bệnh Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp này là độ nhạy thấp, đặc biệt trong UTBMTN độ thấp và bệnh ở giai đoạn sớm Với UTBMTN giai đoạn sớm, độ nhạy của phương pháp TBH niệu vào khoảng 20% Tuy nhiên, kết quả xét nghiệm còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như phương pháp lấy mẫu và xử lý mẫu, kinh nghiệm người đọc (dịch) tổn thương
1.4.2.2 Test phân tử
Một số test phân tử được cho rằng phát hiện sớm tế bào u hoặc nhóm có độ mơ học thấp mà phương pháp TBH niệu khó phát hiện như:
- UroVysion huỳnh quang lai tại chỗ (UroVysion fluorescence in situ hybridization (FISH) [54]
- Test CxBladder [55],[56]
- Test ImmunoCyt với 3 kháng thể (19A211, LDQ10, and M344) [57], [58] - Test BTA stat® (BTA: Bladder Tumor Antigen) và BTA TRAK® [59]
- Thử nghiệm miễn dịch NMP22™ (Nuclear Matrix Protein) [60]
1.4.2.3 Nội soi
Trang 25bởi rất khó phát hiện và đánh giá chính xác các tổn thương dẹt có kích thước nhỏ [61]
1.4.2.4 Chẩn đốn hình ảnh
- Siêu âm bụng: Siêu âm thận và bàng quang nên được chỉ định đầu tiên ở
BN tiểu máu do nó cho phép đánh giá được các khối ở thận, phát hiện thận ứ nước và u trong lòng bàng quang Dù đây là một cơng cụ hữu ích giúp phát hiện dấu hiệu tắc nghẽn ở BN tiểu máu, tuy nhiên không thể loại trừ được có UTBMTN trên hay khơng và vai trị khơng thể thay thế CTU (chụp cắt lớp đường niệu) [62]
- CTU và IVU (chụp XQ đường niệu): Nếu phát hiện dấu hiệu thận ứ nước trên siêu âm và nghi ngờ có UTBQ thì vẫn nên chỉ định CTU hoặc IVU IVU là phương pháp thay thế khi CTU khơng có sẵn Trong khối u khơng xâm nhập cơ và UBMTN thì CTU cho nhiều thơng tin hơn IVU như tình trạng di căn hạch và xâm nhập cơ quan kế cận Có thể thực hiện lại CTU/IVU nếu lần đầu không phát hiện nhưng vẫn còn nghi ngờ [62]
1.5 Phƣơng pháp điều trị:
Điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và độ mô học [63]
Với thận và niệu quản: ưu tiên chỉ định phẫu thuật với TH độ mơ học và giai đoạn cao Có thể điều trị bảo tồn cắt u qua nội soi với các TH độ mơ học và giai đoạn thấp Vai trị miễn dịch điều trị, xạ trị, hoá trị chưa rõ ràng
Với bàng quang:
- Nếu bệnh chưa xâm nhập: + Tư vấn cai thuốc lá
Trang 26miễn dịch BCG trong bàng quang Nếu điều trị hỗ trợ thất bại thì chỉ định cắt bàng quang Tuy nhiên, nếu có chống chỉ định của phẫu thuật thì có thể điều trị bảo tồn như hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch trong bàng quang
+ Nếu phát hiện có UTBM tại chỗ tại niệu đạo tiền liệt thì tiến hành cắt tuyến tiền liệt trên nội soi qua đường niệu đạo và bơm BCG vào bàng quang sau đó [64]
- Nếu bệnh đã xâm nhập:
+ Khi bệnh vẫn còn giai đoạn tại chỗ (T2 – T4a N0M0): điều trị tiêu chuẩn vẫn là phẫu thuật cắt bàng quang tồn bộ kèm bóc hạch, bảo tồn niệu đạo nếu diện cắt âm tính, thời gian phẫu thuật khơng nên trì hỗn >3 tháng, cân nhắc hóa trị trước mổ vì chỉ cải thiện tỉ lệ sống 5 năm thêm 5 -8%
+ Khi bệnh tiến triển xa (T4b) hoặc đã di căn thì chủ yếu là hóa trị và chăm sóc giảm nhẹ như cắt bàng quang để cải thiện triệu chứng, đặt stent niệu quản giải quyết tắc nghẽn đường niệu…
1.6 Đặc điểm mô bệnh học ung thƣ biểu mô tiết niệu
1.6.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN
UTBM tế bào chuyển tiếp chiếm tỷ lệ trên 90% ung thư đường tiết niệu, chỉ có 2-7% là ung thư thể tuyến (Adeno carcinoma), ung thư tế bào vảy (Squamous cell carcinoma) [18] Người ta ước tính rằng khoảng 70-80% BN mới chẩn đoán UTBMBQ hiện tại với mức độ không xâm lấn hoặc đầu xâm lấn (nghĩa là giai đoạn Ta, Tis, hoặc T1) UTBMTN độ biệt hóa cao chiếm tỷ lệ 40%- 45% và 55%- 60% là độ biệt hoá thấp [33]
Trang 27Đặc trưng của các tế bào ung thư loại này là: tế bào lớn, nhiều nhân, tỷ lệ nhân/bào tương tăng, bắt màu đậm (kiềm tính), chất nhiễm sắc kết thành khối và tăng hiện tượng phân bào, đặc biệt là phân bào khơng điển hình và sự xuất hiện của hạt nhân, có thể có nhiều hạt nhân [65]
1.6.2 Độ mô học UTBMTN
Phân độ mô học u biểu mô tiết niệu (BMTN) cũng dựa vào các đặc điểm khơng điển hình của tế bào, mẫu phát triển và nhân chia Đặc tính khơng đồng nhất của u bàng quang không xâm nhập cơ rất có ý nghĩa trên lâm sàng Trong khi giai đoạn u là yếu tố quan trọng bậc nhất cho việc lựa chọn phương pháp điều trị thì độ mơ học u lại phản ảnh đặc tính tấn cơng vốn có của u Độ mơ học u được sử dụng như một chỉ số tiên lượng quan trọng nhất, đặc biệt trong UTBMBQ không xâm nhập cơ Những u có độ mơ học cao chính là những u có nguy cơ cao tái phát hoặc tiến triển thành dạng xâm nhập cơ và trong những TH đó, cần theo dõi và điều trị tích cực hơn
- Phân chia lại độ mô học của bảng phân độ năm 1973: độ 1 được chia lại thành u nhú biểu mô tiết niệu tiềm năng ác tính thấp (UNTNATT) và UTBM độ thấp; độ 2 thì được phân lại thành UTBM độ thấp và UTBM độ cao và tất cả độ 3 đều được xếp lại thành UTBM độ cao [62]
Sơ đồ 1.3 Phân độ u theo hệ thống phân độ của TCYTTG năm 1973 và 2004/2016[66]
Theo WHO/ISUP [36] có 3 mức độ biệt hố với các u biểu mơ tiết niệu nhú:
Độ 1: Chiều dầy của biểu mô tiết niệu nhiều hơn 7 lớp tế bào Kích
Trang 28Độ 2: Có những tế bào bất thường rõ nằm trong lớp biểu mô; nhân chia
lan toả hơn trong các lớp biểu mơ, có từ 5 đến 10 nhân chia/10 vi trường Số hàng tế bào tăng, tuy nhiên BMTN vẫn cịn ít nhiều giữ được trật tự cấu trúc mơ học bình thường
Độ 3: Mất cấu trúc mơ học bình thường của biểu mơ kèm theo những
bất thường rõ rệt về mặt tế bào học; nhiều nhân chia khơng điển hình phân bố khắp nơi trong biểu mơ Có > 10 nhân chia/10 vi trường
Trang 29chung, phân loại mới được chấp nhận khá rộng rãi trên thế giới do những tiến bộ sau [67]:
- Thuật ngữ và định nghĩa đều thống nhất dựa trên mức độ bất thường về cấu trúc và tế bào học (trật tự và rối loạn trật tự cấu trúc) cùng việc xây dựng tiêu chuẩn chi tiết cho các tổn thương tiền ung thư và độ mô học u
- Định nghĩa nhóm tổn thương (độ mơ học cao) có nguy cơ tiến triển cao là ứng viên cần điều trị bổ trợ
- Loại bỏ các tiêu chuẩn chẩn đốn khơng rõ ràng trong phân loại của WHO 1973 (độ 1 – 2, độ 2 – 3)
- Các loại u nhú khơng có dấu hiệu xâm nhập vào lúc chẩn đốn và ít có nguy cơ tiến triển nhưng do tiềm năng tái phát nên cần phải lưu ý theo dõi lâm sàng
Tuy vẫn còn một số ý kiến trái chiều về tính đa yếu tố mà phân loại đã đề cập, nhưng sự thật về nguy cơ tái phát và tiến triển lâm sàng không chỉ liên quan đến mẫu mô học và độ mô học của u mà cịn bởi nhiều yếu tố khác nữa như kích thước u, tính đa ổ của u, thời gian tái phát cũng như phương pháp điều trị bàng quang trước đây [68] Tuy nhiên, một điều phải chấp nhận rằng phân độ này vẫn mang nhiều tính chủ quan và trong tương lai, các nghiên cứu hiện đại hoặc là HMMD hoặc phân tích phân tử sẽ giúp tăng tính tái lặp trong chẩn đốn cũng như có được mối liên quan tốt hơn với diễn biến lâm sàng
Thuật ngữ “quá sản BMTN có tiềm năng ác tính khơng chắc chắn”
được sử dụng để thay thế cho thuật ngữ “quá sản” Quá sản là hiện tượng dày
Trang 30như hầu hết tổn thương này lan rộng ở mặt bên của u nhú Giả định này được ủng hộ bởi sự mất đoạn của NST số 9 với tần số cao và bất thường gen FGFR3 với tần số thấp hơn nhưng có ý nghĩa thống kê
“Loạn sản biểu mô tiết niệu” được định nghĩa là một loại tổn thương
dẹt có sự bất thường về cấu trúc và tế bào có thể nhận ra được Những bất thường này được cho là tổn thương tiền ung thư nhưng thiếu tiêu chuẩn của UTBMTN tại chỗ Loạn sản là tổn thương khó xác định về hình thái do được đánh giá rất khác nhau giữa các nhà giải phẫu bệnh và đồng thời khơng có những nghiên cứu lâm sàng đủ lớn chứng minh mối liên quan của chúng với hậu quả tiến triển thành UTBMTN tại chỗ Ở BN có tiền sử UTBMTN, chẩn đốn loạn sản là một thách thức lớn và khơng phải khi nào cũng thống nhất giữa các nhà Giải phẫu bệnh Những thay đổi này có thể là do vị trí sinh thiết, liệu pháp điều trị nội bàng quang đã được áp dụng hoặc sử dụng tiêu chuẩn hình thái khơng giống nhau [67]
1.6.3 Mơ bệnh học UTBMTN
Việc mơ tả chính xác hình thái của biến thể mô học luôn được đặc biệt quan tâm; điều này được thể hiện trong phân loại WHO 2016 về UTBMTN,
trong đó có giới thiệu loại “UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo hướng khác”
cho những u có cả thành phần mơ học của UTBMTN “típ thơng thường” phối hợp với các hình thái mơ học khác [1] Cả hai vấn đề về việc quyết định điều trị và việc quản trị cá thể hóa của UTBQ có thể chịu tác động của biến thể mô học Điểm nổi bật của phân loại của WHO 2016 về UTBM của hệ tiết niệu, cụ thể là UTBQ là:
+ Phân loại đã nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc mơ tả chi tiết hình thái của các biến thể mô học ở UTBQ
+ Các biến thể mô học được chia thành 2 dưới nhóm là “thuộc BMTN” và “khơng thuộc BMTN”, trong đó, dưới nhóm “khơng thuộc BMTN” chiếm
Trang 31+ Các biến thể mô học hiện là thách thức cho việc chẩn đoán, tiên lượng và dự báo do đặc điểm lâm sàng và tiềm năng sinh học của chúng rất khác nhau
+ Tỷ lệ của biến thể mơ học có trong mẫu mơ và việc phối hợp giữa chúng với UTBMTN do nhà Giải phẫu bệnh nghiên cứu, báo cáo
+ Luôn đánh giá các mẫu mơ học khác nhau có trên mảnh mơ UTBQ cắt nội soi qua niệu đạo, đồng thời việc quản trị UTBQ cần được thay đổi cho phù hợp với giai đoạn lâm sàng và biến thể mô học
Trang 321.7 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016
Tiên lượng của UTBMTN phụ thuộc rất nhiều vào việc xác định chính xác độ mơ học của u Hiện vẫn cịn một số hạn chế về những đánh giá khác biệt giữa các nhà quan sát trong các phân loại của WHO năm 1973 và 2004 Khả năng lặp lại chẩn đốn vẫn ln được quan tâm trong các phân loại của WHO Do sự khác biệt về mơ học giữa các típ u không phải khi nào cũng dễ phát hiện nên sự không đồng thuận giữa các nhà Giải phẫu bệnh là không thể tránh khỏi Phân loại của WHO 2016 gần đây đã cho thấy những tiến bộ hơn so với phân loại WHO 2004, đặc biệt đã đạt được những tiến bộ về dấu ấn phân tử trong các biến thể mô bệnh học của UTBMTN
Một số thay đổi trong phân loại mô học của WHO năm 2016 so với năm 2004:
* Thêm một số biến thể mới: Biến thể giàu lipid, Biến thể tế bào sáng
* Chỉnh sửa danh pháp một số tổn thương: “UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo
xu hướng khác nhau” của năm 2016 thay cho “UTBMTN xâm nhập: Có biệt
hóa vảy, Có biệt hóa tuyến và Có biệt hóa nguyên bào nuôi” của năm 2004
* Bỏ “Biến thể giống u lympho”
Vẫn còn những hạn chế cố hữu trong tất cả các hệ thông phân loại u hiện hành WHO 1973 giới thiệu khá mơ hồ về phân loại nhóm u độ mơ học 2 và lại có độ mô học 1-2 và độ mô học 2-3 WHO 2004 đưa ra khái niệm u có
độ mơ học cao và độ mô học thấp cũng như “U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm
năng ác tính thấp” vẫn còn được giữ lại trong WHO 2016 trong khi các dấu
Trang 331.7.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN
1.7.1.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN không xâm nhập - UTBMTN tại chỗ
Theo TCYTTG 2016, CIS là tổn thương BMTN dẹt với độ dày biểu mơ khác nhau có các tế bào ác tính về mặt tế bào học Tế bào u chưa xâm nhập qua màng đáy biểu mô
Về mô bệnh học, tổn thương có thể liên quan đến một phần hoặc tồn bộ chiều dày lớp biểu mơ, có thể vẫn cịn tế bào dù Các nhóm nhỏ tế bào u nằm rải rác và xen lẫn với các tế bào BMTN bình thường (mẫu dạng paget)
Nhân tế bào giảm biệt hoá rõ giống UTBMTN độ cao (nhân lớn đa hình, tăng sắc, chất nhiễm sắc rất thô, hạt nhân lớn) với các nhân chia không điển hình lan tới tế bào lớp trên của biểu mơ tiết niệu, mất cực tính của nhân Bào tương ưa eozin hoặc lưỡng sắc Tế bào u mất khả năng dính kết [70],[71],[72] Các ổ Von Brunn và viêm bàng quang thể nang (cystitis cystica) có thể bị thay thế hoàn toàn hoặc từng phần bằng các tế bào ác tính Trong UTBM tại chỗ thường hay gặp típ tế bào nhỏ hơn Mức độ bất thường của tế bào ở từng vị trí cũng khơng giống nhau Trong lớp dưới niêm mạc thường có ngấm các tế bào viêm, đơi khi có phù và sung huyết niêm mạc
Về HMMD trong TH bình thường, CK20 chỉ dương tính với lớp tế bào dù, trong khi với CIS lại cho phản ứng ở toàn bộ chiều dày lớp biểu mô CD44 thường bộc lộ ở lớp đáy của biểu mơ tiết niệu bình thường nhưng trong CIS lại không bộc lộ Tổn thương CIS bộc lộ với tỷ lệ cao Ki67 và p53 thường mạnh và lan tỏa [73]
- UTBMTN nhú không xâm nhập
Trang 34thể nhìn thấy được ở độ phóng đại thấp đến trung bình và khơng có dấu hiệu xâm nhập qua màng đáy biểu mô [74]
** UTBMTN nhú độ thấp: tổn thương gồm các nhú mảnh chia nhánh trên diện
rộng Ở độ phóng đại thấp, các nhú có cấu trúc khá trật tự nhưng ở độ phóng đại vừa, một số nhú mất cực tính biểu mơ cùng với nhân khơng đều và đa hình ở mức độ nhẹ Nhân chia có thể có hoặc khơng nhưng nhân khơng điển hình và có thể tìm thấy ở vùng xa màng đáy [74],[29]
** UTBMTN nhú độ cao: Các nhú có thể hịa nhập với nhau nên trông mô u
đặc hơn Các rối loạn về tế bào học như kích thước nhân khơng đều, nhân đa hình và khơng đều thường được nhìn thấy rõ ràng ngay ở độ phóng đại thấp Hạt nhân nổi trội và cũng không đều, nhiều nhân chia (không điển hình và khơng đều) Chiều dày của BMTN rất khác nhau và một số u có nhân khơng biệt hóa rõ ràng Bộc lộ điển hình các dấu ấn miễn dịch sau: GATA3, CK20, p63, CK5/6 và cytokeratin trọng lượng phân tử cao
** UTBMTN nhú có mẫu đảo ngược: Một số UTBMTN có mẫu phát triển đảo
ngược Tổn thương đặc trưng là nhú chia nhánh cùng các dây biểu mô tiết niệu nối thông nhau Một số nhú phát triển bành trướng, đường ranh giới giữa mô đệm với biểu mơ vẫn cịn mềm mại Đặc điểm cấu trúc và tế bào giống với UTBMTN độ thấp và độ cao Theo kinh điển, các u này không có phản ứng mơ đệm, vẫn cịn duy trì cấu trúc mạch mảnh ở ranh giới giữa mô đệm và biểu mô; không xâm nhập cơ niêm và mô đệm [74]
- U biểu mơ tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp
Trang 35mất cực tính Về tế bào học, u có vẻ khá đơn điệu với các tế bào gần như giống nhau Hầu hết nhân tế bào hơi to hơn và xếp chồng lên nhau nhiều hơn so với bình thường, nhân có khía có thể gặp; tuy nhiên, ở độ mơ học cao lại ít có dấu hiệu này Hạt nhân hoặc khơng có hoặc khơng rõ ràng Chất màu nhân khá đồng điệu; khơng có nhân tăng sắc phân bố rải rác Đặc điểm này gặp trong UTBMTN nhú độ thấp Nhân chia vô cùng hiếm và thường khu trú ở lớp đáy [74]
1.7.1.2 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập - UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo xu hướng khác nhau
UTBMTN từ lâu đã được biết ln có xu hướng biệt hóa rất khác nhau gồm biệt hóa vảy, tuyến, tế bào nhỏ, ngun bào ni hoặc biểu mơ xoang nội bì
UTBMTN xâm nhập rất đa dạng về mẫu hình thái học Một số mẫu khác biệt tới mức được ghi nhận như những biến thể đặc biệt của UTBMTN Nói chung, các u được xếp loại biến thể đặc biệt là do mẫu mô học của chúng giả lành tính; chúng có thể rất giống u khác hoặc liên quan đến điều trị hoặc tiên lượng đặc biệt Những u có đặc tính lâm sàng tấn cơng hơn thì thường là u có giai đoạn bệnh muộn
+ Biệt hóa vảy
Theo định nghĩa, tổn thương được coi là biệt hóa vảy khi xuất hiện cầu nối gian bào hoặc chất sừng có hay khơng có mối liên quan tới HPV [75] Các nghiên cứu gen gần đây đã phát hiện 3 dưới típ UTBMTN xâm nhập có biệt hố vảy là đáy/giống vảy, lịng ống và giống p53 [76],[77] Dưới típ đáy về
hình thái học thường có tế bào u dạng vảy hoặc vảy thực sự Tế bào u bộc lộ với CK5 nhưng âm tính với CK20
+ Biệt hóa tuyến
Trang 36ruột, trông giống các tuyến trong UTBM tuyến đại tràng, UTBM tuyến nhầy có thể có hoặc khơng có tế bào dạng nhẫn Tổn thương biệt hóa tuyến cần được phân biệt với các khoảng giả tuyến có thể gặp trong mô UTBMTN thông thường HMMD của vùng u biệt hóa tuyến dương tính với CK20 và CDX2 Trong một số TH, các dấu ấn tiết niệu như GATA3, p63, cytokeratin trọng lượng phân tử cao cũng bộc lộ nhưng cũng có thể hồn tồn âm tính [79]
+ Biệt hóa ngun bào ni
Biệt hóa ngun bào ni được ghi nhận bằng các tế bào u khổng lồ đứng riêng lẻ trông giống hợp bào nuôi khổng lồ và trong một số TH không thể phân biệt với UTBM màng đệm nếu chỉ sử dụng kỹ thuật nhuộm thường quy Những TH βhCG được phát hiện bằng HMMD chiếm khoảng 35% các u khơng có bằng chứng biệt hóa ngun bào ni về mơ học [80],[81] βhCG rất ít gặp trong mơ UTBMTN độ cao và mức cao βhCG trong huyết thanh chiếm 20 – 76% UTBMTN di căn
- Các biến thể khác của UTBMTN + Biến thể dạng ổ
Trang 37Brunn U tuyến sinh thận có biểu mơ lót ống là lớp đơn tế bào dạng khối vuông, trụ hoặc tế bào dạng đầu đinh lớn Các dấu hiệu giúp phân biệt với các ổ von Brunn tăng sinh gồm nhiều ổ nhỏ đang hợp nhất và đáy xâm nhập của tổn thương Những ổ tế bào biểu mô trông hiền lành nằm trong lớp cơ niêm chính là ổ UTBM, không được phép nhầm với ổ von Brunn Ở niệu quản và bể thận, ổ von Brunn trông rất giống các ổ UTBM tới mức khơng nên chẩn đốn ung thư thể ổ thuần khiết trên các mảnh sinh thiết tại những vị trí này UTBM thể ổ lớn được phân biệt với mẫu phát triển đảo ngược của UTBM không xâm nhập bằng các dấu hiệu như xâm nhập cơ niêm, tính chất đa hình của các ổ xâm nhập hoặc có phản ứng mơ đệm Các dấu ấn bộc lộ tương tự so với biến thể thông thường, như bộc lộ GATA3, CK34BE12, p63, CK7, CK20 Trong một số TH đặc biệt, việc phát hiện đột biến gen khởi động TERT sẽ rất có giá trị [83],[84]
+ Biến thể vi nang (Microcystic)
UTBMTN biến thể vi nang có mẫu mơ học đặc trưng là các vi nang phần lớn dạng tròn tới dạng bầu dục (kích thước từ 1 – 2 mm), được lót bởi biểu mơ hiền lành hoặc trơng như nhân trần Lịng ống chứa chất tiết có thể bị canxi hóa Gần như khơng có phản ứng mơ đệm Các nang ác tính xâm nhập cả vào lớp cơ bàng quang Thường rất khó phân biệt với biến thể biệt hóa tuyến/ống của BMTN Bộc lộ miễn dịch trong biến thể nang gồm GATA3, S100, CK7, CK20, p63 và CK34BE12, uroplakin III và thrombo-modulin Mô bệnh học dễ nhầm với một số tổn thương lành tính như viêm bàng quang thể nang và viêm bàng quang thể tuyến [83],[85]
+ Biến thể vi nhú
Trang 38khoang/ hốc nhỏ Các tế bào u trong UTBM vi nhú có nhân khơng điển hình có xu hướng nằm phía ngoại vi của ổ và tổn thương được xếp vào độ cao Bào tương hốc hóa cùng với chu vi nhân xoắn vặn (cũng được gọi là dạng nhẫn) là tiêu chuẩn đặc trưng về tế bào học và thường có xâm nhập mạch [86],[87] Mơ u bộc lộ với GATA3 (88%), S100 (96%), uroplakin II (91%), uroplakin III (33%), CK7 (95%), CK20 (61%), p63 (69%), thrombomodulin (49%), CK trọng lượng phân tử cao (96%) Bộc lộ quá mức MUC1, CA125 mặc dù không đặc hiệu Khuếch đại quá mức ERBB2 (Her2) thường gặp trong biến thể này hơn so với UTBMTN thông thường [83],[88] Biến thể vi nhú thường phối hợp với UTBMTN thông thường hoặc biến thể mơ học khác Hiện chưa có ngưỡng đặc hiệu nào để xếp vào loại UTBM vi nhú (có thể là bất cứ tỷ lệ nào, thậm chí <10% thành phần vi nhú)
Cấu trúc giống vi nhú có thể gặp trong UTBMTN nhú không xâm nhập Các nhú này có cấu trúc đặc trưng với kích thước nhỏ, mảnh như sợi chỉ, rất hiếm khi có trục xơ mạch Nếu cấu trúc nhú này chỉ tồn tại trong thành phần khơng xâm nhập thì u sẽ không được xếp vào loại UTBM vi nhú
+ Biến thể giống u lympho-biểu mô
Về mô bệnh học, u này trông khá giống u lympho biểu mô của vòm họng Thường gặp u ở nam giới sau tuổi trung niên với độ tuổi trung bình 69 Đái máu là dấu hiệu thường gặp nhất và hầu hết BN ở giai đoạn T2-3
Trang 39mơ bào, đơi khi có bạch cầu đa nhân trung tính và ưa toan; rất hiếm khi bạch cầu đa nhân ưa toan chiếm ưu thế Trong một số TH, có thể gặp thành phần khơng xâm nhập của BMTN Tế bào u phản ứng với một số cytokeratin và bộc lộ p63, GATA3 [67],[89],[90],[91] Có thể nhầm u này với tổn thương tăng sinh mô lympho hoặc viêm bàng quang mạn tính mức độ nặng; tuy nhiên, nếu xem xét cẩn thận hoặc nhuộm cytokeratin sẽ phân biệt được chúng UTBM giống u lympho biểu mô cũng được mô tả ở phần niệu đạo, bể thận và niệu quản Tổn thương không liên quan với EBV (Epstein Barr virus) + Biến thể dạng tương bào/tế bào nhẫn/lan tỏa
Trang 40cytokeratin (AE1/AE3, CK7, CK20, CK34BE12), p63, GATA3, uroplakin II và uroplakin III Phần lớn các u mất bộc lộ màng với E-cadherin thường liên quan với đột biến mất đoạn của gen này, tương tự với đột biến mất đoạn gen được mô tả trong UTBM tiểu thùy tuyến vú HMMD với dấu ấn lympho hồn tồn âm tính nhưng tế bào u lại dương tính với CD138 [98] Hầu hết biến thể này ở giai đoạn tiến triển (muộn) với các tế bào u xâm nhập sâu và lan tỏa trong lớp cơ và mô quanh bàng quang và nguy cơ cao lan tràn vào phúc mạc + Biến thể dạng sacom (sarcomatoid)