BÀI GIẢNG TỔNG HỢP HÓA DƯỢC

BÀI GIẢNG TỔNG HỢP HÓA DƯỢC

-1- CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG MICHAEL 1.1. Đại cương Phản ứng cộng hợp giữa các hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit với các hợp chất vinylic cacbonyl được gọi là cộng hợp Mchael hay phản ứng Michael, vì phản ứng này do A.Michael phát hiện đầu tiên vào năm 1887. R 1 CH X R 2 + C C = R 3 R 4 Y R CH C - - CH R 2 Y R R 3 R 4 R 1 BAZO X Trong đó : R,R 1 ,R 2 ,R 3 và R 4 là hydro,alkyl hoặc đôi khi là aryl X,Y là các nhóm hút điện tử như: -COOH,-CHO,-COOR,-CONH 2 ,-CN,-NO 2 ,đôi khi là SO 3 R Như vậy,với phản ứng này có thể tạo ra rất nhiều hợp chất. Trong hai chất tham gia phản ứng chính ở trên chất chứa H hoạt động (R 1 R 2 XCH) được gọi là chất cho (donor); còn chất vinylic cacbonyl (R 3 R 4 C=CRY) được gọi là chất nhận (acceptor). Cũng cần lưu ý rằng,độ hoạt động của nhóm X,Y trong chất cho và chất nhận không hoàn toàn giống nhau. Sau đây là trình tự tăng dần của chúng trong phản ứng: X (donor); NO 2 > SO 3 R > CN > COOR >CHO Y (acceptor); NO 2 > COOR > CN >COR > CHO Xúc tác cho phản ứng Michael là các bazo,tương tự như phản ứng aldol và phản ứng Claisen. Lượng dùng của nó cũng giống như phản ứng aldol ,chỉ hoàn toàn ở mức độ xúc tác, không cần tới mức độ đương lượng như trong trường hợp phản ứng ngưng tụ Claisen. 1.2. Cơ chế phản ứng -2- Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, nhưng bước chậm là bước quyết định vận tốc phản ứng phụ thuộc khả năng phản ứng của chất cho và chất nhận, cũng như độ bazo của xúc tác ( giống như trong phản ứng aldol và ngưng tụ Claisen): R 1 CH X R 2 + B (-) R 1 C: (-) X R 2 + BH R 1 C: (-) X R 2 C = R 3 R 4 Y R + C C - - X Y R R 3 R 4 R 1 R 2 C: (-) C C C - - X Y R R 3 R 4 R 1 R 2 C: (-) + BH C C - - X Y R R 3 R 4 R 1 R 2 C H + B (-) C C - - X Y R R 3 R 4 R 1 R 2 C: (-) + C C - - X Y R R 3 R 4 R 1 R 2 C H + R 1 CH X R 2 R 1 C: (-) X R 2 1.3. Xúc tác Xúc tác thông dụng nhất là natri và kali của metylat ,etylat và tert-butylat trong dung dịch alcol . Ngoài ra đôi khi còn sử dụng cả dung dịch alcol của kali và natri hidroxit , hoặc dung dịch nước natri hidroxit .Trong dung môi trơ đôi khi dùng tới natri kim loại hay natri amidua. -3- Trường hợp các hợp chất hoạt động mạnh (rất hoạt hoá) có thể dùng các amin bậc hai , bậc ba như pyperidin , pyridin , trietylamin , muối amoni bậc bốn (ví dụ triton B). Tác dụng xúc tác của các axit không có ý nghĩa đáng kể với phản ứng Michael nên ở đây chúng ta không đề cập kỹ , dù rằng cũng có một số công bố có dùng tới botriflorua và kẽm clorua (axit Lewis) . Cũng phải chú ý rằng , với các xúc tác là bazơ mạnh , trong một số trường hợp phản ứng dẫn tới hình thành các sản phẩm trùng hợp . 1.4. Dung môi Dung môi phổ biến nhất cho phản ứng này là các alcol như methanol , etanol,n- butanol, tert butanol. Một số dung môi trơ là ete , dioxan hoặc benzen , đôi khi dùng cả hỗn hợp chưá nước . Trong những trường hợp dùng tới xúc tác là kim loại kiềm hoặc natri amidua thì dung môi là loại không chứa proton , dùng dưới dạng huyền phù . 1.5. Nhiệt độ Vì phản ứng Michael là phản ứng thuận nghịch , phản ứng chậm nên thời gian phản ứng tương đối dài . Thường ở nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh điều này . Khi sử dụng alcolat làm xúc tác , thông thường người ta tiến hành phản ứng ở nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 giờ , còn khi sử dụng amin bậc hai hoặc bậc ba làm xúc tác và dung môi là alcol thì phản ứng tiến hành ở trên nhiệt độ sôi của hỗn hợp nên thời gian chỉ còn từ 12 đến 40 giờ . 1.6. Xử lý, tinh chế hỗn hợp phản ứng Sau khi phản ứng kết thúc , sản phẩm của phản ứng Michael đa số kết tủa ở nhiệt độ phòng , như vậy đem lọc và kết tinh lại . Nếu không kết tủa thì làm loãng hỗn hợp với đicloetan hoặc chloroform, sau đó dùng axit axetic để trung hoà , pha hữu cơ tách ra làm khan , cất loại dung môi , cất chân không thu sản phẩm . 1.7. Các phản ứng phụ Các phản ứng phụ thường đi kèm phản ứng Michael bao gồm : 1-Phản ứng ngưng tụ Claisen hoặc ngưng tụ Dieckmann . Để tránh điều này không nên sử dụng lượng xúc tác nhiều mà chỉ sử dụng một lượng nhỏ (liều xúc tác ). -4- 2-Phản ứng andol đôi lúc cũng sinh ra , đặc biệt là khi chất cho là andehit mạch thẳng . Để tránh điều này , hoặc dùng thừa chất nhận hoặc thực hiện trình tự cho các chất vào phản ứng như sau : chất nhận cộng với xúc tác sau đó cho từ từ chất cho vào . 3. Phản ứng Michael là phản ứng hai chiều , nhiệt độ tăng làm tăng phản ứng chiều ngược . Để tránh điều này nên thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp . 4. Khi chất cho chứa hai nhóm hút điện tử thì cả hai hydro của nó có khả năng cộng hợp vào hai phân tử chất nhận , trong trường hợp này để tránh phản ứng phụ xảy ra theo hướng không mong muốn , người ta phải điều chính tỷ lệ mol của chất nhận hoặc có thể điều chỉnh độ mạnh của xúc tác . Ví dụ : CH 2 CN + CH 2 =CH-CN nuoc NaCN C H 2 C CN H 2 C H CN 80% CH 2 CN + trilon B 2 CH 2 =CH-CN C H 2 C CN H 2 C H 2 C CN H 2 C CN 5.Một hợp chất vừa có thể là chất cho nhưng cũng có thể là chất nhận do dạng xeto hoặc eno của nó .Ví như trường hợp axetyl axetat etyl: CH 3 CO-CH 2 -COOEt CH 3 -C=CH-COOEt OH chât cho chât nhân 1.8. Phạm vi ứng dụng của phản ứng 1. Phản ứng giữa H α của dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no: Kết hợp phản ứng để điều chế các dioxo este Michael và Claisen để nối dài mạch cacbon của hợp chất, cũng như để điều chế dioxo este: -5- C O CH 3 CH C CH 3 CH 3 H 2 C COOC 2 H 5 COOC 2 H 5 C O H 2 C CH 3 C CH 3 H 3 C CH COOC 2 H 5 COOC 2 H 5 bazo (p.u.Michael) O O COOC 2 H 5 H 3 C H 3 C 1 mol bazo - C 2 H5OH (p.u. Michael) 2. Phản ứng giữa H α của xeton với α, β –xeton không no: Kết hợp phản ứng Michael và ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran đi từ vinyl metyl xeton với metyl 3 vòng chứa H hoạt động: CH C O CH 3 CH 2 OH CH 3 H O OH C O O CH 3 OH O C 2 H 5 OH (Michael) aldol -H 2 O Cũng tương tự như trên nhưng khi chất khởi đầu là axetyl axetylen ta thu được vòng steran chứa hai nối đôi C=C: -6- C CH CH 3 O OH CH 3 H O OH O + M aldol 3. Phản ứng giữa H α của dẫn xuất nytryl manolat với quinnon: Dùng phản ứng Michael để điều chế các hợp chất nhân thơm thông qua quinnon như là một chấ nhận, lại vừa là chất khử. Trước hết, quinnon phản ứng với chất cho trong dung dịch etanol của etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau đó bị quinnon còn dư oxy hoá thành chất nhận có cấu trúc quinnon và tiếp tục phản ứng với phân tử thứ hai của chất cho để tạo ra hợp chất chứa hai mạch nhánh của nhân thơm: O O HCH CN COOC 2 H 5 OH OH CH CN COOC 2 H 5 O O CH CN COOC 2 H 5 OH OH CH CN COOC 2 H 5 CH COOC 2 H 5 CN + NaOC 2 H 5 Michael o O O HCH CN COOC 2 H 5 NaOC 2 H 5 Michael 4. Phản ứng giữa H α của dẫn xuất manolat với acrylat: Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamit đi từ α- axetamido -malonat etyl và metyl acrylat, sau đó đem thủy phân sản phẩm nhận được và và decacboxylic hóa: -7- AcNH CH COOC 2 H 5 COOC 2 H 5 H 2 C CH COOCH 3 AcNH C COOC 2 H 5 COOC 2 H 5 CH 2 CH 2 COOCH 3 H 2 N CH COOH CH 2 CH 2 COOH 1.thuy phân 2.loai CO 2 axit glutamic NaOC 2 H 5 + -8- CHƯƠNG 2: XYANETYL HÓA 2.1. Đại cương Phản ứng xyanetyl hóa là phản ứng cộng hợp của phân tử có chứa hyđro hoạt động tới nối đôi C=C của phân tử acrylonitryl: Có thể coi phản ứng này là 1 dạng của phản ứng Michael nếu như không chỉ quan tâm đến ý nghĩa của phản ứng của liên kết C-H mà không để ý đến phản ứng của các liên kết khác chứa H hoạt động với acrylonitryl. 2.2. Cơ chế phản ứng Xyanetyl hóa là phản ứng thuộc loại cộng nucleophin (cũng giống như phản ứng Michael ) xảy ra theo nhiều bước.Trước hết dưới tác dụng của xúc tác bazơ từ hợp chất chứa H hoạt động (RH),anion R được tạo ra và dạng anion của phân tử chứa hyđro hoạt động này tấn công vào C ở vị trí β của phân tử acrylonitryl,gây nên sự dịch chuyển điện tích: (-) + BH + B (-) RCH 2 CH  C N   RCH 2 CH 2 CN (-) + RH + R (-) RCH 2 CH  C N   RCH 2 CH 2 CN Các quá trình trên đều xảy ra thuận nghịch. Như trong cơ chế đã đề cập,đây là 1 phản ứng cộng nucleophin. Nếu so sánh acrylonitryl với các dẫn xuất có cấu trúc tương tự của vinylcacbonyl về khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophyl thì khả năng đó giảm dần theo trình tự liệt kê sau đây:α,β- alđehit không no (CH 2 =CH-CHO),α, β-xeton không no (CH 2 =CH-COR), α, β-nitryl không no (CH 2 =CHCN),α, β-axit không no (CH 2 =CH-COOH), α, β-amit không no (CH 2 =CH- CONHR). Khi trên cacbon ở vị trí β có chứa nhóm ankyl thì khả năng phản ứng sẽ bị giảm,vì thế acrylonitryl là hợp chất hoạt động mạnh nhất trong dãy đồng đẳng của α, β- R-H + CH 2 =CH-CN R-CH 2 -CH 2 -CN R-H + B (-) R (-) + BH R (+) + CH 2 CH C N + BH R-CH 2 -CH C N +B (-)  +  -          -9- nitryl không no và nó mạnh hơn cả các hợp chất đồng đẳng có ankyl thế ở vị trí β của α, β- alđehit và α, β-xeton không no. 2.3. Các phản ứng phụ Trong sự có mặt của xúc tác bazơ, mỗi chất tham gia phản ứng khác nhau có những phản ứng phụ riêng của nó. Ví dụ các hợp chất cacbonyl có phản ứng aldol hóa, nitryl có thể tham gia phản ứng trùng hợp, vì vậy sau phản ứng bên cạnh sản phẩm chính còn có thể thu được các sản phẩm phụ từ các phản ứng này. 2.4. Tác nhân Tác nhân xyanetyl hóa duy nhất ở đây là acrylonitryl. Acrylonitryl là chất lỏng không màu, nhẹ hơn nước, sôi ở 78 0 C, khá độc, có thể thấm qua da hoặc đường hô hấp. Trong quá trình bảo quản, acrylonitryl có thể bị polyme hóa nên sản phẩm có trên thị trường thường được người ta cho thêm chất ức chế quá trình polyme hóa (muối đồng). 2.5. Xúc tác Để tạo ra anion thương sử dụng các xúc tác mang tính bazơ: như các hidroxit kiềm, alcoxit, đôi khi dùng natri kim loại, Ca(OH) 2 , KCN, aminhidroxit bậc 4 (triton B). Đôi khi không dùng tới xúc tác hoặc cũng có khi dùng amin bậc 2. Khi xyanetyl hóa các amin, cũng có thể dùng xúc tác axit như axit hữu cơ, axit vô cơ, dôi khi dùng muối kim loại có khả năng tạo phức như muối Ni 2+ , Zn 2+ , Co 2+ , Cu 2+ . Muối đồng cũng đồng thời là chất ức chế quá trình polime hóa. 2.6. Dung môi Xyanetyl là phản ứng tỏa nhiệt, vì vậy tốt nhất nên thực hiện phản ứng trong dung môi. Các dung môi hay dùng nhất là benzen, toluen, pyridin, dioxan, axetonitryl. Xúc tác rẻ tiền nhất là NaOH, KOH nhưng vì các chất này khó hòa tan trong các dung môi hữu cơ không phân cực, do đó thường hay sử dụng dung môi là các ancol mạch dài như tert-butylic ancol. Trong tert-butanol ở nhiệt độ phòng KOH hòa tan được 4%, dù rằng trên 60 0 C thì tert-butanol đã bị xianetyl hóa nên thường dùng tert-butanol làm dung môi cho các phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp. Ngoài ra cũng có thể dùng nước làm dung môi để xianetyl hóa các amin. 2.7. Phạm vi ứng dụng của phản ứng -10- Nhóm xyanetyl có thể thay thế cho hydro hoạt động của bất kì loại hợp chất nào. Phản ứng có thể thực hiện được một cách dễ dàng, không tốn kém. Tùy thuộc nhóm xyanetyl gắn vào C, N hay O mà gọi C-xyanetyl hóa, N-xyanetyl hóa hoặc O-xyanetyl hóa 2.7.1. C-xyanetyl hóa Các hợp chất chứa liên kết C-H có tính axit đều có thể xyanetyl hóa trong xúc tác bazơ. Tùy thuộc độ hòa tan của các tác nhân trong dung môi mà quyết định chọn chất xúc tác cho phù hợp. 2.7.1.1. Xyanetyl hóa aldehit Aldehit trong môi trường xúc tác kiềm dễ sinh ra phản ứng andol hóa, tạo sản phẩm polyme hóa. Với formaldehit chỉ nhận được sản phẩm O-xyanetyl hóa (dưới dạng metylen glycol): Với axetaldehit và các aldehit mạch thẳng do bị nhựa hóa nên hiệu suất thu được sản phẩm tương đối thấp. Với các aldehit có mạch nhánh ở vị trí C α thì hiệu suất cao hơn, mạch cacbon càng dài hiệu suất càng tăng. Ví dụ: CHCH 2 CHCHO C 2 H 5 CH 2 CHCN CH 3 CH 2 CCHO C 2 H 5   (CH 2 ) 2 CN 2-etyl-2,2-xyano etyl butanal 2-etyl butyl aldehit KOH, h.s 77% 2.7.1.2. Xyanetyl hóa xeton Nhóm xyanetyl có thể thay thế một hoặc nhiều H α . Ví dụ với axeton ở tỷ lệ mol 1:1 thì monoxyanetyl axeton được tạo ra với hiệu suất 30 đến 35%: CH 3 COCH 3 CH 3 COCH 2 CH 2 CH 2 CN CH 2  CH  CN KOH Khi tỷ lệ giữa axeton và acrylonitryl 1:3, sản phẩm trixyanetyl axeton được tạo ra với hiệu suất 80%: 3CH 2  CH  CN KOH CH 3 COC(CH 2 CH 2 CN) 3 CH 3 COCH 3 HO  CH 2  OH + 2 CH 2  CH  CN NCCH 2 CH 2 OCH 2 C  CH 2 CN [...]... R−O−CH2−CH2−CN Với các phenol, khi thực hiện quá trình xyanetyl hóa xảy ra hai trường hợp: a.Trường hợp thứ nhất là trường hợp O-xyanetyl hóa : OH OCH2CH2CN CH2=CH-CN Na (xt) b.Trường hợp thứ hai là C-xyanetyl hóa, xảy ra khi nhân thơm được hoạt hóa, liên kết C−H có tính axit mạnh hơn OH : CH2-CH2-CN H OH OH CH2=CH-CN NaOH Oxim khi xyanetyl hóa tạo ra oximino-ete: CH3 C = NOH CH2=CH-CN CH3 C=N O CH2... Xyanetyl hóa sunfon mạch thẳng hoặc thơm SO  2CH2  CH2CHCN triton B 2.7.1.6 Xyanetyl hóa cloroform Cl ClCCH2CH2CN Cl CH2CHCN   CHCl3 CH2CH2CN | SO2C | CH2CH2CN triton B 2.7.1.7 Xyanetyl hóa các hợp chất dien vòng Dưới xúc tác kiềm, acrylonitryl và dien vòng không tham gia phản ứng Diels-Alder mà được xyanetyl hóa ở vị trí cạnh nối đôi:  CH2CH2CN CH2CHCN alcolat 2.7.2 N-xyanetyl hóa. .. H O Để điều chế các hợp chất chứa khung steran, người ta cho các dẫn xuất quinon tác dụng với butađiene để được dẫn xuất chứa khung naphtalen: -29- O O CH3 CH3 + Tổng hợp tiếp H3CO H 3CO O O CH3 O O O H 3C O + H3CO H 3CO Tổng hợp tiếp Các dẫn xuất bis-metylen-xycloankan cũng tác dụng được với các dienophile khác nhau để cho các sản phẩm đa vòng: NO2 NO2 + ete, 200C hs 85% Trường hợp các phản ưng với... phù hợp Thường sau phản ứng người ta loại chất xúc tác bằng cách rửa với một ít nước hoặc axit clohydric,làm khan pha hữu cơ và cất loại dung môi Sản phẩm phụ polyacrylonitryl hòa tan rất ít trong 1,2-dicloetan, nên có thể dùng dung môi này để chiết lấy sản phẩm.Sau đó cất phân đoạn hoặc kết tinh tùy trường hợp cụ thể 2.9 Một vài ví dụ Trong tổng hợp glutethimit, hoạt chất của một thuốc ngủ có biệt dược. .. khá phổ biến trong tổng hớp hữu cơ, đặc biệt là trong lĩnh vực tổng hợp các hợp chất thiên nhiên Có hàng ngàn phản ứng đóng vòng, ghép vòng đã được nghiên cứu…sau đây là một vài ví dụ cơ bản: Phản ứng đầu tiên được nghiên cứu năm 1928, là phản ứng đóng vòng giữa xyclo pentadien và benzoquinon Đây là phản ứng Diels – Alder điển hình, trong thành phần dienophin có nhóm hút điện tử liên hợp O O benzen 200C... axit malonic thì khi xyanetyl hóa hydro ở liên kết C-H thuộc vị trí thứ 2 sẽ được thay thế: CONH2 triton B  CH2 CONH2  CH2CH2CN C CH2CH2CN CONH2 CH2CHCN CONH2 Khi xyanetyl hóa các nitryl thì Hα sẽ phản ứng: R CN  RCH2CN CH2CHCN triton B -11- CH2CH2CN 2.7.1.4 Xyanetyl hóa hợp chất nitro Do tác dụng hút điện tử của nhóm nitro mà hydro ở cacbon bên cạnh được hoạt hóa và dễ dàng phản ứng với... tecpen, bằng phản ứng Diels-Alder người ta đã điều chế ra nhiều loại hợp chất dị vòng có bộ khung cơ bản sau đây: 1 2 1.Pinan 2.camphan 3 4 3 izo-camphan 4.phencan 3.9 Một vài ví dụ 1 Một nguyên liệu trung gian quan trọng trong tổng hợp các dẫn xuất của prostaglandin la 3--cacboxymetyl-4-benzyloxymetyl-5-hydroxy xclopenten-1, được tổng hợp theo phương -32- pháp đặc hiệu lập thể qua dẫn xuất chứa bộ khung... CH2=CH-CN CH3 C=N O CH2 CH2 CN CH3 C = NOH NaOH CH3 C=N O CH2 CH2 CN 2.7.4 Các phản ứng xianetyl hóa khác Có thể S-xyanetyl hóa hydro sunfua, mercaptan, tiophenol, khả năng phản ứng của các hợp chất này mạnh hơn các dẫn xuất oxy tương ứng : N + O N CH2 = CH CN O SH S CH2 CH2 CN Các axit vô cơ cũng cộng hợp với C=C của acrylonitryl, nhưng trong số đó đáng quan tâm hơn cả là phản ứng với axit clohydric... xyanetyl hóa khi cho tác dụng với acrylonitryl 2.7.1.1 Xyanetyl hóa ammoniac và amin Amoniac và amin là nhóm hợp chất phản ứng khá dễ dàng với acrylonitryl Khả năng phản ứng được xếp theo trình tự sau: Amoniac > amin bậc một > amin bậc hai Bằng việc điều chỉnh nhiệt độ cũng như một số điều kiện phản ứng khác, có thể dừng lại được ở dẫn xuất monoxyanetylamin hoặc dixyan-etylamin Trong nhiều trường hợp -12-... Để điều chế hợp chất chứa nhiều Clo (hóa chất bảo vệ thực vật) người ta cũng đã tiến hành phản ứng Diels-Alder giữa hexancloxyclopentadien và benzen(đóng vai trò là 1 dienophin): -31- Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl + Cl Cl Cl Cl 1000at + Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Furan cũng phản ứng được với maleyl amit để tạo ra các hợp chất dị vòng: O O O ete, 200C + O NH NH hs 100% O O Trong lĩnh vực hóa học tecpen, . quá trình xyanetyl hóa xảy ra hai trường hợp: a.Trường hợp thứ nhất là trường hợp O-xyanetyl hóa : b.Trường hợp thứ hai là C-xyanetyl hóa, xảy ra khi nhân thơm được hoạt hóa, liên kết C−H. kì loại hợp chất nào. Phản ứng có thể thực hiện được một cách dễ dàng, không tốn kém. Tùy thuộc nhóm xyanetyl gắn vào C, N hay O mà gọi C-xyanetyl hóa, N-xyanetyl hóa hoặc O-xyanetyl hóa 2.7.1 C-xyanetyl hóa Các hợp chất chứa liên kết C-H có tính axit đều có thể xyanetyl hóa trong xúc tác bazơ. Tùy thuộc độ hòa tan của các tác nhân trong dung môi mà quyết định chọn chất xúc tác cho phù hợp.