Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần

1 ĐẶTVẤN ĐỀ Sảy thai liên tiếp bệnh lý thai sản hay gặp ảnh hưởng đến 13%thai kỳ chiếm tỷ lệ 16% bệnh lý cần theo dõi quý I thai kỳ [1] Điềutrị can thiệp để bệnh nhân sinh đứa trẻ khỏemạnhlàmongm u ố n c ủ a bác sỹ sản khoa tâm nguyện lớn cặp vợ chồng khơngmay mắc phải bệnh Theođịnhnghĩakinhđiểnsảythailiên tiếplàcótừ3lầnsảythailiêntục trởlên,loạitrừnhữngtrườnghợpchửangồitửcung,chửatrứng,sảythaisinhhốvàcácthaisảynàyphảidưới20tuần[2].Theo HướngdẫnQuốcgiavề dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản Việt Nam năm 2009, tuổi thaisảyđược tính làdưới 22 tuầntheokỳ kinhcuối[3] Để điều trị thành công trường hợp sảy thai liên tiếp cần tìm đượcnguyên nhân gây bệnh Một ngun nhân hay gặp chữa khỏihồn tồn hội chứng kháng phospholipid Năm 1983, tìm hội chứngnày,Graham Hughesđã nguyên nhân gây nên rấtn h i ề u bệnh lý mà biểu lâm sàng vô đa dạng, liên quan đến hầu hết cácchuyên ngành y học Riêng lĩnh vực sản khoa, hội chứng khángphospholipid nguyên nhân chủ yếu dẫn tới tắc vi mạch bánh rau,từ gây nên biểu sảy thai liên tiếp tháng đầu, thai chết lưu,thai chậm phát triển đẻ non, tiền sản giật nặng vv Chẩn đốn điều trịcác rối loạn đơng máu hội chứng kháng phospholipid nâng tỷ lệ thai sốngtừ20% lên đến 80% [4] Từ năm2009đến nay, nhà sản khoa ViệtN a m đ ã b ắ t đ ầ u t ì m h i ể u vai trị hội chứng bệnh lý sảy thai liên tiếp Các nghiên cứu banđầuđ ã k h ẳ n g đ ị n h s ự c ó m ặ t c ủ a k h n g t h ể k h n g p h o s p h o l i p i d t r o ngmáu củanhữngbệnhnhânsảythailiêntiếp.Tiêuchuẩnchẩnđoánmớinhấtcủa thếgiớivềhộichứngkhángphospholipid-tiêuchuẩnSydney2006đãđượcáp dụng chẩn đoán sảy thai liên tiếp Việt Nam Tuy nhiên, qua mộtthời gian thực hành, người thầy thuốc sản khoa nhận thấy cịn có nhiều vướngmắc áp dụng tiêu chí cận lâm sàng để chẩn đoán hội chứng quầnthể bệnh nhân sảy thai liên tiếp Một số nghiên cứu Việt Nam tiến hànhchưakhảosátđầyđủcả2loạikhángthểkhángphospholipidchính,hoặcchưấp dụng quy định phải xét nghiệm hai lần cho bệnh nhân có kháng thểdươngtínhnênviệcxácđịnhvaitrịcủahộichứngvàđánhgiákếtquảđiềutrịtrongbệnhl ýsảythailiêntiếpcịnchưathựcsựthuyếtphục Chính vậy, đề tài:“Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid thaiphụcótiềnsửsảythailiêntiếpđến12tuần”đượctiếnhànhvới2mụctiêu: (1) Phân tích tiền sử sản khoa số đặc điểm kháng thể khángcardiolipinv l u p u s a n t i c o a g u l a n t t h a i p h ụ c ó t i ề n s s ả y t h a i liêntiếp (2) Đánh giá hiệu điều trị giữ thai thai phụ có tiềns s ả y thai liên tiếp hội chứng kháng phospholipid phác đồ phốihợpaspirinliều thấpvàheparintrọng lượngphântửthấp Chương 1TỒNGQUA N 1.1 Sảythailiêntiếp 1.1.1 Kháiniệmvềsảythailiêntiếp Định nghĩa sảy thai: Sảy thai tượng thai nhi bị tống khỏi buồngtử cung trước tuổi thai sống Tuổi thai tính từ lúc thụ tinhlà180ngàyhay28t uầnvơkinh[ 5].Saunày,khi trì nhđộ yhọcphátt riể n tuổithaisảy tính trước22 tuần [3] Địnhnghĩ a k i n h đ i ể n v ềs ảy t h a i l i ên t i ế p : sả y t h a i l i ên t i ếp l có t lầnsảythailiêntụctrởlên,loạitrừnhữngtrườnghợpchửangồitửcung,chửa trứng, sảy thai sinh hố thai sảy phải 20 tuần [2] Nênlựachọnthuật ngữsảythail iêntiếpchonhững ngườisảythai liêntục từ2lầntrởlênvì: Thứn h ấ t , t h e o n g h i ê n c ứ u c ủ a H a g e r n ă m : n g u y c s ả y t h a i l ầ n tiếptheocủangườisảythai2lầntiếpvà3lầnliêntiếplàngangnhau,xấpxỉ30% [6] Nên nhiều tác giả đồng ý nên lựa chọn thuật ngữ sảy thai liêntiếpchonhữngngườicótừ2lầnsảythailiêntụctrởlên[7],[8],[9],[10] Thứ hai, theo nghiên cứu Jaslow 1020 bệnh nhân sảy thailiên tiếp, nhóm nguyên nhân gây sảy thai liên tiếp như: bất thường tửcung,b ấ t t h n g n h i ễ m s ắ c t h ể , k h n g t h ể a P L d n g t í n h , r ố i l o n đ ô n g máu, nội tiết người sảy thai lần, lần lần liên tục ngang nhau[11].Hi ệp hộ i S i nh sản Hoa kỳ kh uy ến cáo nên sử dụng t huật ng ữ sảy t hai liêntiếp cho nhữngngười sảytừ2lần[12] Trong quần thể chung, tỷ lệ sảy thai tự nhiên chiếm 15%, tỷ lệ sảy thai2lầnliên tiếp là5%, lầnliêntiếp 2% [13] 1.1.2 Ngunnhânsảythailiêntiếp Có5nhómngunnhânchínhdẫnđếnsảythailiêntiếp Bảng1.1:Nămnhómngunnhânsảythailiêntiếp[14] Nămnhómngunnhânsảythailiêntiếp Bấtthườngnhiễmsắcthể  Chuyểnđoạntươnghỗ Bệnhlýmiễndịch  Antiphospholipid  Đảođoạn - aCL  Lệchbội - LA  Nhiễmsắcthểgiới X - β2GlycoproteinI  Tambộithể - Khángthểphosphatidylserin  Trisomyhoặcmonosomy  Lupusbanđỏ hệthống  Bộ nhiễm sắc thể dạng khảmRốiloạn nộitiết  Tiểuđường  Suyhoàngthể  Buồngtrứngđanang  Prolactinmáucao  Suygiáp,cườnggiápvàkháng thểkhánggiáptrạng Bấtthườngtửcung  Váchngăn  Tửcungđơi,2sừng  Uxơ  Dínhbuồngtửcung  Hởeo Bệnhlýđơngmáu  ProthombinG20210Agentrội  Thiếuyếu tốVLeidentrội  Thiếuyếu tốProteinS,C  ThiếuAntithrombinIII 1.1.2.1 Nguyênnhândogenevànhiễmsắcthểbấtthường Trong bệnh lý sảy thai liên tiếp, tỷ lệ thai nhi sảy bất thường nhiễmsắc thể không cao Bất thường nhiễm sắc thể phơi thai số lượnghoặc cấu trúc ví dụ như: đơn bội thể, nhiễm sắc thể khảm, nhiễm sắc thểchuyểnđoạn,đảođoạn,1geneđơnđộc,bấtthườnggenetrênnhiễmsắcthể X,cácrốiloạngenephứctạpkhác.Nhữngbấtthườngnhiễmsắcthểởthaixuất đột biến xảy trình thụ thai di truyền từnhững bất thường nhiễm sắc thể bố mẹ.Tỷ lệ bất thường nhiễmsắc thể bố mẹ bệnh lý sảy thai liên tiếp chiếm 3-5% số cặp vợchồng[15] (a) Bấtthườngvềcấutrúcnhiễmsắcthểcủabốmẹ Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể hay gặp loại chuyển đoạntương hỗ (reciprocal translocation), kiểu hình bố mẹ có thểbình thường q trình phân ly giảm phân dẫn tới 5070% giaotử phơi có nhiễm sắc thể khơng ổn định (unbalanced) [15] Các nhiễmsắc thể hay bị chuyển đoạn nhiễm sắc thể 13, 14, 15, 21 22 Ở cặpvợc h n g b ị s ả y t h a i l i ê n t i ế p , n g i p h ụ n ữ t h n g d ễ m a n g n h i ễ m s ắ c chuyểnđoạnhơnnamgiớitheoRaitỷlệ2nữ:1nam.Ngượclại,namgiớimang nhiễm sắc thể chuyển đoạn thường dẫn tới vô sinh nam Người mangnhiễm sắc thể chuyển đoạn số 22 ln ln bị sảy thai cịn trường hợpchuyển đoạn nhiễm sắc thể 13, 14 nguy sảy thai 25% Nguy ditruyền sang người bố bị nhiễm sắc thể chuyển đoạn 2-5% cịn nguycơcủa mẹ 1020% Hình1.1.Chuyểnđoạnnhiễmsắcthể (Tríchdẫntừnguồn“googlehình ảnh”) Cần nghĩ đến bất thường nhiễm sắc thể bố người mẹ trẻmà bị sảy thai liên tiếp anh chị em ruột chồng bố mẹ chồng cũngđẻra thai bất thường thai lưu Một câu hỏi đặt tình trạng bất thường nhiễm sắc thể có lặp lại haykhơng? Các tài liệu lĩnh vực chưa thống Hassold nghiên cứu40c ặ p v ợ c h n g v t h ấ y n g u y c t h a i c ó n h i ễ m s ắ c t h ể b ấ t t h n g l ê n t i 70%nếutrướcđócặpvợchồngnàyđãmangthaibấtthườngnhiễmsắcthể.Nguy cịn 20% thai trước khơng bất thường nhiễm sắcthể Ngược lại, sảy thai tự nhiên, Warburton cộng nhận thấy nguycơbấtthường nhiễmsắcthểởthainghénlầnsaukhôngtănglên [16] (b) Bấtthườngvềsốlượngnhiễmsắcthểcủaphôi Ba nhiễm sắc thể (Trisomy): hay gặp trisomy 13, 16, 18 Tỷ lệ trisomytăng tỷ lệ thuận với số tuổi mẹ Tỷ lệ trẻ sinh bị trisomy 13, 18, 21 chiếm0,1%trongđóhaygặpnhất làtr isom y21 TheoRai , nhữ ng bàmẹ sả y thailiêntiếpthườngcóxuhướngsinhraphơitrisomykhácnhauởcáclầnmangthai Khi sử dụngkỹthuật FISHđể sànglọccácphơilàmthụt i n h ố n g nghiệm cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp, người ta nhận thấy tỷ lệ bất thườngphôil % c a o h n h ẳ n s o v i c ặ p c h ứ n g c ù n g l ứ a t u ổ i n h n g k h n g c ó tiềnsửsảythailiêntiếp[15] Một nhiễm sắc thể (Monosomy): 98% trường hợp monosomy dẫn tới sảythaitrongqI.Haygặpnhấtlàloạimangbộnhiễmsắcthể45Xtứclàthiếumộtnhiễmsắcthểgiới.Cácbấtthườngvềsố lượng cịn gặp: tam bộithểc h i ế m % c c t r n g h ợ p s ả y t h a i d o b ấ t t h n g n h i ễ m s ắ c t h ể B ộ nhiễms ắ c t h ể d n g k h ả m h a y g ặ p n h ấ t l l o i , X / , X X c ũ n g l m ộ t nguyênnhângâysảythai Nhiễmsắcđồrauthai Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể bố mẹ bệnh sảy thai liêntiếpk h ô n g n h i ề u c h ỉ % T r i l i , n h i ề u n g h i ê n c ứ u v ề s ả y t h a i l i ê n t i ế p chothấytỷlệbấtthườngnhiễm sắcthểcủaphơithaibịsảychiếmkhoảng25-51% Chính vậy, cần phải làm nhiễm sắc đồ rau thai cho trườnghợp sảy thai liên tiếp [17], [18], [19], [20] Nhiễm sắc đồ rau thai đặc biệt cầnthiết trường hợp mẹ lớn tuổi (trên 35 tuổi) nguy đột biến dẫnđếnbất thường nhiễmsắcthể noãncao (c) Bấtthườngởmứcđộgenecủabốmẹ Những nghiên cứu phân lập rõ ràng gen có liênquan đến q trình sảy thai liên tiếp ví dụ Glutathione S-transferase theta 1(GSTT1) Glutathione S-transferase Mu 1(GSTM1) có vai trị chutrìnhk h độ c G l u t a t h i o n e , b ảo v ệ ph ôi k h ô n g b ị s u y y ế u b i q u t r ì n h o x y hóa [21] Hoặc nghiên cứu khác Wu X., Zhao L., Zhu H cho thấy ngườicóbộgenchứaMTHFRC677Tliênquanvớibệnhlýsảythailiêntiếp[22] Trong trường hợp có chứng bất thường nhiễm sắc thể gen củabốmẹcóthểápdụngthụtinhốngnghiệmkếthợpvớikỹthuậtchẩnđốnditruyền tiền làm tổ để loại trừ phôi bất thường, tăng tỷ lệ thai sống Một nghiêncứugộptrên13báocáodựatrên129 trườnghợpbấtthườngchuyểnđoạnnhiễm sắc thể cho thấy tỷ lệ thai sống không can thiệp 4% (19 484thai kỳ) tỷ lệ thai sống áp dụng phương pháp chẩn đoán di truyềntiềnlàmtổtăngđến35%(7trên20cathụtinhốngnghiệm) [23] 1.1.2.2 Rốiloạnnộitiết Cácrốiloạncủanộitiết củabuồngtrứnghoặc hệthốngnội tiếtchung củatồncơthểcóthểlàngunnhândẫnđếnthaisảyliêntiếp.TheoFord,ngun nhân nội tiết dẫn đến sảy thai liên tiếp đa dạng, tỷ lệ tìm thấy cácrốiloạnnàytrongbệnhlý sảythailiêntiếpkhoảng17-20%[24] (a) Suyhoàng thể TheoKiwi R, trongbệnh lýs ả y thai liêntiếp, nguyên n h â n s u y h o n g thể chiếm từ 23 - 60% [16] Sau phóng nỗn, nỗn gặp đượctinh trùng phần nang cịn lại khơng thối hóa trở thành hồng thể thainghén.Hồngt hể thainghénti ếtr a pr ogest er onechất cần t hi ết ch o làmtổ trì phát triểncủa thai nghén Nồng độ progesterone thấpl m giảm phát triển chế tiết niêm mạc tử cung,l m trứng sau t h ụ tinhk h ó l m t ổ N g o i r a , p r o g e s t e r o n e c ó t c d ụ n g ứ c c h ế c c h i ệ u ứ n g miễndịchcóhạichothai,giúpthaitiếptụcpháttriển.M ặ t k h c , prog esteronelàmchotửcungkhơngcobópdoứcchết ổ n g h ợ p prostaglandintừđóng ănchothaikhơngbịđẩyrangồi Một số nghiên cứu cịn suy hồng thể nồng độ LH vàandrogen thường tăng cao dẫn tới hồng thể hóa sớm nang trứng làmcho niêm mạc buồng tử cung phát triển không đồng dẫn tới sảy thailiêntiếp [24] (b) Buồngtrứngđanang Buồngt r ứ n g đ a n a n g v a l n g u y ê n n h â n g â y v ô s i n h v a l m t ă n g nguy sảythailên,chiếm tỷlệ 20-40% [25], [26] Theo mộtn g h i ê n c ứ u Rai, tỷ lệ bệnh nhân sảy thai liên tiếp bị buồng trứng đa nang 40,7%(895/2199)[26] Hình1.2.Buồngtrứngđanang (Tríchtừnguồngooglehìnhảnh) Bệnh nhân buồng trứng đa nang vừa có nồng độ LH cao, vừa có nồng độglucosemáucaotươngtựnhưnhữngbệnhnhântiểuđườngnhómIIchínhvìvậy mà vừa khó có thai có thai nguy sảy thai cao người bìnhthường Những bệnh nhân cần sử dụng metformin để điều trị trướcvàtrongkhicóthai đếntậntuần 12-20,đểtránhnguycơsảythai[16] Các trường hợp buồng trứng đa nang liên quan tới rối loạn đơngmáu từ dẫn tới sảy thai Những bệnh nhân có bấtthườngg e n l i ê n q u a n đ ế n b ệ n h l ý đ ô n g m u n h y ế u t ố V L e i d e n G , hoặcp r o t h o m b i n G 2 A , c ó s ự l ặ p l i g e n G G P A I V ì c ó r ố i l o i đôngmáunênbệnhnhâncầnđượcđiềut r ị d ự p h ò n g t ắ c m c h b ằ n g heparin[27] (c) Bệnhlýsuytuyếngiáptrạng Bệnh lý suy tuyến giáp không điều trị tốt dẫn tới vô sinh vàsảyt h a i T h e o n g h i ê n c ứ u t r ê n b ệ n h n h â n s ả y t h a i l i ê n t i ế p , s ố b ệ n h nhâncónồngđộTSHbấtthườngchiếmtới7,2%.Ngườitatìmthấymốiliênquan sảy thai liên tiếp kháng thể kháng tuyến giáp (antithyroidantibodies)ở người bình giáp[24] (d).Tiểuđường Tiểu đường nhóm I làm tăng đường huyết mẹ, dẫn đến bệnh lý mạchmáu rối loạn yếu tố miễn dịch dẫn tới sảy thai sớm Ngược lại, theoMillsvàSimson,ngườitiểuđườngđượcđiềutrịtốtnguycơsảythaikhôngtănglên Tỷ lệ tiểu đường bệnh nhân sảy thai liên tiếp 0,3% Chỉ nên thử đườnghuyếtsaukhiloạitrừcácnguyênnhânhaygặpcủasảythailiêntiếpmàthôi[11] (e)Prolactinmáucao Prolactinmáuởnồngđộbìnhthườnglàmộtyếutốrấtcầnthiếtduytrìsựph áttriểncủathaigiaiđoạnsớm Đi ều trịbệnhlýtăngprolactinmáu sẽlàmt ăngcơhộipháttriểncủathai[11], [ ] N g h i ê n c ứ u c ủ a G u r b u z c h o thấyởnhữngbệnhnhânsảythailiêntiếpkhơngrõngunnhân, nồngđộprolatintăngcaohơnnhómchứng [29] 1.1.2.3 Bấtthườngtửcung Theo nghiên cứu Jaslow 1020 bệnh nhân sảy thai liên tiếp, bấtthường giải phẫu tử cung nguyên nhân dẫn tới sảy thai liêntiếpchiếmtỷ lệ18,1%[11] Tử cung bất thường bẩm sinh mắc phải gây sảy thai vị trílàm tổ trứng bất thường, mạch máu ni dưỡng giảm, tình trạngviêmnhiễmđi kèm[16] Hình1.3.Nhânxơtửcung.(Tríchtừgooglehìnhảnh)