Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần

Sảythailiêntiếp

Kháiniệmvềsảythailiêntiếp

Định nghĩa sảy thai: Sảy thai là hiện tượng thai nhi bị tống ra khỏi buồngtử cung trước tuổi thai có thể sống được Tuổi thai đó được tính từ lúc thụ tinhlà180ngàyhay28tuầnvôkinh[5].Saunày,khitrìnhđộ yhọcpháttriể ntuổithaisảy được tính trước22 tuần [3]. Địnhnghĩakinhđiểnvềsảy thai liêntiếp: sảythai liêntiếplàcótừ3 lần sảy thai liên tục trở lên, loại trừ những trường hợp chửa ngoài tử cung,chửa trứng, sảy thai sinh hoá và các thai sảy này phải dưới 20 tuần [2]. Nênlựachọnthuậtngữsảythailiêntiếpchonhữngngườisảythailiêntục từ2lầntrởlênvì:

Thứn h ấ t , t h e o n g h i ê n c ứ u c ủ a H a g e r n ă m 1 9 8 3 : n g u y c ơ s ả y t h a i l ầ n tiếp theo của người sảy thai 2 lần tiếp và 3 lần liên tiếp là ngang nhau, xấp xỉ30% [6] Nên rất nhiều tác giả đồng ý là nên lựa chọn thuật ngữ sảy thai liêntiếpchonhữngngườicótừ2lầnsảythailiêntụctrởlên[7],[8],[9],[10].

Thứ hai, theo một nghiên cứu của Jaslow trên 1020 bệnh nhân sảy thailiên tiếp, các nhóm nguyên nhân gây sảy thai liên tiếp như: bất thường tửcung,b ấ t t h ư ờ n g n h i ễ m s ắ c t h ể , k h á n g t h ể a P L d ư ơ n g t í n h , r ố i l o ạ n đ ô n g máu, nội tiết ở người sảy thai 2 lần, 3 lần và 4 lần liên tục đều ngang nhau[11].HiệphộiSinhsảnHoakỳkhuyến cáonênsửdụngthuậtngữsảyt hailiêntiếp cho nhữngngười sảytừ2lần[12].

Trong quần thể chung, tỷ lệ sảy thai tự nhiên chiếm là 15%, tỷ lệ sảy thai2lầnliên tiếp là5%, 3 lầnliêntiếp là 2% [13].

Nguyênnhânsảythailiêntiếp

 Bộ nhiễm sắc thể dạng khảmRốiloạn nộitiết

Trong bệnh lý sảy thai liên tiếp, tỷ lệ thai nhi sảy do bất thường nhiễmsắc thể không cao Bất thường nhiễm sắc thể của phôi thai có thể về số lượnghoặc về cấu trúc ví dụ như: đơn bội thể, bộ nhiễm sắc thể khảm, nhiễm sắc thểchuyểnđoạn,đảođoạn,1geneđơnđộc,bấtthườnggenetrênnhiễmsắcthể

X, các rối loạn gene phức tạp khác Những bất thường nhiễm sắc thể ở thaixuất hiện do đột biến xảy ra trong quá trình thụ thai hoặc do di truyền từnhững bất thường trong bộ nhiễm sắc thể của bố mẹ.Tỷ lệ bất thường nhiễmsắc thể của bố hoặc mẹ trong bệnh lý sảy thai liên tiếp chiếm 3-5% số cặp vợchồng[15].

Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể hay gặp nhất là loại chuyển đoạntương hỗ (reciprocal translocation), trong đó kiểu hình của bố hoặc mẹ có thểbình thường nhưng trong quá trình phân ly giảm phân sẽ dẫn tới 50- 70% giaotử và phôi có bộ nhiễm sắc thể không ổn định (unbalanced) [15]. Các nhiễmsắc thể hay bị chuyển đoạn là nhiễm sắc thể 13, 14, 15, 21 và 22. Ở những cặpvợc h ồ n g b ị s ả y t h a i l i ê n t i ế p , n g ư ờ i p h ụ n ữ t h ư ờ n g d ễ m a n g n h i ễ m s ắ c chuyển đoạn hơn nam giới theo Rai tỷ lệ 2 nữ: 1 nam Ngược lại, nam giớimang nhiễm sắc thể chuyển đoạn thường dẫn tới vô sinh nam Người mangnhiễm sắc thể chuyển đoạn số 22 luôn luôn bị sảy thai còn những trường hợpchuyển đoạn nhiễm sắc thể 13, 14 thì nguy cơ sảy thai là 25% Nguy cơ ditruyền sang con của người bố bị nhiễm sắc thể chuyển đoạn là 2-5% còn nguycơcủa mẹ là 10-20%.

Cần nghĩ đến bất thường bộ nhiễm sắc thể của bố khi người mẹ còn trẻmà bị sảy thai liên tiếp và anh chị em ruột của chồng hoặc bố mẹ chồng cũngđẻra thai bất thường hoặc thai lưu.

Một câu hỏi đặt ra là tình trạng bất thường nhiễm sắc thể có lặp lại haykhông? Các tài liệu về lĩnh vực này còn chưa thống nhất Hassold nghiên cứu40c ặ p v ợ c h ồ n g v à t h ấ y n g u y c ơ t h a i c ó n h i ễ m sắ c t h ể b ấ t t h ư ờ n g l ê n t ớ i 70% nếu trước đó cặp vợ chồng này đã mang thai bất thường nhiễm sắc thể.Nguy cơ này chỉ còn là 20% nếu thai trước đó không bất thường nhiễm sắcthể Ngược lại, trong sảy thai tự nhiên, Warburton và cộng sự nhận thấy nguycơbấtthường nhiễmsắcthểởthainghénlầnsaukhôngtănglên [16].

Ba nhiễm sắc thể (Trisomy): hay gặp trisomy 13, 16, 18 Tỷ lệ trisomytăng tỷ lệ thuận với số tuổi mẹ Tỷ lệ trẻ sinh ra bị trisomy 13, 18, 21 chiếm0,1%trongđóhaygặpnhấtlàtrisomy21.TheoRai,nhữngbàmẹsả ythailiên tiếp thường có xu hướng sinh ra phôi trisomy khác nhau ở các lần mangthai Khi sử dụngkỹthuật FISHđể sànglọccácphôilàmthụt i n h ố n g nghiệm ở cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp, người ta nhận thấy tỷ lệ bất thườngphôil à 7 0 % c a o h ơ n h ẳ n s o v ớ i c ặ p c h ứ n g c ù n g l ứ a t u ổ i n h ư n g k h ô n g c ó tiềnsửsảythailiêntiếp[15].

Một nhiễm sắc thể (Monosomy): 98% trường hợp monosomy dẫn tới sảythai trong quý I Hay gặp nhất là loại mang bộ nhiễm sắc thể 45 X tức là thiếumột nhiễm sắc thể giới Các bất thường về số lượng còn có thể gặp: tam bộithểc h i ế m 1 7 % c á c t r ư ờ n g h ợ p s ả y t h a i d o b ấ t t h ư ờ n g n h i ễ m s ắ c t h ể B ộ nhiễms ắ c t h ể d ạ n g k h ả m h a y g ặ p n h ấ t l à l o ạ i 4 5 , X /

Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể của bố hoặc mẹ trong bệnh sảy thai liêntiếpk h ô n g n h i ề u c h ỉ 3 -

5 % T r á i l ạ i , n h i ề u n g h i ê n c ứ u v ề s ả y t h a i l i ê n t i ế p cho thấy tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể của phôi thai bị sảy chiếm khoảng25-51% Chính vì vậy, cần phải làm nhiễm sắc đồ rau thai cho những trườnghợp sảy thai liên tiếp [17], [18], [19], [20] Nhiễm sắc đồ rau thai đặc biệt cầnthiết ở những trường hợp mẹ lớn tuổi (trên 35 tuổi) vì nguy cơ đột biến dẫnđếnbất thường nhiễmsắcthể của noãncao hơn.

Những nghiên cứu mới đây đã phân lập được rõ ràng những gen có liênquan đến quá trình sảy thai liên tiếp ví dụ Glutathione S-transferase theta 1(GSTT1) và Glutathione S-transferase Mu 1(GSTM1) có vai trò trong chutrìnhkhử độcG lu ta th io ne , bảovệ phôi kh ôn g bịsuy yế ubởiq uá trìn ho xy hóa [21] Hoặc nghiên cứu khác của Wu X., Zhao L., Zhu H cho thấy ngườicóbộgenchứaMTHFRC677Tliênquanvớibệnhlýsảythailiêntiếp[22].

Trong trường hợp có bằng chứng về bất thường nhiễm sắc thể và gen củabố mẹ có thể áp dụng thụ tinh ống nghiệm kết hợp với kỹ thuật chẩn đoán ditruyền tiền làm tổ để loại trừ phôi bất thường, tăng tỷ lệ thai sống Một nghiêncứu gộp trên 13 báo cáo dựa trên 129 trường hợp bất thường chuyển đoạnnhiễm sắc thể cho thấy tỷ lệ thai sống khi không can thiệp là 4% (19 trên 484thai kỳ) và tỷ lệ thai sống khi áp dụng các phương pháp chẩn đoán di truyềntiềnlàmtổtăngđến35%(7trên20cathụtinhốngnghiệm)[23].

Cácrốiloạncủanộitiếtcủabuồngtrứnghoặchệthốngnộitiếtchung của toàn cơ thể có thể là nguyên nhân dẫn đến thai sảy liên tiếp Theo Ford,nguyên nhân nội tiết dẫn đến sảy thai liên tiếp rất đa dạng, tỷ lệ tìm thấy cácrốiloạnnàytrongbệnhlý sảythailiêntiếpkhoảng17-20%[24].

TheoKiwi R, trongbệnh lýs ả y t h a i l i ê n t i ế p , n g u y ê n n h â n s u y h o à n g thể có thể chiếm từ 23 - 60% [16] Sau khi phóng noãn, nếu noãn gặp đượctinh trùng thì phần nang còn lại sẽ không thoái hóa trở thành hoàng thể thainghén.Hoàngthểthainghéntiếtraprogesterone- chấtcầnthiếtchosựlàmtổ và duy trì sự phát triểncủa thai nghén Nồng độ progesterone thấpl à m giảm sự phát triển và chế tiết của niêm mạc tử cung,l à m t r ứ n g s a u k h i t h ụ tinhk h ó l à m t ổ N g o à i r a , p r o g e s t e r o n e c ó t á c d ụ n g ứ c c h ế c á c h i ệ u ứ n g miễndịchcóhạichothai,giúpthaitiếptụcpháttriển.M ặ t k h á c , prog esteronelàmchotửcungkhôngcobópdoứcchết ổ n g h ợ p prostaglandintừđóng ănchothaikhôngbịđẩyrangoài.

Một số nghiên cứu còn chỉ ra rằng trong suy hoàng thể nồng độ LH vàandrogen thường tăng cao dẫn tới hoàng thể hóa sớm các nang trứng và làmcho niêm mạc buồng tử cung phát triển không đồng bộ cũng dẫn tới sảy thailiêntiếp [24].

Buồngt r ứ n g đ a n a n g v ừ a l à n g u y ê n n h â n g â y v ô s i n h v ừ a l à m t ă n g nguy cơ sảythailên,chiếm tỷlệ 20-40% [25], [26] Theo mộtn g h i ê n c ứ u của Rai, tỷ lệ bệnh nhân sảy thai liên tiếp bị buồng trứng đa nang là 40,7%(895/2199)[26].

Bệnh nhân buồng trứng đa nang vừa có nồng độ LH cao, vừa có nồng độglucose máu cao tương tự như những bệnh nhân tiểu đường nhóm II chính vìvậy mà vừa khó có thai và khi có thai nguy cơ sảy thai cao hơn người bìnhthường Những bệnh nhân này cần được sử dụng metformin để điều trị trướcvàtrongkhicóthai đếntậntuần 12-20,đểtránhnguycơsảythai[16].

Các trường hợp buồng trứng đa nang còn liên quan tới các rối loạn đôngmáu và từ đó cũng dẫn tới sảy thai Những bệnh nhân này có thể có các bấtthườngg e n l i ê n q u a n đ ế n b ệ n h l ý đ ô n g m á u n h ư y ế u t ố V L e i d e n G 1

Hộichứngkhángphospholipidtrongsảnkhoa

Cácloạikhángthểkhángphospholipidtrongbệnhlýsảythailiêntiếp.16 1.2.2 Bệnhhọccủahộichứngkhángphospholipidtrongsảnkhoa

Kháng thể phosphatidylserine (IgG, IgA,

IgM)Kháng thể phosphatidylinositol (IgG, IgA,

IgM)Kháng thể phosphatidylcholine (IgG, IgA,

IgM)Khángthểphosphatidicacid(IgG,IgA,IgM)

Kháng thể phosphatidylethanolamine (IgG, IgA,

IgM)Kháng thể phosphatidylglycerol (IgG, IgA,

Theo một nghiên cứu tổng hợp của Opatrny dựa trên 25 nghiên cứu đãđược công bố, người ta thấy lupus anticoagulant (LA) là kháng thể có liênquan rõ rệt nhất với tình trạng hỏng thai dưới 24 tuần (odd ratio là 7,79), IgGvà IgM của kháng thể kháng cardiolipin aCL cũng có liên quan nhưng khôngmạnhbằngLA(oddratiolà3,57)[8].

Tóm lại, có 2 kháng thể chính có liên quan đến các biến chứng sản khoalà lupus anticoagulant và kháng thể kháng cardiolipin chiếm đến 71% trườnghợp [39],[40],[41] LA đặc hiệu hơn cho APS còn aCL thì nhậy hơn, chính vìvậy 2 kháng thể này có thể tìm đồng thời cùng lúc Ngược lại β2 glycoproteinI và các kháng thể khác còn đang được tiếp tục nghiên cứu, không phải là xétnghiệmbắt buộc [39],[42],[43],[44].

LAlàmộtglobulinmiễndịchgắnkếtv ớ i p h o s p h o l i p i d v à p r o t e i n màngb à o t ư ơ n g M ố i t ư ơ n g t á c g i ữ a m à n g b à o t ư ơ n g v ớ i c á c y ế u t ố đ ô n g máu là cần thiết để thực hiện đầy đủ chức năng các con đường đông máu.Khángt h ể l u p u s a n t i c o a g u l a n t c ó t h ể ả n h h ư ở n g đ ế n q u á t r ì n h h ì n h t h à n h cụcm á u đ ô n g c ũ n g n h ư l à m ả n h h ư ở n g đ ế n k ế t q u ả c á c x é t n g h i ệ m c h ứ c năng đông máu ở mức hệ thống (cơ thể) Các kháng thể LA chính là yếu tốlàmtăngnguycơhìnhthànhhuyếtkhối[8].

Kháng thể lupus anticoagulant có khả năng ức chế các phản ứng của quátrìnhđôngmáucóphụthuộcvàophospholipidnhư:APTT,thờigianKao lin

(Kaolin Clotting Time), thời gian Stypven (dRVVT) Tuy nhiên, LA không cókhảnăng ức chếhoạt tính củayếu tố đôngmáu riêngbiệt.

Xét nghiệm tìm kháng thể lupus anticoagulant: hiện tại chưa có xétnghiệm đặc hiệu để xác định ngay ra kháng thể lupus anticoagulant Bởi vậyviệc chẩn đoán sự có mặt của kháng thể này phải thực hiện quy trình ba bước:sànglọc,trộnvàkhẳngđịnhvàphảidựavàocáctiêuchuẩnchẩnđoán củacácbướcđó.Quytrình xétnghiệmtìmLAgồm3 bước nhưsau:

Bước 1 Làm các xét nghiệm sàng lọc để phát hiện có xét nghiệm phụthuộcphospholipidkéodàithời gianđôngkhông.

Bước2.Làmcácxétnghiệmtrộnđểkhẳngđịnhthờigianđôngbịkéod ài nhưng không phải do thiếu hụt yếu tố đông máu mà do sự có mặt của mộtchấtức chế.

Tuy nhiên, cần phải loại các trường hợp có xét nghiệm đông máu kéo dàivì một lý do khác như đang sử dụng heparin hay có các chất ức chế các yếu tốđôngmáu cụ thểnàođó.

Cardiolipin là thành phần quan trọng tạo nên lớp màng trong của ty thể,chúng chiếm đến 20% thành phần lipid của lớp màng này Cardiolipin lần đầutiên được phân lậptừ tim bòvàonhững năm đầut h ậ p n i ê n 4 0 c ủ a t h ế k ỷ trước.Chúngđượctìmthấyởhầukhắpcáccơquanvàtổchứctrongcơthể.Ở ty thể, cardiolipin đóng vai trò làm tối ưu hóa chức năng của các men(enzymes)liên quanđến chuyểnhóasinhnăng lượng[8].

Khángth ểk há ng c a r d i o l i p i n là cá c k h á n g th ển hằ m vàoc a r d i o l i p i n và đượctìmthấytrongmộtsốbệnhkểcảgiangmai,APS,tímxanhviêmmạch

(livedoid vasculitis), khuyết đốt sống nền (vertebrobasilar insufficiency), sảythai tự nhiên không rõ nguyên nhân, và lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Cáckhángthểnày làmộtdạngcủa kháng thểkhángtythể[8].

Kháng thể kháng cardiolipin có 3 dưới nhóm là IgG, IgM và IgA. Trướcđây, người ta cho rằng, các kháng thể này sẽ gắn trực tiếp vào các gốcphospholipid nhưng bây giờ, các nghiên cứu đã cho thấy các kháng thể sẽ gắnvào các kháng nguyên đích mà bản chất là các protein có cấu trúc bề mặtgiốngvớiphospholipids.Proteinhaygắnnhấtvớicáckhángthểkhángcardiolipin ở đây chính là β2 glycoprtein I Ngoài ra, aCL cũng hay gắn vớiprothombin và annexin-V [8] IgA aCL là một dưới nhóm của kháng thể aCL,tuyn h i ê n I g A í t k h i d ư ơ n g t í n h đ ơ n đ ộ c t h ư ờ n g p h ố i h ợ p v ớ i I g G v à I g M aCL Hơn nữa, IgA lại không tham gia hoạt hóa bổ thể, vai trò của IgA trongchẩn đoán APS còn chưa được thống nhất vì vậy IgA aCL chưa được đưa vàotiêuchuẩnchẩn đoánS a p o r r o 1998 vàcả Sydney 2006[8].

Dưới đây là một số các cơ chế đã được công nhận, còn rất nhiều nghiêncứu vẫn đang tiến hành để làm rõ bệnh học của hội chứng kháng phospholipidtrong sản khoa Một thực nghiệm cho thấy, khi lấy huyết tương có kháng thểkháng phospholipid của những bà mẹ sảy thai liên tiếp tiêm vào ổ bụng củachuột thí nghiệm đang mang thai có thể gây nên hỏng thai Từ đó, kháng thểkháng phospholipid được coi là nguyên nhân dẫn đến sảy thai [40],[45] Đầutiên,người ta nghĩ kháng thể kháng phospholipid sẽ dẫn tới tắc mạch trongtuần hoàn tử cung rau, vì thế gây nên các biến chứng sản khoa Hiện tượng tắcmạch này xảy ra do nhiều cách khác nhau: ví dụ: kháng thể phospholipid làmgiảm yếu tố annexin V liên quan đến gai rau, từ đó dẫn đến tắc mạch ở nhungmaobánh rau [46].

Kháng thể kháng β2glycoprotein (anti apolipo H) là một phân nhóm củakháng thể kháng cardiolipin, gắn với apolipo H ức chế protein C Protein C làmột Glycoprotein có chức năng điều hoà con đường đông máu chung như làmgiáng hoá yếu tố Va và VIII a Hai yếu tố này cần thiết cho quá trình chuyểnprothrombinthànhthrombin.Vậy,khángthểβ2glycoproteinứcchếproteinC,làmVav àVIIIakhôngđượcgiánghoáthúcđẩyquátrìnhđôngmáu.Khángthểlupus anhticoagulant gắn với prothombin làm tăng khả năng phân cắt củaprothrombinđểchuyểnthànhthrombinvìvậylàmtăngnguycơđôngmáu[47].

Trong hội chứng kháng phospholipid, người ta còn tìm thấy kháng thểgắn với protein S, protein S này là đồng yếu tố với protein C Vì vậy, khángthể kháng protein S này sẽ gián tiếp làm giảm hiệu ứng của protein C, hậu quảlàdẫn tới tăng đôngmáu.

Cuối cùng là yếu tố annexin A5 vốn có vai trò tạo một lớp che chắn cácphân tử phospholipid mang điện tích âm và do vậy làm giảm vai trò củaphospholipidthamgiavàoquátrìnhđôngmáu.Tronghộichứngkhángphospholipid, kháng thể kháng annexin A5 làm giảm vai trò của annexin A5,làm phospholipid mang điện tích âm được bộc lộ ra do vậy làm tăng quá trìnhđông máu[48],[49],[50].

Tóm lại, các kháng thể kháng phospholipid theo nhiều con đường dẫn tớitình trạng tắc các mạch máu trong bánh rau Khi thai nhỏ, bánh rau càng nhỏ,các động mạch tử cung càng nhỏ, sự hình thành huyết khối càng gây ảnhhưởng lớn đối với thai, làm giảm sự nuôi dưỡng của thai và làm thai chết.Chính vì vậy mà hội chứng kháng phospholipid thường gây chết phôi, thai,đỉnhđiểmlàởquý I củathaikỳ [39].

Con đường đông máu nội sinh

Con đường đông máu ngoại sinh

Con đường đông máu chung

Tuy nhiên, không phải trường hợp nào cũng quan sát thấy bánh rau cũngbị tắc mạch hoặc thiếu máu vì vậy cơ chế tắc mạch dẫn tới các biến chứng sảnkhoa trong hội chứng kháng phospholipid không phải là cơ chế duy nhất.Nhiều thực nghiệm đã chỉ ra rằng có những yếu tố phụ trợ khác cũng dẫn đếncácb i ế n c h ứ n g s ả n k h o a [ 5 2 ] ,

[ 5 3 ] Q u á t r ì n h h o ạ t h o á b ổ t h ể l à m ộ t p h ầ n quan trọng dẫn tới các biến chứng này [54],

[55] Ngoài ra, các kháng thểkháng phospholipid cũng tác động trực tiếp lên bánh rau của người, làm giảmđộ bám, độ phân chia, sự hình thành của gai rau, giảm sản xuất hCG của bánhrau [56],[57].

Theo một nghiên cứu của Loncar D, tỷ lệ tìm thấy kháng thể khángphospholipid ở phụ nữ có thai bình thường là 0,3% Một câu hỏi được đặt ra,tại sao ở những thai phụ này, các kháng thể kháng phospholipid lại không dẫntới những bệnh cảnh trầm trọng Y văn thế giới nhắc đến một số yếu tố có khảnănglàmbùngphátlêncácbiểuhiệnbệnhlýcủahộichứngAPS.Cácyếutố này được gọi là những “second hit” (cú hích thứ 2) ví dụ như hút thuốc lá,bệnh tim mạch, nằm lâu, hoặc quá trình mang thai, dùng thuốc tránh thai,tănglipidmáu…[58].

Đốitượngxétnghiệm

I g M c ủ a k h á n g t h ể kháng cardiolipin là 6,5% và 9,4% khi thử lần đầu [59] Mặc dù sự xuất hiệnkhángthểaCLởngườibìnhthườnglàtươngđốihiếm.Xétnghiệmlần2sau9 t h á n g , t ỷ l ệ n g ư ờ i c ò n d ư ơ n g t í n h c ò n l ạ i l à 1 , 4 % v à 1 , 3 % N h ư v ậ y , ở người bình thường, kháng thể kháng phospholipid cũng có thể xuất hiệnthoáng qua Ngoài ra, kháng thể kháng phospholipid còn xuất hiện, tăng lêntrongnhững trường hợp nhiễm trùng sau:

Do virus: viêm gan A B C, HIV, cytomegalo.Dokýsinhtrùng:sốt rét [60],[61].

Loại kháng thể sinh ra trong một quá trình bệnh lý nhiễm trùng nào đónhư giang mai, Lyme… là loại giống như kháng thể kháng phospholipid thậtcó khả năng chống lại một phần phospholipid điện tích âm (phospholipidanion)nhưngkhôngphảilàloại khángthểkhángphospholipidtựmiễn.

Các kháng thể kháng phospholipid trong những trường hợp này sẽ biếnmấtsau 12 tuần và không dẫntới các biến chứnghayg ặ p c ủ a h ộ i c h ứ n g khángphospholipid [47].

Một số thuốc cũng làm tăng kháng thể phospholipid: chlorpromazine,phenytoin,hydralazine,procainamide,quinidine,thuốct r á n h t h a i , propranolol[60],[62].

Tăng kháng thể phospholipid còn gặp trong trường hợp ung thư phổi,ruột, cổ tử cung, tiền liệt tuyến, thận, buồng trứng, vú, xương, ung thư máuHodgkin… [60] Các kháng thể dương tính do thuốc và sau nhiễm trùng chủyếulàloại IgMcủa khángthểkhángcardiolipin.

1.2.3.2 Đối tượng cần xét nghiệm tìm kháng thể kháng phospholipid trongsảnkhoa

Chính vì kháng thể kháng phospholipid có thể xuất hiện một cách thoángqua và tồn tại trong một thời gian ngắn dưới 12 tuần nên không nên xétnghiệm hàng loạt Đối với bệnh nhân sản khoa, chỉ trong trường hợp sau mớinênthửxét nghiệmkháng phospholipid:

- Tiền sản giật xuất hiện sớm nặng, lặp lại, thai chậm phát triển, thiểu ốikhôngrõnguyênnhân.

Thờiđiểmxét nghiệm

Theo Bick RL, thời điểm làm xét nghiệm tìm kháng thể là rất quan trọng.Nên tiến hành tìm kháng thể kháng phospholipid trong khi đang có tình trạngđông máu Kháng thể kháng phospholipid có thể tồn tại sau các đợt tắc mạchdo hoạt động của các tế bào nội mạch, hoặc sự xuất hiện của các khángnguyênkín [39].

Chính vì vậy, có thể thử kháng thể này sau 6 tuần hoặc 3 tháng kể từ khicóhiện tượngtắc mạchhoặccácbiến chứngsản khoa [37].

Nhưng theo D’ Cruz, kháng thể phospholipid có thể tồn tại nhiều nămtrước khi biểu hiện các bệnh lý tự miễn có liên quan đến hội chứng khángphospholipd.N g h i ê n c ứ u n à y c h o t h ấ y c á c r ố i l o ạ n m i ễ n d ị c h , d ẫ n t ớ i s ự hìnht h à n h k h á n g t h ể , x u ấ t h i ệ n s ớ m t r ư ớ c h à n g n ă m s o v ớ i c á c b i ể u h i ệ n lâmsàng[37].

Theo Stray-Pedersen, trong sảnkhoa,thời điểmtốt nhất để làm xétnghiệmt ì m k h á n g t h ể k h á n g p h o s p h o l i p i d l à t r ư ớ c k h i c ó t h a i

[ 8 ] T r ư ớ c khicó t h a i , ng ườ i p h ụ n ữc ó h ộ i chứng k h á n g p ho sp ho li pi d c ầ n đư ợc đ á n h giá kỹ về tiền sử nội và sản khoa,đánhgiá hàm lượng củakhángt h ể a P L trongmáu[43].

Ngoài việc tìm các kháng thể kháng phospholipid, có thể thấy rất nhiềubệnh nhân mắc hội chứng kháng phospholipid có thời gian APTT (thời gianthromboplastin từng phần hoạt hoá) kéo dài, khi thời gian APTT kéo dài phảithửxétnghiệmtìmkhángthểLupusanticoagulant[47].

Tiêuchuẩnchẩnđoán

- Tắcm ạ c h : M ộ t h o ặ c n h i ề u l ầ n t ắ c đ ộ n g , t ĩ n h m ạ c h h o ặ c m ạ c h n h ỏ ở bất kỳ cơ quan tổ chức nào Tắc mạch phải được chẩn đoán bằng mô bệnh họcvàkhôngcóbiểuhiện củaphản ứngviêmtrênthànhmạch.

(a) Cóm ộ t h o ặ c n h i ề u l ầ n t h a i h ơ n 1 0 t u ầ n , c ó h ì n h t h ể b ì n h t h ư ờ n g chếtlưuhoặcsảy.Hìnhthểbìnhthườngcóthểquansáttrực tiếphoặc dựavàosiêuâm.

(b) Một hoặc nhiều lần đẻ non trước 34 tuần, thai có hình thể bìnhthường, do các nguyên nhân sau: sản giật, tiền sản giật nặng, bánh rau có dấuhiệukémphát triển.

(c) Có từ 3 lần sảy thai liên tiếp trở lên, tuổi thai đến 10 tuần, loại trừnhững trường hợp bất thường về giải phẫu hoặc nội tiết của mẹ, bất thườngnhiễmsắcthểcủabốmẹ.

- IgG và/ hoặc IgM của kháng thể kháng cardiolipin trong huyết thanhhoặc trong huyết tương với nồng độ trung bình hoặc cao (>40GPL hoặc 40MPL,hoặctrênđườngbáchphânvị99).

- IgG và/ hoặc IgM của kháng thể β2 Glycoprotein-I trong huyết thanhhoặchuyết tương trênđườngbáchphânvị99.

Tất cả các kháng thể này đều phải tồn tại ở ít nhất 2 lần cách nhau ít nhất12tuần[8].

Chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid khi có ít nhất một tiêu chuẩnlâmsàng và một tiêuchuẩn xét nghiệm.

Một số đặc điểm riêng của hội chứng kháng phospholipid trong sản khoaápdụngtrongnghiêncứu:

Trong quần thể chung, thai thường hỏng hoặc sảy trước 9 tuần, nhưng ởtrong quần thể người có kháng thể kháng phospholipid thì thai thường sảyhoặc chết lưu đến tận 10 tuần Theo Rai, kháng thể kháng phospholipid khôngtác động vào giai đoạn sớm thai làm tổ mà chỉ tác động vào giai đoạn sau khigai rau bắt đầu cắm sâu và hình thành bánh rau tương đối rõ [8],[63] Đấychính là lí do mà vì sao tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng kháng phospholipidlạilựachọn sảythailiêntiếp dưới 10 tuần.

Tuy nhiên trên lâm sàng, bệnh nhân thường nghĩ là mình sảy thai hoặcthaihỏnglúc10-

Riêng trong bệnh lý sảy thai liên tiếp nói riêng và bệnh lý sản khoa nóichung, hai kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể lupus anticoagulant cóvai trò quan trọng nhất Hai kháng thể phospholipid này được gọi là kháng thểkhángphospholipid sảnkhoa[64].

Những kháng thể kháng phospholipid khác như kháng thể kháng β2glycoprotein I và các kháng thể khác còn đang được tiếp tục nghiên cứu,không phải là xét nghiệm bắt buộc [39],[42],[43],[44] Nên trong nghiên cứunày, hai kháng thể lupus anticoagulant và kháng thể kháng cardiolipin sẽ đượckhảosátđầutiên.

Một số nghiên cứu trong nước về sảy thai liên tiếp và hội chứng khángphospholipid

Từ năm 2009, các bệnh viện lớn của Hà Nội triển khai các xét nghiệmtìm kháng thể kháng phospholipid, mở ra một cơ hội điều trị mới cho bệnhnhânsảythailiêntiếp.

- Lê Thị Phương Lan có 2 nghiên cứu về hội chứng kháng phospholipidvà sảy thai liên tiếp Trong nghiên cứu thứ nhất tiến hành trên

144 bệnh nhântiền sử sảy thai liên tiếp từ 2 lần trở lên Các bệnh nhân được thử kháng thểkhángphospholipidssau:khángthểkhángcardiolipinIgGvàIgM,β2Glycoprotein I loại IgG và IgM và một loại kháng thể kháng phospholipidaPL nhưng không nêu rõ được bản chất và tên gọi chính thức của loại khángthể này.Tỷ lệ bệnh nhân dương tính với 1 trong 3 kháng thể này trong quầnthể nghiên cứu rất cao chiếm 56% (80 bệnh nhân) Tuy nhiên, các bệnh nhânnàyđaphầnchỉxétnghiệm1lầndươngtính,50/80bệnhnhânkhôngthửlại kháng thể lần 2 [65] Việc không xét nghiệm lần 2 sẽ dẫn tới không loại bỏđược những trường hợp dương tính thoáng qua, dẫn tới việc tính tỷ lệ APStrongsảythailiêntiếpcaohơn rất nhiềusovới thực tế.

Nghiêncứuthứhaitiếnhànhnăm2013báocáovề7trườnghợpthaichậmphát triển trong tử cung trên 51 bệnh nhân (13,7%) có tiền sử sảy thai liên tiếpdươngtínhvớik h á n g thểkhángphospholipid.Trongnghiêncứunàytácgiảđãkhảo sát thêm kháng thể lupus anticoagulant, trong các bệnh nhân dương tínhvớilupusanticoagulantkhôngcóbệnhnhânnàobịthaichậmpháttriển.

Tất cả các bệnh nhân dương tính đều được điều trị heparin và aspirin liềuthấp đến 12 tuần, sau đó trong quá trình theo dõi khi phát hiện được tình trạngthai chậm phát triển thì mới tiếp tục sử dụng heparin và aspirin [66] Quá trìnhđiềutrịdừngở12tuần,khôngápdụngkhuyếncáo,phácđồcủathếgiới.

- Nghiên cứu tiến cứu của nhóm tác giả Cung Thị Thu Thủy, Lê ThịAnh Đào, Trần Thị Thu Hạnh trên 303 bệnh nhân sảy thai liên tiếp đã đưa rađược tỷ lệ những bất thường nhiễm sắc thể, bất thường tử cung và tỷ lệ dươngtính với kháng thể cardiolipin tương ứng là 4,6%, 3,5% và 29,9% Nghiên cứutrên là một nghiên cứu mô tả cắt ngang nên cũng vẫn chưa đưa ra được tỷ lệdương tính ở lần xét nghiệm thứ hai của kháng thể kháng cardiolipin Tại thờiđiểmtiếnhànhnghiêncứu,xétnghiệmpháthiệnkhángthểlupusanticoagulantc hưađượctriểnkhaitạibệnhviệnPhụSảnTrungương[67].

Một đóng góp quan trọng của nghiên cứu này là xây dựng được mốcgiá trị dương tính trung bình và cao của kháng thể kháng cardiolipin. Dựa trên274 giá trị của kháng thể kháng cardiolipin được định lượng, sử dụng thuậttoán thống kê, tác giả đã tính được giá trị dương tính trung bình (tương đươngvới đường percentile 50) và cao

(tương đương đường percentile 95) của

Bảng 1.2: Giá trị dương tính trung bình và cao của kháng thể khángcardiolipin

Theotiêuchuẩn chẩnđoánSydney2006,tỷ lệdươngtínhcủakhá ngthể kháng cardiolipin ở mức độ trung bình và cao trong quần thể nghiên cứunàychỉ là 15% [68].

Mộtsốthuốcchốngđông

Heparin

Bình thường antithrombin III trong huyết tương phản ứng chậm chạp vớithrombin và các yếu tố đông máu IX, X, XI, XII đã hoạt hóa làm mất tác dụngcủa các yếu tố này Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III.Phứch ợ p h e p a r i n - a n t i t h r o m b i n I I I t h ú c đ ẩ y n h a n h p h ả n ứ n g g i ữ a antithrombin và thrombin; antithrombin với các yếu tố IX, X, XI và XII. Hậuquả các yếu tố chống đông đã đạt hoạt hóa mất hiệu lực nhanh, mất khả năngchuyển fibrinogen thành fibrin Nhờ tích điện âm do có chứa các gốc sulfatnênheparinđãlàm b iế ndạngt hro mb in vàpro thr om bi nl àm chún gd ễdàngtạophứcvới antithrombin.

Heparink h ô n g h ấ p t h u q u a đ ư ờ n g u ố n g v à b ị p h â n h ủ y ở đ ư ờ n g t i ê u hóa Đường dùng: Tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp Heparin bịheparinase phá huỷ và thải trừ nhanh Sau khi tiêm 1 giờ, 30-50% được thảiqua nước tiểu, không đi qua rau thai Tăng tác dụng chống đông khi phối hợpvớiaspirin.

Chảymáu,giảmtiểucầu,triệuchứngnàythườngxuấthiệnsaukhitiêmheparin7- 14ngàyvàhồi phụcsaukhingừngthuốc.

Dịứng,nhức đầu, nôn, gây nốt đau,hoạitử gân nếutiêm dướidadàingày.Dùngkéo dàivớiliềutrên15000đơn vị/ngàygâyloãngxương.

Tạngưa chảymáu;loétdạdày-tátràngtiếntriển;vếtthương.

Giảmchứcnănggan,thận;cơthểsuynhược,viêmnộitâmmạc,nhiễmtrùng,la otiến triển.

Khiquáliềuphảingừngheparinngayvàtiêmtĩnhmạchchậmprotaminsulfatđ ểtrunghòavới tốcđộ 50đơn vị/phút.

Hiệncóh ep ar in trọng l ượ ng phântử thấptác d ụn g sinh họ c, chỉđịn h,chốngchỉđịnhvàtaibiếngầngiốngheparinnguồngốctựnhiên.Tuynhiên, có tác dụng đối kháng yếu tố X hoạt hóa (Xa) mạnh và thời gian tác dụng dàihơnheparinthôngthường.Dovậy,chỉcầntiêmdướidamộtlần/ngày[69].

Cơchếsửdụngheparinđểđiềutrịtắcmạchdohộichứngkhángphospholipid: Ngoài tác dụng chống đông do heparin gắn vào các kháng thể khángphospholipid làm bất hoạt chúng Thực nghiệm trên chuột cho thấy là heparincó thể ngăn ngừa được hỏng thai do ức chế quá trình hoạt hoá bổ thể. Ngoàira, heparin còn ức chế hoạt động của tiểu cầu Tuy nhiên chưa có một nghiêncứun à o t h ấ y đ ư ợ c n ồ n g đ ộ c ủ a k h á n g t h ể k h á n g p h o s p h o l i p i d , v í d ụ a C L giảmđi saukhi điều trịheparin[8].

Sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp ngoài những ưu điểm như đãnóiởtrên,cònkhôngcósựtrùngchéogiữatácđộngchốngđông(anticoagulant effect) và chống tạo cục máu đông (antithombotic effect) nênkhông dẫn tới tình trạng chảy máu Việc theo dõi khi sử dụng heparin trọnglượng phân tử thấpc ũ n g đ ơ n g i ả n h ơ n C h í n h v ì v ậ y , h e p a r i n t r ọ n g l ư ợ n g phântửthấplàthuốcnênsửdụng trongđiềutrịAPSsản khoa.

Aspirin

Ngoài tác dụng hạ sốt, giảm viêm, chống đau, thuốc còn có tác dụngchốngđông vón tiểu cầu.

Dùng liều thấp 10mg/kg cân nặng cách quãng 48 giờ aspirin ức chế 90%cyclooxygenase của tiều cầu giảm tổng hợp thromboxan A2, rất ít ảnh hưởngđến cyclooxygenase của nội môi maom ạ c h n ê n ả n h h ư ở n g k h ô n g đ á n g k ể đến sự tổng hợp của prostacyclin I-2 Do vậy tác dụng chống kết dính tiểu cầuvàkéo dài thời gianchảymáuở liềunàylà tốiđa.

Ngoài ức chế cyclooxygenase ở tiểu cầu, aspirin còn làm ổn định màngtiểu cầu, hạn chế sự giải phóng ADP và phospholipid nên giảm sự kết dínhtiểucầu và tăng thờigianchảymáu.

Trong điều trị sảy thai liên tiếp, aspirin liều thấp ngoài tác dụng chốngđông vón tiểu cầu còn thúc đẩy quá trình sản xuất Interleukin 3 của bạch cầu,chấtnàycóvaitròlàm gairaupháttriểnvàsảnxuấtrahormone[41],[70].

1.4.2.2 Dượcđộnghọc Ở pH của dạ dày, các dẫn xuất salicylic ít bị ion hóa cho nên dễ khuếchtán qua màng, được hấp thụ tương đối nhanh vào máu rồi bị thủy phân thànhacid salicylic khoảng 50-80% gắn với protein huyết tương, bị chuyển hóa ởgan thời gian bán thải khoảng 6 giờ Thải trừ qua nước tiểu 50% trong

24 giờđầu dưới dạng tự do, glycuro-hợp, acid salicylic và acid gentisic Nếu pH củanướctiểukiềm(base),thải trừsalicylictăng.

Quámẫnvớidẫnxuấtsalicylatevà thuốcchốngviêmgiảmđaukhôngst eroid(NSAID).Bệnhnhânưachảymáu,nguycơxuấthuyết,giảmtiểucầu.

Loétdạdàytátràngtiếntriển.Tiềnsửbệnhhen,suytimvừavànặng,suyg an,suythận,3thángcuốithaikỳ.

Dựphòngđôngmáu:ngườilớn81mg-325mg/ ngày.Dùnghàngngàyhoặccách ngày [69].

Điềutrịsảythailiêntiếpdohộichứngkhángphospholipid

Điềutrịgiảmsảnxuấtkhángthể

Glucocorticoide có một số tác dụng chống viêm quan trọng, ức chế hoạtđộng của các tế bào NK (natural killer) Tuy nhiên vai trò của loại thuốc nàytrongphòngsảythailiêntiếpcònchưa đượckhẳngđịnh[72].

Mộtn g h i ê n c ứ u t r ê n t ạ p c h í N e w E n g l a n d j o u r n a l o f M e d e c i n e t i ế n hành điều trị bằng prednisolon phối hợp với aspirin cho 202 trường hợp sảythai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid Khi so sánh về hiệu quả điềutrị và tác dụng phụ giữa 2 nhóm có điều trị và không điều trị gì (sử dụngplacebo) kết quả cho thấy tỷ lệ thaiđ ẻ r a s ố n g n g a n g n h a u l à 6 6 ( 6 5 % ) ở nhóm điều trị và 57 (56%) ở nhóm không điều trị p=0,19 Trong khi nhómđiều trị có số con đẻ non nhiều hơn nhóm không điều trị 62% so với 12%p 150mg/ ngày Ngược lại liều thấp dưới 150mg/ ngàyan toàn cho cả mẹ và con [8] Điều trị aspirin dừng vào lúc 34 tuần để quátrìnhđóngốngđộngmạchcủa thainhiđượcdiễnra bìnhthường[76].

Tuy nhiên theo tác giả Cowchock và Reece sử dụng aspirin liều thấpkhôngl i ê n q u a n đ ế n t ì n h t r ạ n g đ ó n g s ớ m ố n g đ ộ n g m ạ c h h o ặ c k h ô n g l à m tăng đáng kể quá trình chảy máu sau đẻ nên có thể dừng điều trị aspirin muộnhơn,từ7-10ngàytrước đẻ [77].

Một nghiên cứu của Kutteh năm 1996 tiến hành trên 50 bệnh nhân mắchộic h ứ n g k h á n g p h o s p h o l i p i d c h i a t h à n h 2 n h ó m đ i ề u t r ị a s p i r i n l i ề u t h ấ p đơn thuần hoặc aspirin phối hợp với heparin Bệnh nhân điều trị bằng heparinphối hợp với aspirin đạt tỷ lệ thai sống cao hơn 80% so với tỷ lệ 44% củanhómđiềutrịaspirinđơn thuần.

Sửd ụ n g h a i n g h i ê n c ứ u t r ê n k ế t h ợ p l ạ i t h à n h m ộ t p h â n t í c h g ộ p c h o thấy điều trị phối hợp giữa aspirin liều thấp và heparin trọng lượng phân tửthấpcótỷlệthaisốngcaohơnđiềutrịaspirinđơnthuầnvớiOR=2,6395% CI1,46-4,75.

Một nghiên cứu của Iraq tiến hành trên 141 bệnh nhân sảy thai sớm liêntiếp 2 lần, chia 2 nhóm điều trị: nhóm I aspirin liều thấp đơn thuần và nhóm IIphối hợp aspirin với heparin trọng lượng phân tử thấp (bemiparin) Kết quảcho thấy tỷ lệ thai đẻ ra sống nhóm I 72,13%, nhóm II là 86,25% Cân nặngtrungbìnhtrẻsơsinhnhómInhỏ hơn đángkểsovới nhómII [79].

Một nghiên cứu gộp của Hy Lạp năm 2010 dựa trên năm nghiên cứungẫu nhiên có đối chứng cho thấy phương pháp điều trị phối hợp heparin vàaspirin liều thấp cho kết quả giảm tỷ lệ sảy thai 3 tháng đầu tốt hơn điều trịaspirinđơnthuần(tỷsuất chênh OR0,3995%CI0,24-

Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ khuyến cáo nên điều trị phối hợp giữaaspirinliềuthấp(81mgmỗingày)vàheparin(10000đơnvịmộtngày)[77].

Hội Sản Phụ khoa Hoàng gia Anh cũng đưa ra khuyến cáo mức độ B chođiều trị sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid: nên phối hợpaspirinliều thấpvà heparinđểnângcaotỷlệthaisống[81]. Áp dụng kết quả của các nghiên cứu và khuyến cáo trên, một phác đồmới đã được xây dựng để điều trị sảy thai liên tiếp do hội chứng khángphospholipidnhưsau:

(1) Aspirin100mg/ngày,bắt đầutừkhithửthaidươngtính.

(2) Heparintrọnglượngphântử thấpLovenox20mg/ngày,tiêm dướidakhisiêuâmthấy xuất hiện tim thai.

(3) Canxi viên 500 mg/ngày trong quá trình mang thai.Thờigianđiều trịđến hết34 tuần[39],[82].

Rất nhiềunghiênc ứ u c h ứ n g m i n h t í n h a n t o à n c ũ n g n h ư h i ệ u q u ả c a o của heparin trọng lượng phân tử thấp trong điều trị sảy thai liên tiếp do hộichứngkhángphospholipidhaydocácrốiloạn đôngmáubẩmsinh.

Hiệu quả:Nghiên cứu trên 486 người mẹ mang thai sử dụng heparintrọng lượng phân tử thấp cho thấy ở nhóm bà mẹ sảy thai liên tiếp có tỷ lệ thaisống là 83/93 thai kỳ (89%) và nhóm bà mẹ tiền sản giật đạt 28/28 thai kỳ antoàn(100%)[83].

An toàn:Một nghiên cứu tiến hành trên 2800 thai kỳ, sử dụng thuốcheparint r ọ n g l ư ợ n g p h â n t ử t h ấ p đ ể đ i ề u t r ị d ự p h ò n g t ắ c t ĩ n h m ạ c h s â u hoặc để điều trị sảy thai liên tiếp Tỷ lệ tai biến chảy máu rất thấp dưới 2%,không có trường hợp nào giảm tiểu cầu do heparin Các biểu hiện lâm sàngcủaloãngxươngrất hiếm gặpvàtỷlệthaisốnglà85%và96%tươngứ ngvới 2 chỉ định điều trị [84] Hai nghiên cứu tiến cứu của tác giả Backos vàCarlin cho thấy tỷ lệ giảm mật độ xương đốt sống thắt lưng khi sử dụngheparin cũng ngang với sự giảm mật độ xương xuất hiện trong thời kỳ thainghénmộtcáchtựnhiên[85],[86].

Trong các trường hợp điều trị dự phòng đông máu, heparin liều thấp cótác dụng tốt hơn và an toàn hơn liều cao Tỷ lệ đẻ đủ tháng lên tới 98% trongquần thể bệnh nhân sảy thai liên tiếp có liên quan đến hội chứng khángphospholipid Điều trị heparin liều cao có thể dẫn tới tác dụng phụ chảy máumứcđộ nhẹở mép bánh rau [40].

Sử dụng heparin cần theo dõi thời gian PTT hoặc nồng độ yếu tố Xa.Nhữngb ệ n h n h â n d ư ơ n g t í n h v ớ i l u p u s a n t i c o a g u l a n t t h ư ờ n g c ó t h ờ i g i a n PTTkéodàibắt buộcphải theo dõidựavàoyếu tố Xa. Điều trị heparin trọng lượng phân tử thấp thì không phải theo dõi PTT vìheparin trọng lượng phân tử thấp không làm kéo dài thời gian PTT mà cầnphảiđịnh lượng Xa [87].

Thời gian dừng điều trị heparin trọng lượng phân tử thấp lúc 34 tuần đểtránhchảymáukhiđẻ,tránhtạomáutụkhigâytêngoàimàngcứngtrongcuộcđẻ.Aspiri ncóthểdừngvàolúc34tuầnđểốngđộngmạchcóthểđóngđược.

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ cần tiến hànhnhữngtheo dõi đặc biệtsau:

- Tư vấn cho bệnh nhân nguy cơ đông máu, tiền sản giật và hiểu biết vềliệuphápđiều trịheparin.

- SauquýII,điệngiải đồ3-4tuần/lần

- Dopplerđ ộ n g m ạ c h r ố n h o ặ c m o r n i t o r i n g t i m t h a i t h ư ờ n g x u y ê n k h i nghingờcóthaichậmpháttriển trong tửcung. Đìnhchỉthainghénsớmkhicódấuhiệuthaichậmpháttriểnvàtiềnsảngiậtnặng đểbảo vệ mẹvàthai [87].

Tuân thủ đúng chỉ định và chống chỉ định của hai loại thuốc aspirin vàheparintrọnglượngphân tửthấp,nguycơtaibiến hầunhưkhôngcó[83].

Những trường hợp điều trị thuốc chống đông mà có rối loạn xét nghiệm,đặc biệt là giảm tiểu cầu dưới 100.000 G/l sẽ phải ngừng điều trị 2 tuần vàkiểm tra lại xét nghiệm này sau 2 tuần Kết quả xét nghiệm máu trở về giớihạnbình thườngthì cóthểtiếptụcsửdụng thuốcchống đông.

Những trường hợp có xuất huyết bất thường khi đang điều trị thuốcchốngđ ô n g n g o à i v i ệ c d ừ n g h e p a r i n v à a s p i r i n c ầ n p h ả i đ ị n h l ư ợ n g y ế u t ố anti Xa, tiểu cầu để xác định nguyên nhân chảy máu do tác dụng phụ củathuốchay là một triệuchứng củasảy thai[69].

Sử dụng aspirin ở người có tiền sử loét hoặc viêm dạ dày có thể gây đau,loétdạdày dẫn tới nôn ra máu.

Đốitượngnghiêncứu

Tiêuchuẩnlựachọn

- Có tiền sử sảy thai 2 lần liên tiếp trở lên, tuổi thai khi sảy dưới hoặcbằng 12 tuần [8] Theo tiêu chuẩn Sydney 2006, nhóm sảy thai liên tiếp đượclựa chọn có tuổi thai dưới 10 tuần, tuy nhiên trong thực tế sau 1-2 tuần thaingừng phát triển thì các biểu hiện lâm sàng mới xuất hiện nên trong nghiêncứu này, tuổi thai sảy, lưu lựa chọn dưới hoặc bằng 12 tuần (Tiền sử sảy thaitrongnghiêncứunàybaogồmcảsảythaisốngvàthaichếtlưu).

- Bệnhn h â n m ớ i c ó t h a i ( x é t n g h i ệ m H C G d ư ơ n g t í n h v à s i ê u â m c ó hìnhảnh túi ốitrongtử cung).

Tất cả các bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn lựa chọn ở mục tiêu1dương tính với hoặc IgM của aCL và/hoặc IgG của aCLvà/ hoặc LA sẽ đượcđiềutrịvàtheodõitheophác đồcủanghiêncứu.

Tiêuchuẩnloại trừ

- Nhữngtrườnghợpđiềutrịkhôngtheophácđồcủanghiêncứu(vídụđangđ iều trịđến 12 tuầnhoặc20 tuầntựýdừngđiều trị).

Địa điểmvàthờigiannghiêncứu

Phươngphápnghiêncứu

Thiếtkếnghiêncứu

- Phương pháp nghiên cứu cắt ngang (cross sectional study) để tính tỷlệ

- Phương pháp nghiên cứu thuần tập tiến cứu (prospective cohort study)sử dụng cho mục tiêu thứ 1: phân tích tiền sử sản khoa của bệnh nhân sảy thailiên tiếp và phân tích các đặc điểm của kháng thể kháng phospholipid ở bệnhnhânsảythailiêntiếp.

- Phương pháp thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu can thiệp) không ngẫunhiên không đối chứng (non randomized clinical trial) để đánh giá hiệu quảphươngphápđiềutrịphốihợpaspirinliềuthấpvàheparintrọnglượngph ântửthấpcho bệnhnhânsảythai liêntiếp,tươngứngvới mụctiêu2.

Cỡmẫunghiêncứucho2mụctiêu

(1  / 2) d 2 nZ n là cỡ mẫu nhỏ nhất phải đạt được cho bệnh nhân sảy thai liên tiếpZlàhệsố tincậy,ởmứcxácsuất95%, Z=1,96 plàtỷlệhộichứngkhángphospholipidtrongsảythailiêntiếp,p=0,12theo BalaschJ[10]. qlàtỷlệkhôngmắchộichứngkhángphospholipidtrongsảythailiên tiếp,q=1-p=0,88 dlàđộchínhxácmongmuốn,d=0,04

ORtỷsuấtchênhmongmuốn,OR=4,(ln OR) 2 =1,92[4] pl à t ỷ l ệ m ắ c A P S t r o n g q u ầ n t h ể s ả y t h a i l i ê n t i ế p , p = 0 ,

Từkếtquảcủa2côngthứctínhcỡmẫutrên,nghiêncứusẽlựachọncỡmẫulớn là254 đểđápứng cả2 mụctiêu nghiên cứuđãđềra.

Cáchtiếnhànhnghiêncứuđốivớibệnhnhân

Đểđ ả m b ả o t í n h k h o a h ọ c c ủ a đ ề t à i , n g h i ê n c ứ u á p d ụ n g t i ê u c h u ẩ n chẩn đoán cập nhật nhất, được các nhà khoa học thế giới nhất trí thông quatrongh ội n g h ị v ề h ộ i c h ứ n g k h á n g p h o sp h o l i p i d t ạ i S y d n e y n ă m 2 0

0 6, đ ặ c biệt là tiêu chí cận lâm sàng: kháng thể kháng phospholipid phải dương tính ítnhất 2 lần, cách nhau ít nhất 12 tuần mới được coi là có kháng thể khángphospholipidthựcsựtrong máu.

Thông tin được thu thập thông qua việc hỏi bệnh, khám bệnh và xétnghiệm.

Thông tin cá nhân, tiền sử sản khoa, tiền sử mắc các bệnh lý nội khoa,dấuhiệuthai nghénhiện tại theomẫu phiếu điềutra.

Khám phụ khoa xác định tình trạng viêm nhiễm phụ khoa, xác định cácbấtthường giải phẫu tửcungnếu có.

XétnghiệmHIV,HbsAg,TPHA,Rhcủa2vợchồng

Siêu âm đầu dò âm đạo xác định tình trạng thai và bất thường tử cungnếucó.

Sử dụng 2 ml máu tĩnh mạch xét nghiệm theo kỹ thuật ELISA (Enzym- LinkedImmunoSorbentAssay):đểpháthiệnkhángthểtrongmẫuxétnghiệm Hóa chất sử dụng tại khoa Sinh hóa Bệnh viện Phụ Sản Trung ươngcủa hãng IBL International, Đức Theo đó, giá trị dương tính của IgM aCLđượctính khi> 7,5 đơnvị MPLvàIgG aCl >14đơn vịGPL. b Xét nghiệm định tính xác định kháng thể lupus anticoagulantSửdụng 2 mlmáu tĩnh mạch.

Kỹ thuật xác định LA qua 3 bước: sàng lọc, trộn, khẳng định được thựchiện trên quy trình xét nghiệm đông máu pha lỏng trên máy xét nghiệmđôngmáu tựđộng IL ACL Top.

- Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn của đề tài sẽ được làm xét nghiệmnhiễms ắ c đ ồ c h o c ả v ợ - c h ồ n g , n ế u k ế t q u ả b ấ t t h ư ờ n g s ẽ đ ư ợ c c h o v à o nhóm sảy thai liên tiếp do nguyên nhân bất thường nhiễm sắc thể (Có thể sửdụngcáckết quảnhiễmsắc đồ cótừtrướccủabệnh nhân)

- Những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc các bệnh lý nội tiết hoặcmiễn dịch hoặc rối loạn đông máu sẽ được xếp vào nhóm sảy thai liên tiếp dorốiloạn nội tiết,miễn dịch,đông máu.

- Tất cả bệnh nhân mới có thai sẽ được siêu âm đầu dò âm đạo để đánhgiá tình trạng thai và phát hiệnbất thườngtử cung nếu có Nếuk ế t q u ả s i ê u âmthấycóbấtthườngtửcungsẽchovàonhómbấtthườnggiảiphẫutửcung. Bước2:Tìmcáckhángthểkhángphospholipid

Vìm ộ t b ệ n h n h â n s ả y t h a i l i ê n t i ế p c ó t h ể c ó n h i ề u l o ạ i n g u y ê n n h â n phốihợpnêntấtcảbệnhnhâncủanghiêncứuđềuđượcthửxétnghiệmtìm kháng thể kháng phospholipid dù có mắc các nguyên nhân khác Có 2 loạikhángt h ể c h í n h đ ư ợ c x é t n g h i ệ m c ù n g l ú c l à k h á n g t h ể k h á n g c a r d i o l i p i n vàkhángthểlupusanticoagulant [10] Nếukết quảâmtínhv ớic ả 2kháng thể,thìbệnhnhânđượcchovàonhómsảythailiêntiếpaPLâmt ính(nhómâmtính).

- Bước 3: Những bệnh nhân dương tính lần 1 với ít nhất 1 trong 2 khángthể sẽ được điều trị bằng phác đồ aspirin liều thấp phối hợp với heparin trọnglượngphân tửthấp.

- Bước4:Sauítnhất12tuần(kểtừlầnxétnghiệmđầutiêntìmkhángthể kháng phospholipid) thử lại xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid chonhữngbệnhnhânđãxétnghiệmdương tính ởlần 1.

- Các bệnh nhân xét nghiệm lần 1 dương tính vàlần 2 âm tính là nhữngbệnh nhân dương tính một lần(aPL dương tính 1 lần) với kháng thể khángphospholipid, được coi là bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid thoángqua và sẽ được ngừng điều trị thuốc chống đông Nhóm aPL âm tính và aPLdươngtính1lầngộplại thànhnhómsảythailiêntiếp khôngmắc APS.

- Những bệnh nhân dương tính 2 lần – bệnh nhân sảy thai liên tiếp mắcAPS Những bệnh nhân này sẽ điều trị bằng aspirin và heparin đến 34 tuần(aPLdương tính 2 lần).

Tất cả các bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng phospholipid 1 lầnvà 2 lần sẽ được theo dõi đến cuối thai kỳ và thời kỳ hậu sản để phát hiện vàđiều trị các biến chứng của hội chứng kháng phospholipid liên quan đến thainghénnếucó.

Nhiễm sắc đồ, siêu âm tử cungxétnghiệmLA,aCLlần1

(-) (+) aPLdươngtínhlần1 Điềutrị Aspirin+Lovenox12tuần

STLT mắcAPS Điềutrị Aspirin+ Lovenoxđến 34tuần

Phác đồ điều trị áp dụng cho bệnh nhân sảy thai liên tiếp tìm thấykhángthểkhángphospholipid

Thờigianđiềutrị:vớinhóm dươngtính1lầnsaukhikếtq u ả x é t nghiệm kháng thể kháng phospholipid âm tính sẽ dừng điều trị Với nhómbệnh nhân kháng thể kháng phospholipid dương tính 2 lần sẽ điều trị đến 34tuần[39],[82].

Theodõiđiều trị

Bệnh nhân được điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh - Bệnh viện PhụSảnTrungương:baogồmkhám,siêuâmvàxétnghiệmmáunhằmtheodõ isựpháttriểncủathaivàpháthiệncáctácdụngkhôngmongmuốn,taibiến khidùngthuốcchốngđông.

Nhữngbệnhnhâncóbiểuhiệnxuấthuyếtdướidahayxuấthuyếtởvịtrík háchoặcx é t nghiệmcótìnhtrạngtiểucầuthấp0,05).

Nghềnghiệp

Chúthích:STLT:sảythailiêntiếp.APS:hộichứngkhángphospholipid

Bảng 3.3 cho thấy sảy thai liên tiếp hay gặp hơn ở cán bộ, công chức vớitỷ lệ 34,88% Tỉ lệ bệnh nhân sảy thai liên tiếp mắc APS: 26,47% là cán bộ -công chức, 26,47% là nông dân, 20,59% là công nhân Không có khác biệt vềnghề nghiệp của 2 nhóm sảy thai liên tiếp mắc APS và không mắcAPS(p>0,05).

Tuổi

Chúthích:STLT:sảythailiêntiếp.APS:hộichứngkhángphospholipid

Biểu đồ 3.1 thể hiện mối liên quan giữa tuổi của người mẹ và kết quả củathaikỳlầnnày.Kếtquảchothấykhảnăngthaisốngsẽgiảmđiởnhữngbàm ẹ lớn tuổi Tỉ lệ thai sinh ra sống là 90% khi tuổi mẹ là 17, tỷ lệ này sẽ giảmđicòn30%khituổi mẹ > 45.

Mối liên quan giữa tuổi mẹ và khả năng thai sinh ra sống được xác địnhtheophươngtrình sau:

Khảnăngmangthai=e(3,760017-0,912499x(Tuổi mẹ)) trongđó:elà= 2,71Hệsốtươngquan R 2 =0,0274

Tiền sử sản khoa và một số đặc điểm của kháng thể kháng cardiolipinvàlupusanticoagulantởbệnhnhâncótiềnsửsảythailiêntiếp

Tiềnsửsảnkhoa

Tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu này đều có từ 2 lần sảy thailiêntiếp trởlên.

Số lần sảythai đến 12tuần

Chúthích:STLT:sảythailiêntiếp.APS:hộichứngkhángphospholipid

Bệnh nhân sảy thai liên tiếp 2 lần gặp nhiều nhất với tỉ lệ 65,44% sau đógiảm dần ở nhóm sảy thai liên tiếp 3 lần và 4 lần tương ứng là 20,93% và13,62% Tỷ lệ sảy thai 2 lần ở nhóm mắc APS và không mắc APS tương ứnglà:79,41%và63,67%.Sựkhácbiệt nàykhôngcóý nghĩathốngkê,p>0,05.

Nghiên cứu ghi nhận một trường hợp bệnh nhân sảy 11 lần, thuộc nhómkhông mắc hội chứng kháng phospholipid và hiện tại cũng chưa tìm thấynguyên nhân gây sảy thai Tiếp theo, có 3 bệnh nhân sảy 7 lần: 2 bệnh nhântrong số này chưa tìm thấy nguyên nhân gây sảy thai; bệnh nhân còn lại thìchồng có bộ nhiễm sắc thể bất thường - chuyển đoạn 2 nhiễm sắc thể t (4;15)và p (15.3 q 22) Lần có thai này, bệnh nhân được bơm tinh trùng của ngườicho,đẻnonlúc32tuầnnặng1600gr,thaisống.

Có mối liên quan giữa số lần sảy thai trong tiền sử và kết quả thai sống ởthai kỳ nghiên cứu Nếu bệnh nhân có tiền sử sảy thai ≥ 3 lần thì nguy cơ thaisinh ra chết tăng gấp 2,42 lần so với bệnh nhân cót i ề n s ử s ả y t h a i l à 2 l ầ n Mốiliên quannàyrấtchặt chẽ,p < 0,001và 95%CI là1,44-4,07. b Thờiđiểmsảythaitrongtiềnsử

Trong3 0 1 b ệ n h n h â n c ó 1 9 7 b ệ n h n h â n c ó t i ề n s ử s ả y t h a i n h i ề u l ầ n vàthờiđiểm các lầnsảythait r ù n g n h a u C ò n l ạ i 1 0 4 b ệ n h n h â n k h ô n g sảyvàomột thờiđiểmmàrảiráctừ4đến11tuần.

Biểu đồ 3.2 cho thấy thời điểm sảy thai hay gặp nhất là 8 tuần: 64 trườnghợpchiếm32,49%,thờiđiểmsảysớmnhấtlà4tuầnvàmuộnnhấtlà11tuần.

Bảng 3.7 Thời điểm sảy thai trong tiền sử phân loại theo hội chứngkhángphospholipid (n7)

Thờiđiểm sảy thai trong tiềnsử(tuần)

Chúthích:STLT:sảythailiêntiếp.APS:hộichứngkhángphospholipid

Nhómb ệ n h n h â n sả y t h a i l i ê n t i ế p m ắ c A P S , t h ờ i đ i ể m sả y t h a i t r o n g tiềnsửtrùngnhaugiữacáclần sảylà24/34bệnhnhânchiếmtỷlệ70,59%.

Trong cả hai nhóm bệnh nhân mắc và không mắc APS thì thời điểm sẩythaihaygặpnhấtđềulàởtuổithaitừ7đến8tuần.Khôngcósựkhácbiệtcóýnghĩ athốngkêvềthờiđiểmsẩythaigiữahainhómnghiêncứu, p>0,05.

Biểu đồ 3.3 cho thấy nhóm chưa có con chiếm tỷ lệ cao nhất là 56,15%,nhóm có 1 con chiếm tỷ lệ 39,2% và nhóm có 2 con chiếm tỷ lệ thấp nhất là4,65%.

Bảng 3.8 Số con sống (trong tiền sử) phân loại theo hội chứngkhángphospholipid

Chúthích:STLT:sảythailiêntiếp.APS:hộichứngkhángphospholipid

Bệnh nhân chưa có con ở nhóm mắc APS là 73,52% cao hơn nhómkhôngmắcAPSlà53,93%,tuynhiênsựkhácbiệtchưacóýnghĩathốngkê, p>0,05.

Có mối liên quan giữa số lần sảy thai trong tiền sử với khả năng sinh consống trong tiền sử Bệnh nhân có tiền sử sảy thai 2 lần thì khả năng sinh cósốnglà49,24%caogấp1,91lầnsovớibệnhnhâncótiềnsửsảythai≥3lầnlà33,65%,p0,05. d Mốiliênquangiữakhángthểkhángphospholipidvàthuốc

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa thuốc sử dụng trước khi có thai vàkhángthểkháng phospholipid

*C á c t h u ố c b ệ n h n h â n s ử d ụ n g t r ư ớ c c ó t h a i c h ủ y ế u l à k h á n g s i n h , a c i d folic,sắt vàmột số loại thuốcbổ khác.

Khôngcómốiliênquangiữathuốcsửdụngtrướckhicóthaivànguycơ xuất hiện các kháng thể kháng cardiolipin và lupus anticoagulant ở bệnhnhâncótiền sửsảythailiêntiếp,p >0,05.

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa thuốc sử dụng khi có thai và kháng thểkhángphospholipid

*Thuốcsửdụngkhicóthailàcácthuốcnộitiếtnhưprogestin,hCG;thuốcgiảmc o,sắt,canxi.Thuốcđượcbệnhnhânsửdụngsớmngaykhicóthai

Không có mối liên quan giữa việc sử dụng các thuốc kể trên với nguy cơxuất hiện các kháng thể kháng phospholipid trong máu ở bệnh nhân có tiền sửsảythai liên tiếp, p > 0,05.

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa tiền sử dùng thuốc tránh thai và kháng thểkhángphospholipid Loạik h á n g thể Tiềnsửdùngthuốctránhthai

KhángthểaPL* Có Không Tổng Âmtính 20 190 210 p>0,05

* Kháng thể kháng phospholipid được khảo sát trong nghiên cứu là loại lupusanticoagulantvà/hoặcIgMcủa aClvà/ hoặcIgGcủa aCL.

Khôngtìmthấymố i liênquangiữa sửdụngthuốc tránhthaitrước khi mangthaivànguycơsựxuất hiệnkháng thểkhángphospholipid,p>0,05.

Điềutrị

Thờigianđiềutrịbệnhnhâncókhángthểkhángphospholipid(aPL)dươ ngtính

Thời gian điều trị trung bình của nhóm dương tính 1 lần khoảng 12 tuầnvàthờigianđiềutrịcủanhómbệnhnhândươngtính2lầnkhoảng26tuần.

Kết quảđiều trị

Tỷlệthaipháttriểnqua12tuầncủanhómbệnhnhândươngtính1lầnvà 2 lần là 91,23% và 94,12% cao hơn có ý nghĩa thống kê với nhóm bệnhnhânâmtính là 64,76%,p