BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HOA NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH CỦA MỘT SỐ GEN LIÊN QUAN ĐẾN LOÃNG XƢƠNG Ở NAM GIỚI Ngành đào tạo Nội Khoa Chuyên ngành Nội – Xương khớp M[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ HOA NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH CỦA MỘT SỐ GEN LIÊN QUAN ĐẾN LOÃNG XƢƠNG Ở NAM GIỚI Ngành đào tạo Chuyên ngành : Nội Khoa : Nội – Xương khớp Mã số : 9720107 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023 CƠNG TRÌNH NÀY ĐƢỢC TRÌNH BÀY TẠI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS NGUYỄN THỊ THANH HƢƠNG PGS.TS TRẦN THỊ MINH HOA Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Mai Hồng Phản biện 2: PGS.TS Lê Thu Hà Phản biện 3: GS.TS Trần Huy Thịnh Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm Luận án cấp trường Trường Đại Học Y Hà Nội Vào hồi: … ngày … tháng … năm …… Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện quốc gia - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội DANH MỤC CÁC BÀI BÁO LIÊN QUAN LUẬN ÁN Nguyễn Thị Hoa, Trần Thị Minh Hoa, Nguyễn Thị Thanh Phương “Mối liên quan đa hình kiểu gen LRP5 SNP Q89R (rs41494349) với mật độ xương nam giới” T p ọ Việt Nam, tháng 8/2020 493:263-270 Nguyễn Thị Hoa, Nguyễn Thị Nàn, Trần Thị Minh Hoa, Nguyễn Thị Thanh Hương “Mối liên quan đa hình gen Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T với loãng xương nam giới” T p ọ Việt Nam, tháng 5/2022 514(2):221 - 226 Nguyễn Thị Hoa, Nguyễn Thị Nàn, Trần Thị Minh Hoa, Nguyễn Thị Thanh Hương “Mối liên quan đa hình Gen fat mass and Obesity - Associated (FTO) Rs1121980 với loãn xương nam giới” T p ọ Việt Nam tháng 11/2022 520(2):161-167 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Loãng xương (LX) bệnh lý rối loạn chuyển hóa xương, đặc trưng giảm mật độ chất khoáng xương tổn thương cấu trúc xương, hậu suy giảm sức mạnh xương khiến xương trở nên giòn dễ gãy Gãy xương loãng xương làm tăng tỷ lệ tử vong, tăng gánh nặng chi phí cho kinh tế giảm chất lượng sống đặc biệt người cao tuổi Loãng xương bệnh lý chịu ảnh hưởng tác động nhiều yếu tố khác tuổi, giới, chủng tộc, di truyền, chế độ dinh dưỡng, hormon, hoạt động thể lực Trong yếu tố di truyền chiếm vị trí quan trọng, theo nhiều nghiên cứu cặp song sinh cho thấy 50% – 85% biến đổi MĐX (Bone Mineral Density – Mật độ xương) gen quy định Các nghiên cứu giới phát 518 locus liên quan đến mật độ xương, loãng xương gãy xương 20% đa hình gen nghiên cứu giải thích chế ảnh hưởng đến MĐX gãy xương Các nghiên cứu nam nữ nhiều chủng tộc khác cho thấy ba đa hình gen LRP5Q89R, MTHFRC677T FTOrs1121980 có liên quan đến thay đổi mật độ xương gãy xương Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu tiến hành đa hình gen LRP5Q89R, MTHFR C677T FTOrs1121980 đặc biệt đối tượng nam giới Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài - Kết nghiên cứu lần xác định đặc điểm đa hình gen LRP5Q89R, MTHFRC677T FTOrs1121980 đối tượng nam giới cao tuổi Việt Nam - Kết nghiên cứu cho thấy đa hình gen tăng nguy lỗng xương nam giới độc lập với yếu tố nguy khác: tuổi BMI, tiền sử gãy xương, mức độ hoạt động thể lực Nam giới mang nhiều alen nguy tổ hợp đa hình gen làm tăng nguy lỗng xương Do thơng tin đa hình người bệnh giúp cho bác sỹ lâm sàng đánh giá nguy loãng xương đối tượng người trẻ tuổi, đặc biệt mắc nhiều bệnh lý sử dụng thuốc gây ảnh hưởng đến chuyển hóa xương để từ góp phần chẩn đốn sớm, điều trị sớm, giảm tỷ lệ gãy xương, giảm nguy tử vong sau gãy xương loãng xương giảm gánh nặng chi phí điều trị cho kinh tế Mục tiêu nghiên cứu Xá địn đa ìn gen LRP5Q89R, MTHFRC677T FTOrs1121980 nam giới lỗng xương ngun p át Phân tích mối liên quan đa ìn gen LRP5Q89R, MTHFRC677T, FTOrs1121980 với mật độ xương số yếu tố nguy đối tượng Cấu trúc luận án - Luận án trình bày 125 trang (khơng kể tài liệu tham khảo phần phụ lục) Luận án gồm phần: Đặt vấn đề trang, Chương Tổng quan tài liệu 34 trang, Chương Đối tượng phương pháp nghiên cứu 17 trang, Chương Kết nghiên cứu 34 trang, Chương Bàn luận 35 trang , Kết luận trang, Kiến nghị trang - Luận án gồm 34 bảng (phần kết 30 bảng), có 11 biểu đồ 15 hình Sử dụng 157 tài liệu tham khảo gồm 18 tài liệu tiếng Việt, 139 tài liệu tiếng Anh CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học loãng xƣơng nam * Trên giới: Tỷ lệ loãng xương nam khác tùy theo nghiên cứu giao động từ 2-16% tăng dần theo độ tuổi, tỷ lệ loãng xương nam thường thấp nữ từ 3-4 lần Nghiên cứu NHANES 2005–2006 thực Trung tâm Thống kê Y tế Quốc gia Mỹ 3157 người Mỹ trưởng thành từ 50 tuổi trở lên đo MĐX vị trí cổ xương đùi tồn xương hông, kết cho thấy 49% phụ nữ lớn tuổi 30% đàn ông lớn tuổi bị giảm MĐX cổ xương đùi, tỷ lệ loãng xương phụ nữ 10% tỷ lệ loãng xương nam 2% Trong nghiên cứu khác nước tiến hành nam giới từ 69 đến 74 tuổi, tỷ lệ loãng xương 10,2% Ở Thụy Sĩ tỷ lệ loãng xương 6,3% nam độ tuổi từ 50 - 80 tuổi, tỷ lệ độ tuổi từ 80 - 84 16,6% Ở số nước châu Á tỷ lệ loãng xương nữ cao nam tương tự người da trắng Nghiên cứu tiến hành 7042 người độ tuổi từ 20 trở lên 10 trung tâm thuộc tỉnh khác Trung Quốc (2002-2006) cho kết tỷ lệ loãng xương nữ 31,2 % 10,4% nam giới 50 Tại Hồng Cơng tỷ lệ lỗng xương cột sống thắt lưng nam 7% nữ 37%, tỷ lệ loãng xương cổ xương đùi nam 6% nữ 16% Ở Hàn Quốc tỷ lệ loãng xương 35,5% nữ 7,5% nam 50 tuổi * Tại Việt Nam: nghiên cứu tác giả hai miền Bắc, Nam cho thấy tỉ lệ loãng xương nam nữ tương đương với số nước châu Á nam giới da trắng Theo số liệu Nguyễn Thị Thanh Hương miền Bắc - Việt Nam nghiên cứu 222 nam giới 612 nữ giới khỏe mạnh tuổi từ 13-83 tỷ lệ loãng xương cổ xương đùi nam giới 9% nữ giới 17% Nghiên cứu tác giả Hồ Phạm Thục Lan cộng 357 nam 870 nữ tuổi từ 18 - 89 Thành phố Hồ Chí Minh cho kết tỷ lệ loãng xương nam 10%, tỷ lệ loãng xương nữ 30% Như vậy, thấy lỗng xương gãy xương loãng xương thực bệnh phổ biến Việt Nam, cần quan tâm nghiên cứu thích đáng 1.1 Gen liên quan đến loãng xƣơng 1.1.1 Nghiên cứu giới Vai trò di truyền (gen) liên quan đến MĐX biết đến từ trước Các nghiên cứu cặp song sinh nam nữ cho thấy yếu tố di truyền đóng vai trị quan trọng với bệnh lỗng xương, định 50-80% MĐX cá thể tùy theo nghiên cứu Hơn nghiên cứu gen đóng vai trị quan trọng chuyển hóa xương trình xương Các nghiên cứu gen liên quan đến loãng xương tập trung chủ yếu vào gen (candidate gen) tác động đến đường sinh hóa, dược lý sinh lý học trình tạo xương hủy xương Phần lớn SNP có ảnh hưởng đến MĐX gãy xương nhiều nghiên cứu với giá trị p khác có khác biệt chủng tộc khác Những SNP quan trọng phổ biến xác định liên quan đến trình hình thành tế bào tạo xương, hủy xương, tín hiệu Wnt tế bào tạo xương, vitamin D, Estrogen, Collagen, Mevalonate gen LRP5, LRP6, DKK1, VDR, ColA1, ESR1, ESR2… Trong năm gần với phát triển nhanh khoa học, đời nghiên cứu GWAS (genome wide association studies nghiên cứu tương quan toàn hệ gen) phát nhiều SNP có liên quan đến MĐX gãy xương Urano cộng tiến hành phân tích gộp nghiên cứu GWAS năm (2007-2015) phát nhiều SNP liên quan đến loãng xương gãy xương quần thể người da trắng người Châu Á Trong SNP liên quan đến trình sinh học xương biết đến: đường tín hiệu WNT/β-catenin: catenin β1 (CTNNB1), sclerostin (SOST), LRP4, LRP5, GPR177, WNT4, WNT5B, WNT16, dickkopf1 (DKK1), gen tổng hợp protein xoắn xuyên màng (sFRP4), Jagged (JAG1), MEF2C AXIN1 Các nghiên cứu GWAS cho loãng xương xác định ba yếu tố quan trọng, cụ thể RANK, RANKL OPG tác động đến q trình biệt hóa tế bào gốc trung mô thành tế bào tạo xương Tuy nhiên tác giả tìm thấy số locus gen mà chưa thấy vai trị chế sinh học xương (FAM210A, SLC25A13…) Nghiên cứu tác giả Kempt cộng năm 2013 tiến hành 14.492 người Anh giới phát 307 SNP 203 locus gây ảnh hưởng đến MĐX mức có ý nghĩa, có 153 locus phát so với cơng bố trước đó, nhóm tác giả 12 SNP liên quan đến gãy xương cách có ý nghĩa Năm 2021 tác giả Zhu X cộng tiến hành nghiên cứu phân tích gộp 512 nghiên cứu GWAS giới vịng 12 năm cho kết tìm thấy 518 locus gen người ảnh hưởng đến MĐX gãy xương Trong 20% locus giải thích mối liên quan với chế sinh học xương Loãng xương bệnh lý phức tạp đa yếu tố, tác động gen đến MĐX, loãng xương gãy xương khẳng định Tuy nhiên chế tách động thực xương cịn nhiều điều chưa sáng tỏ Do cần nhiều nghiên cứu đối tượng chủng tộc, giới tính, độ tuổi khác để làm sáng tỏ vai trị gen với lỗng xương gãy xương 1.2.2 Nghiên cứu Việt Nam Tại Việt Nam năm 2015 tác giả Hồ Phạm Thục Lan cộng thuộc trường Đại học Tôn Đức Thắng tiến hành nghiên cứu nhằm xác định ảnh hưởng đa hình gen lên MĐX người Việt Nam Nghiên cứu tiến hành 564 người khỏe mạnh từ 18 tuổi trở lên với tuổi trung bình 47 (180 nam 384 nữ) sống Thành phố Hồ Chí Minh, cá nhân đo MĐX phương pháp DXA vị trí cột sống thắt lưng, cổ xương đùi đầu xương đùi Đối tượng nghiên cứu xác định 32 đa hình gen (của 29 gen: LRP5, SP7, MBL2/DKK1, ESR1, DHCR7, MEF2C, SOST, VDR, RANK, RANKL, SCL25A13, MEPE…), đa hình gen xác định có mối liên quan đến MĐX người da trắng số nước châu Á Kết nghiên cứu cho thấy gen SP7 rs2016266, ZBTB40 rs7543680 MBL2/DKK1 rs1373004 làm giảm MĐX mức có ý nghĩa sau kiểm soát yếu tố tuổi, giới cân nặng Ba đa hình gen ảnh hưởng từ 0.2% đến 1,1% MĐX, đặc biệt đa hình gen SP7 rs2016266 có mối tương quan cao nhất, alen G làm thay đổi 0,02 g/cm2 MĐX cổ xương đùi tồn thể Trong tác giả Hồ Phạm Thục Lan nghiên cứu đa hình rs3736228 rs599083 gen LRP5 cho kết khơng tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa đa hình gen với MĐX vị trí Xuất phát từ thực tế trên, tiến hành đề tài nghiên cứu tính đa hình gen liên quan đến lỗng xương nam giới khuôn khổ đề tài nghiên cứu tính đa hành số gen liên quan đến loãng xương gãy xương đốt sống Nghiên cứu thực nhóm đối tượng: phụ nữ mãn kinh nam giới Trong chung tơi tiến hành xác định mối liên quan đa hình gen LRP5 Q89R, MTHFR C677T FTOrs1121980 với loãng xương gãy xương đốt sống phụ nữ mãn kinh nam giới Ba đa hình gen có mối tương quan đến MĐX gãy xương nghiên cứu giới thực cụ thể: * LRP5 gen có nhiều điểm đa hình gen khác công bố làm giảm MĐX tăng nguy gãy xương hai giới nhiều chủng tộc khác Ở Việt Nam nghiên cứu tác giả Hồ Phạm Thục Lan xác định điểm đa hình đơn nucleotid rs3736228 rs599083 gen LRP5 cho thấy khơng có mối liên quan với MĐX Tuy nhiên nhóm tác giả chưa xác định mối liên quan đa hình gen LRP5 SNP Q89R; Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ xuất đa hình gen chủ yếu đối tượng người châu Á, người da trắng Tần suất alen G đa hình gen LRP5 Q89R chiếm 7,5% đối tượng người Việt Nam, đa hình gen xuất với tỷ lệ không nhỏ, tiến hành nghiên cứu nhằm xác định mối liên quan đa hình gen với lỗng xương nam giới mà nghiên cứu trước chưa thực * MTHFR (Methylene tetrahydrofolate reductase) gen có nhiều điểm đa hình tìm thấy thể người (khoảng 50 SNP) Trong đa hình gen MTHFR C677T xác định làm giảm MĐX tăng nguy gãy xương người da trắng châu Á Ở Việt Nam nghiên cứu mối liên quan đa hình gen MTHFR C677T nhiều, cho thấy có mối liên hệ đa hình gen với bệnh đái tháo đường, gút xảy thai liên tiếp sản khoa Các nghiên cứu cho thấy tần xuất alen T dao động từ 14,5 đến 25% tùy theo nhóm đối tượng nghiên cứu Do đa hình gen phổ biến quần thể người Việt Nam cần quan tâm nghiên cứu mối liên quan với bệnh lý khác để xác định nguy đa hình gen người Việt Nam * FTO (Fat Mass and Obesity-Associated) gen phát năm gần đây, Việt Nam nghiên cứu tiến hành xác định mối liên quan gen với béo phì nghiên cứu cơng bố Các nghiên cứu tìm hiểu mối liên quan gen với lỗng xương gãy xương cịn chưa nhiều Do tiến hành nghiên cứu nhằm tìm hiểu xem đa hình gen rs1121980 gen FTO có ảnh hưởng đối tượng nam giới Việt Nam CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu * Địa điểm nghiên cứu - Địa điểm lấy mẫu: Bệnh viện Hữu Nghị Việt Xô - Địa điểm phân tích mẫu: Bộ mơn Sinh lý bệnh Trường Đại học Y Hà Nội * Thời gian nghiên cứu: từ tháng 3/2016 đến tháng 12/2021 2.2 Đối tƣợng nghiên cứu Nghiên cứu thực 400 đối tượng 200 bệnh nhân lỗng xương 200 nam giới có MĐX bình thường làm đối chứng với tiêu chí lựa chọn sau: 2.2.1 Nhóm bệnh * Tiêu chuẩn lựa chọn: - Là nam có độ tuổi ≥ 50 - Bệnh nhân khơng có tiền sử mắc bệnh mạn tính gây lỗng xương thứ phát (như bệnh gan, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), bệnh tự miễn (viêm khớp dạng thấp, lupus, vảy nến,…) bệnh thận mạn tính, ung thư, bệnh nội tiết rối loạn liên quan chuyển hóa Vitamin D, chuyển hóa xương như đái tháo đường, béo phì, hội chứng hấp thu, bệnh cường giáp trạng, hội chứng Cushing, bệnh Cushing) Bệnh nhân không sử dụng loại thuốc gây loãng xương (corticoid, hormon thay thế, heparin): dựa vào hồ sơ bệnh án khám lâm sàng, có triệu chứng nghi ngờ loại khỏi nghiên cứu - Được chẩn đốn lỗng xương với số T ≤ -2,5 vị tri cổ xương đùi, đầu xương đùi cột sống thắt lưng Đo MĐX phương pháp DXA * Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có bất động từ tháng trở lên; không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.2.2 Nhóm chứng: Chọn bệnh nhân vào nhóm chứng tiêu chuẩn chọn nhóm bệnh song có MĐX bình thường với số T ≥ -1 vị trí cột sống thắt lưng, cổ xương đùi đầu xương đùi 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu bệnh - chứng, ghép cặp theo nhóm tuổi 2.3.2 Cỡ mẫu phƣơng pháp chọn mẫu * Cỡ mẫu nghiên cứu: Cỡ mẫu mơ hình tương tác gen mơi trường, cỡ mẫu tính theo phần mềm QUANTO cho nghiên cứu bệnh chứng ghép cặp (http://quanto.software.informer.com) Dựa thơng số ước tính từ nghiên cứu trước Việt Nam dân tộc Châu Á: - Tỉ lệ loãng xương 10 % sau tuổi 50 - Số SNP đưa vào khảo sát = - Sai số loại I (α): 0,05 với giả thuyết kiểm định hai phía điều chỉnh; lực mẫu 0,80 - Tỉ lệ alen quan tâm (minor allen) 0,20-0,40; với mơ hình di truyền cộng hợp (log additive inheritance mode) - Tỉ lệ đối tượng có yếu tố mơi trường tương tác: 0,25-0,4 - Ảnh hưởng di truyền (main effect of genetics): 1,25 Ảnh hưởng mơi trường (main effect of environment): 1,25 Ảnh hưởng tương tác gen-môi trường: 4,0-6,0 - Tỉ lệ bệnh chứng = 1:1 Cỡ mẫu tính cho nhóm 179 Trong q trình nghiên cứu, chúng tơi lựa chọn 200 bệnh nhân bị loãng xương 200 đối tượng khơng bị lỗng xương làm đối chứng với tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ kể 10 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu Nghiên cứu 400 người, 200 nam giới bị loãng xương 200 đối tượng có MĐX bình thường làm đối chứng, với tiêu chí ghép cặp theo nhóm tuổi đặc điểm sau: *Tuổi trung bình nhóm bệnh 74,96 ± 6,73; khơng có khác biệt độ tuổi trung bình nhóm nghiên cứu, độ tuổi cao 91 tuổi thấp 59 tuổi; Nhóm tuổi chiếm tỷ lệ cao 70-79 (52%); nhóm tuổi 80 (26%) thấp nhóm tuổi 70 (22%); hai nhóm bệnh chứng có tỷ lệ nhóm tuổi tương đương chúng tơi xử lý số liệu theo tiêu chí ghép cặp theo nhóm tuổi * Chiều cao trung bình nhóm bệnh (159,02±5,55) thấp so với nhóm chứng (161,7±5,61) cách có ý nghĩa thống kê (pA 1,92 0,99 – 3,7 0,052 Đầu xƣơng đùi AG+GG>AA 2,32 0,46 -11,61 0,306 G>A 2,18 0,47 -10,10 0,317 Nhận xét: Kiểu gen AG+GG alen G làm tăng nguy loãng xương vị trí cột sống thắt lưng lên gấp 2,02 lần 2,11 lần so với người mang kiểu gen AA alen A tương ứng (p CC 1,54 (1,02 - 2,31) 0,040 1,455858 CT >CC 1,41 (0,92 - 2,14) 0,116 1,460209 TT>CC 3,47 (0,91 - 13,22) 0,068 1,456957 CT>CC+TT 1,31 (0,86 -1,99) 0,206 1,46029 TT>CC+CT 3,14 (0,84 - 11,76) 0,090 1,45607 Cộng gộp alen G 2,67 (1,24 – 5,73) 0,012 1.448695 Nhận xét: Trong mơ hình kiểm định có mơ hình trội có ý nghĩa thống kê, kiểu gen CT+TT làm tăng nguy mắc loãng xương gấp 1,5 lần so với kiểu gen CC 14 Bảng 3.7 Mối liên quan đa hình C677T gen MTHFR với lỗng xương nam giới theo vị trí Vị trí MTHFR C677T OR (95%CI) p Cổ xƣơng đùi TT+CT>CC 2,04 1,23 – 3,38 0,006 T>C 1,71 1,34-2,57 0,01 Cột sống thắt lƣng TT+CT>CC 1,23 0,81 – 1,87 0,34 T>C 1,19 0,83-1,70 0,35 Đầu xƣơng đùi TT+CT>CC 3,52 0,99-12,48 0,05 T>C 2,66 1,07 – 6,61 0,035 Nhận xét: Kiểu gen TT+CT làm tăng nguy loãng xương lên gấp 2,04 3,52 lần so với kiểu gen CC vị trí cổ xương đùi đầu xương đùi tương ứng (pGG OR 95% CI p 1,83 1,2-2,77 0,001 A>G 0,467 0,11 – 2,05 0,32 GA>GG 1,43 0,86 -2,37 0,172 A>G 1,31 0,84-2,04 0,229 GA>GG 1,99 1,31 - 3,06 0,001 A>G 1,68 1,17 – 2,43 0,005 GA>GG 0,41 0,09-1,94 0,26 A>G 0,467 0,11 – 2,05 0,32 Nhận xét: alen A làm tăng nguy loãng xương vị trí cột sống thắt lưng lên 1,68 lần; kiểu gen GA làm tăng nguy mắc loãng xương gấp 1,99 lần so với kiểu gen GG (p CC) 1,65 1,02 – 2,67 0,039 FTO rs1121980 (GA>GG) 2,17 1,35 – 3,52 0,001 Thiếu cân > bình thường 4,08 1,30 – 12,79 0,016 Chỉ số Thừa cân > bình thường 0,4 0,23 – 0,68 0,001 BMI Béo phì > bình thường 0,22 0,12 – 0,41 0,000 Tiền sử hút thuốc (Có>khơng) 1,02 0,64 – 1,63 0,94 Tiền sử uống rƣợu (Có>khơng) 0,84 0,50 – 1,40 0,504 Tiền sử gãy xƣơng (Có>khơng) 3,84 1,74 – 8,46 0,001 Tĩnh > cao 27,81 5,16 – 150,02 0,000 Hoạt Ít > cao 6,94 2,34 – 20,53 động 0,000 thể lực Trung bình > cao 5,3 1,89 – 15,30 0,002 Nhận xét: đa hình gen LRP5Q89R, MTHFR C677T FTOrs1121980 làm tăng nguy loãng xương với mơ hình di truyền trội 16 Bảng 3.11 Liên quan đa hình gen yếu tố nguy với lỗng xương vị trí cổ xương đùi mơ hình kiểm định hồi quy tuyến tính đa biến Các yếu tố nguy OR 95% CI P LRP5 Q89R (AG+GG>AA) 2,59 1,09 – 6,22 0,032 MTHFR C677T (CT +TT> CC) 2,50 1,38 – 4,50 0,002 FTO rs1121980 (GA>GG) 1,82 1,0 – 3,3 0,05 Thiếu cân > bình thường 7,27 1,30 – 12,79 0,002 Chỉ số Thừa cân > bình thường 0,59 0,30 – 1,14 0,119 BMI Béo phì > bình thường 0,20 0,09 – 0,48 0,000 Tiền sử hút thuốc (Có>khơng) 1,09 0,61 – 1,95 0,782 Tiền sử uống rƣợu (Có>khơng) 0,83 0,46– 1,69 0,698 Tiền sử gãy xƣơng (Có>khơng) 1,26 0,52 – 3,1 0,60 Tĩnh > cao 48,45 6,24 – 356,64 0,000 Hoạt Ít > cao 6,07 1,36 – 25,92 động 0,018 thể lực Trung bình > cao 4,59 1,06 – 18,93 0,041 Nhận xét: Ba đa hình gen LRP5Q89R, MTHFR C677T FTOrs1121980 làm tăng nguy lỗng xương vị trí cổ xương đùi (pAA) MTHFR C677T (CT +TT> CC) FTO rs1121980 (GA>GG) Thiếu cân > Bình thường Chỉ Thừa cân > Bình thường số BMI Béo phì > Bình thường Tiền sử hút thuốc (Có> Khơng) Tiền sử uống rƣợu (Có> Khơng) Tiền sử gãy xƣơng (Có> Khơng) Tĩnh > Cao Hoạt Ít > Cao động thể lực Trung bình > Cao OR 2,37 2,46 0,78 29,24 0,81 0,7 1,26 9,5 0,08 0,05 95% CI 0,26 – 21,60 0,50 – 12,10 0,12 – 5,10 3,07 – 278,31 0,11 – 5,7 0,13 – 3,69 0,20 – 7,87 1,41 – 63,9 0,005 – 1,34 1,06 – 18,93 p 0,44 0,27 0,80 0,003 0,828 0,68 0,81 0,02 0,079 0,02 17 Nhận xét: khơng tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê đa hình gen LRP5 Q89R, MTHFR C677T, FTO rs1121980 với loãng xương đầu xương đùi Bảng 3.13 Liên quan đa hình gen yếu tố nguy với lỗng xương vị trí cột sống thắt lưng mơ hình kiểm định hồi quy tuyến tính đa biến Các yếu tố nguy LRP5 Q89R (AG+GG>AA) MTHFR C677T (CT +TT> CC) FTO rs1121980 (GA>GG) Thiếu cân > bình thường Chỉ Thừa cân > bình thường số BMI Béo phì > bình thường Tiền sử hút thuốc (Có > Khơng) Tiền sử uống rƣợu (Có > Khơng) Tiền sử gãy xƣơng (Có > khơng) Tĩnh > Cao Hoạt Ít > Cao động thể lực Trung bình > Cao OR 2,72 1,24 2,37 3,9 0,4 0,24 1,07 0,85 3,07 21,59 6,25 4,9 95% CI 1,24 – 5,97 0,76 – 2,01 1,45 – 3,86 1,33 – 11,41 0,23 – 0,70 0.13 – 0,43 0,67 – 1,72 0,50 – 1,46 1,46 – 6,48 4,14 – 112,46 2,04– 19,14 1,66 – 14,37 p 0,013 0,38 0,001 0,013 0,001 0,000 0,783 0,537 0,003 0,000 0,001 0,004 Nhận xét: đa hình gen LRP5 Q89R, FTO rs1121980 làm tăng nguy lỗng xương cột sống thắt lưng cách có ý nghĩa thống kê 18 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm đa hình gen nghiên cứu Nghiên cứu thực 400 đối tượng nam giới 200 đối tượng chẩn đốn lỗng xương (nhóm bệnh) 200 đối tượng MĐX bình thường làm đối chứng Các đối tượng nghiên cứu ghép cặp nhóm tuổi, có độ tuổi trung bình 74,96±6,73, khơng có khác biệt tiền sử hút thuốc, tiền sử uống rượu, nơi sống trình độ học vấn nhóm nghiên cứu Kết xác định đa hình gen thể 4.1.1 Đa hình gen LRP5 Q89R rs41494349 Đa hình gen LRP5 Q89R rs41494349 nằm exon thứ 2, có thay nucleotid A vị trí 266 thành G dẫn tới biến đổi acid amin Glutamin (Q) thành Arginin (R) vị trí 89 protein LRP5 làm thay đổi phần cánh quạt phân tử Protein LRP5 (β-propeller 1) Nhiều nghiên cứu cho thấy đa hình gen Q89R ảnh hưởng đến MĐX gãy xương, nhiên nghiên cứu cịn có khác biệt chủng tộc Kết nghiên cứu đối tượng nam giới loãng xương quần thể người Việt sau: *Về tỷ lệ kiểu gen: Tỷ lệ kiểu gen 200 nam giới loãng xương là: 86,0%/13,0%/1,0%, tỷ lệ 200 nam giới bình thường AA/AG/GG 94%/6%/0% Nhóm bệnh có tỷ lệ kiểu gen AG,GG cao có ý nghĩa thống kê so cới nhóm chứng (p