2 tóm tắt luận án tiến sĩ (tiếng việt) ncs nguyễn khắc tấn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN NGUYỄN KHẮC TẤN NGHIÊN CỨU SỰ BIỂU LỘ VÀ MỐI LIÊN QUAN CỦA CÁC DẤU ẤN MIỄN DỊCH TẾ BÀO GỐC UNG THƯ, HER2 TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN DẠ DÀY Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 9720107 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÁI NGUYÊN – NĂM 2022 Cơng trình hồn thành tại: Trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lưu Thị Bình PGS TS Phan Quốc Hoàn Phản biện 1:……………… Phản biện 2:……………… Phản biện 3:……………… Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường, họp tại: trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên Vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án thư viện: Thư viện Đại học Thái Nguyên Thư viện trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dày loại ung thư phổ biến xếp hàng thứ nguyên nhân gây tử vong giới Ung thư biểu mô tuyến dày (UTBMTDD) có tiên lượng xấu, đặc biệt bệnh nhân UTBMTDD di Đánh giá biểu HER2 tiêu chí quan trọng để lựa chọn phương pháp hóa trị cho bệnh nhân Tuy nhiên tỷ lệ HER2 dương tính bệnh nhân UTBMTDD thấp Do cần có thêm hiểu biết dấu ấn khác UTBMTDD bên cạnh HER2 để cải thiện hiệu hóa trị cho bệnh nhân UTBMTDD Tế bào gốc ung thư (Cancer Stem Cell-CSC) kháng lại liệu pháp hoá trị gây di ung thư đến quan khác Nghiên cứu biểu HER2 tế bào gốc ung thư dày CD44, ALDH mở triển vọng lớn điều trị tận gốc loại ung thư tiên lượng kết điều trị tình trạng di UTBMTDD Sự biểu HER2, CD44 ALDH bệnh nhân UTBMTDD Việt Nam chưa có nghiên cứu cơng phu cơng bố Ngồi xét nghiệm hóa mơ miễn dịch tốn kém, chưa thực phổ biến cho bệnh nhân Do đó, luận án tiến hành với mục tiêu: Đánh giá biểu lộ dấu ấn miễn dịch tế bào gốc ung thư (CD44, ALDH) HER2 ung thư biểu mơ tuyến dày Phân tích mối liên quan kiểu hình miễn dịch CD44, ALDH, HER2 với đặc điểm lâm sàng, nội soi mô bệnh học ung thư biểu mơ tuyến dày ĐĨNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN - Đây nghiên cứu biểu đồng thời HER2 tế bào gốc ung thư dày CD44, ALDH lần tiến hành Việt Nam - Kết nghiên cứu cho thấy tỷ lệ biểu dấu ấn đơn độc 29,9% Hai dấu ấn biểu đồng thời chiếm tỷ lệ cao với 47,7% Tỷ lệ biểu đồng thời HER2, CD44 ALDH 10,3% - Sự biểu HER2 có khác biệt theo triệu chứng sụt cân, đặc điểm mô bệnh học Lauren đặc điểm mô bệnh học WHO Sự biểu đồng thời HER2, CD44 ALDH có khác biệt theo triệu chứng nơn máu/phân đen, đặc điểm mô bệnh học Lauren, đặc điểm mô bệnh học WHO CẤU TRÚC LUẬN ÁN Luận án gồm 122 trang (không kể tài liệu tham khảo phụ lục), chương (đặt vấn đề trang, tổng quan 39 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 22 trang, kết nghiên cứu 27 trang, bàn luận 30 trang, kết luận trang, kiến nghị trang), kết có 42 bảng, biểu đồ, 19 hình, 139 tài liệu tham khảo (9 tiếng Việt, 130 tiếng Anh), phụ lục CHỮ VIẾT TẮT CHÍNH ALDH Aldehyde Dehydrogenase CSC Cancer Stem Cell HER2 Human Epidermal growth factor Receptor HMMD Hóa mơ miễn dịch UTBMTDD Ung thư biểu mô tuyến dày CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Vai trò gen HER2 ung thư dày 1.1.1 Vai trò HER2 tiên lượng ung thư dày Tỷ lệ biểu mức HER2 bệnh nhân UTBMTDD khác nhau, thử nghiệm ToGA 3.665 bệnh nhân tỷ lệ HER2 dương tính chiếm 810/3665 bệnh nhân (22%) Trong phân tích gộp từ 49 nghiên cứu với 11.337 bệnh nhân, tỷ lệ 18% Khoảng 9–38% tổng số bệnh nhân UTDD cho thấy biểu mức thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người-2 (HER2), đóng vai trị tiên lượng cho bệnh nặng kết xấu hơn, vấn đề chưa rõ ràng với kết trái ngược nghiên cứu khác 1.1.2 Ứng dụng lâm sàng dấu ấn HER2 ung thư dày Nghiên cứu ToGA đánh giá kết hợp trastuzumab với fluoropyrimidine chuẩn với hóa trị liệu cisplatin ung thư dày tiến triển HER2 dương tính Kết nghiên cứu nói trastuzumab kết hợp với hóa trị liệu coi lựa chọn tiêu chuẩn cho bệnh nhân ung thư dày thực quản tiến triển dương tính với HER2 Dựa vai trị HER2 trình phát sinh tiến triển nhiều loại ung thư nói chung UTBMTDD nói riêng, đặc biệt qua nghiên cứu cho thấy biểu HER2 thường có liên quan với tiên lượng xấu, người ta ứng dụng thuốc hướng đến đích phân tử để điều trị UTBMTDD Liệu pháp kháng HER2 chiến lược điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh nhân UTBMTDD 1.2 Vai trò CD44 ung thư 1.2.1 Vai trò CD44 sinh khối u CD44 hoạt hóa, điều chỉnh số hệ thống tín hiệu tế bào đóng vai trị quan trọng trung gian đặc tính sinh khối u tế bào dẫn đến hình thành khối u, di kháng thuốc Chức CD44 q trình dịch chuyển biểu mơ trung mơ nghiên cứu vài loại ung thư Tăng biểu CD44 làm giảm biểu E-cadherin, tăng N-cadherin, α-actin, vimentin, fibronectin ức chế hình thành phức hợp màng Ecadherin-β-catenin, điều làm tăng trình xâm lấn di cư tế bào 1.2.2 CD44 kháng thuốc tế bào ung thư Bằng chứng lâm sàng cho thấy mối tương quan tích cực biểu CD44 tình trạng di Trong ống nghiệm, giảm biểu CD44 dòng tế bào ung thư vú dẫn đến giảm đáng kể hình thành khối u Sự di cư xâm chiếm tế bào bị ngăn chặn việc loại bỏ CD44 Sự biểu mức CD44 làm tăng hình thành khối u chuyển dịch tế bào Trong thể sinh học, hình thành khối u chuột bị ức chế tiêm tế bào loại bỏ CD44 Số lượng tế bào hủy xương giảm tổ chức xương di có CD44 bị loại bỏ Những nghiên cứu tế bào ung thư đạt xu hướng kháng thuốc kèm với dạng CD44 biểu mức 1.3 Vai trò ALDH ung thư dày 1.3.1 ALDH biểu mức số loại ung thư Tăng hoạt độ enzym ALDH1 xác định vài loại ung thư đa u tủy xương, bệnh bạch cầu cấp số loại ung thư tạng đặc Một số marker tế bào gốc gồm ALDH1, CD166, LGR5 có nồng độ thấp niêm mạc dày người bình thường marker tăng cao ung thư biểu mô tuyến dày Sự biểu ALDH1 tương quan có ý nghĩa với mức độ xâm lấn, tình trạng hạch di căn, giai đoạn bệnh, thời gian sống thêm không tiến triển bệnh thời gian sống thêm tồn Tuy nhiên, vai trị tiên lượng isozyme ALDH1 chưa xác định Kết nghiên cứu Chen J cs cho thấy ALDH1A1 biểu mức bệnh nhân ung thư dày đóng vai trò quan trọng xâm lấn, di tiên lượng khối u 1.3.2 ALDH kháng hóa trị ALDH enzym tham gia vào q trình khử độc, bảo vệ mô khỏi tác dụng độc hại aldehyde biết đến từ lâu ALDH1A1 ALDH3A1 bảo vệ tế bào chống lại tác dụng độc hại thuốc Những quan sát cách vài thập kỷ tế bào gốc tạo máu tế bào gốc bạch cầu với ALDH có tính kháng thuốc cao với cyclophosphamide alkyl, ALDH1A1 ALDH3A1 biến đổi cyclophosphamide dạng hoạt động 4hydroperoxycyclophosphamide thành dạng không hoạt động để tiết ngồi Vì vậy, ALDH gây kháng thuốc kháng với xạ trị Trong năm gần đây, thụ thể yếu tố sinh trưởng, chất ức chế tyrosine kinase (EGFR-TKI) sử dụng liệu pháp tiềm việc ức chế sinh trưởng tế bào ung thư CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu 107 bệnh nhân chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến dày phẫu thuật cắt u Bệnh viện K (Cơ sở Tân Triều Quán Sứ), từ tháng 7/2016 đến tháng 7/2020 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn - Bệnh nhân chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến dày dựa kết mô bệnh học nhuộm Hematoxylin-Eosin (HE) theo tiêu chuẩn ESMO năm 2016 - Bệnh phẩm khối u nguyên phát sau mổ xử lý theo qui trình chuẩn nhuộm hóa mơ miễn dịch xác định dấu ấn HER2 dấu ấn miễn dịch tế bào gốc ung thư - Bệnh nhân đồng ý, tự nguyện tham gia vào nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Các trường hợp ung thư dày di từ quan khác - Ung thư dày điều trị hoá trị xạ trị 2.2 Phương pháp nghiên cứu - Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang 2.3 Các tiêu chuẩn, phân loại nghiên cứu - Vị trí khối u dày - Hình thái khối u theo Borrmann: + Borrmann type I (Dạng Polyp), Borrmann type II (Dạng nấm), Borrmann type III (Dạng loét), Borrmann type IV (Dạng thâm nhiễm) - Kích thước khối u nội soi dày: + Nhóm I: Kích thước u < cm + Nhóm II: Kích thước u từ đến < cm + Nhóm III: Kích thước u ≥ cm - Phân loại mô bệnh học theo Lauren: + Týp ruột (Intestinal type), týp lan tỏa (Diffuse type) - Phân loại mô bệnh học theo hệ thống phân loại WHO 2010: + Ung thư biểu mô tuyến nhú (Papillary) + Ung thư biểu mô tuyến ống (Tubular) + Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous) + Ung thư tế bào nhẫn (Signet-ring cell - Phân loại mô bệnh học theo mức độ biệt hóa theo WHO: + Thể biệt hóa thấp + Thể biệt hố vừa + Thể biệt hóa cao - Chẩn đoán giai đoạn TNM: Theo hệ thống AJCC lần thứ - Đánh giá mức độ biểu marker HER2 mẫu ung thư mẫu đối chứng theo mức độ: 0, 1+, 2+, 3+ Mức độ biểu HER2 1+ đánh giá âm tính, mức độ biểu HER2 2+ 3+ đánh giá dương tính - Đánh giá mức độ biểu marker CD44 mẫu ung thư mẫu đối chứng theo mức độ: Âm tính, dương tính - Đánh giá mức độ biểu marker ALDH mẫu ung thư mẫu đối chứng theo mức độ: Âm tính, dương tính 2.4 Phương pháp thu thập số liệu 2.4.1 Khám bệnh nhân định cận lâm sàng - Bệnh nhân đến viện khám hỏi bệnh, khám lâm sàng, định làm xét nghiệm huyết học, sinh hóa, đơng máu, miễn dịch - Bệnh nhân định làm nội soi dày, thấy khối u dày tiến hành sinh thiết lúc soi 2.4.2 Nội soi dày có sinh thiết - Đưa máy soi qua miệng, họng vào thực quản, dày, xuống tá tràng bơm quan sát Có thể cần bơm nước làm nhầy bọt vùng cần quan sát, hút dịch thực quản dày - Nếu phát tổn thương, bơm rửa sạch, sau quan sát kỹ chế độ NBI near focus để đánh giá, sinh thiết làm giải phẫu bệnh - Bệnh phẩm cố định vào ống có chứa Formol 20% đệm trung tính 2.4.3 Phẫu thuật cắt u cách xử lý bệnh phẩm - Khi có kết giải phẫu bệnh ung thư dày Bệnh nhân hội chẩn chuyển sang khoa Ngoại bụng 1,2, bệnh viện K để thực phẫu thuật cắt khối u dày Sau phẫu thuật, khối u bảo quản đưa mẫu làm xét nghiệm giải phẫu bệnh Bệnh viện K 2.4.4 Phương pháp phân tích mơ bệnh học - Nơi thực hiện: Phịng thí nghiệm Inserm U1053 - Kỹ thuật: Phân tích mơ bệnh học phương pháp nhuộm HE thường quy 11 CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng, nội soi, mô bệnh học UTBMTDD - Tỷ lệ UTBMTDD nam gặp nhiều nhóm tuổi 50-59 - Lý vào viện thường gặp BN UTBMTDD đau thượng vị có tỷ lệ 92,5% Các lý vào viện khác chiếm tỷ lệ thấp - 94,4% bệnh nhân ung thư dày nghiên cứu có triệu chứng đau thượng vị, sụt cân có tỷ lệ 26,2%, triệu chứng khác có tỷ lệ thấp - Tỷ lệ bệnh nhân ung thư dày có thói quen hút thuốc uống rượu chiếm 23,4% - Bệnh nhân UTBMTDD có vị trí u thường gặp hang vị với tỷ lệ 43,9%, bờ cong nhỏ có tỷ lệ 32,7% Các vị trí khác thân vị, mơn vị bờ cong lớn có tỷ lệ thấp - UTBMTDD dạng loét có tỷ lệ 86,0%, cao so với dạng thâm nhiễm có tỷ lệ 14,0% - Kích thước tổn thương nội soi thường gặp từ 2-< cm có tỷ lệ 63,6%, đến nhóm kích thước ≥ cm có tỷ lệ 29,0%, đến nhóm kích thước < cm có tỷ lệ 7,4% - Theo hệ thống phân loại Lauren, thể ruột chiếm tỷ lệ cao với 72,9% có 27,1% số trường hợp ung thư dày thể lan tỏa - Theo hệ thống phân loại WHO, thể tuyến ống có tỷ lệ cao với 56,1%, tiếp đến thể tế bào nhẫn 26,2% Các thể ung thư khác gồm thể nhầy 11,2%, thể tuyến nhú 6,5% 12 - Theo phân độ biệt hóa WHO thể biệt hóa thấp có tỷ lệ cao với 61,7%, tiếp đến thể biệt hóa vừa chiếm 35,5% cuối thể biệt hóa cao chiếm 2,8% - Giai đoạn khối u T4a có 48,6% trường hợp bệnh nhân chiếm tỷ lệ cao nhất, 20,6% số bệnh nhân giai đoạn T3, T1 có tỷ lệ thấp với 1,8% Giai đoạn hạch N0 có tỷ lệ cao với 32,7%, thấp N3 với 10,3% Giai đoạn di xa có 90,7% M0, có 9,3% giai đoạn M1 - UTBMTDD giai đoạn III có tỷ lệ cao 49,5%, giai đoạn II có tỷ lệ 30,8% 3.2 Sự biểu HER2, CD44 ALDH UTBMTDD Bảng 3.13 Đồng biểu dấu ấn HER2, CD44 ALDH Số dấu Số lượng Tỷ lệ Dấu ấn biểu Số lượng Tỷ lệ ấn (n=107) % đồng thời (n=107) % dấu ấn 13 12,1 13 12,1 HER2 1,9 CD44 19 17,8 ALDH 11 10,3 HER2, CD44 5,6 HER2, ALDH 8,4 CD44, ALDH 36 33,6 HER2, CD44, ALDH 11 10,3 dấu ấn dấu ấn dấu ấn 32 51 11 29,9 47,7 10,3 Tỷ lệ biểu dấu ấn đơn độc 29,9% Hai dấu ấn biểu đồng thời chiếm tỷ lệ cao với 47,7% Tỷ lệ biểu đồng thời HER2, CD44 ALDH 10,3% 13 3.3 Mối liên quan HER2, CD44 ALDH số yếu tố 3.3.1 Mối liên quan HER2 số yếu tố Bảng 3.17 Sự biểu HER2 theo đặc điểm mơ bệnh học Lauren Biểu HER2 Dương tính Âm tính Lauren n % n % Thể ruột 53 67,1 25 89,3 Thể lan tỏa 26 32,9 10,7 p 0,02 Bệnh nhân có u thể ruột có tỷ lệ biểu HER2 cao với 89,3%, bệnh nhân có u thể lan tỏa có tỷ lệ biểu thấp với 10,7% Có khác biệt biểu HER2 theo đặc điểm mô bệnh học Lauren, p < 0,05 Bảng 3.18 Sự biểu HER2 theo đặc điểm mô bệnh học WHO Biểu HER2 Dương tính Âm tính WHO n % n % Thể tuyến nhú 7,6 3,6 Thể tuyến ống 28 48,1 22 78,6 Thể tuyến nhầy 11,4 10,7 Thể tế bào nhẫn 26 32,9 7,1 Bệnh nhân có u thể tuyến ống có tỷ lệ biểu HER2 cao với 78,6% Tiếp theo u thể tuyến nhầy có tỷ lệ biểu HER2 10,7%, bệnh nhân có u thể tuyến nhú có tỷ lệ biểu thấp với 3,6% Có khác biệt biểu HER2 theo đặc điểm mô bệnh học WHO, p < 0,05 p 0,02 14 3.3.2 Liên quan đồng thời HER2, CD44, ALDH số yếu tố Bảng 3.35 Sự biểu đồng thời dấu ấn theo triệu chứng lâm sàng Dấu ấn Triệu chứng Đau thượng vị (n=101) Sụt cân (n=28) Chán ăn (n=19) Buồn nơn/nơn (n=12) Nơn máu/phân đen (n=11) Khó nuốt (n=1) Thiếu máu (n=4) Mệt mỏi (n=5) Số dấu ấn dương tính dấu dấu dấu dấu ấn ấn ấn ấn 12 30 50 11,9% 29,7% 49,5% 8,9% 16 10,7% 25,0% 57,1% 7,1% 11 5,3% 21,1% 57,9% 15,8% 0% 58,3% 25,0% 16,7% 4 36,4% 9,1% 36,4% 18,2% 0 0% 100% 0% 0% 25,0% 50,0% 25,0% 0% 2 20,0% 40,0% 40,0% 0% Bệnh nhân có triệu chứng nơn máu/phân đen có tỷ lệ biểu dấu ấn cao (18,2%) Có khác biệt biểu đồng thời dấu ấn theo triệu chứng nôn máu/phân đen, p < 0,05 p 0,1 0,6 0,4 0,06 0,03 0,5 0,5 0,7 15 Bảng 3.37 Sự biểu đồng thời dấu ấn theo hình thái khối u Dấu ấn Hình thái u Thể loét Số dấu ấn dương tính dấu dấu dấu dấu ấn ấn ấn ấn 10 30 43 10,9% 32,6% 46,7% 9,8% 20,0% 13,3% 53,3% 13,3% Thể thâm nhiễm p 0,4 Bệnh nhân có u thể thâm nhiễm biểu đồng thời dấu ấn với tỷ lệ 13,3%, bệnh nhân có u thể loét có tỷ lệ biểu thấp với 9,8% Bảng 3.39 Sự biểu đồng thời dấu ấn theo MBH Lauren Dấu ấn Lauren Thể ruột Thể lan tỏa Số dấu ấn dương tính p dấu ấn dấu ấn dấu ấn dấu ấn 13 16 38 11 16,7% 20,5% 48,7% 14,1% 16 13 0% 55,2% 44,8% 0% 0,001 Bệnh nhân có u thể ruột có tỷ lệ biểu đồng thời dấu ấn với 14,1% bệnh nhân có u thể lan tỏa khơng có bệnh nhân biểu đồng thời dấu ấn Có khác biệt biểu đồng thời dấu ấn theo đặc điểm mô bệnh học Lauren, p < 0,05 16 Bảng 3.2 Sự biểu đồng thời dấu ấn theo đặc điểm MBH WHO Dấu ấn Số dấu ấn dương tính dấu ấn dấu ấn dấu ấn dấu ấn WHO Thể tuyến nhú Thể tuyến ống Thể tuyến nhầy Thể tế bào nhẫn 14,3% 28,6% 42,9% 14,3% 10 12 30 16,7% 20,0% 50,0% 13,3% 2 16,7% 16,7% 50,0% 16,7% 16 12 0% 57,1% 42,9% 0% p 0,03 Có khác biệt biểu đồng thời dấu ấn theo đặc điểm mô bệnh học WHO, p < 0,05 Bảng 3.42 Sự biểu đồng thời dấu ấn theo giai đoạn bệnh Dấu ấn Giai đoạn Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV Số dấu ấn dương tính dấu ấn dấu ấn dấu ấn dấu ấn 4 18,2% 36,4% 36,4% 9,1% 11 11 24,2% 33,3% 33,3% 9,1% 16 31 3,8% 30,2% 58,5% 7,5% 1 10,0% 10,0% 50,0% 30,0% p 0,06 17 CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 4.1 Một số đặc điểm lâm sàng, nội soi, MBH biểu dấu ấn hóa mơ miễn dịch tế bào gốc ung thư, HER2 nhóm bệnh nhân nghiên cứu 4.1.1 Một số đặc điểm lâm sàng, nội soi MBH 4.1.1.1 Đặc điểm chung Các phân tích dịch tễ học ung thư dày cho thấy tỷ lệ nam giới mắc ung thư cao so với nữ giới, trung bình nam/nữ 2/1 Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ nam giới mắc ung thư dày chiếm 67,3% nữ giới 32,7% (biểu đồ 3.1) 4.1.1.2 Đặc điểm lâm sàng Giống số loại ung thư đường tiêu hóa khác, khơng có đặc điểm lâm sàng mang tính đặc trưng cho ung thư dày, số đặc điểm lâm sàng phổ biến hay gặp đau bụng thượng vị, buồn nôn sụt cân Trước đó, tác giả Lê Viết Nho xác định tỷ lệ 98,9% Tiếp sau đau thượng vị triệu chứng sụt cân chiếm tỷ lệ từ 30-61,6%, tỷ lệ nghiên cứu 26,2 4.1.1.3 Đặc điểm nội soi Nghiên cứu Kim, J H cho thấy vị trí ung thư dày thường gặp bờ cong nhỏ với tỷ lệ 43,3% Kết nghiên cứu tương đồng với nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân UTBMTDD có vị trí bờ cong nhỏ với tỷ lệ 32,7%, u hang vị có tỷ lệ 43,9% Các vị trí khác thân vị, mơn vị bờ cong lớn có tỷ lệ thấp (bảng 3.4) Về kích thước tổn thương Kim, J H thấy nhóm ung thư dày kích thước từ 1-1.9cm có tỷ lệ cao với 43,3% Ở nghiên cứu 18 chúng tơi, kích thước tổn thương nội soi thường gặp từ 2-< cm có tỷ lệ 63,6%, đến nhóm kích thước ≥ cm có tỷ lệ 29,0%, đến nhóm kích thước < cm có tỷ lệ 7,5% (bảng 3.6) 4.1.1.4 Đặc điểm mô bệnh học  Phân loại theo Lauren Theo hệ thống phân loại Lauren xác định thể ruột chiếm tỷ lệ 72,9%, có 27,1% số trường hợp ung thư dày dạng thể lan tỏa, tỷ lệ 2,6:1 (bảng 3.7) Theo báo cáo nước, tỷ lệ thể ruột thường chiếm ưu so với thể lan tỏa Nghiên cứu Nguyễn Ngọc Hùng cộng xác định tỷ lệ ung thư biểu mô dày thể ruột chiếm 73% thể lan tỏa chiếm 27%  Phân loại mô bệnh học theo WHO Hệ thống phân loại mô bệnh học ung thư dày WHO sử dụng phổ biến Theo hệ thống phân loại này, thấy dạng mô học phổ biến số 107 bệnh nhân nghiên cứu thể tuyến ống chiếm tới 56,1%, tiếp đến thể tế bào nhẫn 26,2% Các dạng ung thư thể khác gồm thể tuyến nhầy (11,2%) thể tuyến nhú (6,5%) (bảng 3.8) Sự phổ biến thể tuyến ống nghiên cứu Lê Viết Nho (53,3%), Phạm Minh Anh (66,7%) Nguyễn Ngọc Hùng (50,7%) 4.1.2 Sự biểu dấu ấn miễn dịch UTBMTDD Wakamatsu, Y kiểm tra hóa mơ miễn dịch biểu phân bố dấu ấn CSC đại diện ALDH1, CD44 CD133 khối u nguyên phát di hạch bạch huyết ung thư dày Trong số 190 khối u nguyên phát ung thư dày, 104 (55%) 19 dương tính với ALDH1, 117 (62%) dương tính với CD44 18 (9%) dương tính với CD133 Sự biểu ba dấu ấn CSC có liên quan đáng kể với yếu tố bệnh học lâm sàng nâng cao Bệnh nhân có ung thư dày dương tính với CD44 CD133 có tỷ lệ sống sót so với bệnh nhân có ung thư dày âm tính với CD44 CD133 (CD44: P 0,05 Bên cạnh đó, biểu CD44 khơng có khác biệt thể mơ học theo hệ thống phân loại WHO khác biệt theo mức độ biệt hóa khối u 4.2.3 Mối liên quan ALDH với số yếu tố Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ biểu ALDH không phụ thuộc vào triệu chứng lâm sàng, vị trí, hình thái khối u nội soi Tỷ lệ biểu ALDH không phụ thuộc vào giới tính độ tuổi kết nghiên cứu biểu dấu ấn hóa mơ miễn dịch Bệnh nhân có u 21 giai đoạn III IV có tỷ lệ biểu ALDH cao với 55,2% 11,9% Tuy chưa thấy khác biệt biểu ALDH theo giai đoạn bệnh, p > 0,05, tỷ lệ cao so với biểu ALDH giai đoạn I II Kết chúng tơi có tương đồng với số cơng bố biểu ALDH Điển Li X cộng sự, nghiên cứu 216 trường hợp ung thư dày hóa mơ miễn dịch nhận thấy rằng, biểu cao ALDH tỷ lệ thuận với di hạch (p < 0,01) giai đoạn bệnh (p < 0,001) Nghiên cứu đưa nhận định biểu mức ALDH liên quan tới giảm tỷ lệ thời gian sống thêm toàn (OS) (p < 0,001) thời gian sống không tái phát (RFS) (p < 0,001 4.2.4 Liên quan đồng thời HER2, CD44, ALDH số yếu tố Các dấu ấn miễn dịch tế bào ung thư dùng để phát hiện, cô lập nhắm mục tiêu điều trị vào CSC khối u Ung thư dày có số dấu ấn xác định CD44, CD24/CD44; CD54/CD44; CXCR4; (EpCAM)/CD44, ALDH1; CD90; CD71; CD133; CD166; G‐protein-coupled receptor (LGR5), Oct4; Y‐box (Sox2) Khi CSC dương tính với số dấu ấn miễn dịch này, tế bào hiển thị kiểu hình tính kháng hóa học khối u Nghiên cứu Nguyen, P H cho thấy quần thể nhỏ tế bào ung thư biểu mô dày biểu EPCAM, CD133, CD166, CD44 ALDH, thể đặc tính để tạo khối u không đồng ống nghiệm khối u in vivo Kết cho thấy CD44 CD166 biểu hiện, chiếm 6,1% đến 37,5%; ALDH dương tính phát 1,6% đến 15,4% tế bào 22 Ở bệnh nhân ung thư dày, ý nghĩa biểu đồng thời dấu ấn ALDH + CD44 + / CD166 + đề xuất kiểu hình có nhiều khối u số tế bào có nguồn gốc từ khối u dày nguyên phát Đáng ý, tế bào có hoạt tính ALDH cao phân lập từ dòng tế bào ung thư dày có khả kháng 5-FU doxorubicin Sau tiến hành xét nghiệm đồng thời dấu ấn HER2, CD44, ALDH phân tích mối liên quan chúng tơi thấy có khác biệt biểu đồng thời dấu ấn bệnh nhân có triệu chứng nơn máu/đi ngồi phân đen với tỷ lệ biểu dấu ấn 18,2% (bảng 3.43) Bên cạnh biểu đồng thời dấu ấn cịn liên quan đến đặc điểm mơ bệnh học Lauren với tỷ lệ biểu thể ruột 14,1%, p < 0,05 (bảng 3.47) Bệnh nhân có u thể tuyến nhầy có tỷ lệ biểu đồng thời dấu ấn cao với 16,7%, có khác biệt biểu đồng thời dấu ấn theo đặc điểm mô bệnh học WHO, p < 0,05 (bảng 3.48) Như biểu đồng thời HER2, CD44 ALDH có khác biệt theo triệu chứng nơn máu/đi ngồi phân đen, đặc điểm mơ bệnh học Lauren, đặc điểm mô bệnh học WHO Kết nghiên cứu biểu đồng thời HER2, CD44, ALDH nghiên cứu cho thấy dấu ấn miễn dịch tế bào gốc UTBMTDD kể có mối liên quan với yếu tố triệu chứng nơn máu/ ngồi phân đen, đặc điểm mơ bệnh học Lauren, đặc điểm mô bệnh học WHO, nguồn thông tin bổ sung giá trị để phát triển liệu pháp ều trị hiệu cho bệnh nhân UTBMTDD 23 KẾT LUẬN I Sự biểu HER2, CD44, ALDH ung thư biểu mô tuyến dày - Tỷ lệ bệnh nhân biểu HER2 mức 1+ (17,8%), mức 2+ (15,0%) 3+ (11,2%) Tỷ lệ bệnh nhân có HER2 dương tính 26,2% CD44 dương tính chiếm tỷ lệ cao 67,3% Dấu ấn ALDH dương tính 62,6%, đứng thứ hai - Tỷ lệ biểu dấu ấn đơn độc 29,9% Hai dấu ấn biểu đồng thời chiếm tỷ lệ cao với 47,7% biểu đồng thời dấu ấn HER2, CD44 ALDH chiếm 10,3% II Mối liên quan HER2, CD44, ALDH với đặc điểm lâm sàng, nội soi mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến dày - Sự biểu HER2 có khác biệt theo triệu chứng sụt cân, đặc điểm mô bệnh học Lauren đặc điểm mô bệnh học WHO, p < 0,05 - Sự biểu đồng thời HER2, CD44 ALDH có khác biệt theo triệu chứng nơn máu/phân đen, đặc điểm mô bệnh học Lauren, đặc điểm mô bệnh học WHO, p < 0,05; khơng có khác biệt theo đặc điểm nội soi, p > 0,05 24 KIẾN NGHỊ Bên cạnh việc đánh giá HER2 thực nhiều thực hành, nên đánh giá thêm dấu ấn tế bào gốc ung thư CD44, ALDH để cung cấp thông tin quan trọng cho điều trị tiên lượng Lý tưởng, đánh giá đồng thời dấu ấn để xác định kiểu hình miễn dịch chúng Tuy nhiên, để hướng tới biện pháp để điều trị bệnh theo sinh học cá thể, cần nghiên cứu để đánh giá giá trị tiên lượng dấu ấn sinh học ung thư dày giai đoạn sớm DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ Nguyễn Khắc Tấn, Lưu Thị Bình, Phan Quốc Hồn, Lê Thị Thanh Hương, Nguyễn Phú Hùng (2018), “Sự biểu lộ Marker tế bào gốc ung thư CD44 Marker Ki67 mô UTDD”, Tạp chí y học Việt Nam, số đặc biệt tháng 11, tr 25-32 Nguyễn Khắc Tấn, Lưu Thị Bình, Phan Quốc Hoàn, Nguyễn Phú Hùng (2022), “Nghiên cứu đồng biểu số dấu ấn HMMD ung thư biểu mơ tuyến dày”, Tạp chí y dược lâm sàng 108, số 4, tr 153-158 Nguyễn Khắc Tấn, Lưu Thị Bình, Phan Quốc Hồn, Nguyễn Phú Hùng (2022), “Mối liên quan đồng biểu HER2, CD44, ALDH với đặc điểm nội soi mô bệnh học ung thư biểu mơ tuyến dày”, Tạp chí y dược lâm sàng 108, số 4, tr 137-142