Luận án Tiến sĩ Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính gây độc tế bào ung thư của hai loài hải miên Rhabdastrella globostellata và Aaptos aaptos ở Việt Nam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - ĐỖ THỊ TRANG NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HĨA HỌC VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ CỦA HAI LOÀI HẢI MIÊN Rhabdastrella globostellata VÀ Aaptos aaptos Ở VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC Hà Nội – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - ĐỖ THỊ TRANG NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HĨA HỌC VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ CỦA HAI LOÀI HẢI MIÊN Rhabdastrella globostellata VÀ Aaptos aaptos Ở VIỆT NAM Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 9.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Phan Văn Kiệm TS Bùi Hữu Tài Hà Nội – 2022 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án cơng trình nghiên cứu tơi hướng dẫn khoa học PGS.TS Phan Văn Kiệm TS Bùi Hữu Tài Các số liệu, kết luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả Đỗ Thị Trang ii LỜI CẢM ƠN Luận án hồn thành Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, với hỗ trợ kinh phí đề tài TĐDLB0.01/20-22 Trong trình nghiên cứu, tác giả nhận nhiều giúp đỡ quý báu thầy cô, nhà khoa học, đồng nghiệp, bạn bè gia đình Tơi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc kính trọng tới PGS TS Phan Văn Kiệm TS Bùi Hữu Tài - người Thầy tận tâm hướng dẫn dạy cho mặt chuyên môn tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn lãnh đạo đồng nghiệp phịng Nghiên cứu cấu trúc - Viện Hóa Sinh biển đồng hành với lời khuyên góp ý quý báu việc thực hồn thiện luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn ban lãnh đạo Học viện Khoa học Công nghệ Viện Hóa sinh biển hỗ trợ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn, Phịng Thử nghiệm sinh học – Viện Cơng nghệ sinh học – Viện Hàn lâm KH CN Việt Nam giúp đỡ tơi việc thử hoạt tính Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới tồn thể gia đình, bạn bè người thân luôn quan tâm, động viên khích lệ tơi suốt q trình hồn thành luận án Xin trân trọng cảm ơn! Tác giả Đỗ Thị Trang iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN I LỜI CẢM ƠN II MỤC LỤC III DANH MỤC BẢNG VII DANH MỤC HÌNH VIII MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu chung hải miên 1.2 Tổng quan hải miên thuộc giống Rhabdastrella 1.2.1 Giới thiệu chung 1.2.2 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học 1.3 Tổng quan hải miên thuộc giống Aaptos 17 1.3.1 Giới thiệu chung hải miên thuộc giống Aaptos 17 1.3.2 Thành phần hóa học lồi hải miên giống Aaptos 18 1.3.3 Hoạt tính sinh học loài hải miên giống Aaptos 22 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.1 Loài hải miên Rhabdastrella globostellata (Carter, 1883) 26 2.1.2 Loài hải miên Aaptos aaptos (Schmidt, 1864) 26 2.2 Phương pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Phương pháp phân lập hợp chất 27 2.2.2 Phương pháp xác định cấu trúc hóa học hợp chất 27 2.2.3 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 29 2.3 Phân lập hợp chất 30 2.3.1 Phân lập hợp chất từ loài hải miên R globostella 30 2.3.2 Phân lập hợp chất từ loài hải miên A aaptos 33 2.4 Thông số vật lý kiện phổ hợp chất phân lập 35 2.4.1 Thông số vật lý hợp chất phân lập từ loài hải miên R globostellata 35 iv 2.4.2 Thông số vật lý kiện phổ hợp chất phân lập từ loài hải miên A aaptos 38 2.5 Kết thử hoạt tính hợp chất phân lập 39 2.5.1 Kết thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập từ loài R globostellata 40 2.5.2 Kết thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập từ loài Aaptos aaptos 40 CHƯƠNG THẢO LUẬN KẾT QUẢ 42 3.1 Thành phần hóa học hoạt tính gây độc tế bào ung thư loài R globostellata 42 3.1.1 Xác định cấu trúc hóa học hợp chất phân lập từ loài R globostellata 42 3.1.2 Hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập từ loài R globostellata 98 3.2 Thành phần hóa học hoạt tính gây độc tế bào ung thư từ loài A aaptos 99 3.2.1 Xác định cấu trúc hóa học hợp chất phân lập từ lồi A aaptos 99 3.2.2 Hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập từ loài A aaptos 129 KẾT LUẬN 131 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 133 KIẾN NGHỊ 134 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ 135 TÀI LIỆU THAM KHẢO 137 v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu 13 C-NMR A-549 A-2780 Tiếng Anh Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Human lung carcinoma cell Human ovarian carcinoma cell BV2 Brain microglial cell CD COSY BGC-823 Bel-7402 DEPT Circular dichroism Spectroscopy Correlation Spectroscopy Human gastric cancer cell Human hepatoma cancer cell Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer Spectroscopy Dimethylsulfoxide Deoxyribo Nucleic Acid 1,1- diphenyl-2-picrylhydrazyl Electrospray Ionization Mass Spectrometry Fetal bovine serum Human hepatocellular carcinoma cell Human promyelocytic leukemia cell Human colon carcinoma cell H-NMR DMSO DNA DPPH ESI-MS FBS Hep G2 HL-60 HCT-8 HMBC HPLC HR-ESI-MS HSQC HT-29 Heteronuclear Mutiple Bond Connectivity Spectroscopy High Performance Liquid Chromatography High Resolution Electrospray Ionization Mass Spectrometry Heteronuclear Single-Quantum Coherence Spectroscopy Human colon cancer cell Diễn giải Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Tế bào ung thư phổi ở người Tế bào ung thư cổ tử cung ở người Tế tiểu thần kinh đệm Phở lưỡng sắc trịn Phở COSY Tế bào ung thư dạ dày ở người Tế bào ung thư gan ở người Phổ DEPT (CH3)2SO Acid Deoxyribo Nucleic 1,1- diphenyl-2-picrylhydrazyl Phổ khối ion hóa phun mù điện Huyết bị Tế bào ung thư biểu mơ gan ở người Tế bào ung thư máu ở người Tế bào ung thư biểu mô ruột kết ở người Phổ tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết Sắc ký lỏng hiệu cao Phổ khối lượng phân giải cao phun mù điện Phổ tương tác dị hạt nhân qua liên kết Tế bào ung thư ruột kết ở người vi Kí hiệu IC50 Tiếng Anh Inhibitory concentration at 50% KB Diễn giải Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử nghiệm Tế bào ung thư biểu mô ở người Human epidemoid carcinoma cell LPS Lipopolysaccharide LU-1 Human lung carcinoma cell MCF-7 Human breast carcinoma cell MTT 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5diphenyltetrazolium bromide MDAMB-435 Human breast cancer cell L-1210 Mouse lymphocytic leukemia cell NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy PI3K/Akt An intracellular signaling pathway important in regulating the cell cycle Mợt đường tín hiệu nợi bào quan trọng việc điều chỉnh chu kỳ tế bào SK-Mel-2 SRB TLC TMS Tế bào ung thư da ở người Sulforhodamine B Sắc ký lớp mỏng (CH3)4Si Human Melanoma cell Sulforhodamine B Thin layer chromatography Tetramethylsilane Lipopolysaccharide Tế bào ung thư phổi ở người Tế bào ung thư vú ở người 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5diphenyltetrazolium bromide Tế bào ung thư vú ở người Tế bào ung thư bạch cầu ở chuột Phổ NOESY vii DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Kết thử hoạt tính gây độc tế bào hợp chất RG1-RG12 .40 Bảng 2.2 Kết thử hoạt tính gây độc tế bào hợp chất AA1-AA9 40 Bảng 3.1 Số liệu phổ NMR hợp chất RG1 45 Bảng 3.2 Khoảng cách H-9 H-17 cho cấu dạng hai hợp chất RG1a (cấu hình 12α-OH) RG1b (cấu hình 12β-OH, (H-9 H-17 màu xanh) 46 Bảng 3.3 Số liệu phổ NMR hợp chất RG2 52 Bảng 3.4 Khoảng cách H-9 H-16 cho cấu dạng hai hợp chất RG2a (cấu hình 12α-OH) RG2b (cấu hình 12β-OH, (H-9 H-16 màu xanh) 53 Bảng 3.5 Số liệu phổ NMR hợp chất RG3 61 Bảng 3.6 Kết tính tốn lý thuyết phở 13C NMR cho hai dạng đồng phân lập thể rel-(5R,8S,9S,10R,12S,16R,23R) rel-(5R,8S,9S,10R,12S,16R,23S) theo phương pháp GIAO áp dụng mơ hình STS .65 Bảng 3.7 Số liệu phổ NMR hợp chất RG4 68 Bảng 3.8 Số liệu phổ NMR hợp chất RG5 74 Bảng 3.9 Số liệu phổ NMR hợp chất RG6 81 Bảng 3.10 Số liệu phổ NMR hợp chất RG7 hợp chất tham khảo 86 Bảng 3.11 Số liệu phổ NMR hợp chất RG8 hợp chất tham khảo 87 Bảng 3.12 Số liệu phổ NMR hợp chất RG9 hợp chất tham khảo 89 Bảng 3.13 Số liệu phổ NMR hợp chất RG10 hợp chất tham khảo 90 Bảng 3.14 Số liệu phổ NMR hợp chất RG11 hợp chất RG11a 92 Bảng 3.15 Số liệu phổ NMR hợp chất RG12 hợp chất tham khảo 96 Bảng 3.16 Số liệu phổ NMR hợp chất AA1 hợp chất tham khảo 101 Bảng 3.17 Số liệu phổ NMR hợp chất AA2 105 Bảng 3.18 Số liệu phổ NMR hợp chất AA3 109 Bảng 3.19 Số liệu phổ NMR hợp chất AA4 116 Bảng 3.20 Số liệu phổ NMR hợp chất AA5 hợp chất tham khảo 120 Bảng 3.21 Số liệu phổ NMR hợp chất AA6 hợp chất tham khảo 122 Bảng 3.22 Số liệu phổ NMR hợp chất AA7 hợp chất tham khảo 123 Bảng 3.23 Số liệu phổ NMR hợp chất AA8 hợp chất tham khảo 124 Bảng 3.24 Số liệu phổ NMR hợp chất AA9 126 viii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình ảnh lồi hải miên R globostellata [6] Hình 1.2 Cấu trúc hóa học cách đánh số thứ tự carbon isomalabaricane Hình 1.3 Hóa lập thể tương tác NOESY đặc trưng hệ ba vòng hợp chất isomalabaricane Hình 1.4 Một số isomalabaricane phân lập từ giống Rhabdastrella tồn dạng cặp đồng phân hình học Hình 2.1 Hình ảnh mẫu hải miên R globostellata thu vịnh Vân Phong 26 Hình 2.2 Hình ảnh mẫu hải miên A aaptos thu vịnh Vân Phong 26 Hình 2.3 Sơ đồ phân lập hợp chất từ loài hải miên R globostellata .32 Hình 2.4 Sơ đồ phân lập hợp chất từ loài hải miên A aaptos 34 Hình 3.1 Cấu trúc hóa học tương tác HMBC, COSY hợp chất RG1 42 Hình 3.2 Các tương tác NOESY hợp chất RG1 44 Hình 3.3 Phổ ECD thực nghiệm hợp chất RG1 phổ ECD tính tốn theo lý thuyết đồng phân 5R,8S,9S,10R,12R,16R 44 Hình 3.4 Phổ (+)-HR-ESI-MS hợp chất RG1 47 Hình 3.5 Phổ (-)-HR-ESI-MS hợp chất RG1 47 Hình 3.6 Phổ 1H NMR hợp chất RG1 .48 Hình 3.7 Phổ 13C NMR hợp chất RG1 .48 Hình 3.8 Phổ HSQC hợp chất RG1 49 Hình 3.9 Phổ HMBC hợp chất RG1 49 Hình 3.10 Phổ COSY hợp chất RG1 50 Hình 3.11 Phổ NOESY hợp chất RG1 50 Hình 3.12 Cấu trúc hóa học tương tác HMBC, COSY hợp chất RG2 51 Hình 3.13 Các tương tác NOESY hợp chất RG2 52 Hình 3.14 Phổ ECD thực nghiệm hợp chất RG2 phổ ECD tính tốn theo lý thuyết dạng đồng phân (5R,8S,9S,10R,12R,16S) .54 Hình 3.15 Phổ (+)-HR-ESI-MS hợp chất RG2 54 Hình 3.16 Phổ (-)-HR-ESI-MS hợp chất RG2 55 Hình 3.17 Phổ 1H NMR hợp chất RG2 55 Hình 3.18 Phổ 13C NMR hợp chất RG2 56 Hình 3.19 Phổ HSQC hợp chất RG2 56 Hình 3.20 Phổ HMBC hợp chất RG2 .57 Hình 3.21 Phổ COSY hợp chất RG2 57 Hình 3.22 Phổ NOESY hợp chất RG2 58 Hình 3.23 Cấu trúc hóa học tương tác HMBC, COSY hợp chất RG3 58 Hình 3.24 Các tương tác NOESY hợp chất RG3 60 Hình 3.25 Phổ ECD thực nghiệm hợp chất RG3 phổ ECD tính tốn theo lý thuyết dạng đồng phân 5R,8S,9S,10R,12S,16R,23R 60 131 KẾT LUẬN Đây cơng trình nghiên cứu về thành phần hóa học hoạt tính gây đợc tế bào ung thư hai loài hải miên R globostellata A aaptos thu thập ở vịnh Vân Phong, tỉnh Khánh Hòa Bằng cách sử dụng kết hợp các phương pháp sắc ký phương pháp phổ đại đã phân lập xác định cấu trúc 21 hợp chất từ hai loài hải miên R globostellata A aaptos ở vùng biển Nam Trung bộ Việt Nam, có 11 hợp chất Kết nghiên cứu về thành phần hóa học - Từ lồi R globostellata phân lập xác định cấu trúc 12 hợp chất (RG1RG12): bao gồm hợp chất RG1-RG6 RG11 đặt tên là: rhabdaglostelone A-C (RG1-RG3), rhabdastrenone A-C (RG4-RG6), rhabdastrenone D (RG11) hợp chất đã biết: rhabdastrellin G (RG7), isogeoditin A (RG8), stelliferin A (RG9), 13-(E)-isogeoditin A (RG10) 2,3dihydro-3-hydroxy-2-methylinden-1-one (RG12) - Từ loài A aaptos phân lập xác định cấu trúc hợp chất alkaloid (AA1AA9), đó có hợp chất mới: 9-methoxy-N-demethylaaptanone (AA1), 3,5dicarbomethoxy-1,6-naphthyridine (AA2), aaptosvanphong A (AA3), aaptosvanphong B (AA4) hợp chất đã biết: 2-methoxy-3-oxoaaptamine (AA5), 8,9,9-trimethoxy-9H-benzo[de][1,6]-naphthyridine (AA6), demethyl(oxy)aaptamine (AA7), 2,3-dihydro-2,3-dioxoaaptamine (AA8) 5H,7H,9H-9S-hydroxyimidazo[1,5-a]pyridine-1,3-dione (AA9) Kết nghiên cứu về hoạt tính sinh học Đã đánh giá hoạt tính gây đợc tế bào ung thư dòng tế bào ung thư người gồm ung thư gan (HepG2), ung thư phổi (LU1), ung thư vú (MCF7) ung thư da (SKMel2) 12 hợp chất (RG1-RG12) phân lập từ loài hải miên R globostellata hợp chất (AA1-AA9) từ loài A aaptos, kết cho thấy: - Trong số 12 hợp chất từ loài R globostellata, hợp chất RG8 thể hoạt tính gây đợc tế bào mạnh dịng tế bào ung thư thử nghiệm với giá trị IC50 khoảng 7,53-10,21 µM Các hợp chất RG1-RG2, RG4-RG7 RG9 thể hoạt tính trung bình với giá trị IC50 12,91-84,82 µM Các hợp chất cịn lại khơng thể hoạt tính tất dịng tế bào thử nghiệm (IC50>100 µM) 132 - Trong số hợp chất từ loài A aaptos, hợp chất AA7 thể hoạt tính gây đợc tế bào mạnh dòng tế bào ung thư thử nghiệm với giá trị IC50 từ 7,65-9,22 μM Hợp chất AA9 hoạt tính dịng tế bào ung thư thử nghiệm (IC50>100 µM) hợp chất cịn lại thể hoạt tính ở mức đợ trung bình 133 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN - Đây nghiên cứu về thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi hải miên Rhabdastrella globostellata Aaptos aaptos ở Việt Nam - Phân lập xác đinh hợp chất từ loài R globostellata: rhabdaglostelone A-C (RG1-RG3), rhabdastrenone A-C (RG4-RG6), rhabdastrenone D (RG11) Các hợp chất RG1, RG2, RG4-RG6 thể hoạt tính gây đợc tế bào dịng tế bào ung thư LU1, MCF7, HepG2 SKMel2 với giá trị IC50 từ 15.91-40,01 µM - Phân lập xác định hợp chất từ loài A aaptos: 9-methoxy-N- demethylaaptanone (AA1), 3,5-dicarbomethoxy-1,6-naphthyridine (AA2), aaptosvanphong A (AA3), aaptosvanphong B (AA4) Các hợp chất thể hoạt tính gây đợc tế bào dịng tế bào ung thư LU1, MCF7, HepG2 SKMel2 với giá trị IC50 từ 9,40-49,21 µM 134 KIẾN NGHỊ Kết nghiên cứu về thành phần hóa học hoạt tính sinh học loài hải miên R globostellata A aaptos nêu cho thấy hợp chất RG8 (isogeoditin A) phân lập từ loài R globostellata hợp chất AA7 (demethyl(oxy)aaptamine) phân lập từ loài A aaptos thể hoạt tính tốt dịng tế bào ung thư LU1, MCF7, HepG2 SKMel2 Do đó, tiếp tục nghiên cứu sâu để làm rõ chế tác động hợp chất đó 135 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Do Thi Trang, Bui Huu Tai, Dan Thuy Hang, Pham Hai Yen, Phan Thi Thanh Huong, Nguyen Xuan Nhiem, and Phan Van Kiem Chemical Constituents of the Marine Sponge Aaptos aaptos (Schmidt, 1864) and Their Cytotoxic Activity Natural Product Communications, 2021, 16 (2), 1-5 doi.org/10.1177/1934578X21993345 Do Thi Trang, Bui Huu Tai, Dan Thi Thuy Hang, Pham Hai Yen, Nguyen Xuan Nhiem & Phan Van Kiem Four new aaptamine alkaloids from marine sponge Aaptos aaptos Natural Product Research, 2021, 1-10 doi.org/10.1080/14786419.2021.1917572 Do Thi Trang, Duong Thi Dung, Nguyen Xuan Nhiem, Nguyen Thi Cuc, Pham Hai Yen, Dan Thi Thuy Hang, Tran My Linh, Nguyen Chi Mai, Phan Thi Thanh Huong, Bui Huu Tai, Phan Van Kiem New tetracyclic and pentacyclic isomalabaricanes from the marine sponge Rhabdastrella globostellata (Carter, 1883) Tetrahedron Letters, 2022, 89, 153607 doi.org/10.1016/j.tetlet.2021.153607 Do Thi Trang, Pham Hai Yen,Dan Thi Thuy Hang,Phan Thi Thanh Huong, Nguyen Xuan Nhiem, Bui Huu Tai, Duong Thi Dung, Le Thi Huyen, Nguyen Thi Cuc, and Phan Van Kiem, Nguyen Thi Mai Rhabdastrenones A–D from the sponge Rhabdastrella globostellata, RSC Advances, 2022, 12, 10646-10652 DOI: 10.1039/d2ra01674e Phan Văn Kiệm, Phạm Văn Cường, Châu Văn Minh, Nguyễn Xuân Nhiệm, Bùi Hữu Tài, Phạm Hải Yến, Dương Thị Dung, Đỗ Thị Trang, Bùi Hữu Tài, Đan Thị Thúy Hằng Hợp chất 6/6/5/5-tetracyclic triterpene phương pháp phân lập hợp chất từ loài hải miên Rabdastrella globostellata Cục sở hữu trí tuệ Số đơn 12021-05955 136 137 TÀI LIỆU THAM KHẢO R.W.M Van Soest, N Boury-Esnault, J Vacelet, M Dohrmann, D Erpenbeck, N.J De Voogd, N Santodomingo, B Vanhoorne, M Kelly, J.N.A Hooper, Global diversity of sponges (Porifera), PLOS ONE, 2012, 7, e35105 http://www.marinespecies.org/porifera/index.php W Bergmann, R.J Feeney, Contributions to the study of marine products Xxxii The nucleosides of sponges I.1, The Journal of Organic Chemistry, 1951, 16, 981-987 F Lv, Z Deng, J Li, H Fu, R.W.M van Soest, P Proksch, W Lin, Isomalabaricane-type compounds from the marine sponge Rhabdastrella aff distincta, Journal of Natural Products, 2004, 67, 2033-2036 S Aoki, M Sanagawa, Y Watanabe, A Setiawan, M Arai, M Kobayashi, Novel isomarabarican triterpenes, exhibiting selective antiproliferative activity against vascular endothelial cells, from marine sponge Rhabdastrella globostellata, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15, 4818-4828 https://www.gbri.org.au/Species/Rhabdastrellaglobostellata.aspx?Page ContentID=788 W.H Zhang, C.T Che, Isomalabaricane-type nortriterpenoids and other constituents of the marine sponge Geodia japonica, Journal of Natural Products, 2001, 64, 1489-1492 J.Y Su, Y.H Meng, L.M Zeng, X Fu, F.J Schmitz, Stellettin A, a new triterpenoid pigment from the marine sponge Stelletta tenuis, Journal of Natural Products, 1994, 57, 1450-1451 138 K.M Meragelman, T.C McKee, M.R Boyd, New cytotoxic isomalabaricane triterpenes from the sponge Jaspis species, Journal of Natural Products, 2001, 64, 389-392 10 Z Rao, S Deng, H Wu, S Jiang, Rhabdastrellic acid-A, a novel triterpenoid from the marine sponge Rhabdastrella globostellata, Journal of Natural Products, 1997, 60, 1163-1164 11 D Tasdemir, G.C Mangalindan, G.P Concepción, S.M Verbitski, S Rabindran, M Miranda, M Greenstein, J.N.A Hooper, M.K Harper, C.M Ireland, Bioactive isomalabaricane triterpenes from the marine sponge Rhabdastrella globostellata, Journal of Natural Products, 2002, 65, 210-214 12 J.F Guo, J.M Zhou, Y Zhang, R Deng, J.N Liu, G.K Feng, Z.C Liu, D.J Xiao, S.Z Deng, X.F Zhu, Rhabdastrellic acid-A inhibited PI3K/Akt pathway and induced apoptosis in human leukemia HL-60 cells, Cell Biology International, 2008, 32, 48-54 13 M Fouad, R.A Edrada, R Ebel, V Wray, W.E.G Müller, W.H Lin, P Proksch, Cytotoxic isomalabaricane triterpenes from the marine sponge Rhabdastrella globostellata, Journal of Natural Products, 2006, 69, 211218 14 F Lv, M Xu, Z Deng, N.J de Voogd, R.W.M van Soest, P Proksch, W Lin, Rhabdastrellins A−F, Isomalabaricane triterpenes from the marine sponge Rhabdastrella aff distincta, Journal of Natural Products, 2008, 71, 1738-1741 15 J.A Clement, M Li, S.M Hecht, D.G.I Kingston, Bioactive isomalabaricane triterpenoids from Rhabdastrella globostellata that stabilize the binding of DNA polymerase β to DNA, Journal of Natural Products, 2006, 69, 373-376 139 16 N Tanaka, R Momose, A Shibazaki, T Gonoi, J Fromont, J.-i Kobayashi, Stelliferins J-N, isomalabaricane-type triterpenoids from Okinawan marine sponge Rhabdastrella cf globostellata, Tetrahedron, 2011, 67, 6689-6696 17 P.V Kiem, D.T Dung, P.H Yen, N.X Nhiem, T.H Quang, B.H Tai, C.V Minh, New isomalabaricane analogues from the sponge Rhabdastrella providentiae and their cytotoxic activities, Phytochem Lett., 2018, 26, 199-204 18 J Li, B Xu, J Cui, Z Deng, N.J de Voogd, P Proksch, W Lin, Globostelletins A–I, cytotoxic isomalabaricane derivatives from the marine sponge Rhabdastrella globostellata, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, 18, 4639-4647 19 M Hirashima, K Tsuda, T Hamada, H Okamura, T Furukawa, S.-i Akiyama, Y Tajitsu, R Ikeda, M Komatsu, M Doe, Y Morimoto, M Shiro, R.W.M van Soest, K Takemura, T Iwagawa, Cytotoxic isomalabaricane derivatives and a monocyclic triterpene glycoside from the sponge Rhabdastrella globostellata, Journal of Natural Products, 2010, 73, 1512-1518 20 J Li, H Zhu, J Ren, Z Deng, N.J.d Voogd, P Proksch, W Lin, Globostelletins J–S, isomalabaricanes with unusual cyclopentane sidechains from the marine sponge Rhabdastrella globostellata, Tetrahedron, 2012, 68, 559-565 21 M.-L Bourguet-Kondracki, A Longeon, C Debitus, M Guyot, New cytotoxic isomalabaricane-type sesterterpenes from the new Caledonian marine sponge Rhabdastrella globostellata, Tetrahedron Letters, , 2000, 41, 3087-3090 22 D.T Dung, P.H Yen, X.N Nguyen, T.H Quang, B.H Tai, C Van Minh, D.C Kim, H Oh, Y.C Kim, V.K Phan, New acetylated 140 terpenoids from sponge Rhabdastrella providentiae inhibit NO production in LPS stimulated BV2 cells, Natural Product Communications, 2018, 13, 1934578X1801300602 23 D.T Dung, D.T.T Hang, N.X Nhiem, T.H Quang, B.H Tai, P.H Yen, N.T Hoai, D.C Thung, C.V Minh, P.V Kiem, Rhabdaprovidines D-G, four new 6,6,5-tricyclic terpenoids from the Vietnamese sponge Rhabdastrella providentiae, Natural Product Communications, 2018, 13, 1934578X1801301004 24 M.D.S Carvalho, S.M Da Silva, U Pinheiro, Two new species of Aaptos (Demospongiae, Hadromerida) from Brazil (western Atlantic), Zootaxa, 2013, 3750, 357-366 25 D.X Cuong, V.N Boi, T.K.T Nhan, D.H Dong, T.M Quang, P.T.K Tram, D.T.T Tuyen, Polyphenol content, phytochemistry compositions and antioxidant activity of different extracts from marine sponge Aaptos suberitoides grown in Nhatrang Bay, Vietnam, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2019, 11, 80-86 26 L.K Shubina, A.I Kalinovsky, S.N Fedorov, O.S Radchenko, V.A Denisenko, P.S Dmitrenok, S.A Dyshlovoy, V.B Krasokhin, V.A Stonik, Aaptamine alkaloids from the Vietnamese sponge Aaptos sp, Natural Product Communications, 2009, 4, 1085-1088 27 N.K Utkina, V.A Denisenko, M.A Pushilin, Aaptanone, a novel zwitterionic metabolite of the aaptamine class with an oxygenated 1,6naphthyridine core from the Vietnamese marine sponge Aaptos aaptos, Tetrahedron Letters, , 2009, 50, 2580-2582 28 N.K Utkina, V.A Denisenko, N-Demethylaaptanone, A new congener of aaptamine alkaloids from the Vietnamese marine sponge Aaptos aaptos, Natural Product 1934578X1601100916 Communications, 2016, 11, 141 29 H Nakamura, J.i Kobayashi, Y Ohizumi, Y Hirata, Isolation and structure of aaptamine a novel heteroaromatic substance possessing αblocking activity from the sea sponge Aaptos aaptos, Tetrahedron Letters, 1982, 23, 5555-5558 30 H Nakamura, J.i Kobayashi, Y Ohizumi, Y Hirata, Aaptamines Novel benzo[de][1,6]naphthyridines from the Okinawan marine sponge Aaptos aaptos, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1987, 173-176 31 A Rudi, Y Kashman, Aaptosine - a new cytotoxic 5,8- diazabenz[cd]azulene alkaloid from the Red Sea sponge Aaptos aaptos, Tetrahedron Letters, 1993, 34, 4683-4684 32 W.F Tinto, Aaptosamine, a new 5,8-diazabenz[cd]azulene alkaloid from the Caribbean sponge Aaptos aaptos An unprecedented base-catalyzed rearrangement of 9-demethyloxyaaptamine, Heterocycles, 1998, 48, 2089-2093 33 J.-H Gan, W.-Z Hu, H.-B Yu, F Yang, M.-X Cao, H.-J Shi, Y.-F Kang, B.-N Han, Three new aaptamine derivatives from the South China Sea sponge Aaptos aaptos, Journal of Asian Natural Product Research, 2015, 17, 1231-1238 34 L Calcul, A Longeon, A.A Mourabit, M Guyot, M.-L BourguetKondracki, Novel alkaloids of the aaptamine class from an Indonesian marine sponge of the genus Xestospongia, Tetrahedron, 2003, 59, 65396544 35 A.F Coutinho, B Chanas, T.M.L e Souza, I.C.P.P Frugrulhetti, R.d.A Epifanio, Anti HSV-1 alkaloids from a feeding deterrent marine sponge of the genus Aaptos, Heterocycles, 2002, 57, 1265-1272 142 36 A Herlt, L Mander, W Rombang, R Rumampuk, S Soemitro, W Steglich, P Tarigan, F von Nussbaum, Alkaloids from marine organisms Part 8: Isolation of bisdemethylaaptamine and bisdemethylaaptamine-9-O-sulfate from an Indonesian Aaptos sp marine sponge, Tetrahedron, 2004, 60, 6101-6104 37 K.H Jang, S.C Chung, J Shin, S.H Lee, T.I Kim, H.-S Lee, K.B Oh, Aaptamines as sortase A inhibitors from the tropical sponge Aaptos aaptos, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 5366-5369 38 H.B Yu, F Yang, F Sun, G.Y Ma, J.H Gan, W.Z Hu, B.N Han, W.H Jiao, H.W Lin, Cytotoxic aaptamine derivatives from the South China Sea sponge Aaptos aaptos, Journal of Natural Products, 2014, 77, 21242129 39 M Arai, C Han, Y Yamano, A Setiawan, M Kobayashi, Aaptamines, marine spongean alkaloids, as anti-dormant mycobacterial substances, Journal of Natural Medicine, 2014, 68, 372-376 40 T Hamada, Y Matsumoto, C.S Phan, T Kamada, S Onitsuka, H Okamura, T Iwagawa, N Arima, F Tani, C.S Vairappan, Aaptaminerelated alkaloid from the marine sponge Aaptos aaptos, Natural Product Communications, 2019, 14, 1934578X19863935 41 C.D Pham, R Hartmann, W.E.G Mueller, N de Voogd, D Lai, P Proksch, Aaptamine derivatives from the Indonesian sponge Aaptos suberitoides, Journal of Natural Products, 2013, 76, 103-106 42 K Shaari, K.C Ling, Z Mat Rashid, T.P Jean, F Abas, S.M Raof, Z Zainal, N.H Lajis, H Mohamad, A.M Ali, Cytotoxic aaptamines from Malaysian Aaptos aaptos, Marine Drugs, 2009, 7, 1-8 43 M.R Zalilawati, Y Andriani, K Shaari, N Bourgougnon, A.M Ali, T.S.T Muhammad, H Mohamad, Induction of apoptosis and anti HSV-1 143 activity of 3-(phenethylamino)demethyl(oxy)aaptamine from a Malaysian Aaptos aaptos, Journal Chemistry Pharmaceutical Research, 2015, 7, 330-341 44 C Liu, X Tang, P Li, G Li, Suberitine A-D, Four new cytotoxic dimeric aaptamine alkaloids from the marine sponge Aaptos suberitoides, Organic Letters, 2012, 14, 1994-1997 45 K Gong, S Miao, L Yang, Y Wu, J Guo, W Chen, J Dai, J Du, S Xi, Aaptamine attenuates the proliferation and progression of non-small cell lung carcinoma, Pharmaceutical Biology (Abingdon, U K.), 2020, 58, 1044-1054 46 V.M Nadar, S Manivannan, R Chinnaiyan, M Govarthanan, K Ponnuchamy, Review on marine sponge alkaloid, aaptamine: A potential antibacterial and anticancer drug, Chemical Biology & Drug Design 2021, 99(1), 103-110 https://doi.org/10.1111/cbdd.13932 47 S Tsukamoto, R Yamanokuchi, M Yoshitomi, K Sato, T Ikeda, H Rotinsulu, R.E.P Mangindaan, N.J de Voogd, R.W.M van Soest, H Yokosawa, Aaptamine, an alkaloid from the sponge Aaptos suberitoides, functions as a proteasome inhibitor, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20, 3341-3343 48 N.K Utkina, E.L Chaikina, M.M Anisimov, Influence of aaptamine alkaloids on the growth of seedling roots of agricultural plants, Natural Product Communications, 2017, 12, 1934578X1701200913 49 H.-B Yu, F Yang, F Sun, J Li, W.-H Jiao, J.-H Gan, W.-Z Hu, H.W Lin, Aaptamine derivatives with antifungal and anti-HIV-1 activities from the South China Sea sponge Aaptos aaptos, Marine Drugs, 2014, 12, 6003 144 50 J Li, J.-K Liu, W.-X Wang, GIAO 13C NMR calculation with sorted training sets improves accuracy and reliability for structural assignation, Journal Organic Chemistry, 2020, 85, 11350-11358 51 P.A Skehan, R Storeng, D Scudiero, A Monks, J McMahon, D Vistica, J Warren, H Bokesch, S Kenney, M Boyd, New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening, Journal of the National Cancer Institute, 1990, 82, 1107-1112 52 N Tsuchiya, A Sato, H Haruyama, T Watanabe, Y Iijima, Nahocols and isonahocols, endothelin antagonists from the brown alga, Sargassum autumnale, Phytochemistry, 1998, 48, 1003-1011 53 M Tsuda, M Ishibashi, K Agemi, T Sasaki, J.i Kobayashi, Stelliferins A-F, new antineoplastic isomalabaricane triterpenes from the Okinawan marine sponge Jaspis stellifera, Tetrahedron, 1991, 47, 2181 54 H Zhang, K Saurav, Z Yu, A Mandi, T Kurtan, J Li, X Tian, Q Zhang, W Zhang, C Zhang, α-Pyrones with diverse hydroxy substitutions from three marine-derived nocardiopsis strains, Journal of Natural Products, 2016, 79, 1610-1618 55 J Petrignet, T Roisnel, R Gree, Application of the intramolecular isomerization-aldolisation from allylic alcohols and allylic silyl ethers to the synthesis of indanones and indenones, Chemistry - A Europe Journal, 2007, 13, 7374-7384 56 N.K Utkina, Antioxidant activity of aromatic alkaloids from the marine sponges Aaptos aaptos and Hyrtios sp, Chemistry Natural Compounds, 2009, 45, 849-853 57 Q He, S Miao, N Ni, Y Man, K Gong, A review of the secondary metabolites from the marine sponges of the genus Aaptos, Natural Product Communications, 2020, 15(9), 1934578X20951439 145 58 H Nakamura, J Kobayashi, Y Ohizumi, Y Hirata, Physiologically active marine natural products from Prolifera Part 10 Aaptamines Novel benzo[de][1,6]naphthyridines from the Okinawan marine sponge Aaptos aaptos, Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1987, 173-176 https://doi.org/10.1039/P19870000173 59 L.K Shubina, T.N Makarieva, S.A Dyshlovoy, S.N Fedorov, P.S Dmitrenok, V.A Stonik, Three new aaptamines from the marine sponge Aaptos sp and their proapoptotic properties, Natural Product Communications, 2010, 5(12), 1881-1884 60 A.J.L Cooper, A Meister, Cyclic forms of the α-keto acid analogs of arginine, citrulline, homoarginine, and homocitrulline, Biological Chemistry, 1978, 253(15), 5407-5410 Journal