Phản ứng hình thành liên kết c s và c o mới từ chuyển hóa có định hướng liên kết c h của các dẫn xuất benzamide

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA TP HCM NGUYỄN VĂN VĨNH HÀ PHẢN ỨNG HÌNH THÀNH LIÊN KẾT C-S VÀ C-O MỚI TỪ CHUYỂN HÓA CÓ ĐỊNH HƯỚNG LIÊN KẾT C – H CỦA CÁC DẪN XUẤT BENZAMIDE Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa Học Mã số: 8520301 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, tháng 03 năm 2023 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA-ĐHQG-HCM Cán hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Tùng GS.TS Phan Thanh Sơn Nam Cán chấm nhận xét 1: PGS TS Trần Hoàng Phương Cán chấm nhận xét 2: TS Nguyễn Đăng Khoa Luận văn thạc sỹ bảo vệ Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM ngày 11 tháng năm 2023 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: - TS ĐẶNG BẢO TRUNG - Chủ tịch hội đồng - PGS.TS TRẦN HOÀNG PHƯƠNG - Phản biện - TS NGUYỄN ĐĂNG KHOA - Phản biện - TS NGUYỄN THANH TÙNG - Ủy viên - TS TRẦN PHƯỚC NHẬT UYÊN - Thư ký Xác nhận Chủ tịch hội đồng đánh giá LV Trưởng khoa quản lý chuyên ngành sau luận văn sửa chữa (nếu có) CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên : NGUYỄN VĂN VĨNH HÀ MSHV: 2070476 Ngày, tháng, năm sinh : 19/ 4/ 1996 Nơi sinh: TP HCM Chuyên ngành Mã số: 8520301 : Kỹ Thuật Hóa Học I TÊN ĐỀ TÀI: Tên tiếng Việt: Phản ứng hình thành liên kết C-S C-O từ chuyển hóa có định hướng liên kết C–H dẫn xuất benzamide Tên tiếng Anh: Formation of C-S and C-O bonds via directed functionalization of C–H bonds in benzamides II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: ̶ ̶ Khảo sát điều kiện để phenoxyl hóa thiol hóa có định hướng liên kết C–H dẫn xuất benzamide, sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline Phân lập dẫn xuất, đánh giá ảnh hưởng nhóm đến hiệu suất sản phẩm III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Nguyễn Thanh Tùng; GS.TS Phan Thanh Sơn Nam TP.HCM, ngày … tháng … năm 2023 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MƠN TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HĨA HỌC LỜI CÁM ƠN Để hồn thành luận văn tốt nghiệp này, tơi nhận nhiều giúp đỡ thầy cô, quan, gia đình đồng nghiệp Tôi xin chân thành gửi lời tri ân cám ơn sâu sắc đến Ban giám hiệu Trường Đại học Bách Khoa - Đại học Quốc Gia Thành phố Hồ Chí Minh, Ban chủ nghiệm Khoa Kỹ thuật Hóa Học, Ban chủ nhiệm Bộ mơn Kỹ thuật Hóa Hữu cơ, Quý Thầy/ Cô Khoa/ Bộ môn giảng dạy truyền đạt cho tơi kiến thức bổ ích tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập trường Tôi xin gửi lời tri ân chân thành đến GS.TS Phan Thanh Sơn Nam- Trưởng Khoa Kỹ thuật Hóa học tạo điều kiện cho học tập nghiên cứu khoa học; TS Nguyễn Thanh Tùng, thầy hỗ trợ tận tình hướng dẫn suốt thời gian thực đề tài tốt nghiệp Xin chân thành cám ơn anh, chị bạn nhóm nghiên cứu anh chị phịng thí nghiệm ln đồng hành hỗ trợ thực tốt đề tài Cuối cùng, xin gửi lời tri ân sâu sắc đến ba mẹ, gia đình, người thân bạn bè ủng hộ, động viên tạo điều kiện tốt cho suốt thời gian qua Tp Hồ Chí Minh, tháng 03 năm 2023 Nguyễn Văn Vĩnh Hà i TÓM TẮT Luận văn nghiên cứu phản ứng phenoxyl thiol hóa chọn lọc, có định hướng liên kết C(sp2)−H dẫn xuất benzamide Phản ứng thực thông qua phản ứng ghép đơi có chọn lọc dẫn xuất benzamide mang nhóm định hướng 2(methylthio)aniline với phenol diphenyl disulfide với có mặt chất hỗ trợ mơi trường khí oxygen khơng khí Luận văn nghiên cứu điều kiện ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng như: nhiệt độ, môi trường, dung môi, xúc tác, loại base, chất phụ gia thời gian phản ứng khảo sát Các tác chất sản phẩm lập sắc ký cột, sau xác định cấu trúc phương pháp sắc kí khí ghép khối phổ (GC/MS) phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Phản ứng sau khảo sát phạm vi phản ứng từ dẫn xuất khác tác chất benzamide với phenol diphenyl disulfide Nghiên cứu hướng tiếp cận chứng minh vai trị nhóm định hướng hai N,S xúc tác Cu(II) việc hoạt hóa trực tiếp liên kết C(sp2)−H benzamide ii ABSTRACT Directed phenoxylation and thiolation of C(sp2)−H bonds in (2-methylthio)anilides with phenol and diphenyl disulfide derivatives were studied with respect to reaction parameters The couplings between benzamide bearing 2-(methylthio)aniline directing group with phenol and diphenyl disulfide were successful in the presence of supporting agents under oxygen or air atmosphere Reaction conditions such as reaction temperature, environment, solvent, catalyst, additives, and reaction time were investigated Products were isolated then characterized by NMR spectroscopy The substrate scope was later investigated The methods provide new tactics for functionalization of the C(sp2)−H bond in benzamides directed by a N,S- directing group iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn cơng trình nghiên cứu cá nhân tác giả, thực hướng dẫn TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam, Phịng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM Nghiên cứu cấu trúc vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM Số liệu kết nghiên cứu luận văn hoàn toàn trung thực chưa công bố luận văn cấp Nếu không nêu trên, tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm đề tài mình, Nguyễn Văn Vĩnh Hà iv MỤC LỤC LỜI CÁM ƠN i TÓM TẮT ii ABSTRACT iii MỤC LỤC v DANH MỤC HÌNH ẢNH vii DANH MỤC BẢNG ix DANH MỤC ĐỒ THỊ x DANH MỤC CHỮ VIẾT TẲT xi LỜI GIỚI THIỆU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Phản ứng ether hóa hình thành liên kết C(sp2)-O tổng hợp hữu 1.1.1 Một số phương pháp hình thành liên kết C – O 1.1.2 Phản ứng ether hóa sở chuyển hóa có định hướng liên kết C−H 1.2 Phản ứng thiol hóa hình thành liên kết C(sp2)−S tổng hợp hữu 12 1.2.1 Một số phương pháp hình thành liên kết C–S 12 1.2.2 Chuyển hóa có định hướng C−H thành C−S 18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 23 2.1 Thiết bị - hóa chất 23 2.2 Quy trình tổng hợp số nguyên liệu 25 2.2.1 Tổng hợp N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide (1a) 25 2.2.2 Quy trình tổng hợp Cu(OPiv)2 26 2.2.3 Quy trình tổng hợp dẫn xuất N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide 26 2.3 Quy trình khảo sát phản ứng 26 2.3.1 Phản ứng phenoxyl hóa dẫn xuất benzamide với phenol 26 v 2.3.2 Phản ứng thiol hóa có định hướng liên kết C−H dẫn xuất benzamide với diphenyl disulfide 28 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 31 3.1 Phản ứng phenoxyl hóa dẫn xuất benzamide phenol 31 3.1.1 Khảo sát điều kiện phản ứng 31 3.1.3 Khảo sát phạm vi phản ứng 39 3.2 Phản ứng thiol hóa dẫn xuất benzamide diaryl disulfide 41 3.2.1 Khảo sát điều kiện phản ứng 41 3.2.2 Khảo sát phạm vi phản ứng 51 3.3 Đánh giá vai trị nhóm định hướng đề xuất chế phản ứng 53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO 57 PHỤ LỤC 64 vi DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Phản ứng Williamson Hình 1.2 Phản ứng ghép đôi Ullmann Hình 1.3 Phản ứng ghép đơi Chan-Evans Hình 1.4 Phản ứng ghép đơi nitroarene arylboronic acid Hình 1.5 Phản ứng ether hóa đối xứng với hệ xúc tác sắt (III) Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp ether từ hợp chất α-bromo carboxamide sử dụng hệ xúc tác Cu(I) Hình 1.7 Phản ứng tổng hợp alkyl aryl ether thông qua xúc tác đồng ánh đèn LED màu xanh lam Hình 1.8 Phản ứng ether hóa với nhóm định hướng 8-aminoquinoline Hình 1.9 Phản ứng phenoxyl hóa benzamide sử dụng 2-aminopyridine 1-oxide làm nhóm định hướng Hình 1.10 Phản ứng tạo dẫn xuất oxazepinone từ ether hóa chọn lọc liên kết C−H Hình 1.11 Phản ứng dùng picolinamide làm nhóm định hướng để phenoxyl hóa C8−H naphthylamine 10 Hình 1.12 Q trình alkoxyl hóa có định hướng liên kết C8−H dẫn xuất 1-naphthyl picolinamide với xúc tác cobalt(II) 11 Hình 1.13 Phản ứng hoạt hóa trực tiếp liên kết C(sp2)−H với hỗ trợ nhóm định hướng 8-aminoquinoline xúc tác nickel 12 Hình 1.14 Phản ứng tạo sulfide với xúc tác palladium 13 Hình 1.15 Phản ứng tổng hợp aryl dicarbamate từ aryl iodide với tetramethylthiuram disulfide với hỗ trợ xúc tác Cu2O 13 Hình 1.16 Phản ứng chuyển hóa thioester thành thioether thơng qua phản ứng decarbonyl hóa 14 Hình 1.17 Phản ứng ghép đơi thiol aryl halide hỗ trợ chiếu xạ với ánh sáng nhìn thấy 15 Hình 1.18 Phản ứng chuyển hóa đa thành phần halide dị vịng alcohol 16 Hình 1.19 Phản ứng ghép đôi thiol aryl chloride với hỗ trợ xúc tác nickel 16 vii 66 2-Fluoro-N-(2-(methylthio)phenyl)-6-phenoxybenzamide (5ca) F O N H O S H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) 9.11 (bs, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 – 7.28 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 – 7.04 (m, 3H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H) 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ(ppm) 160.9 (d, J = 252.7 Hz), 160.3, 155.7, 155.9 (d, J = 6.1 Hz), 138.7, 133.8, 131.6 (d, J = 10.4 Hz), 130.0, 129.3, 125.2, 124.7, 124.6, 120.8, 119.9, 113.3, 110.8 (d, J = 22.1 Hz), 19.4 Một cacbon khơng thể xác định vị trí LCMS-IT-TOF: [M+H]+ 354.0953, lý thuyết: 354.0959 67 4-Methoxy-N-(2-(methylthio)phenyl)-6-phenoxybenzamide (5da) O N H MeO O SMe 68 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) 10.69 (bs, 1H), 8.62 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 2H), 7.34 – 7.30 (m, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 2H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.5, 163.0, 157.5, 154.9, 139.9, 134.2, 133.5, 130.1, 129.0, 125.6, 125.1, 123.9, 121.3, 120.7, 116.6, 108.6, 103.3, 55.6, 18.7 LCMS-IT-TOF: [M+H]+ 366.1158, lý thuyết: 366.1153 69 2-Methyl-N-(2-(methylthio)phenyl)-6-(phenylthio)benzamide (5ba) Me O N H SPh SMe H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.51 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 3H), 7.28 – 7.23 (m, 3H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 7.20 – 7.16 (m, 2H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ(ppm) 166.8, 139.8, 138.3, 136.1, 135.7, 133.2, 132.6, 131.0, 130.4, 129.8, 129.6, 129.1, 127.2, 125.8, 124.8, 121.0, 19.5, 19.3 Một tín hiệu cacbon khơng thể xác định 70 71 2-Fluoro-N-(2-(methylthio)phenyl)-6-(phenylthio)benzamide (5ca) F O N H SPh SMe H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.48 – 7.47 (m, 2H), 7.37 – 7.32 (m, 4H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.11 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H) 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 161.7, 159.7 (d, J = 250.5 Hz), 138.5, 133.8, 133.7, 133.3, 131.2 (d, J = 9.3 Hz), 129.6, 129.3, 129.1, 128.6, 125.9 (d, J = 3.0 Hz), 125.4, 124.8, 124.6 (d, J = 18.5 Hz), 120.9, 113.5 (d, J = 22.7 Hz), 19.4 LCMS-IT-TOF: [M+H]+ 370.0730, lý thuyết: 370.0736 F O N H SPh 72 SMe F O N H SPh F SMe O N H SPh SMe N-(2-(methylthio)phenyl)-2-(phenylthio)-5-(trifluoromethyl)benzamide (5ea) O F3C N H SPh SMe H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.10 (bs, 1H), 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 – 7.46 (m, 4H), 7.44 – 7.38 (m, 3H), 7.38 – 7.32 (m, 1H), 7.17 – 7.09 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.7, 143.1, 138.1, 134.9, 134.5, 131.8, 130.0, 129.6, 73 129.3, 129.1, 128.0 (q, J = 33.3 Hz), 127.6, 127.4 (q, J = 3.6 Hz), 127.2, 126.4, 125.2 (q, J = 3.8 Hz), 125.1, 123.7 (d, J = 272.0 Hz), 19.4 LCMS-IT-TOF: [M+H]+ 420.0671, lý thuyết: 420.0698 74 N-(2-(methylthio)phenyl)-2-(phenylthio)-1-naphthamide (5fa) O N H SPh SMe H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.74 (bs, 1H), 8.68 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.05 – 7.99 (m, 1H), 7.87 – 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.50 (m, 3H), 7.44 – 7.35 75 (m, 4H), 7.28 – 7.26 (m, 2H), 7.26 – 7.21 (m, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H) 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.4, 138.5, 137.2, 135.4, 133.6, 132.5, 131.2, 130.6, 130.4, 130.2, 129.3, 129.25, 129.24, 128.2, 127.8, 127.3, 126.9, 125.7, 125.1, 124.9, 121.0, 19.4 LCMS-IT-TOF: [M+H]+ 402.0981, lý thuyết: 402.0962 76 2-((4-Chlorophenyl)thio)-6-methyl-N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide (5bb) Me O N H S SMe Cl 77 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.49 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.19 (m, 7H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 166.6, 140.3, 138.1, 136.3, 134.6, 133.2, 133.1, 132.0, 131.8, 130.9, 130.2, 130.0, 129.4, 129.0, 125.8, 124.9, 121.0, 19.5, 19.3 LCMS-IT-TOF: [M+H]+ 400.0562, lý thuyết: 400.0591 78 79 LÝ LỊCH TRÍCH NGANG Họ Tên: Nguyễn Văn Vĩnh Hà Ngày, tháng, năm sinh: 19/04/1996 Nơi sinh: TP Hồ Chí Minh Địa liên lạc: 224 đường Phó Cơ Điều, phường 6, Quận 11, TP Hồ Chí Minh Quá trình đào tạo Tháng 08/2014 – 04/2019: Học Đại học Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh, chun ngành Kỹ thuật Hóa học Q trình cơng tác Tháng 03/2019 – nay: Nghiên cứu viên Viện Kiểm nghiệm Thuốc TP Hồ Chí Minh 80