BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐÀO TRƯỜNG GIANG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TUỶ XƯƠNG TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ GAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI 2023 M[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐÀO TRƯỜNG GIANG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TUỶ XƯƠNG TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ GAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương xơ gan 1.1.1 Dịch tễ xơ gan 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh xơ gan HBV 1.1.3 Phân loại xơ gan theo thang điểm 10 1.1.4 Tiến triển xơ gan 13 1.2 Các biến chứng xơ gan 14 1.2.1 Cổ trướng biến chứng liên quan 14 1.2.2 Chảy máu giãn tĩnh mạch thực quản 15 1.2.3 Bệnh não gan 16 1.2.4 Ung thư biểu mô tế bào gan 16 1.2.5 Suy gan cấp tính 17 1.3 Điều trị xơ gan 17 1.3.1 Giai đoạn xơ gan bù 17 1.3.2 Giai đoạn xơ gan bù 18 1.4 Tế bào gốc 22 1.4.1 Khái niệm 22 1.4.2 Phân loại tế bào gốc 22 1.4.3 Lịch sử ứng dụng lâm sàng tế bào gốc 23 1.5 Tủy xương 25 1.5.1 Cấu trúc tủy xương 25 1.5.2 Các loại tế bào gốc tủy xương 26 1.5.3 Tế bào gốc tạo máu 27 1.5.4 Tế bào gốc trung mô 30 1.6 Cơ chế tác dụng tế bào gốc điều trị xơ gan 31 1.7 Tế bào gốc tuỷ xương điều trị xơ gan, phương pháp tách chiết nghiên cứu tế bào gốc Việt Nam 33 1.7.1 Tế bào gốc tuỷ xương tự thân điều trị xơ gan 33 1.7.2 Phương pháp tách chiết khối tế bào gốc tuỷ xương 35 1.7.3 Các nghiên cứu tế bào gốc Việt Nam 36 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.2 Phương pháp nghiên cứu 39 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 39 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 39 2.2.3 Địa điểm nghiên cứu 39 2.3.4 Thời gian nghiên cứu 40 2.3.5 Các bước tiến hành 40 2.2.6 Các tiêu nghiên cứu 52 2.2.7 Xử lý số liệu 59 2.2.8 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 59 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 61 3.2 Kết thu gom đặc điểm khối tế bào gốc tuỷ xương tự thân 68 3.2.1 Kết thu gom 68 3.2.2 Đặc điểm khối tế bào gốc đối tượng nghiên cứu 68 3.3 Kết phương pháp ghép tế bào gốc tủy xương 76 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 88 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 88 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 88 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 90 4.2 Đặc điểm kết thu gom khối tế bào gốc tuỷ xương 95 4.3 Kết phương pháp ghép tế bào gốc tuỷ xương 102 4.4 Hạn chế nghiên cứu 113 KẾT LUẬN 114 Đặc điểm kết thu gom khối tế bào gốc 114 Kết phương pháp ghép tế bào gốc tuỷ xương tự thân điều trị bệnh nhân xơ gan 114 KIẾN NGHỊ 116 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ ACLF Acute-on-chronic liver failure (Đợt cấp suy gan cấp tính) AFP α-fetoprotein ABMi Autologous bone marrow cell infusion (Truyền tế bào gốc tuỷ xương tự thân) BC Bạch cầu BMC Bone marrow cell (Tế bào tuỷ xương) BMSC Bone marrow stem cell (Tế bào gốc tuỷ xương) BN Bệnh nhân BMI Body Mass Index (Chỉ số khối thể) CD Cluster of differentiation (Cụm biệt hoá) 10 CEA Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư bào thai) 11 CT Computed tomography (Chụp cắt lớp vi tính) 12 cs cộng 13 DC Dendritic cells (Tế bào đuôi gai) 14 ĐM Động mạch 15 ES Embryonic stem (Tế bào gốc phôi thai) 16 ECM Extracellular matrix (Protein ngoại bào) 17 FHVP Free hepatic venous pressure (Áp lực tĩnh mạch gan tự do) 18 G-CSF Glanulocyte colony stimulating factor (Yếu tố kích thích dịng bạch cầu hạt) 19 Gran Granulocyte (Bạch cầu hạt) 20 HAI Histologic activity index (Chỉ số hoạt động mô học) 21 HC Hồng cầu 22 HSR Hepatorenal syndrome (Hội chứng gan thận) TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 23 HSC Hematopoietic stem cells (Tế bào gốc tạo máu) 24 HSCs Hepatic stellate cells (tế bào hình gan) 25 HST Huyết sắc tố 26 HE Hepatoencephalopathy (Bệnh não gan) 27 HCC Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) 28 HVPG Hepatic venous pressure gradient (Chênh áp tĩnh mạch gan) 29 HBV Hepatitis B virus (virus viêm gan B) 30 HCV Hepatitis C virus (virus viêm gan C) 31 iPS Induced pluripotent stem cells (Tế bào gốc vạn cảm ứng) 32 INR International normalized ratio (Chỉ số bình thường quốc tế) 33 IFN Interferon 34 MELD Model for End-Stage Liver Disease (Mơ hình bệnh gan giai đoạn cuối) 35 MRI Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ) 36 MNC Mononucleated cells (Tế bào đơn nhân) 37 MSC Mesenchymal stem cells (Tế bào gốc trung mô) 38 NK Natural killer cell (Tế bào diệt tự nhiên) 39 NIEC North Italian Endoscopic Club (Hội nội soi Bắc Ý) 40 SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome (Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống) 41 SBP Spontaneous bacterial peritonitis (viêm phúc mạc vi khuẩn tự phát) 42 TBG Tế bào gốc 43 TALTMC Tăng áp lực tĩnh mạch cửa 44 TBN Tế bào có nhân 45 TC Tiểu cầu TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 46 TM Tĩnh mạch 47 TMC Tĩnh mạch cửa 48 TMTQ Tĩnh mạch thực quản 49 TMPV Tĩnh mạch phình vị 50 TIPS Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (Tạo shunt cửa chủ gan qua tĩnh mạch cảnh) 51 XGCB Xơ gan bù 52 XGMB Xơ gan bù 53 XHTH Xuất huyết tiêu hoá 54 WHVP Wedged hepatic venous pressure (Áp lực tĩnh mạch gan bít) 55 VPMVK TP Viêm phúc mạc vi khuẩn tự phát DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Những marker bề mặt tế bào gốc tạo máu 29 2.1 Phân loại xơ gan theo thang điểm Child - Pugh 54 2.2 Điểm Knodell 56 2.3 Mức độ xơ hóa đánh giá theo thang điểm Knodell sửa đổi 57 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 61 3.2 Triệu chứng thực thể đối tượng nghiên cứu 63 3.3 Tiền sử đối tượng nghiên cứu 63 3.4 Đặc điểm công thức máu nhóm nghiên cứu 64 3.5 Xét nghiệm sinh hóa đối tượng nghiên cứu 65 3.6 Điểm xếp hạng xơ gan đối tượng nghiên cứu 66 3.7 Xét nghiệm marker ung thư đối tượng nghiên cứu 67 3.8 Đặc điểm hình ảnh nội soi kết đo HVPG 67 3.9 Đặc điểm dòng tế bào máu ngoại vi 68 3.10 Đặc điểm dòng tế bào tủy xương đối tượng nghiên cứu 69 3.11 Các số tế bào dịch tủy xương thu gom 70 3.12 Số lượng tế bào CD34+ dịch tủy xương thu gom 71 3.13 Hiệu loại tế bào Gran, hồng cầu, huyết sắc tố tiểu cầu 71 3.14 Tỷ lệ giữ lại tế bào tế bào đơn nhân, tế bào CD34+ 72 3.15 Các số tế bào khối tế bào gốc sản phẩm 72 3.16 Chỉ số tế bào CD34+ khối tế bào gốc thành phẩm 73 3.17 Số lượng tế bào CD34+ theo phân loại kết tuỷ đồ 73 3.18 Kết nuôi cấy cụm CFU-F từ khối tế bào gốc 74 Bảng Tên bảng Trang 3.19 Sự biến đổi enzyme AST, ALT, GGT theo thời gian 78 3.20 Thay đổi số huyết học theo thời gian 79 3.21 Thay đổi xét nghiệm chức gan theo nhóm tuổi 80 3.22 Sự thay đổi số số chức gan theo giới tính 81 3.23 Sự thay đổi điểm xếp hạng xơ gan HVPG theo thời gian 82 3.24 Thay đổi điểm MELD theo nhóm tuổi, giới tính 83 3.25 Thay đổi điểm mơ bệnh học nhóm nghiên cứu sau tháng 84 3.26 Thời gian sống thêm theo mơ hình Kaplan- Meier 85 3.27 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong theo nhóm phân loại xơ gan 86 4.1 Phân loại xơ gan theo METAVIR, HVPG lâm sàng 93 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1 Phân bố giới đối tượng nghiên cứu 61 3.2 Triệu chứng đối tượng nghiên cứu 62 3.3 Giai đoạn xơ gan theo BAVENO đối tượng nghiên cứu 66 3.4 Biến đổi albumin theo thời gian 76 3.5 Biến đổi bilirubin toàn phần theo thời gian 76 3.6 Biến đổi prothrombin theo thời gian 77 3.7 Biến đổi protein toàn phần theo thời gian 77 3.8 Mức độ cổ trướng thời điểm theo dõi 82 3.9 Phân loại xơ gan theo Child-Pugh thời điểm 83 3.10 Tỷ lệ tử vong theo thời gian theo dõi 87 122 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 Iredale J P (2007) Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ The Journal of clinical investigation 117(3): 539-548 Shrivastava S., Mukherjee A., Ray R., et al (2013) Hepatitis C virus induces interleukin-1β (IL-1β)/IL-18 in circulatory and resident liver macrophages Journal of virology 87(22): 12284-12290 Sica A., Invernizzi P., Mantovani A (2014) Macrophage plasticity and polarization in liver homeostasis and pathology Hepatology 59(5): 2034-2042 Friedman S L (1999) Cytokines and fibrogenesis Semin Liver Dis 19(2): 129-40 Duffield J S., Forbes S J., Constandinou C M., et al (2005) Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair The Journal of clinical investigation 115(1): 56-65 D'Amico G., Garcia-Tsao G., Pagliaro L (2006) Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies J Hepatol 44(1): 217-31 Pugh R N., Murray-Lyon I M., Dawson J L., et al (1973) Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices Br J Surg 60(8): 646-9 Mansour A., Watson W., Shayani V., et al (1997) Abdominal operations in patients with cirrhosis: still a major surgical challenge Surgery 122(4): 730-5; discussion 735-6 Kim W R., Biggins S W., Kremers W K., et al (2008) Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list N Engl J Med 359(10): 1018-26 Londono M C., Cardenas A., Guevara M., et al (2007) MELD score and serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation Gut 56(9): 1283-90 Salpeter S R., Luo E J., Malter D S., et al (2012) Systematic review of noncancer presentations with a median survival of months or less Am J Med 125(5): 512.e1-6 D’Amico G (Year), "Esophageal varices: from appearance to rupture; natural history and prognostic indicators" Portal Hypertension in the 21st Century Dordrecht: Springer Netherlands, 147-154 De Franchis R., Bosch J., Garcia-Tsao G., et al (2022) Baveno VII– Renewing consensus in portal hypertension Journal of hepatology 76(4): 959-974 Acevedo J., Fernandez J., Prado V., et al (2013) Relative adrenal insufficiency in decompensated cirrhosis: Relationship to short-term risk 123 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 of severe sepsis, hepatorenal syndrome, and death Hepatology 58(5): 1757-65 Fernandez J., Escorsell A., Zabalza M., et al (2006) Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis and septic shock: Effect of treatment with hydrocortisone on survival Hepatology 44(5): 1288-95 Gines P., Quintero E., Arroyo V., et al (1987) Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors Hepatology 7(1): 122-8 D'Amico G., Luca A (1997) Natural history Clinical-haemodynamic correlations Prediction of the risk of bleeding Bailliere's clinical gastroenterology 11(2): 243-256 Arvaniti V., D'Amico G., Fede G., et al (2010) Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis Gastroenterology 139(4): 1246-1256.e12565 Rimola A., García-Tsao G., Navasa M., et al (2000) Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document International Ascites Club Journal of hepatology 32(1): 142-153 Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices A prospective multicenter study (1988) N Engl J Med 319(15): 983-9 Garcia-Tsao G., Groszmann R J., Fisher R L., et al (1985) Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding Hepatology 5(3): 419-24 D'Amico G., De Franchis R., Cooperative Study G (2003) Upper digestive bleeding in cirrhosis Post-therapeutic outcome and prognostic indicators Hepatology (Baltimore, Md.) 38(3): 599-612 D'Amico G., Pagliaro L., Bosch J (1999) Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach Seminars in liver disease 19(4): 475-505 Garcia-Pagan J C., Caca K., Bureau C., et al (2010) Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding N Engl J Med 362(25): 2370-9 D'Amico G., Garcia-Pagan J C., Luca A., et al (2006) Hepatic vein pressure gradient reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis: a systematic review Gastroenterology 131(5): 1611-1624 D'Amico G., Pasta L., Madonia S., et al (2001) The incidence of esophageal varices in cirrhosis Gastroenterology 120(5): A2 Fattovich G., Stroffolini T., Zagni I., et al (2004) Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors Gastroenterology 127(5 Suppl 1): S35-S50 124 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 Ioannou G N., Splan M F., Weiss N S., et al (2007) Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 5(8): 938-945.e9454 Lok A S., Seeff L B., Morgan T R., et al (2009) Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis Crelated advanced liver disease Gastroenterology 136(1): 138-148 Moreau R., Arroyo V (2013) Acute-on-chronic liver failure: Is the definition ready for prime time? Clinical Liver Disease 2(3): 113-115 EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection (2012) J Hepatol 57(1): 167-85 Manolakopoulos S., Triantos C., Theodoropoulos J., et al (2009) Antiviral therapy reduces portal pressure in patients with cirrhosis due to HBeAg-negative chronic hepatitis B and significant portal hypertension J Hepatol 51(3): 468-74 Marcellin P., Gane E., Buti M., et al (2013) Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study Lancet 381(9865): 468-75 McHutchison J G., Everson G T., Gordon S C., et al (2009) Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype infection N Engl J Med 360(18): 1827-38 Poordad F., McCone J., Jr., Bacon B R., et al (2011) Boceprevir for untreated chronic HCV genotype infection N Engl J Med 364(13): 1195-206 Garcia-Pagan J C., Gracia-Sancho J., Bosch J (2012) Functional aspects on the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis J Hepatol 57(2): 458-61 Berzigotti A., Albillos A., Villanueva C., et al (2017) Effects of an intensive lifestyle intervention program on portal hypertension in patients with cirrhosis and obesity: The SportDiet study Hepatology 65(4): 1293-1305 de Franchis R (2010) Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension J Hepatol 53(4): 762-8 Gluud L L., Klingenberg S., Nikolova D., et al (2007) Banding ligation versus beta-blockers as primary prophylaxis in esophageal varices: systematic review of randomized trials Am J Gastroenterol 102(12): 2842-8; quiz 2841, 2849 Abraldes J G., Tarantino I., Turnes J., et al (2003) Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and longterm prognosis of cirrhosis Hepatology 37(4): 902-8 125 90 Abraldes J G., Rodriguez-Vilarrupla A., Graupera M., et al (2007) Simvastatin treatment improves liver sinusoidal endothelial dysfunction in CCl4 cirrhotic rats J Hepatol 46(6): 1040-6 91 El-Serag H B., Johnson M L., Hachem C., et al (2009) Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes Gastroenterology 136(5): 1601-8 92 Lewis J H., Mortensen M E., Zweig S., et al (2007) Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with wellcompensated chronic liver disease: Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial Hepatology 46(5): 1453-63 93 EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis (2010) J Hepatol 53(3): 397-417 94 Villanueva C., Albillos A., Genesca J., et al (2016) Development of hyperdynamic circulation and response to beta-blockers in compensated cirrhosis with portal hypertension Hepatology 63(1): 197-206 95 Tsochatzis E A., Bosch J., Burroughs A K (2014) Liver cirrhosis Lancet 383(9930): 1749-61 96 Cerini F., Vilaseca M., Lafoz E., et al (2016) Enoxaparin reduces hepatic vascular resistance and portal pressure in cirrhotic rats J Hepatol 64(4): 834-42 97 Vilaseca M., Garcia-Caldero H., Lafoz E., et al (2017) The anticoagulant rivaroxaban lowers portal hypertension in cirrhotic rats mainly by deactivating hepatic stellate cells Hepatology 65(6): 20312044 98 Moreau R., Elkrief L., Bureau C., et al (2018) Effects of Long-term Norfloxacin Therapy in Patients With Advanced Cirrhosis Gastroenterology 99 Caraceni P., Riggio O., Angeli P., et al (2017) Long-term albumin administration improves survival in patients with decompensated cirrhosis: final results of the “ANSWER” study Journal of Hepatology 66(1): S93 100 Zakrzewski W., Dobrzyński M., Szymonowicz M., et al (2019) Stem cells: past, present, and future Stem cell research & therapy 10(1): 122 101 Becker A J., Mc C E., Till J E (1963) Cytological demonstration of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse marrow cells Nature 197: 452-4 126 102 Schwartz S D., Hubschman J P., Heilwell G., et al (2012) Embryonic stem cell trials for macular degeneration: a preliminary report Lancet 379(9817): 713-20 103 Wang Z Z., Au P., Chen T., et al (2007) Endothelial cells derived from human embryonic stem cells form durable blood vessels in vivo Nat Biotechnol 25(3): 317-8 104 Huangfu D., Osafune K., Maehr R., et al (2008) Induction of pluripotent stem cells from primary human fibroblasts with only Oct4 and Sox2 Nat Biotechnol 26(11): 1269-75 105 Travlos G S (2006) Normal structure, function, and histology of the bone marrow Toxicol Pathol 34(5): 548-65 106 Gunsilius E., Gastl G., Petzer A L (2001) Hematopoietic stem cells Biomed Pharmacother 55(4): 186-94 107 Urbich C., Dimmeler S (2004) Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology Circ Res 95(4): 343-53 108 Pearce D J., Ridler C M., Simpson C., et al (2004) Multiparameter analysis of murine bone marrow side population cells Blood 103(7): 2541-6 109 Guidelines for the collection, processing and storage of human bone marrow and peripheral stem cells for transplantation Prepared by the BCSH Blood Transfusion Task Force (1994) Transfus Med 4(2): 16572 110 Bellantuono I (2004) Haemopoietic stem cells The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 36(4): 607-620 111 Brown J M., Weissman I L (2004) Progress and prospects in hematopoietic stem cell expansion and transplantation Exp Hematol 32(8): 693-5 112 Cohen Y., Nagler A (2004) Umbilical cord blood transplantation how, when and for whom? Blood Rev 18(3): 167-79 113 Sutherland D R., Anderson L., Keeney M., et al (1996) The ISHAGE guidelines for CD34+ cell determination by flow cytometry International Society of Hematotherapy and Graft Engineering J Hematother 5(3): 213-26 114 Mosaad Y M (2014) Hematopoietic stem cells: an overview Transfus Apher Sci 51(3): 68-82 115 Zheng J., Song C., Zhang C C (2011) A new chapter: hematopoietic stem cells are direct players in immunity Cell Biosci 1: 33 116 Zhang Z., Wang F.-S (2013) Stem cell therapies for liver failure and cirrhosis Journal of Hepatology 59(1): 183-185 117 Forbes S J., Newsome P N (2012) New horizons for stem cell therapy in liver disease Journal of hepatology 56(2): 496-499 127 118 Yu B., He Z.-Y., You P., et al (2013) Reprogramming fibroblasts into bipotential hepatic stem cells by defined factors Cell stem cell 13(3): 328-340 119 Tsuchiya A., Kojima Y., Ikarashi S., et al (2017) Clinical trials using mesenchymal stem cells in liver diseases and inflammatory bowel diseases Inflammation and Regeneration 37(1): 1-15 120 Terai S., Tsuchiya A (2017) Status of and candidates for cell therapy in liver cirrhosis: overcoming the “point of no return” in advanced liver cirrhosis Journal of Gastroenterology 52(2): 129-140 121 Kawata Y., Tsuchiya A., Seino S., et al (2019) Early injection of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cell after inflammation ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice through the induction of M2 macrophages and regulatory T cells Cell and tissue research 376(2): 257-271 122 Volarevic V., Gazdic M., Simovic Markovic B., et al (2017) Mesenchymal stem cell‐derived factors: Immuno‐modulatory effects and therapeutic potential Biofactors 43(5): 633-644 123 Lalu M M., McIntyre L., Pugliese C., et al (2012) Safe ty of cell therapy with mesenchymal stromal cells (safecell): A systematic review and meta-analysis of clinical trials PloS one 7(10): e47559 124 Watanabe Y., Tsuchiya A., Seino S., et al (2019) Mesenchymal stem cells and induced bone marrow-derived macrophages synergistically improve liver fibrosis in mice Stem cells translational medicine 8(3): 271-284 125 Uccelli A., Moretta L., Pistoia V (2008) Mesenchymal stem cells in health and disease Nature reviews immunology 8(9): 726-736 126 Terai S., Sakaida I (2011) Autologous bone marrow cell infusion therapy for liver cirrhosis patients J Hepatobiliary Pancreat Sci 18(1): 23-5 127 Zhang W., Teng M., Liu B., et al (2018) Repeated Autologous Bone Marrow Transfusion through Portal Vein for Treating Decompensated Liver Cirrhosis after Splenectomy Gastroenterology Research and Practice 2018: 4136082 128 Lin B L., Chen J F., Qiu W H., et al (2017) Allogeneic bone marrowderived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acuteon-chronic liver failure: A randomized controlled trial Hepatology 66(1): 209-219 129 Zhao L., Chen S., Shi X., et al (2018) A pooled analysis of mesenchymal stem cell-based therapy for liver disease Stem cell research & therapy 9(1): 1-13 128 130 Suk K T., Yoon J H., Kim M Y., et al (2016) Transplantation with autologous bone marrow ‐ derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase trial Hepatology 64(6): 2185-2197 131 Mohamadnejad M., Alimoghaddam K., Mohyeddin-Bonab M., et al (2007) Phase trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis Arch Iran Med 10(4): 459-66 132 Takami T., Terai S., Sakaida I (2012) Stem cell therapy in chronic liver disease Curr Opin Gastroenterol 28(3): 203-8 133 Việt NL L Đ., Hùng PM, Hà NTT, CS (2010) Kết bước đầu nghiên cứu thực nghiệm tế bào gốc điều trị bệnh nhân suy tim nặng sau nhồi máu tim cấp Tạp chí Tim mạch học Việt Nam 52: 53-63 134 Hà NTT K L., Bình N, CS (2009) Đánh giá hiệu qui trình bảo quản tế bào gốc máu ngoại vi thực bệnh viện TƯQĐ 108 Tạp chí nghiên cứu y học 64(5): 20-7 135 Cao Thỉ (2009) Nghiên cứu tác dụng giúp liền xương ghép tủy xương vào ổ gẫy hở hai xương cẳng chân bất động Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh 136 Khánh NM H N., Bình NT, CS (2007) Ghép tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị khớp giả thân xương chày Tạp chí Nghiên cứu Y học 51(4): 4-8 137 Trần Văn Bé (2004) Tình hình ghép tế bào gốc tạo máu Bệnh viện Huyết học Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh Tạp chí Y học Việt Nam 21-24 138 Dương Đình Toàn L T K (2014) Kết bước đầu điều trị thối hóa khớp gối nội soi tái tạo tổn thương sụn ghép khối tế bào gốc tủy xương tự thân Tạp chí Y - Dược học Quân 3-2014: 139 Peng L., Xie D Y., Lin B L., et al (2011) Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: short-term and long-term outcomes Hepatology 54(3): 8208 140 Friedlis M F., Centeno C J (2016) Performing a better bone marrow aspiration Physical Medicine and Rehabilitation Clinics 27(4): 919-939 141 Clarke E (2005) Culture of human and mouse mesenchymal cells Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 290: 173-186 142 Bannon M P., Heller S F., Rivera M (2011) Anatomic considerations for central venous cannulation Risk Manag Healthc Policy 4: 27-39 143 Bosch J., Garcia-Pagan J C., Berzigotti A., et al (2006) Measurement of portal pressure and its role in the management of chronic liver disease Semin Liver Dis 26(4): 348-62 129 144 The general rules for recording endoscopic findings on esophageal varices (1980) The Japanese journal of surgery 10(1): 84-87 145 Sarin S K., Lahoti D., Saxena S P., et al (1992) Prevalence, classification and natural history of gastric varices: a long-term followup study in 568 portal hypertension patients Hepatology (Baltimore, Md.) 16(6): 1343-1349 146 Child C G., Turcotte J G (1964) Surgery and portal hypertension Major Probl Clin Surg 1: 1-85 147 Arroyo V., Ginès P., Gerbes A L., et al (1996) Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis International Ascites Club Hepatology (Baltimore, Md.) 23(1): 164-176 148 Knodell R G., Ishak K G., Black W C., et al (1981) Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis Hepatology 1(5): 4315 149 Ishak K., Baptista A., Bianchi L., et al (1995) Histological grading and staging of chronic hepatitis J Hepatol 22(6): 696-9 150 Ferenci P., Lockwood A., Mullen K., et al (2002) Hepatic encephalopathy definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998 Hepatology 35(3): 71621 151 Marrero J A., Kulik L M., Sirlin C B., et al (2018) Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases Hepatology (Baltimore, Md.) 68(2): 723-750 152 Sharma P., Kumar A., Mehta V., et al (2007) Systemic and pulmonary hemodynamics in patients with non-cirrhotic portal fibrosis (NCPF) is similar to compensated cirrhosis Hepatol Int 1(1): 275-80 153 Fattovich G., Bortolotti F., Donato F (2008) Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors Journal of hepatology 48(2): 335-352 154 Lại Thanh T (2016) Nghiên cứu nồng độ B-type natriuretic peptide (BNP) huyết tương bệnh nhân xơ gan Child-Pugh B, C Luận văn thạc sỹ y học Học viện Quân y(2016) 155 Nguyễn Thị Mai H (2011), Nghiên cứu số MELD tiên lượng bệnh nhân xơ gan Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Y Hà Nội 156 Dương Quang H (2015), Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng, hình thái chức tim bệnh nhân xơ gan Luận án Tiến sĩ y học, Học viện Quân Y 130 157 Sajja K C., Mohan D P., Rockey D C (2014) Age and Ethnicity in Cirrhosis J Investig Med 62(7): pp.920-926 158 Nguyễn Hải G (2015) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, tình trạng rối loạn cương dương nồng độ testosterone máu bệnh nhân nam xơ gan Luận văn thạc sỹ y học Học viện quân y 159 Nguyễn Mạnh H (2012) Kết xử lý cấp cứu, dự phòng chảy máu vỡ tĩnh mạch thực quản vòng cao su qua nội soi với thuốc chẹn beta giao cảm không chọn lọc bệnh nhân xơ gan Luận án Tiến sỹ Y học Học viện quân y 160 Sarin S K., Lamba G S., Kumar M., et al (1999) Comparison of endoscopic ligation and propranolol for the primary prevention of variceal bleeding N Engl J Med 340(13): 988-93 161 Trần Văn H (2008), Nghiên cứu số yếu tố rối loạn đông cầm máu bệnh nhân xơ gan bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên Luận văn thạc sĩ y học, Đại học y dược Thái Nguyên 162 Trần Phạm C (2014), Nghiên cứu hiệu thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol dự phòng xuất huyết tát phát tác động lên bệnh dày tăng áp cửa Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y dược Huế 163 Jepsen P., Ott P., Andersen P K., et al (2010) Clinical course of alcoholic liver cirrhosis: a Danish population-based cohort study Hepatology 51(5): 1675-82 164 D'Amico G., Pasta L., Morabito A., et al (2014) Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients Aliment Pharmacol Ther 39(10): 1180-93 165 D'Amico G., Morabito A., Pagliaro L., et al (1986) Survival and prognostic indicators in compensated and decompensated cirrhosis Dig Dis Sci 31(5): 468-75 166 Albilllos A., Garcia-Tsao G (2011) Classification of cirrhosis: the clinical use of HVPG measurements Dis Markers 31(3): 121-8 167 D'Amico G., Morabito A., D'Amico M., et al (2018) New concepts on the clinical course and stratification of compensated and decompensated cirrhosis Hepatol Int 12(Suppl 1): 34-43 168 Sarin S K., Wadhawan M., Agarwal S R., et al (2005) Endoscopic variceal ligation plus propranolol versus endoscopic variceal ligation alone in primary prophylaxis of variceal bleeding Am J Gastroenterol 100(4): 797-804 169 Hernigou P., Poignard A., Beaujean F., et al (2005) Percutaneous autologous bone-marrow grafting for nonunions Influence of the number and concentration of progenitor cells The Journal of bone and joint surgery American volume 87(7): 1430-1437 131 170 Nguyễn Minh Hiếu, Nghiêm Thị Minh Châu, Nguyễn Khắc Hải Nghiên cứu tủy đồ 30 người Việt khỏe mạnh từ 27 - 48 tuổi Tạp chí Y học Việt Nam (2004): 302:4 171 Nguyễn Thị Thu Hà, Lý Tuấn Khải, Nguyễn Thanh Bình, cs Hiệu sử dụng tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị khớp giả, hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi kéo dài chi Tạp chí Y học Việt nam 405:8 172 Qamar A A., Grace N D (2009) Abnormal hematological indices in cirrhosis Canadian journal of gastroenterology = Journal canadien de gastroenterologie 23(6): 441-445 173 Lý Tuấn Khải N T T H., Trương Thị Minh Nguyệt cs Hình ảnh tế bào máu, tủy xương bệnh nhân khớp giả thân xương chày trước lấy tế bào gốc để điều trị Y Học Việt Nam., 344:5.(2008) 174 Chen J L., Hunt P., McElvain M., et al (1997) Osteoblast precursor cells are found in CD34+ cells from human bone marrow Stem cells (Dayton, Ohio) 15(5): 368-377 175 Đỗ Trung Phấn cs Kỹ thuật xét nghiệm huyết học truyền máu ứng dụng lâm sàng Nhà xuất Y học (2009) 176 Gangji V., Hauzeur J.-P., Matos C., et al (2004) Treatment of osteonecrosis of the femoral head with implantation of autologous bonemarrow cells A pilot study The Journal of bone and joint surgery American volume 86(6): 1153-1160 177 Mehta J., Singhal S., Gordon L., et al (2002) Cobe Spectra is superior to Fenwal CS 3000 Plus for collection of hematopoietic stem cells Bone marrow transplantation 29(7): 563-567 178 Hernández P., Cortina L., Artaza H., et al (2007) Autologous bonemarrow mononuclear cell implantation in patients with severe lower limb ischaemia: a comparison of using blood cell separator and Ficoll density gradient centrifugation Atherosclerosis 194(2): e52-e56 179 Friedenstein A J., Chailakhjan R K., Lalykina K S (1970) The development of fibroblast colonies in monolayer cultures of guinea-pig bone marrow and spleen cells Cell and tissue kinetics 3(4): 393-403 180 Gangji V., Hauzeur J.-P (2009) Cellular-based therapy for osteonecrosis The Orthopedic clinics of North America 40(2): 213-221 181 Sakaida I., Terai S., Yamamoto N., et al (2004) Transplantation of bone marrow cells reduces CCl4-induced liver fibrosis in mice Hepatology 40(6): 1304-11 182 Lyra A C., Soares M B., da Silva L F., et al (2007) Feasibility and safety of autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in patients with advanced chronic liver disease World J Gastroenterol 13(7): 1067-73 132 183 Zhang D (2017) A clinical study of bone mesenchymal stem cells for the treatment of hepatic fibrosis induced by hepatolenticular degeneration Genet Mol Res 16(1) 184 Liu B., Cheng M., Lang L., et al (2021) Autologous Bone Marrow Cell Infusion for the Treatment of Decompensated Liver Cirrhosis Patients With Type Diabetes Mellitus Frontiers in Physiology 12 185 Suk K T., Yoon J H., Kim M Y., et al (2016) Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase trial Hepatology 64(6): 2185-2197 186 Kamath P S., Wiesner R H., Malinchoc M., et al (2001) A model to predict survival in patients with end-stage liver disease Hepatology 33(2): 464-70 187 Durand F., Valla D (2005) Assessment of the prognosis of cirrhosis: Child-Pugh versus MELD J Hepatol 42 Suppl(1): S100-7 188 Xu W X., He H L., Pan S W., et al (2019) Combination Treatments of Plasma Exchange and Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Patients with Hepatitis B Virus-Related Acute-onChronic Liver Failure: A Clinical Trial in China Stem Cells Int 2019: 4130757 189 Huo T I., Wu J C., Lin H C., et al (2005) Evaluation of the increase in model for end-stage liver disease (DeltaMELD) score over time as a prognostic predictor in patients with advanced cirrhosis: risk factor analysis and comparison with initial MELD and Child-Turcotte-Pugh score J Hepatol 42(6): 826-32 190 Merion R M., Schaubel D E., Dykstra D M., et al (2005) The survival benefit of liver transplantation Am J Transplant 5(2): 307-13 191 Jang Y O., Kim Y J., Baik S K., et al (2014) Histological improvement following administration of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: a pilot study Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 34(1): 33-41 192 Esmaeilzadeh A., Ommati H., Kooshyar M M., et al (2019) Autologous Bone Marrow Stem Cell Transplantation in Liver Cirrhosis after Correcting Nutritional Anomalies, A Controlled Clinical Study Cell J 21(3): 268-273 193 Das K., Das K., Datta S., et al (2010) Course of disease and survival after onset of decompensation in hepatitis B virus-related cirrhosis Liver Int 30(7): 1033-42 194 Foreman M G., Mannino D M., Moss M (2003) Cirrhosis as a risk factor for sepsis and death: analysis of the National Hospital Discharge Survey Chest 124(3): 1016-20 133 195 Wong F., Bernardi M., Balk R., et al (2005) Sepsis in cirrhosis: report on the 7th meeting of the International Ascites Club Gut 54(5): 718725 196 Zipprich A., Garcia‐Tsao G., Rogowski S., et al (2012) Prognostic indicators of survival in patients with compensated and decompensated cirrhosis Liver International 32(9): 1407-1414 197 Zekri A R., Salama H., Medhat E., et al (2015) The impact of repeated autologous infusion of haematopoietic stem cells in patients with liver insufficiency Stem Cell Res Ther 6: 118 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y ĐÀO TRƯỜNG GIANG BỘ QUỐC PHÒNG 134 NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TUỶ XƯƠNG TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ GAN Ngành Mã số : Nội khoa : 97 20 107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Trần Việt Tú GS TS Mai Hồng Bàng HÀ NỘI- 2023 LOAN LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi với hướng dẫn khoa học thểđoan cán dẫn.đề tài luận án phần số liệu Tôi xintậpcam số hướng liệu kết luận án trung thực côngtếbốbào phần đề tàiCác nghiên cứu nêu Cấptrong nhà nước có tên: “Nghiên cứuđược sử dụng gốc tự bàiđiều báo trị khoa Luậnbù”, án chưa công bố Kết Nếu có điều thân xơ học gan mã sốtừng ĐTĐL.CN-45/15 đề tài sai tôilàxin hoànquả toàn chịu trách nhiệm thành nghiên cứu tập thể mà tơi thành viên Tơi Chủ nhiệm đề tài toàn thành viên nhóm nghiên cứu Tác giảán để bảo vệ lấy tiến đồng ý cho phép sử dụng đề tài vào luận sĩ Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình khác (ký tên) Họ vàTác têngiả tác giả Đào Trường Giang