Thiết kế, sàng lọc và tổng hợp một số dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất dựa trên các tính toán hóa lượng tử kết hợp phương pháp mô hình hóa qspr

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGUYỄN MINH QUANG THIẾT KẾ, SÀNG LỌC VÀ TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT THIOSEMICARBAZONE VÀ PHỨC CHẤT DỰA TRÊN CÁC TÍNH TỐN HĨA LƯỢNG TỬ KẾT HỢP PHƯƠNG PHÁP MƠ HÌNH HĨA QSPR Ngành: Hóa lý thuyết hóa lý Mã số: 944.01.19 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Văn Tất TS Trần Xuân Mậu HUẾ – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi tên Nguyễn Minh Quang, nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa lý thuyết hóa lý Trường Đại học Khoa học – Đại học Huế Tôi xin cam đoan rằng:  Những kết nghiên cứu trình bày luận án cơng trình riêng tơi hướng dẫn PGS.TS Phạm Văn Tất TS Trần Xuân Mậu  Những kết nghiên cứu tác giả khác số liệu sử dụng luận văn có trích dẫn đầy đủ Tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm nghiên cứu NCS Nguyễn Minh Quang ii LỜI CÁM ƠN Để hồn thành luận án, trước tiên, tơi xin chân thành cám ơn hỗ trợ tài chính, giúp đỡ công việc tạo điều kiện thuận lợi nghiên cứu thực nghiệm từ lãnh đạo Trường Đại học Cơng nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh Ban chủ nhiệm Khoa Cơng nghệ hóa học – Trường Đại học Cơng nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh bạn bè đồng nghiệp giúp đỡ suốt thời gian thực luận án Tôi xin gửi lời cám ơn đến lãnh đạo cấp Trường Đại học Khoa học, Đại học Huế tạo điều kiện thuận lợi thời gian theo học trường Tơi xin chân thành bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Phạm Văn Tất TS Trần Xuân Mậu truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu tạo điều kiện thuận lợi để hồn thành luận án Bên cạnh đó, Tơi xin gửi lời cám ơn chân thành đến GS.TS Trần Thái Hòa, GS.TS Đinh Quang Khiếu tập thể giảng viên Trường Đại học Khoa học – Đại học Huế giúp đỡ thời gian qua Tôi xin gửi lời cám ơn đến GS James Stewart hỗ trợ cung cấp miễn phí phần mềm MOPAC2016 với license đến nguyenminhquang@iuh.edu.vn phiên Version 17.240W 64BITS Tôi xin gửi lời cám ơn đến TS Trần Nguyễn Minh Ân bạn học viên cao học, bạn sinh viên Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh giúp đỡ suốt q trình thực nghiệm tổng hợp luận án Cuối cùng, Tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè ln bên cạnh ủng hộ, tạo điều kiện thuận lợi chỗ dựa vững tinh thần để vượt qua khó khăn, vững tin hồn thành luận án Tuy luận án hoàn thành chắn cịn hạn chế thiếu sót, đó, Tơi mong nhận đóng góp, chỉnh sửa để luận án hoàn thiện đầy đủ Một lần xin chân thành cảm ơn đơn vị cá nhân giúp đỡ NCS Nguyễn Minh Quang iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ii LỜI CÁM ƠN iii BẢNG VIẾT TẮT xi DANH MỤC CÁC BIỂU, BẢNG xvi DANH MỤC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ xxi ĐẶT VẤN ĐỀ xxxi CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 THIOSEMICARBAZONE VÀ PHỨC CHẤT 1.1.1 Dẫn xuất thiosemicarbazone 1.1.2 Phức chất thiosemicarbazone với ion kim loại 1.1.3 Hằng số bền phức 1.1.3.1 Khái quát số bền 1.1.3.2 Yếu tố ảnh hưởng lên số bền 1.1.3.3 Phương pháp xác định số bền 1.2 LÝ THUYẾT QSPR 1.2.1 Giới thiệu 1.2.1.1 Khái qt phương pháp mơ hình hóa QSPR 1.2.1.2 Nguyên lý phát triển mô hình QSPR 1.2.1.3 Kỹ thuật phát triển mơ hình QSPR 1.2.1.4 Những ưu điểm từ mơ hình hóa QSPR 1.2.1.5 Ứng dụng kỹ thuật mơ hình hóa QSPR 1.2.2 Xây dựng liệu 1.2.2.1 Bộ mô tả phân tử 1.2.2.2 Phân chia liệu 11 1.2.3 Mô hình tốn học giải thuật 13 1.2.3.1 Hồi quy tuyến tính bội 13 1.2.3.2 Hồi quy bình phương tối thiểu riêng phần 13 1.2.3.3 Hồi quy thành phần 14 iv 1.2.3.4 Mạng thần kinh nhân tạo 15 1.2.3.5 Máy học véctơ hỗ trợ 18 1.2.3.6 Giải thuật di truyền 21 1.2.4 Đánh giá mơ hình QSPR 22 1.2.4.1 Chỉ số thống kê đánh giá mơ hình 22 1.2.4.2 Miền ứng dụng quan sát ngoại biên 24 1.2.4.3 Chỉ số đánh giá phần đóng góp biến số 25 1.2.4.4 Sai số mơ hình dự đốn 26 1.2.4.5 Phân tích ANOVA 26 1.3 TÍNH TỐN LƯỢNG TỬ 27 1.3.1 Cơ học phân tử 28 1.3.2 Cơ học lượng tử 28 1.3.2.1 Phương trình sóng Schrưdinger 28 1.3.2.2 Phương pháp bán thực nghiệm 28 1.4 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM TỔNG HỢP 32 1.4.1 Phương pháp tách chất 32 1.4.1.1 Sắc ký mỏng 32 1.4.1.2 Sắc ký cột 33 1.4.1.3 Phương pháp cô quay 33 1.4.2 Phương pháp xác định cấu trúc 34 1.4.2.1 Phổ hấp thụ hồng ngoại 34 1.4.2.2 Phổ tán xạ lượng tia X 35 1.4.2.3 Phổ khối lượng 36 1.4.2.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 37 1.4.3 Phương pháp xác định công thức phức 39 1.4.3.1 Phương pháp trắc quang 39 1.4.3.2 Phương pháp Job 40 1.4.3.3 Phương pháp tỷ lệ mol 40 CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 42 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 42 v 2.1.2 Nội dung nghiên cứu 42 2.1.3 Sơ đồ nghiên cứu tổng quát 43 2.2 CƠNG CỤ, HĨA CHẤT VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 43 2.2.1 Dữ liệu phần mềm 43 2.2.2 Hóa chất, dụng cụ thiết bị 45 2.3 XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSPR 47 2.3.1 Tính tốn sàng lọc liệu 47 2.3.1.1 Thu thập liệu thực nghiệm ban đầu 47 2.3.1.2 Tối ưu hóa cấu trúc 47 2.3.1.3 Sàng lọc liệu 48 2.3.2 Phương pháp xây dựng mơ hình QSPR 48 2.3.2.1 Mơ hình hồi quy tuyến tính 49 2.3.2.2 Mơ hình phi tuyến 50 2.3.3 Đánh giá mơ hình 51 2.3.3.1 Đánh giá chéo 52 2.3.3.2 Đánh giá ngoại 52 2.3.3.3 Đánh giá miền ứng dụng quan sát ngoại biên 53 2.3.3.4 Đánh giá so sánh mơ hình 53 2.4 THIẾT KẾ HỢP CHẤT MỚI 53 2.4.1 Lựa chọn đối tượng thiết kế 53 2.4.2 Thiết kế dẫn xuất thiosemicarbazone phức chất 54 2.5 DỰ BÁO HẰNG SỐ BỀN VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG HÌNH THÀNH CỦA LIGAND VÀ PHỨC CHẤT MỚI 54 2.5.1 Dự báo số bền phức chất 54 2.5.2 Phân tích cấu dạng ligand phức chất 55 2.5.2.1 Lựa chọn ligand ion kim loại nghiên cứu 55 2.5.2.2 Phân tích tìm kiếm cấu dạng bền ligand phức chất 56 2.6 TỔNG HỢP LIGAND VÀ PHỨC CHẤT 57 2.6.1 Tổng hợp BEPT BECT 57 2.6.2 Tổng hợp phức chất 58 2.7 XÁC ĐỊNH HẰNG SỐ BỀN CỦA PHỨC CHẤT 59 vi 2.7.1 Khảo sát công thức phức 59 2.7.2 Xác định số bền 59 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 61 3.1 XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSPR 61 3.1.1 Tính tốn sàng lọc liệu 61 3.1.1.1 Dữ liệu thực nghiệm ban đầu 61 3.1.1.2 Tối ưu hóa cấu trúc 61 3.1.1.3 Sàng lọc liệu 63 3.1.2 Mơ hình QSPR đánh giá mơ hình 64 3.1.2.1 Mơ hình QSPR phức chất ML 64 3.1.2.2 Mơ hình QSPR phức chất ML2 89 3.2 THIẾT KẾ HỢP CHẤT MỚI 93 3.2.1 Thiết kế dẫn xuất thiosemicarbazone 93 3.2.2 Thiết kế phức chất 93 3.3 DỰ ĐOÁN HẰNG SỐ BỀN VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG HÌNH THÀNH CỦA CÁC LIGAND VÀ PHỨC CHẤT THIẾT KẾ MỚI 94 3.3.1 Phức chất ML 94 3.3.1.1 Kết dự báo mơ hình nhóm liệu 94 3.3.1.2 Kết dự báo mơ hình nhóm liệu 97 3.3.2 Phức chất ML2 97 3.3.2.1 Kết dự báo mơ hình nhóm liệu 97 3.3.2.2 Kết dự báo mơ hình nhóm liệu 98 3.3.3 Phân tích cấu dạng bền 98 3.3.3.1 Cấu dạng bền BEPT BECT 98 3.3.3.2 Đánh giá khả tạo phức tính tốn lượng tử 100 3.4 TỔNG HỢP LIGAND VÀ PHỨC CHẤT 103 3.4.1 Tổng hợp BEPT phức Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT 103 3.4.1.1 Giai đoạn ethyl hóa phenothiazine 103 3.4.1.2 Giai đoạn carbonyl hóa ethyl phenothiazine 103 3.4.1.3 Giai đoạn brom hóa carbonyl phenothiazine 104 3.4.1.4 Giai đoạn tổng hợp BEPT 104 vii 3.4.1.5 Giai đoạn tổng hợp phức Ni(II)-BEPT Cd(II)-BEPT 104 3.4.2 Tổng hợp BECT phức Cu(II)-BECT, Zn(II)-BECT 104 3.4.2.1 Giai đoạn ethyl hóa carbazole 104 3.4.2.2 Giai đoạn carbonyl hóa ethyl carbazole 105 3.4.2.3 Giai đoạn brom hóa carbonyl carbazole 105 3.4.2.4 Giai đoạn tổng hợp BECT 105 3.4.2.5 Giai đoạn tổng hợp phức Cu(II)-BECT Zn(II)-BECT 105 3.4.3 Xác định cấu trúc ligand phức chất 105 3.4.3.1 Cấu trúc BEPT 105 3.4.3.2 Cấu trúc phức chất Cd(II)-BEPT 107 3.4.3.3 Cấu trúc phức chất Ni(II)-BEPT 110 3.4.3.4 Cấu trúc BECT 112 3.4.3.5 Cấu trúc phức Cu(II)-BECT 114 3.4.3.6 Cấu trúc phức Zn(II)-BECT 116 3.5 XÁC ĐỊNH HẰNG SỐ BỀN CỦA PHỨC VÀ ĐÁNH GIÁ MƠ HÌNH 117 3.5.1 Phức chất Ni(II)-BEPT Cd(II)-BEPT 117 3.5.1.1 Khảo sát thăm dò 117 3.5.1.2 Phức chất Cd(II)-BEPT 118 3.5.1.3 Phức chất Ni(II)-BEPT 122 3.5.1.4 Hằng số bền phức Cd(II)/Ni(II)-BEPT đánh giá mơ hình 125 3.5.2 Phức chất Cu(II)-BECT Zn(II)-BECT 126 3.5.2.1 Khảo sát thăm dò 126 3.5.2.2 Phức chất Cu(II)-BECT 127 3.5.2.3 Phức chất Zn(II)-BECT 130 3.5.2.4 Hằng số bền phức Cu(II)/Zn(II)-BECT đánh giá mơ hình 133 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 135 DANH MỤC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CƠNG BỐ 138 TÀI LIỆU THAM KHẢO 141 PHỤ LỤC Phụ lục Mơ tả tham số 2D mơ hình Phụ lục Mơ tả tham số 3D mơ hình 14 viii Phụ lục Các thuật ngữ lượng tính tổng lượng MM 17 Phụ lục Dữ liệu thực nghiệm ligand phức nghiên cứu 19 Phụ lục Dữ liệu thực nghiệm phức ML 37 Phụ lục Dữ liệu thực nghiệm phức ML2 66 Phụ lục Thiết kế dẫn xuất thiosemicarbazone 73 Phụ lục Thiết kế phức chất kết dự báo 77 Phụ lục Quy trình tổng hợp BEPT phức chất Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT qua giai đoạn 93 Phụ lục 10 Quy trình tổng hợp BECT phức chất Cu(II)-BECT, Zn(II)BECT qua giai đoạn 101 Phụ lục 11 Phổ FT-IR BEPT tiền chất trước 109 Phụ lục 12 Phổ 1H-NMR kết phân tích BEPT 111 Phụ lục 13 Phổ 13C-NMR, DEPT kết phân tích BEPT 115 Phụ lục 14 Phổ HR-MS BEPT 121 Phụ lục 15 Phổ FT-IR Cd(II)-BEPT 122 Phụ lục 16 Phổ 1H-NMR kết phân tích Cd(II)-BEPT 123 Phụ lục 17 Phổ 1C-NMR, DEPT kết phân tích Cd(II)-BEPT 129 Phụ lục 18 Phổ HSQC HMBC kết phân tích Cd(II)-BEPT 136 Phụ lục 19 Phổ HR-MS Cd(II)-BEPT 150 Phụ lục 20 Phổ EDX SEM Cd(II)-BEPT 151 Phụ lục 21 Phổ FT-IR Ni(II)-BEPT 153 Phụ lục 22 Phổ 1H-NMR kết phân tích Ni(II)-BEPT 154 Phụ lục 23 Phổ 13C-NMR phức chất Ni(II)-BEPT 160 Phụ lục 24 Phổ HSQC HMBC kết phân tích Ni(II)-BEPT 167 Phụ lục 25 Phổ HR-MS Ni(II)-BEPT 181 Phụ lục 26 Phổ EDX SEM Ni(II)-BEPT 182 Phụ lục 27 Phổ FT-IR BECT tiền chất trước 184 Phụ lục 28 Phổ 1H-NMR kết phân tích BECT 186 Phụ lục 29 Phổ 13C-NMR kết phân tích BECT 190 Phụ lục 30 Phổ HR-MS BECT 196 Phụ lục 31 Phổ FT-IR Cu(II)-BECT 197 ix Phụ lục 32 Phổ 1H-NMR kết phân tích Cu(II)-BECT 198 Phụ lục 33 Phổ 1C-NMR kết phân tích Cu(II)-BECT 206 Phụ lục 34 Phổ HSQC HMBC kết phân tích Cu(II)-BECT 212 Phụ lục 35 Phổ HR-MS Cu(II)-BECT 225 Phụ lục 36 Phổ FT-IR Zn(II)-BECT 226 Phụ lục 37 Phổ 1H-NMR kết phân tích Zn(II)-BECT 227 Phụ lục 38 Phổ 1C-NMR kết phân tích Zn(II)-BECT 235 Phụ lục 39 Phổ HSQC HMBC kết phân tích Zn(II)-BECT 241 Phụ lục 40 Phổ HR-MS Zn(II)-BECT 261 Phụ lục 41 Kết khảo sát công thức phức chất Cd(II)/Ni(II)-BEPT 262 Phụ lục 42 Kết khảo sát công thức phức chất Cu(II)/Zn(II)-BECT 270 Phụ lục 43 Kết tính tốn số bền 278 x 2.3 XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSPR 2.3.1 Tính tốn sàng lọc liệu Q trình tính tốn sàng lọc liệu theo bước mơ tả Hình 2.3: Loại bỏ cấu trúc khơng phù hợp Dữ liệu thực nghiệm Tham số thực nghiệm logβ – Biến mơ tả Tối ưu hóa cấu trúc Tham số lượng tử Sàng lọc liệu Tính mơ tả phân tử Tham số cấu trúc Phân chia liệu Hình 2.3 Sơ đồ tính tốn sàng lọc liệu 2.3.1.1 Thu thập liệu thực nghiệm ban đầu Lựa chọn liệu nghiên cứu bước nghiên cứu QSPR Trong đề tài này, thu thập liệu từ thực nghiệm hai phức ML ML2 khung cấu trúc dẫn xuất thiosemicarbazone với ion kim loại khác từ cơng trình nghiên cứu qua báo cơng bố tạp chí uy tín 2.3.1.2 Tối ưu hóa cấu trúc Q trình tối ưu hóa thực qua hai bước Thứ nhất, phức tối ưu hóa phương pháp MM với trường lực MM+ dùng cho hợp chất có nguồn gốc hữu công cụ HyperChem 8.0.6 [66] Phức MLn Thiết kế cấu trúc 2D MM QM Chọn giải thuật Steepest Descent Fleetcher - Reesves Tính tốn lượng tử Polak – Ribiere Block-diagonal Newton-Raphson Kết QM Tối ưu hóa MM Cấu trúc tối ưu Kết MM Giải thuật Gradient Năng lượng Tham số lượng tử HOMO, LUMO, Dipole 47 Hình 2.4 Sơ đồ nghiên cứu cấu trúc theo phương pháp MM QM Bốn giải thuật khảo sát để tìm giải thuật tối ưu gồm Steepest Descent, Fleetcher-Reesves, Polak-Ribiere Block-diagonal Newton-Raphson Sau đó, phức chất tiếp tục tối ưu hóa cấu trúc học lượng tử (QM) theo phương pháp bán thực nghiệm với phiên PM7 PM7/sparkle cơng cụ MOPAC2016 [143] thơng qua việc thiết lập tính tốn lượng tử phần mềm Avogradro V1.2.0 [23] (Hình 2.4) 2.3.1.3 Sàng lọc liệu Kiểm tra cấu trúc phức chất sau tối ưu hóa học lượng tử Những cấu trúc bị lỗi so với khung cấu trúc ML/ML2 thiết kế ban đầu bị loại khỏi liệu nghiên cứu Tính tốn lượng tử đưa kết chứa tập tin liệu định dạng notepad (*.arc; *.out; *.aux) Truy xuất tập tin liệu thu nhận tham số điện tích nguyên tử vị trí khung cấu trúc phân tử tham số hóa lý HOMO, LUMO, lượng tổng, nhiệt tạo thành, mô men lưỡng cực… Tiếp đến, sử dụng cấu trúc tối ưu phức chất để tiến hành tính tốn mơ tả cấu trúc phân tử hệ thống QSARIS V1.1 [66] Kết phép tính trả hàng loạt tham số mô tả tương ứng với phức chất ML/ML2 ban đầu đưa vào với giá trị số bền logβpq tương ứng nhận từ thực nghiệm Tiến hành sàng lọc, loại bỏ biến mô tả không phù hợp, kết hợp tham số lượng tử tham số từ điều kiện thực nghiệm tạo phức thu thập tạo liệu Không thể sử dụng liệu vừa thu để xây dựng mơ hình, nên cần sử dụng hai phương pháp trình bày k-means AHC để chia liệu thành liệu phù hợp Các liệu sử dụng để mô hình hóa QSPR 2.3.2 Phương pháp xây dựng mơ hình QSPR Q trình xây dựng mơ hình QSPR bắt đầu phương pháp MLR Phương pháp cho mơ hình với biến mơ tả Sử dụng biến làm biến đầu vào để xây dựng mơ hình hồi quy khác PLSR, PCR mơ hình phi tuyến có ANN SVR Một số cơng trình cơng bố sử dụng hai phương pháp Trình tự xây dựng mơ hình trình bày Hình 2.5 48 Bộ liệu Giải thuật GA XLSTAT2016 Sàng lọc biến Nhóm hồi quy tuyến tính Regression 2008 Xây dựng QSPR MLR Nhóm phi tuyến XLSTAT2016 Xây dựng QSPRPLS Xây dựng QSPRPCR Matlab2016 Xây dựng QSPRANN Weka 3.9 Xây dựng QSPRSVR Hình 2.5 Trình tự xây dựng mơ hình QSPR kèm cơng cụ nghiên cứu 2.3.2.1 Mơ hình hồi quy tuyến tính Phương pháp hồi quy tuyến tính bao gồm MLR, PLSR PCR, MLR ln xây dựng tất nghiên cứu Tập liệu chia thành nhóm luyện (80%) nhóm đánh giá (20%) Khó khăn lớn q trình xây dựng lựa chọn biến Trong nghiên cứu này, việc lựa chọn biến dựa vào công cụ XLSTAT2016 [155] giải thuật di truyền (GA) Sau đó, q trình xây dựng mơ hình sử dụng kỹ thuật hồi quy chuyển tiếp (forward) loại bỏ dần (back-elimination) công cụ Regression [140] Bên cạnh đó, giải thuật di duyền (GA) sử dụng để lựa chọn biến xây dựng mơ hình Các biến đưa vào mơ hình đánh giá thông qua hệ số tương quan Pearson R, giá trị P t-test Số biến đưa vào mơ hình kiểm sốt thơng qua thay đổi có ý nghĩa số đánh giá mơ hình cho phù hợp R2train, R2adj, MSE (hay SE, RMSE), Q2LOO, Fstat, PRESS Phương pháp PLSR sử dụng đại lượng thống kê tích lũy để đánh giá lựa chọn biến phụ thuộc biến độc lập Q2cum, Q2Ycum Q2Xcum Ngồi ra, cịn sử dụng VIP để đánh giá tầm ảnh hưởng biến mơ hình Đối với phương pháp PCR ngồi đại lượng sử dụng kỹ thuật phân tích thành phần PCA để sàng lọc biến sử dụng đại lượng thống kê phương sai giải thích để giải thích ý nghĩa biến mơ hình Hai phương pháp PLSR PCR xây dựng công cụ XLSTAT2016 [155] Các tham số sử dụng giải thuật bao gồm kích thước quần thể ban đầu, xác suất cho biến đưa vào giải pháp, lựa chọn xếp hạng tuyến tính với kích thước Toumant, xác suất giao phối, giao điểm điểm với số có bố 49 mẹ xác suất đột biến đồng Trong q trình chọn mơ tả, cần thiết cập nhật dân số với số lượng tất tạo thay xấu giải pháp tốt Hàm tối ưu Friedman với dung sai số lượng hệ tối đa cần thiết lập tính tốn Thuật toán di truyền tập trung vào điểm sau:  Xóa mơ tả có giá trị mơ tả có độ lệch chuẩn nhỏ 0,05  Xóa mơ tả với hệ số Pearson 0,75  Cuối cùng, kỹ thuật hồi quy tuyến tính đa biến sử dụng để loại bỏ mô tả có ảnh hưởng khơng đáng kể đến khả dự đốn mơ hình QSPR 2.3.2.2 Mơ hình phi tuyến a Mơ hình ANN Tập liệu xây dựng mơ hình ANN với biến đầu vào nhận kết từ mơ hình MLR việc chia liệu phụ thuộc vào công cụ sử dụng Hai cơng cụ phát triển mơ hình mạng, VisualGeneDeveloper 1.7 [74] Matlab 2016 [94] Đối với công cụ VisualGeneDeveloper 1.7, việc chia tập liệu hoàn toàn giống q trình xây dựng mơ hình MLR Tuy nhiên, phần mềm Matlab 2016, sử dụng công cụ ‘nntools’ để luyện mạng tập liệu trường hợp chia thành ba tập liệu nhỏ bao gồm tập luyện (6070%), tập đánh giá chéo (20%) tập kiểm tra (2010%) [94] Đồng thời, sử dụng tập liệu ngoại độc lập để đánh giá ngoại mơ hình Trong nghiên cứu này, mạng ANN luyện theo hình thái mạng truyền thẳng nhiều lớp (MLR) với giải thuật lan truyền ngược Kiến trúc mạng sử dụng bao gồm ba lớp I(m)-HL(n)-O(k), hàm truyền sử dụng bao gồm hai hàm phổ biến hàm sigmoid hyperbolic tangent sigmoid Kỹ thuật luyện mạng theo bước sau:  Chuẩn bị tập liệu: chuẩn hóa tập liệu chia tập liệu;  Khảo sát kiến trúc mạng: lựa chọn kiến trúc mạng để luyện;  Lựa chọn thông số luyện mạng: hàm truyền, quán tính, tốc độ học, hàm mục tiêu hội tụ  Luyện mạng kết hợp tập liệu đánh giá ngoại tập liệu cho hợp chất thiết kế (nếu có);  Đánh giá hiệu mạng qua các tham số hồi quy R2train, Q2CV, Q2test 50 b Mơ hình SVR Quy trình mơ hình hóa SVR trình bày Hình 2.6 [98], mơ tả chuỗi bước cho mơ hình hóa SVR Các biến đầu vào lấy kết mơ hình xây dựng theo phương pháp MLR Đầu tiên, tập liệu bao gồm tham số phụ thuộc (đầu ra/mục tiêu) tham số đầu vào độc lập chuẩn hóa Bộ liệu chuẩn hóa chia ngẫu nhiên thành tập luyện (80%) tập kiểm tra (20%) Lựa chọn hàm hạt nhân thích hợp khác hàm tuyến tính, hàm đa thức, hàm xuyên tâm Sau đó, tối ưu hóa tham số siêu mơ hình (C, ) tham số hạt nhân () kèm theo đánh giá chéo Cuối cùng, mơ hình SVR phát triển cách sử dụng tham số tối ưu, kết thu giá trị dự đoán liệu thực nghiệm Hiệu suất mơ hình SVR đánh giá dựa thông số thống kê tương tự phương pháp khác trình bày cụ thể phần Mơ hình SVR xây dựng công cụ Weka 3.9 [154] Dữ liệu đầu vào Chuẩn hóa liệu Tập kiểm tra (20%) Tập luyện (80%) Chọn hàm hạt nhân Tối ưu hóa tham số mơ hình có đánh giá chéo Mơ hình SVR với tham số tối ưu Kết dự đoán tập luyện Kết dự đốn tập kiểm tra Kết Hình 2.6 Sơ đồ xây dựng mơ hình SVR 2.3.3 Đánh giá mơ hình Đánh giá phần khơng thể thiếu q trình phát triển mơ hình QSPR với mục đích xác minh khả dự đốn mơ hình Đánh giá mơ hình 51 thực theo hai bước gồm chia liệu phân tích thống kê Ngồi phù hợp, cần thiết để xác định miền ứng dụng AD quan sát ngoại biên Để đánh giá mơ hình, tập liệu ban đầu dùng xây dựng mơ hình chia thành tập luyện tập đánh giá ngoại hay tập kiểm tra Tập luyện chia thành tập hiệu chỉnh hay tập luyện tập đánh giá nội Tập hiệu chuẩn nhằm hiệu chỉnh hệ số mơ hình với đại lượng thống kê tốt Tập đánh giá nội sử dụng để đánh giá nội với kỹ thuật đánh giá chéo (CV) mơ hình phát triển tập hiệu chuẩn Giai đoạn đánh giá mô tả Hình 2.7 Đánh giá mơ hình QSPR Đánh giá nội (tập luyện) Đánh giá ngoại (tập kiểm tra) R2 LOO-CV (Q2LOO) LMO-CV (Q2LMO) Miền ứng dụng quan sát ngoại biên R2 dự đoán ( Ri2  R02 ) / Ri2 ( Ri2  R02 ) / R 'i2 Đòn bẩy h Khoảng cách Cook SDR Hình 2.7 Các giai đoạn khác đánh giá mơ hình 2.3.3.1 Đánh giá chéo Đánh giá chéo (CV) hay gọi đánh giá nội thực tập luyện trình xây dựng mơ hình Trong nghiên cứu này, mơ hình chủ yếu sử dụng phương pháp chia liệu ngẫu nhiên đánh giá chéo kỹ thuật loại bỏ dần trường hợp (LOO) Bên cạnh đó, cịn có kỹ thuật đánh giá chéo loại bỏ dần nhiều trường hợp LMO (hay k-fold) khởi động lặp Kỹ thuật LOO LMO đề cập đến q trình xóa nhiều điểm liệu khỏi tập liệu Việc sử dụng LOO khơng ưu tiên cho nhóm liệu lớn phóng đại hiệu suất mơ hình, mà áp dụng LMO phổ biến có nguy thấp đánh giá khơng phù hợp [150] với điều kiện số lượng mẫu LMO phải lớn 2, tốt đủ lớn để có đủ vịng luyện [92] Các đại lượng sử dụng đánh giá chéo bao gồm R2CV, Q2CV, Q2LOO, Q2CV-LOO, R2LMO, Q2CV-LMO 2.3.3.2 Đánh giá ngoại Không giống tập liệu đánh giá chéo (CV) sử dụng liệu thu từ nguồn, tập đánh giá ngoại sử dụng liệu bên ngồi, độc lập 52 với tập luyện mà khơng sử dụng trình phát triển mơ hình Tầm quan trọng cần thiết tập ngoại q trình phát triển mơ hình QSPR nhấn mạnh hướng dẫn OECD [100] Các giá trị thống kê sử dụng đánh giá ngoại gồm Q2test R2test 2.3.3.3 Đánh giá miền ứng dụng quan sát ngoại biên Kỹ thuật sử dụng lựa chọn quan sát nằm miền ứng dụng loại bỏ quan sát ngoại biên để tạo tập liệu đảm bảo xây dựng mơ hình Bên cạnh đó, sử dụng để dự đoán phức chất thiết kế mới, tức dự đoán phức chất nằm miền ứng dụng Các số đánh giá trình bày cụ thể Chương bao gồm đòn bẩy h, khoảng cách Cook, hay độ lệch dư SDR 2.3.3.4 Đánh giá so sánh mơ hình Để đánh giá khả dự đốn từ mơ hình sử dụng số đánh trình bày ARE (%), MARE (%) Ngoài ra, đề tài sử dụng phương pháp phân tích ANOVA yếu tố để đánh giá khác biệt giá trị dự đốn nhận từ mơ hình giá trị thực nghiệm tương ứng 2.4 THIẾT KẾ HỢP CHẤT MỚI 2.4.1 Lựa chọn đối tượng thiết kế Phenothiazine, tên danh pháp quốc tế 10H-phenothiazine, hợp chất hữu có cơng thức S(C6H4)2NH hợp chất dị vịng Trong đó, carbazole có danh pháp theo IUPAC 9H-carbazole (C12H9N) Cả hai hợp chất dẫn xuất chúng có nhiều ứng dụng tương đồng thực tế chất thuốc nhuộm hữu không chứa kim loại, thuốc nhuộm chất chống oxy hóa Đặc biệt, chúng có hoạt tính sinh học đa dạng kháng khuẩn, kháng nấm, hoạt tính chống ung thư… Các dẫn xuất hai nhóm chất ứng dụng nhiều lĩnh vực dược học [61], [101] Bên cạnh đó, cấu trúc dị vịng nên dẫn xuất chứa hai nhóm chất dễ dàng tạo phức với nhiều ion kim loại Chính thế, chúng nghiên cứu nhiều thực tế [52], [67], [124] Đây điều kiện thuận lợi để lựa chọn nhóm việc thiết kế dẫn xuất thiosemicarbazone Trong luận án này, để định hướng cho nghiên cứu thực nghiệm với ligand phức chất chưa nghiên cứu, lựa chọn hai nhóm đối tượng dựa khung cấu trúc 10H-phenothiazine 9H-carbazole (Hình 2.8) vị trí R4 khung cấu trúc chung dẫn xuất thiosemicarbazone để thiết kế hợp chất 53 (a) (b) Hình 2.8 Cấu trúc 10H-phenothiazine (a) 9H-carbazole (b) 2.4.2 Thiết kế dẫn xuất thiosemicarbazone phức chất Dựa lựa chọn đó, nghiên cứu thiết kế dẫn xuất thiosemicarbazone khung 10H-phenothiazine 9H-carbazole nhóm R4, vị trí cịn lại ngun tử hydro Các dẫn xuất lựa chọn để gắn vào khung cấu trúc thiosemicarbazone nghiên cứu tổng hợp thực tế [52], [67], [124] Như vậy, khung cấu trúc hai nhóm đối tượng với nhóm chức vị trí trình bày Hình 2.9 (a) (b) Hình 2.9 Khung cấu trúc 10H-phenothiazine (a) 9H-carbazole (b) Khung cấu trúc ligand thiết kế Hình 2.10 Hình 2.10 Khung cấu trúc ligand thiết kế Trên khung cấu trúc thisemicarbazone thiết kế mới, kết hợp với năm ion kim loại phổ biến gồm Cu2+, Zn2+, Ni2+, Cd2+, Ag+ để tạo với hai loại phức ML ML2 2.5 DỰ BÁO HẰNG SỐ BỀN VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG HÌNH THÀNH CỦA LIGAND VÀ PHỨC CHẤT MỚI 2.5.1 Dự báo số bền phức chất Đối với hợp chất sau thiết kế, tiến hành tính tốn sàng lọc liệu hoàn toàn giống liệu thu thập ban đầu từ thực nghiệm trình bày Phần 2.3.1 sơ đồ sàng lọc liệu Hình 2.3 Việc dự đoán số bền 54 phức chất qua mơ hình xây dựng thực cách đưa liệu mô tả phân tử phức chất vào tập luyện tiến hành đánh giá miền ứng dụng quan sát ngoại biên qua số trình bày phần 1.2.4.1 Các phức chất nằm miền ứng dụng dự báo số bền phức chất nằm miền quan sát ngoại biên bị loại bỏ mà không dự báo mơ hình sử dụng dự báo Tuy nhiên, có nhiều mơ hình xây dựng đề tài nên quan sát ngoại biên mơ hình nằm miền ứng dụng mơ hình khác Việc dự báo số bền phức chất sử dụng tất mơ hình tập liệu luyện tùy thuộc vào tập liệu xây dựng mơ hình Q trình dự báo thực theo sơ đồ Hình 2.11 Đồng thời, chúng đánh giá so sánh khả dự báo mơ hình qua số ARE (%), MARE (%) phân tích phương sai Kết dự báo Tập liệu Phức chất Mơ hình dự báo Sàng lọc liệu Loại bỏ liệu Dữ liệu hoàn chỉnh Đánh giá AD - Outliers Bộ liệu Hình 2.11 Sơ đồ dự báo số bền phức chất thiết kế 2.5.2 Phân tích cấu dạng ligand phức chất 2.5.2.1 Lựa chọn ligand ion kim loại nghiên cứu Việc lựa chọn dẫn xuất thiosemicarbazone ion kim loại để tính tốn tìm kiếm cấu dạng bền nhằm chuẩn bị cho giai đoạn thực nghiệm tổng hợp Do đó, lựa chọn hợp chất lựa chọn cho việc tổng hợp ligand phức chất, điều dựa lý sau đây:  Dẫn xuất thiosemicarbazone chưa tổng hợp;  Các ion kim loại phổ biến, thông dụng xuất nhiều cơng trình nghiên cứu tương đương sử dụng rộng rãi lĩnh vực;  Xây dựng quy trình tổng hợp rõ ràng cơng trình nghiên cứu; 55  Có tính khả thi nghiên cứu điều kiện thực nghiệm cho phép;  Các tiền chất tổng hợp có sẵn, dễ tìm kiếm có giá thành khơng cao;  Định hướng tính đa ứng dụng thiosemicarbazone phức chất Dựa khung cấu trúc Hình 2.9 hai nhóm 10-phenothiazine 9Hcarbazole, chúng tơi lựa chọn nhóm đối tượng để thực tổng hợp luận án (Hình 2.11) Hình 2.12 Hai dẫn xuất thiosemicarbazone lựa chọn phân tích cấu dạng bền 2.5.2.2 Phân tích tìm kiếm cấu dạng bền ligand phức chất Hai ligand thiết kế tổng hợp tạo phức chất với số ion kim lọai -2-((7-bromo-10-ethyl-10H-phenothiazin-3-yl)methylene) hydrazine -1carbothioamide (BEPT )và -2- ((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) methylene) hydrazine-1-carbothioamide (BECT) Đồng thời, để định hướng cho nghiên cứu thực nghiệm việc tổng hợp phức chất, hai ligand tạo phức với ion kim loại gồm Cd2+, Ni2+, Cu2+, Hg2+, Pb2+, Mn2+ Zn2+ để tìm cấu dạng thích hợp với lượng phù hợp toàn phân tử Cấu trúc phức mà định hướng dạng ML2 (a) (b) Hình 2.13 Bộ khung phân tử; a) BEPT BECT; b) Phức chất Sự xoay liên kết góc hai mặt phẳng q trình tìm kiếm cấu dạng 56 Việc tìm kiếm cấu dạng bền cho ligand phức chất để tìm cấu dạng thích hợp với lượng phù hợp toàn phân tử Cùng với việc xác định mức lượng tối thiểu toàn cục bề mặt (PES), điều quan trọng xác định tất cực tiểu tạo nhiệt ảnh hưởng đến đặc điểm quan sát vĩ mô hệ thống Cấu trúc phân tử ligand với xoay liên kết góc hai mặt phẳng q trình tìm kiếm cấu dạng mơ tả Hình 2.12 Phương pháp tìm kiếm kết hợp tính tốn MM+ PM3 với kỹ thuật Monte Carlo sử dụng giải thuật Metropolis 298 K đến 473 K Cấu dạng lựa chọn ban đầu thực ngẫu nhiên sau 15 lần lặp lại 30 lần loại bỏ Cấu dạng chọn cách thay đổi góc xoắn hai mặt phẳng vị trí cation kim loại liên kết với phối tử N S thiosemicarbazone Phương pháp tìm kiếm thực cách thay đổi ngẫu nhiên góc nhị diện để tạo cấu trúc sau cực tiểu lượng cho góc phương pháp tính tốn MM+ PM3 Năng lượng phù hợp thấp tích lũy cấu trúc lượng cao trùng lặp bị loại bỏ Độ dài liên kết ion kim loại ligand phức chất đánh giá bề mặt tương tác (PES) Đối với phức chất, vị trí uốn xoắn gồm BEPT t1: C12-N5-Me1-N9, t2: C3-S2-Me1-S6, t3: N9-N8-C7-S6, t4: N5-N4-N4-S2 BECT t1: C17-N18-Me19-N41, t2: C21-S20-Me19-N18, t3: C43-S42-Me19-N41, t4: N18-Me19-N41-N44 (Hình 2.12b) cho ion kim loại coi phép quay xoắn cục liên kết vòng nguyên tử vịng Việc tìm kiếm thơng tin thực tập hợp tuân thủ lượng thấp tạo sau số vòng lặp Đối với phức chất này, liên kết vòng ion kim loại N, S ion kim loại xem xét nên có hai mảnh khảo sát khung cấu trúc thiosemicarbazone Tất liên kết khác với N quay theo hướng liên kết N-Me tất liên kết khác với ion kim loại quay theo hướng ngược lại liên kết S-Me Đối với trình tìm kiếm cấu dạng, hai phép thử hình học lượng sử dụng làm tiêu chí việc chấp nhận phù hợp 2.6 TỔNG HỢP LIGAND VÀ PHỨC CHẤT 2.6.1 Tổng hợp BEPT BECT Do định hướng nghiên cứu thực nghiệm ban đầu, quy trình tổng hợp hai thiosemicarbazone BEPT BECT giống (Hình 2.13 Hình 2.14) Về 57 nguyên tắc, chúng tổng hợp qua bốn giai đoạn gồm ethyl hóa, carbonyl hóa, brom hóa cuối phản ứng tạo thiosemicarbazone Hình 2.14 Sơ đồ tổng hợp BEPT Hình 2.15 Sơ đồ tổng hợp BECT 2.6.2 Tổng hợp phức chất Phản ứng tạo thành phức chất ligand ion kim loại phụ thuộc vào nhiều yếu tố trình bày Chương lên trình tổng hợp phức chất BEPT/BECT với ion kim loại khảo sát Ảnh hưởng yếu tố pH, lực ion (KNO3 1M), dung môi nhiệt độ Quá trình tổng hợp phức chất ligand BEPT thực với hai ion kim loại Ni2+ Cd2+ Hình 2.15 58 Hình 2.16 Sơ đồ tổng hợp phức chất Ni(II)-BEPT Cd(II)-BEPT Quá trình tổng hợp phức ligand BECT với Cu2+/Zn2+ Hình 2.16 Hình 2.17 Sơ đồ tổng hợp phức chất Cu(II)-BECT Zn(II)-BECT 2.7 XÁC ĐỊNH HẰNG SỐ BỀN CỦA PHỨC CHẤT 2.7.1 Khảo sát công thức phức Để xác định số bền cần thiết phải khảo sát công thức phức chất Hai phương pháp sử dụng để xác định công thức phức dung dịch gồm phương pháp Job tỷ lệ mol Các phương pháp dựa phép đo quang phổ UV-Vis Tuy nhiên, để thực công việc cần tiến hành đánh giá khả tạo phức ligand ion kim loại Đồng thời, cần xác định điều kiện tối ưu tạo phức chất Quá trình thực tiến hành theo sơ đồ Hình 2.19 2.7.2 Xác định số bền Để xác định số bền phức chất, tạo ma trận liệu phổ UV-Vis ba chiều định dạng “mdf” Chỉ số chiều pH, nhiệt độ, nồng độ, bước sóng, thời gian chiều ứng với số không quan trọng Trong nghiên cứu này, ma trận liệu đầu vào trình bày Bảng 2.4 Bảng 2.4 Dữ liệu đầu vào hệ phổ UV-Vis Chiều Tham số Bước sóng  Giá trị pH Thay đổi nồng độ ion kim loại cố định nồng độ ligand ngược lại 59 Hằng số bền phức xác định từ kết đo hệ phổ UV-Vis thực phần mềm Datan 3.1 [37] Khảo sát thăm dò max pH Lực ion Nồng độ ligand Thời gian bền Datan 3.1 Điều kiện tối ưu Job Khảo sát công thức phức Tỷ lệ mol Xác định số bền Hình 2.18 Sơ đồ khảo sát xác định công thức số bền phức 60 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSPR 3.1.1 Tính tốn sàng lọc liệu 3.1.1.1 Dữ liệu thực nghiệm ban đầu Lựa chọn liệu thực nghiệm bước nghiên cứu QSPR Trong luận án này, thu thập, xử lý sàng lọc sơ hai loại phức ML ML2 sử dụng nghiên cứu Kết đạt sau:  Ligand: 54 dẫn xuất thiosemicarbazone (Bảng p4.1; Phụ lục 4);  Nhóm phức ML: 292 giá trị số bền logβ11 phức ML điều kiện thực nghiệm khác nhau: nhiệt độ, pH, lực ion (Bảng p4.2; Phụ lục 4)  Nhóm phức ML2: 135 giá trị số bền logβ12 phức ML2 điều kiện thực nghiệm khác nhau: nhiệt độ, pH, lực ion (Bảng p4.3; Phụ lục 4) 3.1.1.2 Tối ưu hóa cấu trúc Tối ưu hóa học phân tử sử dụng trường lực MM+ dành cho hợp chất có nguồn gốc hữu tính tốn Hyperchem 8.0.6 [143] Đầu tiên, chọn phân tử có cấu trúc cồng kềnh để tối ưu hóa học phân tử lựa chọn giải thuật phù hợp Hai phức ML ML2 lựa chọn để tính tốn Hình 3.1 sau: Hình 3.1 Lựa chọn phức với ligand tương ứng để tìm giải thuật Kết tính tốn phức ML ML2 Bảng 3.1 3.2 cho thấy phụ thuộc lượng phân tử theo thuật toán Tất thuật toán cho lượng thấp ổn định mức gradient 0,05 Tuy nhiên, giải thuật Polak-Ribiere cho thời gian tính tốn nhanh Điều phù hợp với số cơng trình nghiên cứu [90], [149] Tuy nhiên, kết cơng trình chọn mức gradient 0,01; điều 61