Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ

Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.Xây dựng quy trình điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bằng tế bào gốc tự thân từ mô mỡ.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THANH THỦY XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH BẰNG TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TỪ MÔ MỠ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THANH THỦY XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH BẰNG TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TỪ MÔ MỠ Chuyên ngành : Nội Hô hấp Mã số : 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS TS Ngơ Q Châu TS Nguyễn Huy Bình Hà Nội - 2023 LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập hồn thành luận án, tơi nhận nhiều hướng dẫn bảo tận tình, tâm huyết, trách nhiệm động viên nhiệt tình từ Thày, Cơ, đồng nghiệp, gia đình bạn bè Với tất lịng biết ơn kính trọng, tơi xin bày tỏ lịng cám ơn chân thành đến: - Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Phòng Tổ chức cán bộ, Bộ môn Nội thuộc Trường Đại học Y Hà Nội ủng hộ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình cơng tác, q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án Tiến sĩ - Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Tổ chức cán bệnh viện Bạch Mai hỗ trợ tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành trình học tập thực đề tài nghiên cứu - Bộ Khoa học Công nghệ, Ban chủ nhiệm chương trình trọng điểm cấp Quốc Gia KC.10, Hội đồng khoa học, Hội đồng đạo đức nhóm thực nhiệm vụ KHCN cấp Nhà nước tạo điều kiện cho tham gia Đề tài, học hỏi có số liệu để hồn thành luận án - Ban lãnh đạo Trung tâm Hô hấp bệnh viện Bạch Mai toàn thể đồng nghiệp bác sỹ, điều dưỡng, nhân viên văn phịng Trung tâm ln hỗ trợ tơi công việc, giúp đỡ, đồng hành tạo điều kiện để tơi dành thời gian học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án - Ban lãnh đạo toàn thể đồng nghiệp thuộc Trung tâm Y học Hạt nhân ung bướu, Đơn vị Gen - Tế bào gốc, Trung tâm Huyết học truyền máu, Khoa Gây mê Hồi sức, Trung tâm Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai; Ban lãnh đạo toàn thể đồng nghiệp thuộc Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108, khoa Sinh học phân tử - bệnh viện Trung ương quân đội 108; Ban lãnh đạo toàn thể đồng nghiệp thuộc Viện huyết học truyền máu Trung ương, Ngân hàng Tế bào gốc giúp đỡ, đồng hành tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến: - GS.TS Ngô Q Châu, người Thầy ln tận tình bảo, truyền đạt kiến thức ý kiến quý báu, ln khích lệ động viên hướng dẫn em suốt q trình học tập kể từ cịn sinh viên đại học, bác sỹ nội trú đến trở thành nghiên cứu sinh để em hồn thành luận án - TS Nguyễn Huy Bình, người Thầy hết lịng hướng dẫn, dạy, động viên, giúp đỡ đồng hành em suốt q trình học tập nghiên cứu để hồn thành luận án Xin cảm ơn bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tham gia vào nghiên cứu giúp thực thành công Nhân dịp này, Con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ, người sinh thành, nuôi dưỡng, yêu thường tạo điều kiện suốt trình học tập Xin bày tỏ lòng yêu thương biết ơn đến chồng nguồn động lực to lớn giúp tơi vượt qua khó khăn, tự tin học tập nghiên cứu Xin gửi lời tri ân đến người thân gia đình, bạn bè thân thiết động viên, giúp đỡ suốt q trình học tập nghiên cứu để hồn thành luận án Xin trân trọng cảm ơn! Nghiên cứu sinh Nguyễn Thanh Thủy LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Nguyễn Thanh Thủy, nghiên cứu sinh khóa 35 trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội hô hấp, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thày Ngơ Q Châu Thày Nguyễn Huy Bình Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 15 tháng 04 năm 2023 Nghiên cứu sinh Nguyễn Thanh Thủy DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADSC ALĐMP ARDS ASC ALI ATMSCs ATS BCĐNTT BDI bFGF BLM BMI BMMC BODE BPTNMT CAT CCQ CFU-F CFU-GM CINC-1 CLVT CNHH CRP Tế bào gốc thu nhận từ mô mỡ (Adipose derived stem cells) Áp lực động mạch phổi Hội chứng suy hô hấp cấp (Acute respiratory distress syndrome) Tế bào gốc mô mỡ (Adipose stem cell) Tổn thương phổi cấp (Acute lung injuri) Tế bào gốc trung mô thu từ mô mỡ (Adipose tissue derived mesenchymal stem cells) Hội Lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society) Bạch cầu đa nhân trung tính Chỉ số khó thở BDI (Baseline dyspnea index) Yếu tố kích thích phân bào có nguồn gốc từ nguyên bào sợi (basic fibroblast growth factor) Bleomycin Chỉ số khối thể (Body Mass Index) Tế bào đơn nhân từ tủy xương (Bone marrow mononuclear cells) Chỉ số BODE (BMI, Obstruction, Dyspnea, Exercise capacity) Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Bộ câu hỏi đánh giá triệu chứng COPD (COPD Assessment Test) Bộ câu hỏi đánh giá lâm sàng COPD (COPD Clinical Questionaire) Đơn vị tạo cụm nguyên bào sợi (Colony forming units-fibroblast) Đơn vị tạo cụm - bạch cầu hạt đại thực bào (Colony-forming unit for granulocytes and macrophages) Chất hóa hướng động bạch cầu trung tính cảm ứng cytokine-1 (Cytokine-induced neutrophil chemoattractant 1) Cắt lớp vi tính Chức hơ hấp Protein phản ứng C (C reactive protein) CRQ Cs DLCO DMSO EGF EMC EPC ERS ESC FEV1 FGF FVC G-CSF GPQ GOLD GVHD hESC HGF HPPQ HU ICS IFATs IL iPS ISCT KHCN Bộ câu hỏi bệnh hơ hấp mạn tính (Chronic Respiratory Questionaire) Cộng Đo khuếch tán khí CO (Diffusing capacity for carbon monoxide) Dimethyl sulfoxide Yếu tố kích thích phân bào có nguồn gốc từ biểu bì (Epidermal growth factor) Extracellular matrix Tế bào tiền thân nội mô (Endothelial progenitor cell) Hội Hô hấp châu Âu (European Respiratory Society) Tế bào gốc phơi (Embryonic stem cells) Thể tích thở tối đa giây (Forced expiratory volume in one second) Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi Dung tích sống thở mạnh (Forced Vital Capacity) Yếu tố kích thích bạch cầu hạt (Granulocyte colony-stimulating factor) Giãn phế quản Sáng kiến Tồn cầu bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases) Mảnh ghép chống chủ (Graft versus host disease) Tế bào gốc phôi người (Human embryonic stem cells) Yếu tố tăng trưởng tế bào gan (Hepatocyte growth factor) Hồi phục phế quản Đơn vị Hounsfield Corticosteroid dạng hít (Inhaled corticosteroids) Liên đồn quốc tế liệu pháp mỡ (the International Federation of adipose therapeutics and sciences) Interleukin Tế bào gốc vạn cảm ứng (Induced pluripotent stem cells) Hiệp hội quốc tế trị liệu tế bào gen (International society for cell and gene therapy) Khoa học công nghệ KMĐM KGF KPT LABA LAMA LPS LSC MMP mMRC MSC MSCT NK PBS PDE4.inh PDGF PLA RV SABA SAMA SD SGRQ SVC SVF TBG TGF-1 TLC TNF Khí máu động mạch Yếu tố tăng trưởng keratinocyte (Keratinocyte grow factor) Khí phế thũng Thuốc cường β2 tác dụng dài (Long acting beta agonist) Thuốc kháng cholinergic tác dụng dài (Long-acting muscarinic antagonist) Lipopolysaccharide Tế bào gốc phổi (Lung stem cell) Matrix metalloproteinase Thang điểm khó thở mMRC (modified Medical Research Council) Tế bào gốc trung mô (Mesenchymal stem cells) Cắt lớp vi tính đa dãy (Multislice Computer Tomography) Tế bào diệt tự nhiên (Nature killer) Dung dịch đệm sinh lý (Phosphate buffer saline) Thuốc ức chế phosphodiesterase-4 (Phosphodiesterase type inhibitor) Yếu tố kích thích phân bào có nguồn gốc từ tiểu cầu (Platelet-derived growth factor) Processed lipoaspirate Thể tích khí cặn (Residual volume) Thuốc cường β2 tác dụng ngắn (Short-acting beta-agonists) Thuốc kháng cholinergic tác dụng ngắn (Short-acting muscarinic-antagonist) Độ lệch chuẩn (Standard deviation) Bộ câu hỏi St George’s (St George's Respiratory Questionnaire) Dung tích sống thở chậm (Slow vital capacity) Tế bào (Stromal vascular fraction) Tế bào gốc Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (Transforming growth factor beta 1) Dung tích tồn phổi (Total lung capacity) Yếu tố hoại tử u (Tumor necrosis factor) UC-MSC VAS VEGF VEGFR-2 XQ WHO 6MWT 6MWD Tế bào gốc trung mô nguồn gốc từ dây rốn (Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells) Thang điểm đau VAS (Visual Analogue Scale) Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor) Thụ thể số yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor receptor 2) Xquang Tổ chức y tế giới Test phút (6 minutes walk test) Khoảng cách phút (6 minutes walk distance) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1.1.1 Định nghĩa .3 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1.1.4 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 10 1.1.5 Điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính .14 1.2 Đại cương tế bào gốc trung mơ bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính .15 1.2.1 Tế bào gốc 15 1.2.2 Tế bào gốc trung mô 17 1.2.3 Cơ chế tác động tế bào gốc trung mô bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính…… 19 1.3 Tế bào gốc từ mô mỡ .24 1.3.1 Đặc tính tế bào gốc từ mô mỡ .24 1.3.2 Phân lập tế bào gốc từ mô mỡ .27 1.4 Ứng dụng điều trị tế bào gốc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính .28 1.4.1 Cơ sở điều trị tế bào gốc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mơ hình thực nghiệm 28 1.4.2 Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng sử dụng tế bào gốc điều trị BPTNMT .34 1.5 Tình hình nghiên cứu điều trị tế bào gốc từ mô mỡ bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 38 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Đối tượng nghiên cứu .40 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 40