Luận án tiến sĩ đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin invacflu ah5n1 trên người việt nam trưởng thành khỏe mạnh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HẢI PHÒNG VŨ THỊ CHÂU ĐÁNH GIÁ TÍNH SINH MIỄN DỊCH VÀ TÍNH AN TỒN CỦA VẮC XIN IVACFLU-A/H5N1 TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM TRƢỞNG THÀNH KHỎE MẠNH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: HẢI PHÒNG - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HẢI PHỊNG VŨ THỊ CHÂU ĐÁNH GIÁ TÍNH SINH MIỄN DỊCH VÀ TÍNH AN TỒN CỦA VẮC XIN IVACFLU-A/H5N1 TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM TRƢỞNG THÀNH KHỎE MẠNH Chuyên ngành : Y tế công cộng Mã số : 9720701 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS VŨ ĐÌNH THIỂM PGS.TS ĐẶNG VĂN CHỨC HẢI PHÒNG - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tham gia thực với nghiên cứu viên Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương chuyên gia tổ chức PATH cho phép sử dụng số liệu, kết để làm luận án tiến sĩ Các số liệu, kết luận án trung thực Hải Phòng, ngày 19 tháng năm 2021 NCS Vũ Thị Châu LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Khoa Y tế cơng cộng Phịng ban liên quan, Trường Đại học Y dược Hải Phòng tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập Tơi bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc đến PGS.TS.Vũ Đình Thiểm, PGS.TS.Đặng Văn Chức, người Thầy tận tâm hướng dẫn dành nhiều trao đổi, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn lãnh đạo Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, Viện Vắc xin sinh phẩm y tế, Trung tâm Thử nghiệm lâm sàng – Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, tổ chức PATH giúp đỡ tơi q trình thu thập số liệu nghiên cứu cho luận án Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo hội đồng, nhà khoa học đóng góp nhiều ý kiến q báu để tơi hồn thành luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám đốc Sở Y tế Hải Phòng, Ban Giám đốc Trung tâm Kiểm dịch Y tế quốc tế, đồng nghiệp tạo điều kiện thuận lợi cho vừa tham gia học tập, vừa hoàn thành nhiệm vụ quan Cuối cùng, tơi bày tỏ lịng biết ơn tới gia đình bạn bè tơi ln ủng hộ, giúp đỡ để tơi hồn thành luận án Xin trân trọng cảm ơn./ Hải Phòng, ngày 19 tháng năm 2021 NCS Vũ Thị Châu DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AE Biến cố bất lợi (Adverse Event) °C Độ C ALT Alanine Aminotransferase BARDA Cơ quan quản lý nghiên cứu phát triển y sinh học tiên tiến, thuộc Bộ Y tế Dịch vụ người Hoa Kỳ (Biomedical Advanced Research and Development Authority) BYT Bộ Y tế Việt Nam CI Khoảng tin cậy (Confidence Interval) Cm xăng-ti-mét CRF Phiếu thu thập số liệu (Case Report Form) CRO Tổ chức hợp đồng nghiên cứu (Contract Research Organzation) DCF Mẫu làm rõ số liệu (Data clearance form) D Ngày DSMB Ban giám sát liệu an toàn (Data and Safety Monitoring Board) EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid EIA Thử nghiệm miễn dịch enzyme EID Liều gây nhiễm trứng gà (Egg Infectious Dose) ELISPOT Xét nghiệm hấp thụ liên kết với enzym (Enzyme-Linked Immunosorbent Spot) GAP Kế hoạch Hành động Toàn cầu (Global Action Plan) GCP Thực hành tốt thử thuốc lâm sàng (Good Clinical Practice) GMFR Tỷ số tăng hiệu giá trung bình nhân (Geometric Mean Titer Ratio) GMP Thực hành sản xuất tốt (Good Manufacturing Practice) GMT Hiệu giá trung bình nhân (Geometric Mean Titer) HA Hemagglutinin HAI Phản ứng ức chế ngưng kết hồng cầu (Hemagglutination Inhibition) HBsAg Kháng nguyên bề mặt vi rút viêm gan B (Hepatitis B Surface Antigen) HBV Vi rút viêm gan B (Hepatitis B virus) hCG human Chorionic Gonadotropin HCV Vi rút viêm gan C (Hepatitis C Virus) ICF Phiếu cung cấp thông tin nghiên cứu chấp thuận tham gia nghiên cứu (Informed Consent Form) ICH Hội nghị quốc tế hợp quy định GCP (International Conference on Harmonisation) ICMJE Ban biên tập quốc tế tạp chí y học (International Committeeof Medical Journal Editors) IEC Ủy ban vấn đề Đạo đức nghiên cứu Y sinh học, Bộ Y tế (Independent Ethics Committee) IP Sản phẩm nghiên cứu (Investigational Product) IRB Hội đồng đạo đức sở (Institutional Review Board) IVAC Viện Vắc xin sinh phẩm y tế (Institute of Vaccine and Medical Biologicals) L Lít Mcg Microgram MDCK Tế bào thận chó (Madin-Darby Canine Kidney) MIV Vắc xin cúm mùa đơn giá A/H5N1 (Monovalent A/H5N1 influenza vaccine) Ml Mi-li-lít Mm Mi-li-mét MNT Xét nghiệm trung hòa vi lượng (Microneutralization tests) MOP Sổ tay hướng dẫn quy trình nghiên cứu (Manual of Procedures) NA Neuraminidase VSDTTƢ/ Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương/National Institute of NIHE Hygiene and Epidemiology PBS Dung dịch đệm muối phosphate (Phosphate buffer saline) PCR Phản ứng chuỗi trùng hợp (Polymerase Chain Reaction) IP-HCMC Viện Pasteur thành phố Hồ Chí Minh PSRT Ban Giám sát An tồn (Protocol safety Review Team) RBC Tế bào hồng cầu (Red Blood Cell) RNA Acid nucleotid SAE Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Even) SOP Quy trình thực hành chuẩn (Standard Operating Procedure) TCID Liều gây nhiễm tế bào (Tissue Culture Infectious Dose) US Hoa kỳ WBC Tế bào bạch cầu (White Blood Cell) WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Thực trạng Cúm gia cầm giới Việt Nam: 1.1.1 Vi rút cúm A/H5N1 1.1.2 Thực trạng bệnh cúm A/H5N1 người 12 1.2 Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin Cúm 18 1.2.1 Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin giới 18 1.2.2 Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin Việt Nam: 21 1.3 Thử nghiệm lâm sàng vắc xin IVACFLU-A/H5N1 24 1.3.1 Thử nghiệm lâm sàng vắc xin 24 1.3.2 Vắc xin IVACFLU-A/H5N1 25 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 Đối tượng, thời gian địa điểm nghiên cứu 34 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 34 2.1.2 Thời gian nghiên cứu 37 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 37 2.2 Phương pháp nghiên cứu 39 2.2.1 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu 39 2.2.2 Quy trình tổ chức nghiên cứu 43 2.2.3 Biến số nghiên cứu 51 2.2.4 Chỉ số nghiên cứu 55 2.3 Kỹ thuật phương pháp thu thập thông tin 57 2.3.1 Công cụ thu thập thông tin 57 2.3.2 Thu thập kiểm tra số liệu 57 2.3.3 Quản lý số liệu 58 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 59 2.5 Đạo đức nghiên cứu 59 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61 3.1 Kết nghiên cứu tính sinh miễn dịch vắc xin liều 75mcg 61 3.1.1 Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI ≥1:40 vào ngày 43 (21 ngày sau tiêm mũi 2) 62 3.1.2 Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI tăng lần sau tiêm 63 3.1.3 Hiệu giá trung bình nhân (GMT) 64 3.1.4 Tỷ số hiệu giá trung bình nhân (GMTR) 65 3.1.5 Tính sinh miễn dịch theo nhóm tuổi 66 3.2 Tính an tồn vắc xin IVCFLU-A/H5N1: 78 3.2.1 Biến cố tức (trong vịng 30 phút sau tiêm) 78 3.2.2 Biến cố vòng ngày sau tiêm 87 3.2.3 Biến cố bất lợi dự kiến 95 3.2.4 Tử vong biến cố bất lợi nghiêm trọng khác 106 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 108 4.1 Bàn luận sinh miễn dịch vắc xin IVACFLU-A/H5N1 liều 15mcg Viện Vắc xin Sinh phẩm Y tế sản xuất 108 4.1.1 Một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu, liều vắc xin sử dụng 108 4.1.2 Tính sinh miễn dịch vắc xin nghiên cứu giai đoạn 110 4.1.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin nghiên cứu giai đoạn 114 4.2 Bàn luận tính an tồn vắc xin IVACFLU-A/H5N1, 15mcg/liều 0,5ml Viện Vắc xin Sinh phẩm Y tế sản xuất 116 4.2.1 Đánh giá tính an tồn giai đoạn 116 4.2.2 Đánh giá tính an tồn giai đoạn 126 KẾT LUẬN 133 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Số người bị mắc tử vong cúm gia cầm, 2003-2020 12 Bảng 3.1 Các đặc điểm nhân học đặc điểm ban đầu đối tượng tuyển chọn cho nghiên cứu 61 Bảng 3.2 Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI ≥1:40 vào Ngày ngày 43 62 Bảng 3.3 Hiệu giá trung bình nhân HAI vào ngày 43 64 Bảng 3.4 Tỷ số hiệu giá trung bình nhân kháng thể HAI vào ngày 43 so sánh với ngày 65 Bảng 3.5 Kết đánh giá tính sinh miễn dịch theo nhóm tuổi thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 66 Bảng 3.6 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hịa vào ngày 43 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, 68 Bảng 3.7 Tỷ số hiệu giá kháng thể trung hòa vào ngày 43 so với ngày thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 69 Bảng 3.8 Biến cố tức vịng 30 phút sau tiêm giai đoạn 78 Bảng 3.9 Biến cố tức vịng 30 phút sau tiêm, giai đoạn 79 Bảng 3.10 Biến cố tức vịng 30 phút sau tiêm giai đoạn 80 Bảng 3.11 Tần suất biến cố tức dự kiến xảy vịng 30 phút sau tiêm mũi giai đoạn 81 Bảng 3.12 Tần suất biến cố tức dự kiến vòng 30 phút sau tiêm mũi giai đoạn 82 Bảng 3.13 Tần suất xuất biến cố tức dự kiến vòng 30 phút sau tiêm mũi 1, giai đoạn 70 Bảng 3.14 Tần suất biến cố tức dự kiến vòng 30 phút sau tiêm mũi giai đoạn 84 Bảng 3.15 Tần suất biến cố tức dự kiến vịng 30 phút sau tiêm mũi giai đoạn 85 Phụ lục 05 GIẤY CHỨNG NHẬN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG