TIỂU LUẬN THUỐC ACETAZOLAMID THUỐC lợi TIỂU ức CHẾ CARBONIC ANHYDRASE

BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MƠN HĨA DƯỢC - - THUỐC ACETAZOLAMID THUỐC LỢI TIỂU ỨC CHẾ CARBONIC ANHYDRASE -TIỂU LUẬN- HÀ NỘI – 2022 MỤC LỤC Công thức cấu tạo Lịch sử đời, phát triển Phương pháp điều chế Tính chất lí hóa học Kiểm nghiệm Tác dụng, công dụng Chỉ định Tác dụng không mong muốn, chống định 11 Liên quan cấu trúc – tác dụng 10.Các dạng bào chế , số tên biệt dược thông dụng 11 Bảo quản, tương kỵ Acetazolamide Biệt dược (Brand-name): Diamox Manufacturer: Zydus Cadila Healthcare Ltd Công thức C4H6N4O3S2 PTL : 222.25 N-(5-Sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2yl)acetamide Lịch sử đời phát triển Trong năm thuộc kỉ XIX, người ta thấy phù (phù chi, cổ chướng, tràn dịch màng phổi) bệnh mà triệu chứng suy tim, suy gan, suy thận Trong khoảng 2000 năm, phương pháp điều trị dựa làm chất lỏng thể dùng thuốc tẩy, gây chảy máu, đổ mồ hôi số cách khác Heberden (1710-1801) có miêu tả cổ chướng, khơng thể tìm thuốc điều trị hiệu Robert Bentley Todd (Ln Đơn, 1809-1860) đề cập đến kĩ thuật chích chân nhiều điểm khác Các ống Southey (Reginald Southey, 1835-1899) phát triển kĩ thuật này, ống bạc chọc vào chân bị phù nhiều điểm cho phép dịch chảy giảm phù Các lỗ lại sau chọc thường bị nhiễm trùng Việc sử dụng ống tiếp tục năm 1960 Một bác sĩ người Đức – Thụy Sĩ (1493-1521) miêu tả hợp chất chứa thủy ngân vơ có đặc tính lợi tiểu năm 1520 Ơng sử dụng calomel, hay Hg2Cl2 Nó đặc tính nhuận tràng nhiều lợi tiểu, có độc tính cao Tuy nhiên năm từ 1700-1800, phương pháp điều trị tiêu chuẩn, kết hợp với chất chiết xuất từ thực vật có tính nhuận tràng, digitalis (sau khám phá Withering năm 1775) Calomel loại thuốc thường sử dụng cho William Cullen (Edinburgh) học trị ơng Benjamin Rush (Philadelphia) Các hợp chất thủy ngân hữu sử dụng để điều trị bệnh giang mai bệnh nhiễm trùng khác vào cuối năm 1800 Alfred Vogl, sinh viên y khoa năm 1919, quan sát bệnh nhân bị suy tim điều trị Novasurol có tác dụng lợi tiểu Đây thuốc có tác dụng lợi tiểu yếu theo tiêu chuẩn nay, công ty dược phẩm tìm cách phát triển dẫn chất độc Một vài số đó, ví dụ Mersalyl (1924), sử dụng nhiều thập kỷ Mặc dù có 40 năm quan sát hỗ trợ vai trò trung tâm việc giảm muối chấp nhận hoàn toàn sau Henry Schroeder cho thấy giảm phù nề vào năm 1941-1942 cách hạn chế lượng muối xuống 1g/ngày bệnh nhân suy tim Điều củng cố chứng minh cho thấy huyết áp cao hạ xuống cách hạn chế muối tối đa Nhựa trao đổi cation (Na+) đường uống có tác dụng tạm thời Các cơng ty dược phẩm nỗ lực phát triển loại thuốc gây muối qua thận Năm 1937, người ta thấy thuốc kháng sinh sulfanilimide gây nhiễm toan chuyển hóa thơng qua ức chế carbonic anhydrase thận gây lợi tiểu bệnh nhân kháng hợp chất thủy ngân Người ta phát triển theo hướng lợi tiểu nhóm chất sunfoamid meta-sulfamoyl benzene Acetazolamide thuộc nhóm sunfoamid Acetazolamide sau giới thiệu vào năm 1954 có tác dụng mạnh tác dụng phụ Hiện Acetazolamide, bán tên thương mại Diamox với số tên khác, loại thuốc sử dụng để điều trị bệnh tăng nhãn áp, động kinh, say độ cao, tê liệt định kỳ, tăng huyết áp nội sọ vô căn, suy tim Thuốc sử dụng lâu dài để điều trị bệnh tăng nhãn áp góc mở ngắn hạn cho bệnh tăng nhãn áp góc đóng cấp tính phẫu thuật thực Phương pháp điều chế Quá trình tổng hợp acetazolamide dựa việc sản xuất 2-amino-5mercapto 1,3,4-thiadiazole (9.7.2), tổng hợp phản ứng amoni thiocyanate hydrazine, tạo thành hydrazino-N,N ′- bis - (thiourea) (9.7.1), chu trình thành thiazole (9.7.2) phản ứng với phosgene, Acyl hóa (9.7.2) với Acetyl chloride tạo 2-axetylamino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol (9.7.3) Sản phẩm thu được khử trùng clo để tạo 2-axetylamino-54 mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonylclorua (9.7.4), chuyển thành axetazolamid phản ứng với amoniac (9.7.5) Tính chất lý hóa Tính chất lý học: Bột kết tinh trắng, khơng mùi, khơng vị Rất khó tan nước, khó tan/ethanol, khơng tan dung mơi hữu Tan dung dịch acid, kiềm Có phổ IR đặc trưng Hấp phụ UV Tính chất hóa học: * Acetamid: Tính acid (pKa: 7,2) ( có H linh động) => Định lượng ( Đo kiềm môi trường khan, dung môi EtOH ): - Theo DĐVN V ) Hòa tan 0,200 g chế phẩm 25 ml dimethylfomiamid (TT) Chuẩn độ dung dịch natri hydroxyd 0,1 N ethanol (CĐ) Xác định điểm kết thúc phương pháp chuẩn độ đo điện (Phụ lục 10.2) ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N ethanol (CĐ) tương đương với ( 22,22 mg C4H6N403S2 Tan kiềm -> tạo phức màu xanh với kim loại đa hóa trị (Cu2+ ) => Định tính ( Theo DĐVN V ) Phản ứng D Hòa tan khoảng 25 mg chế phẩm hỗn hợp gồm 0,1 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) ml nước Thêm 0,1 ml dung dịch đồng sulfat 10% (TT) Tủa màu xanh ánh lục tạo thành - => Có thể điều chế dạng muối Na tan (ứng dụng làm thuốc tiêm) - Dễ bị thủy phân ( liên kết –NH-CO-) => Tạo amin thơm bậc CH3COOH + Nhận biết amin thơm bậc 1=> cho phản ứng tạo azo màu đỏ với β-napthol => Định tính Nhận biết CH3COOH: cho phản ứng với etOH/ H2SO4 đ tạo ethyl acetat có mùi => Định tính + * Acetazolamid + C2H5OH Dị vịng thiodiazol: Tính base nito cịn đơi điện tử tự - Tan dung dịch acid lỗng => Định tính => Tạo muối -> tạo dạng dược dụng tan dễ nước Phản ứng với thuốc thử alkaloid -> Định tính + Acid picric: tạo ↓ vàng + Burchadat ↓ nâu + Dragendoff: Cho tủa vàng cam → đỏ + Marquis: đỏ tía → tím - Lưu huỳnh: vơ hóa cho phản ứng với Pb(CH3COO)2 tạo PbS tủa đen nâu => Định tính * Sulfonamid: - - Tính acid ( pKa 9,0) => Định lượng (môi trường khan; dd chuẩn độ: Natri methoxyd; Chỉ thị: Tím azo => Chuẩn độ acetamid)  Thuỷ phân môi trường kiềm: tạo NH3 làm đổi màu quỳ tím Định tính  Bị oxy hố: Giải phóng SO42- , tạo tủa trắng với Ba2+  Định tính Kiểm nghiệm * Định tính Định tính A : So sánh với phổ IR chuẩn Phổ hấp thụ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại Acetazolamide chuẩn Nếu phổ chế phẩm trạng thái rắn khác với phổ chất chuẩn, hòa tan riêng rẽ chế phẩm chuẩn ethanol 96 % (TT), bốc đến khô, chuẩn bị mẫu đo dạng đĩa nén ghi phổ Định tính B: Phương pháp Sắc ký lớp mỏng Bản mỏng silicagel GF254 Dung môi khai triển: Propan-2-ol – Ethylacetat – amoniac đặc ( 50:30:20) Dung dịch thử: CP/Ethanol-Ethylacetat (1:1) Cân xác lượng bột viên tương ứng với khoảng 50 mg acetazolamid, thêm 10 ml hỗn hợp đồng thể tích ethanol 96 % ethyl acetat , lắc kỹ 20 phút, lọc Dung dịch đối chiếu: Chất đối chiếu/Ethanol-Ethylacetat (1:1) Hút xác ml dung dịch thử, pha loàng với hỗn hợp dung môi vừa đủ 100 ml Yêu cầu: Vết SKĐ dd thử phải có vết có Rf tương ứng với vết có Rf lớn vết SKĐ dd đối chiếu Định tính phản ứng hóa học: Hịa tan khoảng 25 mg chế phẩm hỗn họp gôm 0,1 ml dung dịch natri hvdroxyd loãng (TT) ml nước Thêm 0,1 ml dung dịch đồng sunfat 10% (TT) Tủa màu xanh ánh lục tạo thành Nhận biết CH3COOH: cho phản ứng với etOH/ H2SO4 đ tạo ethyl acetat có mùi Nhận biết amin thơm bậc 1=> cho phản ứng tạo azo màu đỏ với βnapthol Phản ứng với thuốc thử alkaloid -> Định tính + Acid picric: tạo ↓ vàng + Burchadat ↓ nâu + Dragendoff: Cho tủa vàng cam → đỏ + Marquis: đỏ tía → tím Lưu huỳnh: vơ hóa cho phản ứng với Pb(CH3COO)2 tạo PbS tủa đen nâu *Định lượng : Môi trường khan; dd chuẩn độ: Natri methoxyd; Chỉ thị: Tím azo => Chuẩn độ acetamid Phương pháp HPLC : detector UV đặt λ= 254nm *Thử tinh khiết: Hòa tan 1,0 g chế phẩm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 1M Dung dịch không đục dd đối chiếu mẫu Mất khối lưọng làm khô : Không 0,5 % (1,000 g; 105 °C) Tro sulfat : Không 0,1 %) Dùng 1,0 g chế phẩm 6.Tác dụng công dụng Tác dụng: Acetazolamid chất ức chế carbonic anhydrase Ức chế enzym làm giảm tạo thành ion hydrogen bicarbonat từ carbon dioxyd nước, làm giảm khả sẵn có ion dùng cho q trình vận chuyển tích cực Acetazolamid làm hạ nhãn áp cách làm giảm sản xuất thủy dịch tới 50 60% Cơ chế chưa hồn tồn biết rõ có lẽ liên quan đến giảm nồng độ ion bicarbonat dịch mắt Tác dụng toan chuyển hóa áp dụng để điều trị động kinh Trước acetazolamid dùng làm thuốc lợi niệu, hiệu lực giảm dần tiếp tục sử dụng nên phần lớn thay thuốc khác thiazid furosemid Công dụng + Acetazolamide sử dụng để ngăn ngừa làm giảm triệu chứng bệnh say độ cao Thuốc làm giảm đau đầu, mệt mỏi, buồn nơn, chóng mặt, khó thở xảy bạn thay đổi độ cao đột ngột (thường đến 3.048 mét) Thuốc đặc biệt hữu ích tình bạn bắt buộc phải tiếp tục lên cao Những cách tốt để ngăn ngừa bệnh sợ độ cao leo chậm, dừng lại 24 tiếng đồng hồ leo lên phép thể điều chỉnh lên tầm cao mới, dễ dàng thích nghi từ đến ngày 10 Thuốc sử dụng với loại thuốc khác để điều trị số loại vấn đề mắt (tăng nhãn áp góc mở) Acetazolamide thuốc lợi tiểu Thuốc giúp làm giảm lượng chất lỏng tích tụ mắt Thuốc sử dụng để làm giảm tích tụ chất lỏng thể suy tim sung huyết số thuốc định Acetazolamide giảm tác dụng theo thời gian, đó, thuốc thường sử dụng thời gian ngắn Thuốc kết hợp với loại thuốc khác để điều trị số loại động kinh (động kinh dạng nhẹ petitmal co giật không xác định rõ) Chỉ định Glơcơm góc mở (khơng sung huyết, đơn mạn tính) điều trị ngắn ngày thuốc co đồng tử trước phẫu thuật; glôcôm góc đóng cấp (góc hẹp, tắc); glơcơm trẻ em glôcôm thứ phát đục thủy tinh thể tiêu thể thủy tinh Kết hợp với thuốc khác để điều trị động kinh nhỏ chủ yếu trẻ em người trẻ tuổi Điều trị phù suy tim sung huyết dùng thuốc Phòng làm thuyên giảm triệu chứng (đau đầu, mệt mỏi, ngủ, buồn nôn, lơ mơ) kèm với chứng say núi (say độ cao) tác dụng không mong muốn chống định Tác dụng không mong muốn: Mệt mỏi, đau đầu, hoa mắt; Chán ăn, thay đổi vị giác; Nhiễm toan chuyển hóa; Sốt, mẩn ngứa, ban; Buồn nôn, nôn; Sỏi thận; Hạ Kali máu; Thay đổi tâm trạng đột ngột, trầm cảm; Giảm ham muốn vấn đề quan hệ tình dục Chống định: Nhiễm acid thận, tăng clor máu vô Bệnh Addison Suy gan, suy thận nặng, xơ gan Giảm kali huyết, giảm natri huyết, cân điện giải khác 11 Quá mẫn với sulfonamid Điều trị dài ngày glơcơm góc đóng mạn tính sung huyết (vì acetazolamid che lấp tượng dính góc giảm nhãn áp) Liên quan cấu trúc – tác dụng N O N H2N S O S N H O Acetazolamid thuộc nhóm sulfamid dị vịng có tác dụng ức chế carbonic anhydrase: - Nhóm sulfamoyl cần thiết tác dụng ức chế carbonic anhydrase invitro tác dụng lợi tiểu in vivo Vì Hydro nhóm -SO2NH2 làm tác dụng lợi tiểu - Khi vào Nito vịng thiadiazol acetazolamid nhóm methyl (-CH3 ) trì tác dụng ức chế carbonic anhydrase; methazolamide - Nhóm sulfamoyl phải gắn vào nhân thơm có tác dụng Tham khảo sách giáo trình Hóa dược tập I dạng bào chế phối hợp, Một số tên dược dụng thông dụng Dạng bào chế : Dạng tiêm 500mg/5ml 10 Viên nén 250mg tác dụng 6-12h 12 Viên nang 500mg 12 -24 Phối hợp Dạng tiêm kết hợp với NaOH phù hợp với sử dụng ngồi đường tiêu hóa Acetohexamide Hiệu điều trị Acetohexamide tăng lên dùng kết hợp với Acetazolamide Acenocoumarol Nồng độ huyết Acenocoumarol tăng lên kết hợp với Acetazolamid Tên dược dụng thơng dụng : Acetadiazol (Qrin) Acetamide (Tây Ban Nha) Acetamox (Nhật Bản) Acetazolam Ak -Zol (Canada) Albox (Áo) Apo-Acetazolamid (Canada) Atenezol (Nhật Bản) Carbinif (Edol) Défiltran (Pháp) Dehydratin (Bungari) Diamox (Anh; Mỹ; Lederle) Diazomid (Sanofi) Didoc (Nhật Ban) Diluran (Séc) 11 Bảo quản tương kị Bảo quản 13 Bảo quản viên nén bột acetazolamid natri tiệt trùng 15 - 30 ºC, tránh ẩm, tránh ánh sáng trực tiếp Giữ thuốc tránh xa tầm tay, tầm mắt trẻ em thú nuôi Sau pha thành dung dịch, dung dịch thuốc tiêm ổn định vòng ngày bảo quản nhiệt độ - 8℃ ổn định 12 bảo quản nhiệt độ 15 – 30 ℃ Tuy nhiên khơng có chất bảo quản nên phải sử dụng vòng 24 Dung dịch acetazolamid natri glucose 5% natri clorid 0,9% bền vững ngày 25℃, bị giảm hoạt lực 7,2% Ở 5℃ mức giảm hoạt lực 6% sau bảo quản 44 ngày pH dung dịch giảm nhẹ tạo thành acid acetic acetazolamid bị phân hủy Ở - 10℃ dung dịch bị giảm hoạt lực 3% sau bảo quản 44 ngày Rã đơng vịi nước lị vi song cho kết tương tự Hỗn dịch uống chứa acetazolamid 25 mg/ml pha từ viên nén với hỗ trợ sorbitol 70% ổn định 79 ngày 5℃, 22℃ 30℃ Dung dịch tạo thành khuyến cáo bảo quản lọ thủy tinh sẫm màu pH 4-5 Tương kị Acetazolamid dùng đường uống sử dụng hạn chế bệnh tăng nhãn áp tính khả dụng sinh học khơng ổn định pH>5,0 Để tăng cường khả dụng sinh học thuốc, thời gian tiếp xúc phân tử thuốc bề mặt nhãn cầu tăng lên cách sử dụng polyme có độ nhớt cao, hòa tan nước (PVA - Polyvinyl alcohol, HPMChydroxypropylmetylxenluloza ) cách kết hợp acetazolamide vào hệ thống phân phối thuốc nhãn khoa hình thành chỗ Cải thiện đặc tính hóa lý tối ưu hóa hiệu suất dược động học acetazolamide (ACA), tinh thể đồng phân tử ACA với proline (PRO), cụ thể ACA-PRO, tổng hợp Làm khả hịa tan 14 nước tính thấm ACA tinh thể tăng cường đồng thời so với ACA nguyên chất môi trường pH sinh lý Acetazolamide tích hợp vào hạt canxi alginate phương pháp vi bao để kéo dài tốc độ giải phóng acetazolamide Bào chế viên nang giải phóng kéo dài 250 mg acetazolamid thử sử dụng hạt nonpareil Các hạt nonpareil phủ lớp thuốc, polyvinylpyrrolidone, glyceryl monostearate, sáp vi tinh thể glyceryl distearate riêng lẻ kết hợp để đạt viên nang giải phóng kéo dài 250 mg Trong cơng thức thành cơng, 20% viên bao thuốc 80% viên bao sáp sử dụng 15 Tài liệu tham khảo Abdelmonem, R., et al., Formulation and Characterization of Acetazolamide/Carvedilol Niosomal Gel for Glaucoma Treatment: In Vitro, and In Vivo Study Pharmaceutics, 2021 13(2) Kaur, I.P., M Singh, and M Kanwar, Formulation and evaluation of ophthalmic preparations of acetazolamide International Journal of Pharmaceutics, 2000 199(2): p 119-127 Pandey, V.P., et al., In vitro study on sustained release capsule formulation of acetazolamide Bollettino chimico farmaceutico, 2003 142(8): p 357360 Song, Y., et al., Simultaneously enhancing the in vitro/in vivo performances of acetazolamide using proline as a zwitterionic coformer for cocrystallization CrystEngComm, 2019 21(19): p 3064-3073 Pisal, P.B., et al., Probing influence of methodological variation on active loading of acetazolamide into nanoliposomes: biophysical, in vitro, ex vivo, in vivo and rheological investigation Int J Pharm, 2014 461(1-2): p 82-8 Indian Pharmacopoeia Bristish Pharmacopoeia Dược điển VN V 16