TIỂU LUẬN hóa dược thuốc lợi tiểu ức chế aldosteron spironolacton và eplerenone

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC Chủ đề 7: Thuốc lợi tiểu ức chế aldosteron Spironolacton Eplerenone Nhóm – Tổ – A3K74 Họ tên MSV Nhiệm vụ Phạm Thị Ngọc Anh 1901046 Phần I, II IV.1 Hoàng Mai Huệ 1901265 Phần VI VII Vũ Hồng Hạnh 1901213 Phần XIII XI Vũ Mạnh Hưng 1901269 Phần III X Nguyễn Trường Giang 1901162 Phần IV.2, V IX HÀ NỘI – 2021 Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ MỤC LỤC Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện có nhiều bệnh suy thận cấp, phù phổi, tràn dịch màng cần dùng đến thuốc thuộc nhóm thuốc lợi tiểu Tuy nhiên có khơng người sử dụng thuốc lợi tiểu sai mục đích, dùng để giảm cân Việc sử dụng thuốc theo kinh nghiệm, truyền miệng khơng có dẫn bác sĩ nên nguy hiểm Trên thị trường cịn có thơng tin thuốc lợi tiểu hầu hết người bệnh chưa nắm rõ thông tin nhóm thuốc Bài tiểu luận giúp hiểu rõ thuốc lợi tiểu ức chế aldosteron: spironolacton eplerenone để hiểu sử dụng thuốc hợp lý, đảm bảo hiệu quả, hạn chế tác dụng không mong muốn thuốc Bài tiểu luận chúng em q trình hồn thành khơng thể tránh thiếu sót Chúng em mong nhận ý kiến thầy cô bạn để tiểu luận hoàn thiện Chúng em xin chân thành cảm ơn Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ NỘI DUNG I CÔNG THỨC CẤU TẠO Spironolacton Tên khoa học: S-[(2’R)-3,5’- Dioxo- 3’,4’-dihydro-5’ Hspiro[androst-4-ene-17,2’-furan]-7α-yl] ethanethioate Công thức phân tử: C24H32O4S Khối lượng phân tử: 416,57g/mol Eplerenone Tên khoa học: 9,11α-Epoxy-7α-(methoxycarbonyl)-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17-cacbolacton Công thức phân tử: C24H30O6 Khối lượng phân tử: 414,49g/mol II LỊCH SỬ RA ĐỜI, PHÁT TRIỂN Thuốc lợi tiểu chất có tác dụng làm tăng tốc độ tạo thành nước tiểu Do thuốc lợi tiểu có tác dụng làm giảm thể tích dịch ngoại bào nên sử dụng chủ yếu để phòng làm giảm phù suy tim xung huyết, phù phổi cấp, phù phụ nữ mang thai, xơ gan cổ trướng Ngồi thuốc lợi tiểu cịn dùng bệnh tăng huyết áp suy thận cấp mạn, hội chứng thận hư, chứng tăng calci máu Thuốc lợi tiểu làm tăng tốc độ đào thải nước nước tiểu cách làm tăng tốc độ đào thải natri qua nước tiểu, nhiên làm thay đổi số ion khác K+; H+; Ca2+; Mg2+; Cl-; HCO3-; H2PO4- Các thuốc lợi tiểu phân loại theo chế vị trí tác dụng ống thận, có nhóm thuốc lợi tiểu ức chế aldosteron, có tác dụng lợi tiểu giữ ion kali, tiêu biểu phải kể tới eplerenone spironolacton Sau phát aldosterone Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ (1953), nhiều steroid tổng hợp thử nghiệm khả ức chế tác dụng giữ natri tiết kali thụ thể Mineralocorticoid Cũng năm Kagawa phát steroid 17 Spironolactone có hiệu để ngăn chặn tác động Mineralocorticoid, sử dụng chúng khơng tạo tác dụng Do Spironolactone tổng hợp vào năm 1957, cấp sáng chế năm 1958, tiếp thị vào năm 1959 FDA chấp thuận vào ngày 21 tháng năm 1960, bán tên thương hiệu Aldactone, nằm Danh sách Thuốc thiết yếu Tổ chức Y tế Thế giới Thuốc có sẵn dạng thuốc gốc Năm 2018, loại thuốc kê đơn phổ biến thứ 63 Hoa Kỳ, với 12 triệu đơn thuốc Năm 1991, Agafonov cộng nghiên cứu thành cơng "Tính đa hình spironolacton", việc có ý nghĩa quan trọng độ hịa tan thấp mơi trường nước việc giải phóng thuốc qua đường tiêu hóa từ dạng bào chế uống thường yếu tố hạn chế đến sinh khả dụng thuốc đặc biệt tốc độ bắt đầu tác dụng điều trị sau uống Eplerenone chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid Eplerenone cải tiến từ spironolactone cách thêm 9α, 11α-epoxy thay nhóm 17α-thioacetyl spironolactone nhóm carbomethoxy Nó cấp sáng chế vào năm 1983 chấp thuận cho sử dụng y tế Hoa Kỳ vào năm 2002 Eplerenone bán tên thương hiệu Inspra, Eplerenone chấp thuận để bán Mỹ, EU, Hà Lan Nhật Bản Eplerenone chọn lọc spironolactone thụ thể mineralocorticoid việc liên kết với thụ thể androgen, progestogen, glucocorticoid estrogen Dựa vào tính đa hình, có dạng kết tinh eplerenone có tốc độ hịa tan tương đối nhanh mơi trường nước có đặc tính độc đáo khác so với dạng trạng thái rắn khác eplerenone III PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ Spironolacton Trong công nghiệp dược, Spironolactone tổng hợp theo hai cách khác từ androstenolone - 3β-hydroxy-5-androsten-17-one Theo phương pháp đầu tiên, androstenolone trải qua trình ethynyl hóa acetylen điều kiện phản ứng thông thường sử dụng natri amid (NaNH₂) amoniac lỏng, tạo thành 17α-ethynyl-3β-,17β-dihydroxy-5-androstene Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ (21.5.1) Phản ứng chất với ethyl magnesium bromide (C₂H₅MgBr) sau với carbon dioxide tạo acid propenal tương ứng (21.5.2) Sự khử liên kết ba sản phẩm với hidro cách sử dụng paladi xúc tác canxi cacbonat tạo thành dẫn xuất axit acrylic tương ứng (21.5.3), tiếp tác dụng với acid, dẫn đến q trình vịng hóa thành dẫn xuất lacton khơng bão hịa (21.5.4) Liên kết đôi bị khử hydro, sử dụng paladi chất xúc tác carbon Lacton tạo thành (21.5.5) trải qua q trình oxy hóa phản ứng Oppenauer, tạo dẫn xuất ceton khơng bão hịa 4-androsten3,17-dion (21.5.6) Q trình oxy hóa sản phẩm (21.5.6) cách sử dụng tetrachloro-1,4-benzoquinone (C₆Cl₄O₂) tạo dienone (21.5.7) Cuối dienone (21.5.7) phản ứng với acid thioacetic tạo spironolactone (21.5.8) mong muốn Eplerenone Từ năm 1984, Eplerenone tổng hợp từ dẫn xuất canrenone Quy trình đề xuất Grob et al từ Ciba-Geigy AG ((Basel, Thụy Sĩ), cách sử dụng trình hydro hóa Nagata Δ9-canrenone Cụ thể Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ sau: Với thuốc thử điều kiện sau: (1) Et2AlCN, THF (2) DIBAL-H, benzene (3) CrO3, H2SO4, acetone (4) CH2N2, CH2Cl2 (5) m-CPBA, CH2Cl2 H2O2, Cl3CCN, K2HPO4, CH2Cl2 Gần đây, để tiết kiệm chi phí thân thiện với mơi trường, eplerenone tổng hợp quy mô công nghiệp từ 11α-hydroxy-7α- (methoxycarbonyl) -3-oxo17α-pregn-4-ene-21,17-carbolactone (12), dựa hai bước cuối quy trình mơ tả Grob et al Với thuốc thử điều kiện sau: (1) Aspergillus ochraceus Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ (2) LiCl, DMF, Et3N, Me2CO, (CH3) 2C(OH)CN (3) HCl, MeOH, H2O (4) MeONa, MeOH (5) SO2Cl2, ImH, THF (6) H2O2, K2HPO4, Cl2CCONH2 IV TÍCH CHẤT LÝ - HĨA Tính chất vật lý 1.1 Spironolacton - Cảm quan: bột màu trắng vàng, mùi lợm giọng, bền ngồi khơng khí - Nóng chảy 1980C-2070C với phân hủy - Độ tan: thực tế khơng hịa tan nước, hịa tan ethanol 96%, dễ tan clorofom - Có cacbon bất đối, góc quay cực -460 đến -410 - Phép đo quang phổ hồng ngoại ứng dụng định tính, so sánh với phổ chuẩn spironolactone Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ - Spironolactone cho thấy tính chất đa hình 1.2 Eplerenone - Cảm quan: bột kết tinh màu trắng, gần trắng vàng - Độ tan: hòa tan nhẹ nước, hòa tan tự methylen clorua, tan nhẹ ethanol 96% - Nhiệt độ nóng chảy từ 2410C – 2430C - Có cacbon bất đối, góc quay cực -160 đến -140 - Có phổ hấp thụ hồng ngoại đặc trưng, ứng dụng định tính so sánh với phổ eplerenone chuẩn - Eplerenone cho thấy tính đa hình Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ Tính chất hóa học Eplerenone Spironolacton - Nhân Steroid-3-ceto: (Spironolactone, Eplerenone) Tác dụng với H2SO4 đặc, tạo màu vàng huỳnh quang, đun nhẹ chuyển sang đỏ thẫm Ngoài ra, Spironolacton có khí H2S bay lên làm đen giấy tẩm chì acetat - Lưu huỳnh hữu cơ: (Spironolacton) Đun chế phẩm với NaOH 10%, acid hóa acid acetic, thêm Pb(AcO)2, tạo tủa đen - Vòng lacton:(Spironolacton, Eplerenone) Tác dụng với NaOH hydroxylamin tạo acid hydroxamic, thêm dd FeCl3 tạo màu tím V KIỂM NGHIỆM (BP2020) 10 Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ tục lấy 3mL dung dịch pha loãng tiếp đến 100mL với hỗn hợp dung môi - Đặc điểm cột sắc ký: Kích thước cột (0.15 m × 4.6mm ), Nhiệt độ: 40 oC Pha tĩnh: Silica Gel C18 (3µm) Pha động: acetonitrile (TT), methanol (TT), nước ( 15:20:425:540 V/V/V/V) Tốc độ dòng: 1mL/phút Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 254nm Thể tích tiêm mẫu: 20µL dung dịch thử (a ), chuẩn (a), chuẩn (b) chuẩn (d) - Chỉ số lượng tạp chất tối đa mẫu thử Tạp chất I: Diện tích pic khơng q lần so với diện tích pic mẫu chuẩn a (0,5 %) Tạp chất E,F: Đối với tạp chất , diện tích pic khơng q lần so với diện tích pic mẫu chuẩn a (0,3 %) Tạp chất A,C: Đối với tạp chấ, diện tích pic khơng q lần so với diện tích pic mẫu chuẩn a (0,2 %) Tạp chất D: Diện tích pic khơng q 1,5 lần so với diện tích pic mẫu chuẩn a (0,15 %) Với tạp chất khác: Đối với tạp chất, diện tích pic khơng lớn so với diện tích pic mẫu chuẩn a (0,1%) 1.2.3 Liên kết S Thêm 2g mẫu vào 20mL nước (TT), lắc phút lọc Sau thêm 0.05mL muối iod 0.01 M 0.1mL dung dịch hồ tinh bột (TT) vào 10mL dịch lọc lắc Dung dịch xuất màu xanh 1.2.4 Độ hao hụt khối lượng khí sấy 13 Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ Độ hao hụt tối đa 0.5% với g mẫu nung 105oC 3h 1.2.5 Tro Sulfated Tối đa 0.1% 1g mẫu 1.3 Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng ( phụ lục 2.2.29) ,thực phần thử tinh khiết với mẫu tiêm dung dịch thử (b) dung dịch chuẩn (c).Tính phần trăm Spironolactone từ diện tích pic sắc ký sắc ký đồ dung dịch thử hàm lượng Spironolactone chuẩn dung dịch chuẩn Các tạp chất liên quan A ∆20-spironolactone F canrenone B 4-bromospironolactone G 6β-hydroxy-spironolactone C aldone H (2'S)-spiro [androst-4,6-diene- 17,2'-oxiran]-3-one D disulfanyl-spironolactone I E.7β-spironolactone S-[17a.-(ethoxymethyl)-17- hydroxy-3-oxoandrost-4-en7a.-yl] ethanethioate 14 Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ Eplerenone 2.1 Định tính Đo phổ hồng ngoại so sánh với phổ chuẩn Eplerenone ( Mục lục 2.2.24 ) Nếu có khác biệt quang phổ thu trạng thái rắn mẫu thử mẫu đối chiếu kiểm tra lại cách hịa tan mẫu methanol (TT) làm bay thu mẫu cặn Đo quang phổ hồng ngoại mẫu cặn so sánh với 2.2 Thử tinh khiết 2.2.1 Góc quay cực riêng ● -16o đến -14o Hòa tan 0,25g mẫu vào acetonitrile (TT) pha loãng đến 25 mL với dung môi 2.2.2 Đo lượng tạp chất liên quan phương pháp Sắc ký lỏng ( 2.2.29 ) - Chuẩn bị mẫu : Hỗn hợp dung môi: acetonitrile ( TT ), methanol (TT), nước (TT) (25:25:50 V/V) 10 Dung dịch thử (a): Hòa tan 25 mg mẫu thử vào hỗn hợp dung môi pha lỗng đến 50 mL với dung mơi 11 Dung dịch thử (b): Pha loãng 1mL dung dịch thử (a) tới 100 mL với hỗn hợp dung môi 12 Dung dịch chuẩn (a): Hòa tan 5mg mẫu Eplerenone chuẩn (eplerenone for system suitability CRS ) (gồm tạp chất A D) vào hỗn hợp dung môi pha loãng 13 đến 10 mL với hỗn hợp dung mơi Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ 14 Dung dịch chuẩn (b): Hòa tan 5mg mẫu Eplerenone chuẩn ( eplerenone for peak identification ) ( chứa tạp chất B ) vào hỗn hợp dung mơi pha lỗng đến 10 mL với hỗn hợp dung môi 15 Dung dịch chuẩn (c): Pha loãng 1mL dung dịch thử (a) đến 100 mL với hỗn hợp dung môi.Tiếp tục lấy 1mL dung dịch pha lỗng đến 10mL với hỗn hợp dung mơi 16 Dung dịch chuẩn (d): Hòa tan 25mg mẫu Eplerenone chuẩn ( CRS) vào hỗn hợp dung môi pha lỗng đến 50 mL với hỗn hợp dung mơi Tiếp tục lấy 1mL dung dịch pha loãng thành 10mL với hỗn hợp dung môi 17 - Đặc điểm cột sắc ký: Kích thước cột (0,15 m × 4,6mm ), Nhiệt độ: 30 o C 18 Pha tĩnh : Silica Gel C18 (3µm) 19 Pha động A: 0,1 % V/V dung dịch acid phosphoric (TT) 20 Pha động B:acid phosphoric (TT), acetonitrile (TT), methanol (TT), nước ( 0,1:40:60 V/V/V) 21 Bảng triển khai pha động 22 Thời gian 23 Pha động A ( % ( phút ) V/V ) 24 Pha động B ( %V/V ) 25 - 25 26 54 27 46 28 25 - 32 29 54 - 40 30 46 - 60 31 32 - 45 32 40 33 60 34 - Tốc độ dòng : 1mL/phút 35 - Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 240nm 36 - Thể tích tiêm mẫu : 20µL dung dịch thử (a ), chuẩn (a), chuẩn (b) Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ chuẩn (c) 37 - Chỉ số lượng tạp chất tối đa mẫu thử 38 Tạp chất I: Tối đa 0,5% mẫu thử 39 Tạp chất H: Tối đa 0,3% mẫu thử 40 Tạp chất sau rửa giải: Tối đa 0,1 % mẫu thử với tạp chất 41 Ngưỡng cảnh báo: 0,05 % mẫu thử 42 2.2.3 Độ hao hụt khối lượng khí sấy (Mục lục 2.5.12) 43 Độ hao hụt tối đa 0,5% với g mẫu 44 2.2.4 Tro Sulfated (Mục lục 2.4.14) 45 Tối đa 0,1% 1g mẫu 46 2.3 Định lượng 47 - Phương pháp sắc ký lỏng ( phụ lục 2.2.29), thực phần thử tinh khiết với mẫu tiêm Dung dịch thử (b) dung dịch chuẩn (d ) Tính phần trăm Eplerenone từ diện tích pic sắc ký sắc ký đồ dung dịch thử hàm lượng Eplerenone chuẩn dung dịch chuẩn 48 Các tạp chất liên quan 49 A 3-oxo-17�-pregn-4-ên-7�,9:21,17-dicarbolactone 50 B.11�,12�-epoxy-7�-(methoxycarbonyl)-3-oxo-17�-pregn-4-ene-21,17- carbonlactone 51 E 9,11α.-epoxy-7β-(methoxycarbonyl)-3-oxo-17α-pregn-4 52 ene-21, 17-carbolactone 53.VI TÁC DỤNG, CƠNG DỤNG Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ 54 Spironolacton 55 1.1 Tác dụng 56 Spironolacton chất đối kháng mineralocorticoid, tác dụng qua việc ức chế cạnh tranh với aldosteron mineralocorticoid khác, tác dụng chủ yếu ống lượn xa, kết tăng tiết natri nước Spironolacton làm giảm tiết ion kali, amoni (NH4 +) H+ Cả tác dụng lợi tiểu chống tăng huyết áp qua chế Spironolacton bắt đầu tác dụng tương đối chậm, cần phải ngày đạt tác dụng tối đa thuốc giảm tác dụng chậm - ngày ngừng thuốc Vì khơng dùng spironolacton cần gây niệu nhanh Sự tăng tiết magnesi kali thuốc lợi tiểu thiazid lợi tiểu quai (furosemid) bị giảm dùng đồng thời với spironolacton 57 1.2 Công dụng 58 Spironolactone kết hợp với thuốc lợi tiểu khác (như thuốc lợi tiểu tác dụng quai Henle loại thiazid) để điều trị phù tăng huyết áp; dùng để điều trị chứng tăng aldosteron nguyên phát (như u thượng thận) Có tài liệu cho rằng, spironolacton thuốc lợi tiểu chọn lọc bệnh nhân xơ gan Ngoài ra, dùng (với tác dụng lợi tiểu nhẹ) để điều trị phù cho bệnh nhân suy tim sung huyết, xơ gan, hội chứng thận hư tăng huyết áp 59 Eplerenone 60 2.1 Tác dụng 61 Eplerenone sử dụng kết hợp với loại thuốc khác để điều trị tăng huyết áp Eplerenone nằm nhóm thuốc gọi chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid Nó hoạt động cách ngăn chặn hoạt động aldosteron, chất tự nhiên thể làm tăng huyết áp 62 2.2 Cơng dụng Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ 63 Eplerenone điều trị tăng huyết áp giúp ngăn ngừa đột quỵ, đau tim vấn đề thận Thuốc sử dụng để điều trị suy chứng tim sung huyết sau đau tim 64.VII CHỈ ĐỊNH 65 Spironolacton 66 - Cổ trướng xơ gan Phù gan, phù thận, phù tim thuốc chữa phù khác tác dụng, đặc biệt có nghi ngờ chứng tăng aldosteron 67 - Tăng huyết áp, cách điều trị khác tác dụng khơng thích hợp 68 - Tăng aldosteron tiên phát, phẫu thuật 69 Eplerenone 70 - Điều trị hỗ trợ bệnh nhân ổn định sau nhồi máu tim có chứng suy tim với phân suất tống máu thất trái ≤ 40%, (bắt đầu điều trị vòng 3–14 ngày sau biến cố) 71 - Điều trị hỗ trợ suy tim mãn tính nhẹ với phân suất tống máu thất trái ≤ 30% 72 - Tăng huyết áp (Lưu ý: Không dùng để khởi trị ban đầu tăng huyết áp) 73.VIII TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN, CHỐNG CHỈ ĐỊNH 74 75 Tác Tác dụng không mong muốn dụng bất lợi aldosteron xảy thay đổi việc giữ nước tiết natri kali Các phản ứng có hại thuốc thường gặp (ADR) liên quan đến việc sử dụng eplerenone eplerenone bao gồm 76 Thường gặp: Tăng kali huyết, tăng huyết áp, hoa mắt- chóng mặt, giảm chức thận, tiêu chảy, buồn nôn, chán ăn, đau quặn bụng, tăng prolactin, to vú đàn ông, chảy sữa nhiều, rối loạn kinh nguyệt, kinh, chảy máu sau mãn kinh, liệt dương Tuy nhiên, tỉ lệ mắc tác dụng phụ Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ tình dục nữ tính hóa, to vú đàn ông, rối loạn cương dương, giảm ham muốn, giảm kích thước phận sinh dục nam dùng eplerenone thấp dùng spironolacton Điều eplerenone dẫn xuất spironolactone thiết kế làm tăng cường chọn lọc với thụ thể mineralocorticoid (mineralocorticoid receptor - MR), làm giảm thiểu liên kết với thụ thể androgen progesterone 77 Các triệu chứng gặp xuất phản ứng da (ban đỏ, ngoại ban, mày đay, hội chứng Stevens-Johnson, ); tăng creatinin huyết thanh; suy thận cấp; tăng nitơ urê huyết (BUN), đặc biệt bệnh nhân có suy thận từ trước 78 Hiếm gặp trường hợp bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tạo huyết khối động mạch với người sử dụng spironolacton eplerenone 79 80 Cả Chống định spironolacton eplerenone chống định với người bệnh có bệnh lý suy thận cấp, suy thận nặng, vô niệu, tăng kali huyết, giảm natri huyết, bệnh Addison, mẫn cảm với spironolacton eplerenone, phụ nữ có thai cho bú 81 Chống định dùng đồng thời eplerenone với thuốc ức chế CYP3A mạnh ketoconazole, itraconazole, nefazodone, troleandomycin, clarithromycin, ritonavir, nelfinavir Việc phối hợp sử dụng eplerenone với thuốc lợi tiểu giữ kali khác amiloride, spironolactone triamterene không định 82 83.IX LIÊN QUAN CẤU TRÚC - TÁC DỤNG 84 85 Việc Liên quan cấu trúc thay đổi cấu trúc dẫn đến thay đổi sinh khả dụng , thời gian bán hủy hợp chất nhằm tìm hợp chất có hoạt tính mạnh mà lại có tác dụng phụ 86 Đối với Spironolactone Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ 87 88 - Vòng lacton cần thiết cho liên kết với thụ thể mineralocorticoid 89 - Việc thay vòng 17 spirolactone nhóm 17 alpha-hydroxypropyl 17 beta-hydroxyl làm lực với vị trí liên kết aldosterone khơng làm giảm hoạt tính antialdosterone (in vivo) 90 - So với spironolactone, hợp chất khơng bão hịa C6 / C7 cho thấy hoạt tính giảm in vitro in vivo 91 - Sự thay nhóm alpha-thioacetyl spironolactone nhóm 6, Nhóm 7-methylene vị trí beta (prorenone) làm tăng lực với thụ thể hoạt tính sinh học lên 52 41%, tương ứng 92 - Việc đưa nhóm metyl vào vịng D spironolactone dẫn đến giảm hoạt tính đáng kể tương tự in vitro in vivo 93 - Việc thêm nhóm epoxy vào Spironolactone giống cấu trúc Eplerenone làm giảm lực với thụ thể, androgene, progesteron Do tác dụng phụ Eplerenone thấp Spironolactone 94 Bảng so sánh mức độ liên kết với thụ thể Steroid ống nghiệm 95 Dữ liệu tham khảo từ tác giả de Gasparo cộng (1987) Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ 96 Receptor 99 Mineralocorticoid 97 Eplerenone 100 0,005 ± 98 Spironolacton 6,5% 102 Androgen 103 0,000007 36,4% 104 ± 26,3% 105 Progesteron 106 0,00005 0,11 ± 101 0,009 ± 16,5% 107 0,007 ± 11% 108 Glucocortic oid 109 0,00018 ± 16,1% 110 0,0018 ± 22,2% 111 112 Tác dụng 113 Vòng lacton cần thiết cho liên kết với thụ thể mineralocorticoid 114 Cơ chế : Giảm tiết Na + ức chế thụ thể aldosteron khóa kênh Na+ 115 Eplerenone, Spironolacton phải có cấu trúc giống Aldosteron 116 Thuốc kiểm soát huyết áp cao cách ngăn chặn liên kết aldosteron với thụ thể mineralocorticoid (MR) mô biểu mô, chẳng hạn thận Chặn hoạt động aldosteron giảm thể tích máu giảm huyết áp Eplerenone có lực thấp từ 10 đến 20 lần MR so với spironolactone Tuy nhiên, trái ngược với spironolactone, eplerenone có lực với thụ thể androgen , progesterone glucocorticoid so với Spironolactone.Do Spironolactone gây kinh nguyệt khơng phụ nữ , hay nữ hóa tuyến vú nam giới Eplerenone khác với spironolactone chuyển hóa rộng rãi, với thời gian bán hủy ngắn chất chuyển hóa khơng hoạt động Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ 117 X CÁC DẠNG BÀO CHẾ VÀ MỘT SỐ TÊN BIỆT DƯỢC THÔNG DỤNG 118 Spironolacton 119 1.1 Các dạng bào chế 120 - Dạng dược dụng: Spironolacton Spironolacton hydroclorid 121 - Dạng bào chế hàm lượng: viên nén bao phim hình trịn hình đĩa, hình thn dài hình dạng khác, màu trắng đến vàng sáng hàm lượng 25mg, 50mg, 100mg 122 1.2 Một số biệt dược thông dụng 123 1.2.1 Spinolac 50mg 124 Số Đăng Ký: VD-33888-19 125 Hoạt Chất - Nồng độ/ hàm lượng: Spironolacton-50 mg 126 Dạng Bào Chế: Viên nén 127 Quy cách đóng gói: Hộp vỉ x 10 viên 128 Hạn sử dụng: 36 tháng 129 Công ty Sản Xuất: Công ty TNHH Hasan-Dermapharm 130 Công ty Đăng ký: Công ty TNHH Hasan-Dermapharm 131 1.2.2 Diulactone 25mg 132 Số Đăng Ký: VN-22202-19 133 Hoạt Chất - Nồng độ/ hàm lượng: Spironolacton-25 mg 134 Dạng Bào Chế: Viên nén 135 Quy cách đóng gói: Hộp vỉ x 10 viên 136 Hạn sử dụng: 60 tháng 137 Công ty Sản Xuất: The Searle Company Limited 138 Công ty Đăng ký: The Searle Company Limited 139 Eplerenone 140 2.1 Các dạng bào chế 141 - Eplerenone chủ yếu bào chế dạng viên nén bao phim 25mg 50mg 142 - Dạng bào chế: Viên nén 25mg 50mg hình trịn kim cương, màu trắng đến vàng đỏ, viên nén bao phim in chìm mặt Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ 143 2.2 Một số biệt dược thông dụng 144 Các biệt dược Eplerenone chưa đăng ký Việt Nam, sau biệt dược đăng ký Hoa Kỳ 145 2.2.1 Eplerenone tablets 146 Số đăng ký: ANDA078510 147 Hoạt chất - hàm lượng: Eplerenone-25 mg 148 Dạng Bào Chế: Viên nén 149 Quy cách đóng gói: Hộp 30 viên 150 Cơng ty Sản Xuất: Eon Labs, Inc 151 2.2.2 Eplerenone tablets 152 Số đăng ký: ANDA203896 153 Hoạt chất - hàm lượng: Eplerenone -25mg 154 Dạng Bào Chế: Viên nén 155 Quy cách đóng gói: Hộp 30 viên 156 Cơng ty Sản Xuất: Prasco Laboratories 157 158 XI BẢO QUẢN VÀ TƯƠNG KỴ 159 Tương kỵ 160 Sử dụng đồng thời spironolacton eplerenone với chất ức chế enzym chuyển (ACE - 1) thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II dẫn tới “tăng kali huyết” nặng, đe dọa tính mạng, đặc biệt người bị suy thận Tác dụng chống đông coumarin hay dẫn chất indandion hay heparin bị giảm dùng với thuốc Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), đặc biệt indomethacin làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp spironolactone eplerenone Dùng đồng thời spironolacton eplerenone với thuốc chống viêm không steroid cyclosporin, làm tăng nguy nhiễm độc thận 161 Khi sử dụng đồng thời với lithi dẫn đến ngộ độc lithi, Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ giảm độ thải Sử dụng đồng thời thuốc có chứa kali thuốc lợi tiểu giữ kali khác với spironolacton eplerenone làm tăng kali huyết 162 Ngoài ra, nửa đời sinh học digoxin glycosid tim tăng, dẫn đến tăng nồng độ tăng độc tính glycosid tim dùng đồng thời với spironolacton, vậy, phải dùng đồng thời, cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận việc trì, liều lượng glycosid tim cần điều chỉnh cho phù hợp Cũng thuốc lợi tiểu khác, spironolacton làm giảm khả chống loét carbenoxolon Spironolacton làm giảm tác dụng chất chủ vận alpha/beta, quinidin Tránh dùng đồng thời spironolacton với tacrolimus làm tăng tác dụng tacrolimus Ethanol tương tác với spironolacton làm tăng nguy giảm huyết áp đứng Tránh dùng với cam thảo tự nhiên (do hoạt tính mineralocorticoid) 163 Trong đó, Eplerenone chuyển hóa chủ yếu enzyme cytochrome P450 CYP3A4 Do đó, tiềm tồn cho tương tác thuốc bất lợi với thuốc ức chế CYP3A4 Cụ thể, việc sử dụng đồng thời chất ức chế mạnh CYP3A4 - ketoconazole itraconazole chống định Các thuốc ức chế CYP3A4 khác bao gồm erythromycin, saquinavir verapamil nên sử dụng thận trọng 164 Bảo quản 165 2.1 Spironolactone 166 Bảo quản nhiệt độ từ 15 - 30°C bao bì kín, tránh ánh sáng 167 Hỗn dịch uống điều chế cách nghiền nhỏ viên nén thêm siro hoa ổn định vịng tháng nhiệt độ - 8°C 168 2.2 Eplerenone 169 Bảo quản nhiệt độ 20° -25°C tránh ánh sáng Bảo quản bao bì kín quy định điều kiện bảo quản USP (USP Controlled Room Temperature) 170 Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ 171 KẾT LUẬN Như vậy, qua phân tích phần hiểu 172 phương diện nhóm thuốc lợi tiểu ức chế aldosteron nói chung, thuốc Eplerenone Spironolacton nói riêng Nắm rõ công thức cấu tạo; lịch sử phát triển, đời; phương pháp điều chế; tính chất lý hố học; tác dụng cơng dụng; định; Từ hiểu biết đó, tiểu luận giúp sử dụng thuốc 173 Eplerenone Spironolacton hiệu quả, đảm bảo chất lượng, an tồn, góp vào giảm thiểu tình trạng bệnh, nâng cao chất lượng y tế đời sống sức khỏe người dân Nhóm em cố gắng việc hoàn thành tiểu luận, nhiên 174 q trình cịn nhiều thiếu sót Nhóm mong nhận phản hồi góp ý để tiểu luận hồn thiện Nhóm 1, tổ 9, A3K74 xin chân thành cảm ơn! 175 176 TÀI LIỆU THAM KHẢO Quy trình tổng hợp eplerenon: https://www.mdpi.com/14203049/22/8/1354/htm Quy trình tổng hợp Spironolacton: https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_DE_CB 9743463.htm Dược điển Anh (BP 2020) Drug Insight: eplerenone, a mineralocorticoidreceptor antagonist Frances McManus, Gordon T McInnes and John MC Connell Craft J (April 2004)."Eplerenone (Inspra), a new aldosterone antagonist for the treatment of systemic hypertension and heart failure" Proceedings 17 (2): 217–20 doi:10.1080/08998280.2004.1192797 Struthers A, Krum H, Williams GH (April 2008) "A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone" Clinical Cardiology 31 (4): 153–8 doi:10.1002/clc.20324 Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ Rossi S (2006) Australian Medicines Handbook 2006 Australian Medicines Handbook Ashley B Grossman (Sep 2020) Primary Aldosteronism Truy cập 24/9/2021, từ https://www.merckmanuals.com/ Drug label information (May 1, 2020) Truy cập ngày 27/9/2021, từ https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/labelrss.cfm? setid=e2a51c12-bdc2-4b3b-8e9e-bf363c2817ed 10 G Wambach, J Casals-Stenzel “Structure-activity relationship of new steroidal aldosterone antagonists Comparison of the affinity for mineralocorticoid receptors in vitro and the antialdosterone activity in vivo” 177 178 179 180 ... nhóm thuốc Bài tiểu luận giúp hiểu rõ thuốc lợi tiểu ức chế aldosteron: spironolacton eplerenone để hiểu sử dụng thuốc hợp lý, đảm bảo hiệu quả, hạn chế tác dụng không mong muốn thuốc Bài tiểu luận. .. Temperature) 170 Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ 171 KẾT LUẬN Như vậy, qua phân tích phần hiểu 172 phương diện nhóm thuốc lợi tiểu ức chế aldosteron nói chung, thuốc Eplerenone Spironolacton nói... khơng hoạt động Tiểu luận Hóa Dược - Nhóm Tổ 117 X CÁC DẠNG BÀO CHẾ VÀ MỘT SỐ TÊN BIỆT DƯỢC THÔNG DỤNG 118 Spironolacton 119 1.1 Các dạng bào chế 120 - Dạng dược dụng: Spironolacton Spironolacton