Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm di căn hạch và kết quả điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II, III

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ THANH PHƢƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DI CĂN HẠCH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ HẮC TỐ DA GIAI ĐOẠN II, III LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - Năm 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ THANH PHƢƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DI CĂN HẠCH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ HẮC TỐ DA GIAI ĐOẠN II, III Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS NGUYỄN ĐẠI BÌNH Hà Nội - Năm 2023 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành Luận án này, tơi giành nhiều thời gian, tâm huyết, nỗ lực, cố gắng vươn lên học tập công tác, tự trao đổi kiến thức, tiếp thu kiến thức từ thầy đồng nghiệp Tôi xin trận trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội quan tâm sâu sắc tới công tác đào tạo cán bộ, giúp tơi có hội học tập tiến hành cơng trình nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc thầy PGS.TS Nguyễn Đại Bình tận tình hướng dẫn tơi, đóng góp nhiều ý kiến quý báu bổ sung thêm nhiều kiến thức suốt trình học tập thực đề tài nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn TS.BS Nguyễn Tiến Quang, chủ tịch hội đồng quản lý bệnh viện, GS.TS Lê Văn Quảng Giám đốc bệnh viện, TS.BS Đỗ Anh Tú phó Giám đốc, PGS.TS Phạm Văn Bình phó Giám đốc Ban Giám đốc Bệnh viện K quan tâm sâu sắc tới công tác đào tạo cán bộ, tạo điều kiện thuận lợi giúp thực nghiên cứu Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc thầy PGS.TS Vũ Hồng Thăng, PGS.TS Nguyễn Văn Chủ, đóng góp nhiều ý kiến quý báu bổ sung thêm nhiều kiến thức suốt trình học tập thực đề tài nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc TS.BS Nguyễn Quang Thái, tập thể bác sĩ, anh, chị, em khoa ngoại Tam Hiệp - Bệnh viện K, đóng góp nhiều ý kiến quý báu, nhiệt tình giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tôi xin trận trọng cảm ơn thầy, tập thể Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới cơng lao sinh thành, dưỡng dục Cha, Mẹ Tôi xin dành biết ơn sâu sắc tới vợ, con, gia đình người thân tạo điều kiện thuận lợi, động viên tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, xin cảm ơn bệnh nhân ung thư hắc tố da giúp tơi có thông tin quý báu để tiến hành nghiên cứu Vũ Thanh Phương LỜI CAM ĐOAN Tôi Vũ Thanh Phương, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Đại Bình Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 12 tháng năm 2023 Người viết cam đoan Vũ Thanh Phƣơng ABCDE DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT A : Asymmetrical shape (không đối xứng) B : Border irigularity (đường viền không đều) C : Color variegation (màu sắc biến đổi) D : Diamter greater than 6mm (đường kính tổn thương > mm) E : Evolution (sự tiến hóa) AJCC : American Joint Committee on Cancer (hội phòng chống ung thư Mỹ) BN : Bệnh nhân CS : Cộng GĐ : Giai đoạn GPB : Giải phẫu bệnh HE : Hematoxylin - Eosin HMMD : Hóa mơ miễn dịch MBH : Mơ bệnh học PT : Phẫu thuật STTT : Sinh thiết tức TB : Tế bào TBSST : Tế bào sinh sắc tố TNM : Tumor - Nodes - Metastasis (khối u - hạch khu vực - di xa) TPDC : Tái phát di UT : Ung thư UTHT : Ung thư hắc tố UTHTD : Ung thư hắc tố da UV : Bức xạ tia cực tím UV-A : Bức xạ tia cực tím nhóm A UV-B : Bức xạ tia cực tím nhóm B VEGF : Vascular endothelial growth factor (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Cấu tạo mô học da 1.2 Chức sinh lý tế bào sinh sắc tố 1.3 Dịch tễ học yếu tố nguy ung thƣ hắc tố da 1.3.1 Dịch tễ học ung thư hắc tố da 1.3.2 Các yếu tố nguy ung thư hắc tố da 1.4 Chẩn đoán ung thƣ hắc tố da 10 1.4.1 Các triệu chứng lâm sàng gợi ý chẩn đoán 10 1.4.2 Các công cụ sử dụng để phát sớm ung thư hắc tố da 11 1.4.3 Chẩn đoán sớm ung thư hắc tố da 12 1.4.4 Chẩn đoán xác định ung thư hắc tố da 13 1.4.5 Chẩn đoán giai đoạn mức vi thể, cho khối u nguyên phát 15 1.4.6 Chẩn đoán giai đoạn bệnh TNM ung thư hắc tố da 15 1.5 Các thể mô bệnh học ung thƣ hắc tố da 19 1.6 Con đƣờng di ung thƣ hắc tố da 20 1.7 Đặc điểm di hạch khu vực ung thƣ hắc tố da 21 1.7.1 Cơ chế di hạch bạch huyết khu vực từ khối u nguyên phát 21 1.7.2 Di hạch bạch huyết cửa ngõ 22 1.7.3 Di hạch bạch huyết trung gian 30 1.7.4 Tính chất di theo đường hạch bạch huyết 30 1.8 Điều trị ung thƣ hắc tố da 31 1.8.1 Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn 31 1.8.2 Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn I 32 1.8.3 Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II 32 1.8.5 Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn IV tái phát di 34 1.9 Một số yếu tố tiên lƣợng ung thƣ hắc tố da 35 1.9.1 Nhóm tuổi 35 1.9.2 Giới tính 36 1.9.3 Vị trí giải phẫu khối u 36 1.9.4 Bề dầy khối u nguyên phát 36 1.9.5 Xâm lấn vi thể Clark 36 1.9.6 Thể mô bệnh học khối u 37 1.9.7 Số lượng hạch khu vực di 37 1.9.8 Giai đoạn bệnh 37 1.9.9 Nhân vệ tinh quanh khối u vi thể 38 1.9.10 Loét bề mặt u nguyên phát 38 1.9.11 Giai đoạn phát triển 38 1.9.12 Tỷ lệ nhân chia vi trường 39 1.9.13 Tế bào lympho xâm nhập khối u 39 1.9.14 Khối u xâm nhập mạch máu 40 1.10 Một vài nghiên cứu ung thƣ hắc tố da Việt Nam Thế giới 40 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 42 2.2 Thời gian nghiên cứu 43 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 43 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 43 2.3.2 Cỡ mẫu chọn mẫu nghiên cứu 43 2.3.3 Các biến số, số nghiên cứu 44 2.3.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 47 2.3.5 Kỹ thuật công cụ thu thập thông tin 47 2.3.6 Các tiêu chuẩn, tiêu chí đánh giá xếp loại 51 2.3.7 Quản lý thông tin phân tích số liệu 57 2.3.8 Sai số khống chế sai số nghiên cứu 57 2.3.9 Đạo đức nghiên cứu 58 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 3.1 Đặc điểm chung ung thƣ hắc tố da nhóm bệnh nhân nghiên cứu 60 3.1.1 Đặc điểm nhân học đối tượng nghiên cứu 60 3.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng ung thư hắc tố da 61 3.1.3 Đặc điểm mô bệnh học ung thư hắc tố da 63 3.1.4 Di hạch khu vực, xếp loại pTNM giai đoạn bệnh 65 3.2 Đặc điểm di hạch khu vực ung thƣ hắc tố da nhóm bệnh nhân nghiên cứu 66 3.2.1 Liên quan thời gian mắc bệnh với di hạch khu vực 66 3.2.2 Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di hạch khu vực 67 3.2.3 Liên quan vị trí u gan bàn chân với di hạch khu vực 67 3.2.4 Liên quan khối u lâm sàng với di hạch khu vực 68 3.2.5 Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di hạch khu vực 69 3.2.6 Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh u với di hạch khu vực 69 3.2.7 Liên quan thể mô bệnh học với di hạch khu vực 70 3.2.8 Liên quan khối u xâm nhập mạch với di hạch khu vực 70 3.2.9 Liên quan mức độ lympho xâm nhập khối u với di hạch khu vực 71 3.2.10 Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di hạch khu vực 72 3.2.11 Liên quan loét khối u vi thể với di hạch khu vực 72 3.2.12 Liên quan độ dày khối u Breslow với di hạch khu vực 73 3.2.13 Liên quan phân loại Clark khối u với di hạch khu vực 73 3.2.14 Liên quan giai đoạn phát triển với di hạch khu vực 74 3.2.15 Liên quan yếu tố giới tính, nhóm tuổi màu sắc khối u với di hạch khu vực khơng có ý nghĩa 75 3.2.16 Số lượng hạch khu vực di liên quan đến vị trí u khơng có ý nghĩa76 3.3 Kết sau phẫu thuật yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống thêm năm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 77 3.3.1 Kết sau phẫu thuật 77 3.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm năm toàn 82 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 93 4.1 Một số đặc điểm chung ung thƣ hắc tố da nhóm nghiên cứu 93 4.1.1 Đặc điểm nhân học đối tượng nghiên cứu 93 4.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng ung thư hắc tố da 95 4.1.3 Đặc điểm mô bệnh học ung thư hắc tố da 97 4.2 Đặc điểm di hạch khu vực ung thƣ hắc tố da nhóm bệnh nhân nghiên cứu 103 4.2.1 Liên quan thời gian mắc bệnh với di hạch khu vực 104 4.2.2 Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di hạch khu vực 105 4.2.3 Liên quan khối u nguyên phát với di hạch khu vực 106 4.2.4 Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di hạch khu vực 107 4.2.5 Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh khối u với di hạch khu vực 107 4.2.6 Liên quan thể mô bệnh học khối u với di hạch khu vực 108 4.2.7 Liên quan khối u xâm nhập mạch với di hạch khu vực 109 4.2.8 Liên quan tế bào lympho xâm nhập khối u với di hạch khu vực 110 4.2.9 Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di hạch khu vực 111 4.2.10 Liên quan loét khối u vi thể với di hạch khu vực 112 4.2.11 Liên quan độ dày khối u Breslow với di hạch khu vực 112 Hạch bẹn Thì cắt rộng u Thì kiểm tra diện cắt phía, làm STTT MBH Thì vét hạch bẹn Thì vét hạch bẹn + hạch chậu UTHTD thể nốt Vi thể UTHTD thể nốt, HE X 100, mã số tiêu K3-18 74356 UTHTD thể cục lƣng, BN Nguyễn Thị S, 61 tuổi, số hồ sơ 18201777, giai đoạn III, ngày mổ 15/02/2018, sống 36 tháng, di phổi Thì vét hạch nách Khối u hạch nách phải UTHTD thể nốt ruồi son Vi thể UTHTD thể nốt ruồi son, HE X 200, mã số tiêu K3-17 51041 UTHTD thể nốt ruồi son BN HOÀNG VĂN PH, 55 tuổi, số hồ sơ 17316565, ngày mổ 22/01/2017, giai đoạn II, cịn sống khơng bệnh 65 tháng Thì rạch da Thì cắt rộng u UTHTD thể nốt ruồi son đỉnh Vi thể UTHTD thể nốt ruồi son đỉnh, HE X 400, số tiêu K3-1743869 BN Nguyễn Văn B, 63 tuổi, số hồ sơ 193017359, giai đoạn III, mổ ngày 12/01/2019, sống khơng bệnh, đƣợc 42 tháng Thì rạch da Thì cắt rộng u Thì kiểm tra diện cắt làm STTT MBH Khối u hạch bẹn BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƢ HẮC TỐ DA Số hồ sơ……………………………………… I HÀNH CHÍNH - Họ tên: …………………………………Tuổi ……………Giới……… - Địa chỉ: …………………………………………………… - Điện thoại: ………………………………………………………………… - Nghề nghiệp: …………………………………………………………… - Ngày vào viện: …………………………………………………………… - Ngày viện: II LÝ DO VÀO VIỆN U sùi Đau chói Loét Nốt ruồi to Hạch to III BỆNH SỬ Triệu chứng đầu tiên: U sùi Sùi+ loét Nốt ruồi to Đau chói Loét Hạch to Thời gian có triệu chứng đến lúc khám …….tháng Nguyên nhân đến khám muộn (ghi cụ thể): Đau khám: Có Số lần phẫu thuật: Không lần IV TIỀN SỬ Yếu tố nguy thân: - Khối u xuất : Nốt ruồi Da sừng hóa Tổn thương sắc tố bẩm sinh, tàn nhang Da thường - Bệnh khác (ghi cụ thể): Yếu tố gia đình: Bố mẹ, anh chị em ruột bị K hắc tố da Có Khơng V KHÁM LÂM SÀNG Toàn thân - Thể trạng: cân nặng … kg: sút cân… kg - Cao: cm - Mạch: HA: - Các triệu chứng khác: S da: T: m2 Khám khối u - Vị trí u: - Đầu + cổ Thân Chi Chi - Đầu + cổ Thân Chi Đùi + cẳng chân Gan bàn chân - Nền u: da thường nốt ruồi da sừng hóa sắc tố bẩm sinh - Kích thước u: ……… cm - Độ dày u: …………… mm - Hình thái: Sùi Loét Sùi + loét Nốt ruồi to Phẳng - Màu sắc : Đen loang lổ Nâu sẫm Không nhiễm sắc - Lt khối u: Có lt Khơng - Nhân vệ tinh quanh u: Có Khơng Khám hạch vùng - Vị trí: Hạch cổ: Hạch nách: Hạch ống cánh tay: Hạch bẹn: Hạch kheo: Hạch chậu: - Kích thước : Hạch to < cm Hạch to ≥ cm - Số lượng: không sờ thấy 1hạch 2- hạch > hạch - Hạch trung gian: có Khơng VI CẬN LÂM SÀNG - Ure: Creatinin: Đường máu: - GOT: GPT: - SA ổ bụng: Không di gan Có di gan - SA hạch vùng : Khơng có hạch Có hạch - Cắt lớp bụng : Khơng có di Có di - XQ phổi: Không di - Cắt lớp lồng ngực : Khơng di - Xạ hình xương Không di - Xét nghiệm tế bào học khối u: U:……………………………… Hạch:…………………………… - Các xét nghiệm khác: 1 Có di Có di Có di 2 VII CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH - Ung thư hắc tố T N M -Giai đoạn: VIII ĐIỀU TRỊ BẰNG PHẪU THUẬT Ngày phẫu thuật: Phương pháp phẫu thuật: - Cắt rộng khối u, vét hạch khu vực: □ - Cắt cụt tháo khớp chi, vét hạch khu vực: □ - Vét chặng hạch trung gian: □ - Lấy diện cắt xung quanh u đáy u làm sinh thiết tức mơ bệnh học: □ Phương pháp tạo hình khuyết hổng sau cắt rộng u: - Không vá da: □ - Vá da vi phẫu: □ - Vá da hoán vị: □ - Vá da rời: □ Sinh thiết tức diện cắt phẫu thuật: Diện cắt âm tính Diện cắt dương tính Biến chứng sau mổ: Không Nhiễm trùng vết mổ Chảy máu vết mổ Nang bạch huyết Hoại tử vạt da sau tạo hình IX GIẢI PHẪU BỆNH SAU MỔ - Số tiêu bản: - Mô bệnh học khối u: Diện cắt khối u: Âm tính Dương tính Số lượng hạch vùng di căn: Hạch trung gian di căn: có Khơng Thể mơ bệnh học: Thể lan tràn nông Thể cục, nốt Thể nốt ruồi son Thể nốt ruồi son đỉnh Thể khác - Mức độ xâm nhập Clark: 1, 2, 3, 4, - Mức độ xâm nhập Breslow: T1, T2, T3, T4 - Giai đoạn phát triển vi thể: tỏa tia thẳng đứng - Loét khối u vi thể: Có Khơng - Tỷ lệ nhân chia vi thể: < 1/mm2 1 – 6/mm2 > 6/mm2 - Nhân vệ tinh vi thể: Có Khơng - Mức độ tế bào lympho xâm nhập u vi thể: Dầy đặc Thưa thớt Khơng có lympho bào - Khối u xâm nhập mạch máu vi thể : Có Khơng - Tình trạng lúc viện: XI TÁI KHÁM Khám sau tháng: Tại chỗ………… Hạch vùng………… DC xa………… Khám sau 12 tháng: Tại chỗ………… Hạch vùng………….DC xa………… Khám sau 18 tháng: Tại chỗ………… Hạch vùng………….DC xa………… Khám sau 24 tháng: Tại chỗ………… Hạch vùng………….DC xa………… Khám sau 36 tháng: Tại chỗ………… Hạch vùng………….DC xa……… Khám sau năm : Tại chỗ………… Hạch vùng………….DC xa……… Khám sau năm : Tại chỗ………… Hạch vùng………….DC xa……… Thư lần 1: Tốt □ Tái phát □ Tháng TP:………Chết □ Ngày chết………… Thư lần 2: Tốt □ Tái phát □ Tháng TP:………Chết □ Ngày chết………… Thư lần 3: Tốt □ Tái phát □ Tháng TP:………Chết □ Ngày chết………… Đ.thoại : Tốt □ Tái phát □ Tháng TP:………Chết □ Ngày chết……… Điện thoại người thân / y tế xã:Tốt □ Tái phát □ Tháng TP:…… Chết □ Ngày chết………… Mất theo dõi: Hoàn toàn □ Sau tháng……… Không □ Thăm nhà: Tốt □ Tái phát □ Tháng TP:…… Chết □ Ngày chết……… Tin tức cuối cùng: Ngày ……… tháng………… năm………… Tái phát: Có TP □ Khơng TP □ Thời gian tái phát (tháng): Điều trị tái phát: Có □ Khơng □ Biện pháp………….KQ……………… Di căn: Có □ Khơng □ Nơi di căn…………………… Điều trị di căn: Có □ Khơng □ Biện pháp………….KQ……………… Tình trạng sống chết: Sống □ Chết □ Mất tin tức hoàn toàn □ Ngày chết: Ngày…………tháng……… năm………… Thời gian sống thêm: tháng