Luận án Tiến sĩ Nghiên cứu mối liên quan nồng độ dioxin với một số hormone trong máu ở người làm việc tại các sân bay quân sự Biên Hòa, Đà Nẵng và Phù Cát

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Từ năm 1961 đến năm 1972, Quân đội Hoa Kỳ tiến hành Chiến dịch Ranch Hand, phun rải khoảng 80 triệu lít chất diệt cỏ, chủ yếu chất da cam, hỗn hợp 2-4D (2,4-dichlorophenoxyacetic acid) 2,4,5-T (trichlorophenoxyacetic acid) Trong q trình sản xuất chất độc hóa học với thành phần 2,4-D 2,4,5-T sinh sản phẩm phụ mong muốn dioxin Các nhà khoa học Thế giới có chung nhận xét: Dioxin chất độc người tìm tạo Chính dioxin có chất diệt cỏ lưu giữ sân bay quân Biên Hòa, Đà Nẵng, Phù Cát sử dụng Miền Nam Việt Nam, để lại hậu nặng nề sức khỏe người [1], [2], [3], [4] Đã có nhiều nghiên cứu nhà khoa học Việt Nam, Hoa Kỳ, Nhật Bản…về tác hại dioxin người Những nghiên cứu dịch tễ học thực người phơi nhiễm dioxin bệnh/tật liên quan đến dioxin Tuy nhiên, nay, người ta chưa tìm thấy mối liên quan chặt chẽ có tính đặc hiệu dioxin bệnh/tật, dioxin với biến đổi gen, miễn dịch, hormone… Dioxin chất giống dioxin (dioxin-like compounds, DLCs) xếp vào nhóm hóa chất gây rối loạn nội tiết (EDCs) Hiệp Hội nội tiết Cơ quan bảo vệ môi trường Hoa Kỳ đưa định nghĩa EDC “một hóa chất/hỗn hợp chất hóa học ngoại sinh, can thiệp vào khâu chế hoạt động hormone” EDCs quan tâm ngày có nhiều nghiên cứu ảnh hưởng chúng đến hệ thống nội tiết (đặc biệt trục nội tiết: trục đồi - tuyến yên - tuyến giáp; trục đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục; trục đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận) Mục tiêu tác động không giới hạn tuyến/trục nội tiết Những nghiên cứu động vật đến quần thể người nhận định dioxin chất gây rối loạn nội tiết điển hình, trục nội tiết đồi - tuyến yên - tuyến giáp tuyến sinh dục mục tiêu bật [5], [6], [7], [8], [9] Đã có số nghiên cứu biến đổi nồng độ hormone thể nhà khoa học Nhật Bản cộng thực người phụ nữ họ vùng trước chịu ảnh hưởng chất diệt cỏ có dioxin Miền Nam Việt Nam; so sánh với nhóm chứng vùng phía Bắc Các nghiên cứu bước đầu cho thấy có số liên quan nồng độ dioxin với nồng độ hormone tuyến thượng thận Mối tương quan khơng tuyến tính mà thường có dạng hình chng hình chữ U, điều cho thấy tác động dioxin gây rối loạn/biến đổi nồng độ homrone thể cách phức tạp mạng lưới tác động qua lại hormone không đơn theo hướng ức chế hay tăng cường [10], [11] Những kết nghiên cứu đặt câu hỏi liên quan dioxin với hormone trục nội tiết khác nhau; liên quan biến đổi hormone với bệnh lý người phơi nhiễm dioxin, đặc biệt đối tượng tiếp tục có nguy phơi nhiễm dioxin Vì vậy, nghiên cứu làm rõ tác hại dioxin biến đổi hormone có ý nghĩa quan trọng việc chẩn đoán bệnh/tật điều trị cho người bị phơi nhiễm dioxin Từ thực tế chúng tơi thực đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan nồng độ dioxin với số hormone máu người làm việc sân bay quân Biên Hòa, Đà Nẵng Phù Cát” với mục tiêu: Xác định nồng độ dioxin số hormone nội tiết máu người làm việc sân bay quân Biên Hòa, Đà Nẵng Phù Cát Phân tích mối liên quan nồng độ dioxin với số hormone nội tiết máu người làm việc sân bay quân Biên Hòa, Đà Nẵng Phù Cát CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ DIOXIN 1.1.1 Cấu trúc hóa học dioxin Thuật ngữ "dioxin" sử dụng đề cập đến 75 chất đồng loại (congeners) polychlorinated dibenzo-p-dioxin (PCDD) 135 chất đồng loại polychlorinated dibenzo furan (PCDF) Cấu trúc PCDD PCDF hai vòng benzene nối với cầu nối Oxy (đối với PCDD) cầu nối Oxy (đối với PCDF) Đây hai nhóm este ba vịng, phẳng, có nguyên tử Clo (Cl) gắn vào nguyên tử carbon vị trí từ - từ - (Hình 1.1) Chỉ đồng loại chứa nguyên tử Cl đồng thời vị trí 2,3,7,8 có độc tính đáng kể Nhóm PCDD có đồng loại nhóm PCDF có 10 đồng loại có đặc điểm [1], [12], [13], [14] Hình 1.1 Cấu trúc chung dioxin hợp chất tương tự dioxin * Nguồn: Theo Marinković N cs (2010) [12], [14] 1.1.2 Sự xâm nhập tích lũy sinh học dioxin Hình 1.2 Con đường phơi nhiễm dioxin từ môi trường vào thể người * Nguồn: Theo Lê Kế Sơn cs (2014) [15] Các nghiên cứu 90% lượng dioxin xâm nhập vào thể người qua đường tiêu hóa (ăn uống) Sự xâm nhập qua đường hô hấp ngấm qua da chiếm tỷ lệ thấp (Hình 1.2) Các nguồn thực phẩm, đặc biệt nhóm thịt, cá, trứng sữa đóng vai trị quan trọng việc hấp thụ dioxin vào thể người [2], [16], [17] Dioxin có đặc tính khơng tan nước, tan mỡ, khả tích tụ lẫn tích lũy sinh học nên hấp thụ qua đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều vào loại thực phẩm nhiễm Tích lũy sinh học (bioaccumulation) tổng hợp hai q trình tích tụ sinh học (bioconcentration) phóng đại sinh học (biomagnification) Tích lũy sinh học hợp chất hóa học bền vững, khó phân hủy độc hại dioxin điển hình chuỗi thức ăn tự nhiên chuỗi thức ăn chăn nuôi [18], [19], [20] 1.1.3 Nguồn gốc, tồn lưu lan tỏa dioxin Có hai loại khu vực nhiễm dioxin môi trường Miền Nam Việt Nam Thứ khu vực bị phun rải trực tiếp Miền Nam Việt Nam, phía vĩ tuyến 17 (chiếm 15% diện tích tồn Miền Nam) Thứ hai số sân bay quân trước Quân đội Hoa Kỳ, nơi tàng trữ hóa chất để nạp lên máy bay phun rải, tẩy rửa sau phun rải Điều kiện khí hậu địa lý Miền Nam Việt Nam có tác động đáng kể đến độ tồn lưu, suy giảm nồng độ di chuyển dioxin môi trường Đến nay, hàm lượng dioxin đất, trầm tích, máu, sữa mẹ, mơ mỡ thực phẩm vùng bị phun rải nghiên cứu mức chấp nhận được, ngưỡng nồng độ cho phép Tuy nhiên, các điểm kho chứa, nạp, rửa mà tập trung khu vực bị ô nhiễm nặng sân bay Biên Hòa (SBBH), sân bay Đà Nẵng (SBĐN), sân bay Phù Cát (SBPC), hàm lượng dioxin cao [21] Từ số liệu Bộ Quốc phòng (BQP) Hoa Kỳ cung cấp, điều tra nghiên cứu Ủy ban 10/80 (Việt Nam), Công ty tư vấn Hatfield (Canada) đưa đến kết luận SBBH, SBĐN, SBPC (các sở Chiến dịch Ranch Hand) điểm nóng trọng điểm nhiễm dioxin [2], [21], [22], [23], [24] Tất nghiên cứu dioxin Miền Nam Việt Nam vùng bị phun rải điểm nóng khẳng định nguồn gốc dioxin kết chiến tranh hóa học để lại, quân đội Mỹ sử dụng khối lượng lớn chất diệt cỏ chứa dioxin, chủ yếu chất da cam Kết luận minh chứng tỷ số nồng độ 2,3,7,8-TCDD/TEQ (T%) cao hầu hết đối tượng nghiên cứu [2], [21] Do đặc tính lý hóa dioxin tan dầu nên loại thực phẩm có nguồn gốc động vật có hàm lượng dioxin cao nguồn phơi nhiễm quan trọng so với thực phẩm có nguồn gốc thực vật [20], [25] Nghiên cứu mẫu thịt xung quanh SBBH, chợ hồ Biên Hùng (2010) thấy hàm lượng 2,3,7,8-TetraCDD thịt vịt 276 - 331 pg/g trọng lượng ướt, cá lóc 66 pg/g, thịt gà 0,35 - 48 pg/g, thịt lợn 0,6 - 1,1 pg/g thịt bò 0,11 - 0,21 pg/g [26] Khi dioxin hấp thụ vào thể người, hệ tuần hoàn giúp cho việc phân bố dioxin tới quan, dioxin tồn máu với khoảng thời gian ngắn, sau tích tụ mô mỡ gan [27] Lượng tồn lưu thể tính từ mức PCDDs/PCDFs máu Nồng độ 2,3,7,8TCDD lipid huyết với nồng độ 2,3,7,8-TCDD lipid thể [28] Trong thể, chất dibenzo-p-dioxin chlo hóa (CDD) tìm thấy tất mơ tập trung nhiều gan mô mỡ Mô mỡ gan có khả tích lũy CDD nhiều năm trước đào thải chúng khỏi thể 2,3,7,8-TCDD dioxin chứa nhiều clo (chẳng hạn OCDD) phát có mơ mỡ với nồng độ cao so với CDD khác [17] Kojima H cs đo độc tố loại PCDDs/PCDFs mô khác trường hợp khám nghiệm tử thi cho thấy gan mô mỡ có nồng độ dioxin cao [29] 1.1.4 Cơ chế tác động dioxin * Thụ thể Aryl hydrocarbon (AhR) Thụ thể Ah dioxin hoạt hóa phối tử (ligand) Phối tử điển hình AhR 2,3,7,8-TetraCDD AhR thành viên họ protein thuộc nhân tố điều hịa phiên mã (transcription factor), có cấu trúc basic helix-loop-helix/Per-Arnt-Sim2 AhR có vùng cấu trúc đảm nhiệm chức năng: liên kết với phối tử, liên kết với DNA gen đích, liên kết protein thành phần chức hoạt hóa phiên mã [30], [31], [32] Từ phát vào năm 1980, AhR chủ đề nhiều nhà khoa học độc chất học tập trung vào nghiên cứu tìm hiểu chế phân tử độc tính gây phối tử điển hình AhR [31] * Cơ chế tác động dioxin thông qua AhR Trong điều kiện khơng có phối tử, AhR tế bào chất, liên kết với protein thành phần như: AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein), p23 phân tử HSP90 (90-kDa heat shock protein) Khi dioxin khuếch tán qua màng tế bào vào liên kết với AhR, phức hệ AhR hoạt hóa, thay đổi cấu hình vận chuyển vào nhân tế bào Trong nhân, AhR giải phóng khỏi phức hợp protein thành phần tương tác với protein nhân gọi nhân tố dẫn truyền nhân ARNT Hình 1.3 Hoạt động thụ thể AhR tương tác với dioxin tế bào * Nguồn: Theo Hui W Dai Y (2020) [32] Phức hệ AhR/ARNT liên kết với vị trí DNA đặc biệt gen đích, gọi yếu tố đáp ứng với chất lạ hay yếu tố đáp ứng dioxin (DRE) tạo phức hệ AhR/ARNT/DRE điều hòa biểu gen đích [30], [31], [32] 1.1.5 Xác định phơi nhiễm dioxin Không thể coi tất người sống khu vực bị phun rải chất diệt cỏ giai đoạn trước năm 1975 bị phơi nhiễm dioxin, đếm hết số người bị phơi nhiễm Bộ vấn đề cựu chiến binh Hoa Kỳ coi tất cựu binh Mỹ có mặt địa điểm Miền Nam Việt Nam giai đoạn từ 1961-1975 sau phát triển bệnh tình trạng y tế danh sách coi bị phơi nhiễm Việc sinh sống tỉnh bị phun rải chất diệt cỏ vào thời điểm có hoạt động phun rải chưa phải chứng chắn phơi nhiễm với dioxin Muốn có chứng cần phải xác minh dioxin thực làm ô nhiễm môi trường địa điểm cụ thể, nồng độ dioxin môi trường phải đủ cao để ảnh hưởng tới sức khỏe người dân sinh sinh sống xung quanh khu vực [2] Một số nghiên cứu định lượng CDD lipid huyết để xác định mức độ phơi nhiễm cá thể nồng độ 2,3,7,8-TCDD đo vài năm sau phơi nhiễm chấm dứt Tuy nhiên, tính chất CDD bền vững, có tính cao với lipid, khó phân hủy có xu hướng tích lũy sinh học; khơng thể đo lường nồng độ dioxin tồn đất thức ăn vào thời điểm định cách chục năm Vì vậy, phân tích đơn máu hay mô mỡ cách đo phơi nhiễm tích lũy khứ CDD Với giả thiết động học ưu tiên cho đào thải 2,3,7,8-TCDD chu kỳ bán hủy khoảng từ 7-12 năm, tính nồng độ 2,3,7,8-TCDD mẫu huyết mô mỡ thời điểm ban đầu phơi nhiễm từ nhiều năm trước (nếu biết thời gian phơi nhiễm ban đầu) Tổng lượng dioxin tích lũy thể suy từ lượng 2,3,7,8-TCDD huyết Thời gian bán hủy 7,1 năm rút từ nghiên cứu 36 cựu chiến binh tham gia chiến dịch Ranch Hand [17] Nồng độ cịn lại giảm dần đến mức thấp/khơng, ảnh hưởng dioxin thể Một người bị phơi nhiễm với dioxin khứ xét nghiệm máu thời điểm không Y học thường dựa triệu chứng đặc hiệu lâm sàng cận lâm sàng đặc biệt xét nghiệm đặc hiệu Tuy nhiên, phơi nhiễm dioxin khó tìm thấy triệu chứng đặc hiệu Một vài nhân tố làm phức tạp thêm việc nhận định kiện tác dụng lên sức khỏe sau phơi nhiễm thiếu sót số liệu phơi nhiễm, phơi nhiễm đồng thời với hóa chất khác, cỡ mẫu chưa đủ lớn… làm hạn chế giá trị thống kê nghiên cứu Nhiều nghiên cứu tình trạng sức khỏe sau bị phơi nhiễm với 2,3,7,8TCDD hợp chất liên quan lại không định lượng nồng độ phơi nhiễm liều xâm nhập Do nhà nghiên cứu phải chọn phương pháp nghiên cứu dịch tễ học phù hợp để so sánh tỷ lệ mắc bệnh quần thể người bị phơi nhiễm với quần thể không bị phơi nhiễm, từ tìm hiểu mối quan hệ cấp độ số đông [2], [17] 1.1.6 Phương pháp định lượng dioxin Là chất ô nhiễm hữu bền (đặc tính ưa lipid khó chuyển hóa) nên việc xác định nồng độ dioxin phức tạp Kỹ thuật DR CALUX dùng tế bào cảm biến sinh học để định lượng dioxin PCB mẫu phân tích (dựa vào đặc tính dioxin, PCB DLCs gắn đặc hiệu vào thụ thể Ah bề mặt tế bào; phát triển dòng tế bào đặc trưng (H4II) phát dioxin PCB) Với kỹ thuật DR CALUX, kết xác định tổng đương lượng độc (TEQ) tất đồng loại dioxin, PCB, không định lượng nồng độ đồng loại dioxin kỹ thuật sắc ký khí ghép khối phổ (GCMS) [33], [34], [35] Từ năm 1980, tiêu chuẩn vàng xác định có phơi nhiễm dioxin hay sử dụng phương pháp GCMS; sắc ký kết hợp khối phổ với độ phân giải cao (HRGC-HRMS) Ngưỡng phát GCMS picrogram (0.000000000001 gram) Hiện GCMS phương pháp để đo nồng độ đồng loại dioxin, sử dụng tất phòng xét nghiệm dioxin Thế giới, kể tổ chức CDC Hoa Kỳ, lực lượng Không quân Hoa Kỳ, WHO [36], [37] 10 Năm 1995 năm Việt Nam phân tích 17 đồng loại độc dioxin/furans phương pháp GCMS, bước tiến quan trọng lĩnh vực nghiên cứu dioxin, tạo chủ động cho nghiên cứu dioxin Việt Nam [2], [14], [21] Các nghiên cứu trước định lượng dioxin máu người Việt Nam thường dùng mẫu gộp; số nghiên cứu sử dụng mẫu riêng lẻ, kỹ thuật phân tích mẫu riêng lẻ yêu cầu thể tích máu lấy đến 100 mL, khó thu thập Với tiến kỹ thuật, phân tích dioxin máu với lượng nhỏ tới 10 mL [39] GCMS phương pháp sắc ký đại với độ nhạy độ đặc hiệu cao Thiết bị GCMS gồm thành phần: sắc ký khí (GC) khối phổ (MS) Sắc ký khí (GC) dùng để chia tách hỗn hợp hóa chất thành phần riêng lẻ, phần có giá trị riêng biệt Trong sắc ký khí (GC) chia tách xuất mẫu bơm vào pha động Khối phổ (MS) dùng để xác định chất hóa học dựa khối lượng Khi giải hấp hợp chất riêng lẻ từ cột sắc ký, chúng vào đầu dị có dịng điện ion hóa (mass spectrometry) Phương pháp có q trình tách chiết đặc biệt cho loại mẫu, sau q trình làm chất cần phân tích kỹ thuật phân tích sắc ký khí cột mao quản phân giải cao Mẫu cần phân tích bổ sung thêm chất nội chuẩn chiết theo quy trình chiết đặc trưng kiểu ma trận [40], [41], [42] 2,3,7,8-TetraCDD đồng loại độc quy ước hệ số độc tương đương (TEF) TEF = Những đồng loại khác gán giá trị hệ số độc tùy theo mức độ độc so với đồng loại 2,3,7,8-TCDD Ví dụ, hệ số độc đồng loại 1,2,3,4,7,8-Hexachlorodibenzo-p-dioxin 0,1 - nghĩa mức độ độc đồng loại 1/10 so với đồng loại 2,3,7,8-TCDD Hệ số độc quy đổi 17 đồng loại dioxin WHO cập nhật gần năm 2005 (WHO-TEF 2005) Tổng độ độc TEQ toàn 17 đồng loại tính 132 2013, năm 2015 thu thập trẻ tuổi tuổi vào buổi sáng Phù Cát, Bình Định Kim Bảng, Hà Nam) Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ Testosterone giảm có ý nghĩa thống kê hai giới vùng điểm nóng so với vùng khơng bị phun rải Phân tích mối liên quan nồng độ dioxin sữa mẹ với Testosterone có mối tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê hai giới [10], [33] Tác động dioxin lên sức khỏe người có khác nam nữ gợi ý dioxin ảnh hưởng trước hết đến nồng độ hormone sinh dục Nghiên cứu Phạm Thế Tài cs tiến hành thời gian gần (2015) cho thấy nồng độ dioxin máu, đặc biệt 2,3,7,8TetraCDD đối tượng sinh sống quanh SBBH mức cao Ở nhóm nam, nồng độ dioxin có mối tương quan chặt chẽ với nồng độ PRL (phơi nhiễm dioxin có xu hướng làm tăng nồng độ PRL nam giới) Tương quan 2,3,7,8-TetraCDF 1,2,3,4,6,7,8-HeptaCDF với nồng độ Testosterone TP có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Nồng độ Testosterone TP nam giới có xu hướng giảm mức phơi nhiễm dioxin tăng [180] Hoàng Văn Lương cs tiến hành lựa chọn 42 nam giới hai phường Trung Dũng Bửu Long thuộc Thành phố Biên Hòa, hai phường nằm gần SBBH, đối tượng sàng lọc có thời gian sinh sống từ 15 năm trở lên, cho kết quả: đồng loại nhóm PCDD, đồng loại nhóm PCDF, đồng loại PCB, TEQ PCDDs, TEQ PCDD/Fs TEQ PCDDs/Fs/PCBs có tương quan thuận có ý nghĩa với nồng độ PRL huyết Có đồng loại nhóm PCDD, đồng loại nhóm PCDF TEQ PCDFs/PCBs, có mối tương quan nghịch có ý nghĩa với nồng độ Testosterone Khơng có mối tương quan có ý nghĩa thống kê đồng loại dioxin nồng độ FSH, LH quan sát thấy [132] Dioxin cho có tác động đến hệ thống nội tiết người nhiều động vật hoang dã, gây loạt tác dụng phụ bao 133 gồm độc tính trình phát triển khả sinh sản hệ động vật thí nghiệm người Những rối loạn xem đáng lo ngại, chúng xuất liều tác động thấp nhiều so với rối loạn liều gây hội chứng suy mòn (wasting syndrome) sinh ung thư [181] Nhóm tác giả Moore D.W cs sử dụng Chuột Sprague ‐ Dawley, đực, trưởng thành giới tính, cho dùng liều 2,3,7,8-TetraCDD sở phân loại (0-100 μg/kg) đánh giá ngày sau Nồng độ hormone tăng trưởng (GH), FSH LH không bị ảnh hưởng đáng kể liều 2,3,7,8-TetraCDD Chỉ có nồng độ PRL bị giảm [182] Bookstaff cs nghiên cứu đáp ứng chuột đực sau nhiễm 2,3,7,8-TetraCDD với thời gian ngày cho thấy kết giảm nồng độ LH, Testosterone huyết ức chế đáp ứng tuyến yên GnRH vùng đồi tiết [183] Ở chuột cái, nhiều nghiên cứu thực nghiệm cho thấy phơi nhiễm 2,3,7,8-TetraCDD từ nằm tử cung dẫn đến thay đổi giải phẫu quan sinh dục chức sinh sản hệ sau Những thay đổi ghi nhận bao gồm dị dạng quan sinh dục (dương vật, lỗ âm đạo bất thường), gặp khó khăn việc thụ tinh, nhiều thời gian để xuất tinh, chảy máu âm đạo xuất trình giao phối, gián đoạn chu kỳ động dục, ức chế rụng trứng, số lượng kích thước nang trứng bị giảm đáng kể, nồng độ Estradiol huyết giảm chuột [184], [185] Tác động dioxin mang đặc thù giới tính Ikeda cs nghiên cứu mơ hình động vật đưa giả thuyết liên quan đến việc chuyển hóa androgen estradiol vùng trước thị - đồi Trong giai đoạn phát triển đầu đời, estradiol giữ vai trò quan trọng việc phát triển biệt hóa não bộ, 2,3,7,8-TetraCDD cho làm tính đực chuột đực có can thiệp vào hoạt động estradiol vùng trước đồi thị não, nơi có trung khu thần kinh giới tính Những thay đổi thể tích 134 nhân lưỡng hình sinh dục (the sexually dimorphic nucleus) vùng trước giao thoa thị giác (the preoptic area) (SDN-POA) kiểm tra trưởng thành Tiếp xúc với liều 2,3,7,8-TetraCDD 200 ng/kg gây nên tình trạng giảm đáng kể thể tích SDN-POA chuột đực nhóm chứng, thể tích SDN-POA chuột đực lớn đáng kể so với chuột [186] Tìm hiểu sâu chế mà dioxin gây ảnh hưởng đến hormone Testosterone, nhiều nghiên cứu thực nghiệm động vật tiến hành Điển hình tác giả Lai K.P cs thực nghiệm chuột gây nhiễm 2,3,7,8-TetraCDD, cụ thể hướng tới tế bào Leydig tinh hoàn chuột trưởng thành Nghiên cứu nhằm mục đích tìm hiểu vai trị chế 2,3,7,8-TetraCDD rối loạn sinh sản đặc biệt liên quan đến tế bào Leydig lớp động vật có vú Với mức độ giảm cAMP tế bào cho thấy: điều chỉnh chế gây độc quan trọng dioxin tinh hoàn Tế bào Leydig đóng vai trị cốt yếu việc tổng hợp Testosterone điều hịa q trình sinh tinh Sự thay đổi chức tế bào gây ảnh hưởng xấu đến chức tinh hoàn [187] Nhiều hợp chất môi trường chứng minh có khả bắt chước hoạt động hormone Ngày nay, thuật ngữ EDC (Endocrine Disrupting Chemicals) sử dụng rộng rãi để nhóm chất Các chất hữu khó phân hủy (bền vững) (persistent organic pollutants - POP) mà điển hình dioxin hợp chất tương tự dioxin nhóm quan trọng EDCs Những hợp chất bền bỉ phân hủy phi sinh học sinh học, chúng tích tụ sinh học chuỗi thức ăn tự nhiên chuỗi thức ăn chăn ni Sự phơi nhiễm người với POP xảy chủ yếu thông qua phần ăn có nguồn gốc động vật [188] Một số lượng lớn nghiên cứu báo cáo tác động độc hại chất ô nhiễm từ môi trường sức khỏe sinh sản nam giới Nhiều 135 EDC diện mơi trường có vai trò gây bệnh Hội chứng suy giảm tinh hoàn bệnh lý (Testicular Disgenesis Syndrome - TDS) người Suy giảm khả sinh tinh, giảm chất lượng tinh dịch, dị dạng tinh trùng, thiểu sản, tinh hoàn lạc chỗ ung thư tinh hoàn yếu tố nguy quan trọng dẫn đến triệu chứng rối loạn phát triển, TDS cuối gây vô sinh nam Trong điều kiện bình thường, trục HPG hệ thống nội tiết có chức điều hịa phát triển cách xác đảm bảo cân nội mơi thích hợp Tại thời điểm phát triển giới tính, việc tiếp xúc với số hóa chất phá vỡ cân hormone vốn thiết lập điều khiển chặt chẽ Ngay phơi nhiễm khoảng thời gian ngắn có tác dụng phụ gây vô sinh Nhiều nghiên cứu cho thấy mối nguy tiềm ẩn việc phơi nhiễm dioxin với chất lượng tinh dịch, người đàn ông tiếp xúc với dioxin có tỷ lệ mẫu phân tích tinh dịch đồ cho kết mật độ tinh trùng thấp, số lượng tinh trùng giảm (oligospermia), hình thái tinh trùng bất thường nhiều [189] Dioxin có xu hướng tích tụ chuỗi thức ăn, đặc biệt thức ăn có nhiều lipid (trong sữa mẹ nguồn quan trọng), qua hàng rào thai Điều nhấn mạnh thai nhi trẻ sơ sinh đối tượng dễ bị ảnh hưởng Nghiên cứu Paolo Mocarelli cs chứng minh trẻ trai nuôi sữa mẹ (breast-fed) mà không dùng sữa công thức (formula-fed) từ bà mẹ bị phơi nhiễm dioxin sau vụ tai nạn Seveso, Italy (1976) có suy giảm chất lượng tinh trùng vĩnh viễn Kết nghiên cứu tiếp xúc liên tục nam giới mức nồng độ thấp dioxin trước sau sinh người mẹ bị phơi nhiễm sau cho bú suốt thời kỳ “dậy nhỏ” (minipuberty), dẫn đến suy giảm vĩnh viễn hệ thống sinh sản (giảm khoảng 50% mật độ tinh trùng tổng số lượng tinh trùng; giảm khoảng 20% di động tiến tới tinh trùng (di động PR) (sperm progressive motility); tăng nồng 136 độ FSH với giảm Inhibin B Sự suy giảm khơng gặp nhóm nam giới sinh từ bà mẹ có khả tiếp xúc tương tự khơng cho bú Trên thực tế, nhóm nam giới có số lượng tinh trùng tương tự nhóm so sánh (nhóm bú sữa cơng thức) [180] Một mối tương quan thuận có ý nghĩa tìm thấy nồng độ dioxin với nồng độ LH, FSH tương quan nghịch với với nồng độ Testosterone huyết nhóm cơng nhân sản xuất hóa chất từ nhà máy New Jersey Missouri, Hoa Kỳ với nhóm chứng vùng lân cận khơng bị phơi nhiễm dioxin [169] Khi xem xét nghiên cứu dịch tễ học cắt ngang, kiểm tra nồng độ PCB DDE (p, p′ - dichlorodiphenyldichloroethylene, DDE) huyết với đánh giá chức tinh hoàn đối tượng nghiên cứu, Grandjean P cs cho nồng độ huyết thời điểm khơng phản ánh phơi nhiễm gây bệnh, phơi nhiễm xảy nhiều thập kỷ trước, giai đoạn nhạy cảm phát triển ban đầu Vì nhóm nghiên cứu kiểm tra mối liên quan phơi nhiễm trước sinh (với PCB DDE) kết hormone tuổi dậy Một nghiên cứu tập thiết kế nhóm bao gồm 438 trẻ em sinh từ năm 1986-1987 theo dõi lâm sàng tuổi dậy (438 trẻ vị thành niên) Các đối tượng nghiên cứu tác giả chọn Quần đảo Faroe (Đan Mạch), nơi phơi nhiễm PCB DDE tăng lên thói quen truyền thống ăn mỡ cá voi hoa tiêu (pilot whale) Cá voi hoa tiêu động vật đứng (bậc dinh dưỡng cao) chuỗi thức ăn biển, thể cá voi hoa tiêu tích tụ chất nhiễm khó phân hủy, đặc biệt PCB DDE Kết nghiên cứu phân tích số liệu cho thấy phơi nhiễm với PCB trước sinh cao có liên quan đến giảm nồng độ Testosterone LH Trong mơ hình phương trình cấu trúc (Structural Equation Modeling, SEM) cho thấy việc tiếp xúc với PCB liều gấp đơi trước sinh có liên quan đến giảm nồng độ LH 6% (p = 0,03) [191] 137 Nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên hệ nghịch quán nồng độ Testosterone với nồng độ dioxin huyết người phơi nhiễm với dioxin Trong chương trình nghiên cứu sức khỏe Không quân Hoa Kỳ cựu chiến binh tham gia chiến dịch Ranch Hand, người trực tiếp tham gia hoạt động phun rải chất độc da cam Việt Nam, nồng độ dioxin huyết có mối tương quan có ý nghĩa với việc giảm kích thước tinh hồn có xu hướng giảm nồng độ Testosterone huyết [192] Bên cạnh đó, nồng độ Testosterone TP nam giới có xu hướng giảm mức phơi nhiễm dioxin tăng Trong nghiên cứu 257 nam giới 436 phụ nữ người Mỹ địa, tác giả thấy mối liên quan nồng độ hầu hết đồng loại chất PCB, chất tác động tương tự dioxin với tình trạng giảm nồng độ Testostrone nam giới Nồng độ Testosterone huyết nam giới có tương quan nghịch với tổng nồng độ PCB Nồng độ Testosterone huyết nữ thấp nhiều so với nam không liên quan đáng kể đến nồng độ PCB huyết [192] Tại Việt Nam, nghiên cứu tác giả Nguyễn Thị Hà cs cho thấy nồng độ FSH LH huyết nhóm nguy bị phơi nhiễm có biến động với mức độ khác so với nhóm chứng: FSH LH tăng có ý nghĩa nhóm nguy bị phơi nhiễm cao tăng khơng có ý nghĩa nhóm sinh sống khu vực đối chứng; FSH LH nhóm cựu chiến binh Miền Nam nhóm cựu chiến binh Miền Bắc khơng khác biệt có ý nghĩa Tuy nhiên, cá thể có FSH LH huyết cao chiếm tỷ lệ nhiều nhóm nguy bị phơi nhiễm so với nhóm chứng Hàm lượng Testosterone huyết nhóm nghiên cứu chưa có khác biệt có ý nghĩa (p > 0,05) [170] Tương tự động vật có vú, hiệu ứng PRL rõ người tuyến vú nữ giới PRL làm tăng cường tác động LH tế bào Leydig vai trò xác định PRL khả sinh sản nam 138 giới chưa biết rõ [48], [53] Tuy nhiên, biểu receptor PRL đám rối màng mạch (choroid plexuses) vùng đồi giả định vai trò tiềm ẩn hormone việc điều hòa khả sinh sản nam giới Đặc biệt, tiến kiến thức lĩnh vực truyền tín hiệu PRL lồi cho thấy vai trị sinh lý bảo tồn từ lồi gặm nhấm sang lồi người [193] Vai trị PRL sinh lý sinh sản nam giới không rõ ràng, liệu lâm sàng nồng độ vượt PRL huyết có liên quan đến vô sinh nam Nồng độ cao PRL huyết có liên quan đến vơ sinh, suy giảm khả vận động tinh trùng thiểu sinh dục, gây bất lực giảm Testosterone huyết [56] Trong nghiên cứu Hoàng Văn Lương, Phạm Thế Tài cs có trường hợp nam giới bị tăng nồng độ PRL máu nồng độ trung bình PRL 7,7 ng/mL (nằm phạm vi tham chiếu); giá trị cao quan sát 22,6 ng/mL Mức độ PRL có tương quan chặt chẽ đồng biến với nhiều đồng loại dioxin (sau kiểm sốt tuổi tác, số BMI tình trạng hút thuốc lá) [132] 4.2.3 Mối liên quan nồng độ dioxin, nồng độ hormone trục HPG điểm đánh giá chức tình dục nam giới BSFI Bảng điểm BSFI nghiên cứu phát triển công cụ để mơ tả đánh giá chức tình dục bác sĩ lâm sàng nhà nghiên cứu Bảng bao gồm câu hỏi liên quan đến ham muốn tình dục, chức cương dương, chức phóng tinh, vấn đề tình dục với cương cứng xuất tinh hài lòng tổng thể với đời sống tình dục [112], [194] Vì bảng câu hỏi BSFI gợi vấn đề có tính chất nhạy cảm nên ngồi việc tạo khơng gian riêng cho người làm việc trả lời trung thực thoải mái, kiểm tra tính hợp lý logic câu trả lời Kết Bảng 3.22 cho thấy yếu tố đánh giá chức tình dục bảng có mối tương quan thuận với nhau, điều có nghĩa trả lời bảng câu hỏi 139 nam quân nhân đảm bảo logic, xác Trong nghiên cứu với cỡ mẫu lớn (1883 nam giới), O’Leary M.P cs đánh giá theo cách thức để thấy logic câu trả lời Sự thiếu điểm cho câu trả lời nhóm chức dẫn đến tổng điểm cho nhóm khơng đánh giá được, nghiên cứu O’Leary M.P liệu bị thiếu dao động từ 12-14% [112] Tìm hiểu mối tương quan nồng độ hormone thuộc trục HPG sân bay, thấy số điểm ham muốn tình dục có mối tương quan thuận với nồng độ PRL (r = 0,205; p < 0,05) nồng độ LH (r = 0,223; p < 0,05) Nồng độ FSH huyết có tương quan thuận với điểm đánh giá khả cương (r = 0,172; p < 0,05) điểm đánh giá chức xuất tinh (r = 0,188; p < 0,05) Nồng độ Testosterone huyết có mối tương quan thuận với điểm đánh giá trục trặc (r = 0,254; p < 0,05) điểm tổng thể đời sống tình dục (r = 0,244; p < 0,05) (Bảng 3.22) Khi chia đối tượng nghiên cứu sân bay thành nhóm tuổi, Bảng 3.23 cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) nhóm 40 tuổi nhóm 40 tuổi điểm ham muốn tình dục, cương cứng xuất tinh Kết nghiên cứu phù hợp với kết thu nghiên cứu 3500 nam giới Na Uy, độ tuổi từ 20 - 79 sử dụng bảng đánh giá BSFI Trong nghiên cứu này, tuổi có mối tương quan nghịch với tất điểm nhóm chức đánh giá (Hình 4.1) 140 Hình 4.1 Điểm BSFI nhóm tuổi nghiên cứu năm 2005 3500 nam giới Na Uy * Nguồn: Theo Mykletun A cs (2005) [194] Chú thích: Sexual drive (ham muốn tình dục), Erections (sự cương cứng), Ejaculation (xuất tinh), Problem assessment (đánh giá trục trặc), Overall satisfaction (đánh giá tổng thể) Rối loạn cương (erectile dysfunction - ED) định nghĩa không đạt trì cương cứng dương vật để đạt thỏa mãn giao hợp [195] Chứng rối loạn cương chứng minh gia tăng độ tuổi ngày tăng với ước tính tỷ lệ mắc nhóm dân số dựa vào cộng đồng, từ đến 11% nam giới độ tuổi 40 đến 15 79% nam giới từ 70 tuổi trở lên Sự khác biệt lớn ước tính phần định nghĩa khác ED nghiên cứu Nhiều nghiên cứu số tập trung chủ yếu vào ED, không cung cấp thông tin khía cạnh quan trọng khác tình dục nam giới Vì vậy, sử dụng bảng điểm BSFI cung cấp cách đánh giá toàn diện chức tình dục nam giới [112] 141 Kết Bảng 3.24 cho thấy điểm yếu tố đánh giá chức tình dục người làm việc nhóm sân bay nhiễm (SBBH, SBĐN, SBPC) có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) so với sân bay đối chứng (SBSV) Bảng 3.25 cho thấy có tương quan nghịch điểm đánh giá cương cứng (r = - 0,192; p < 0,05) điểm đánh giá tổng thể chất lượng đời sống tình dục (r = - 0,169; p < 0,05) với nồng độ đồng loại 2,3,7,8-TetraTCDD Trong điểm xuất tinh có mối tương quan thuận với 2,3,4,7,8-PentaCDF (r = 0,202; p < 0,05) Ngồi ra, điểm đánh giá cương cứng có mối tương quan thuận với giá trị TEQ PCDDs (r = 0,170; p < 0,05) Sử dụng bảng điểm BSFI phổ biến nghiên cứu, nhiên chưa có nghiên cứu sử dụng bảng điểm BSFI cho mục đích tìm hiểu mối quan hệ phơi nhiễm dioxin với tình trạng rối loạn chức tình dục nam giới Chúng tơi tìm thấy nghiên cứu sử dụng bảng điểm để đánh giá ảnh hưởng Bisphenol-A (BPA), tương tự dioxin - chất hữu độc hại bền vững môi trường; nguy phơi nhiễm dễ xảy (BPA có nhiều sản phẩm tiêu dùng, bình sữa trẻ em, hộp nhựa, chất trám răng…) BPA thuộc nhóm hóa chất gây rối loạn nội tiết (EDCs) Nghiên cứu Li cs tiến hành năm 2010 427 lao động nam giới vùng xác định nguy cao phơi nhiễm với BPA Kết nghiên cứu cho thấy điểm đánh giá BSFI cho nhóm chức tình dục có tương quan tuyến tính âm với nồng độ BPA nước tiểu Tăng nồng độ BPA nước tiểu có liên quan đến giảm ham muốn, khó cương cứng, cường độ xuất tinh thấp, mức độ hài lòng với đời sống tình dục thấp [196] Mối quan hệ tuyến giáp hoạt động chức tình dục gần nghiên cứu nhiều Hoạt động bình thường tuyến giáp đóng vai trị quan trọng chức tình dục Các rối loạn chức tuyến giáp gây cân nồng độ hormone sinh dục tính sinh khả 142 dụng hormone, chẳng hạn Testosterone, sinh khả dụng (bioavailable testosterone) bao gồm Testosterone tự Testosterone gắn với albumin SHBG có lực cao Testosterone Nếu SHBG tăng, nồng độ Testosterone tự bị giảm đáng kể, gây rối loạn tình dục, điển hình rối loạn cương dương (ED) [108], [197] Một tác động gián tiếp (indirect effect) tuyến sinh dục qua tương tác trục nội tiết HPT HPG thông qua hormone PRL tác giả đề xuất sau [198]: Hình 4.2 Sơ đồ minh họa chế ảnh hưởng hormones tuyến giáp rối loạn chức tình dục thơng qua PRL * Nguồn: Theo Grabriel A.T [198] Gabrielson A.T cs (2019) tổng hợp nghiên cứu rối loạn chức tình dục nam giới (trong rối loạn cương dương quan tâm nhiều nhất) cường giáp thấy giá trị cut-off nồng độ TSH tác giả chọn có khác (TSH < 0,4 mU/L; TSH < 0,2 mU/L TSH < 0,35 mU/L) [188] Việc sử dụng điểm BSFI cần có thêm nhiều nghiên cứu sâu để đánh giá điều kiện sống ảnh hưởng đến chức 143 tình dục nam giới, đưa giá trị cut-off yếu tố đánh giá rối loạn chức tình dục từ xác định rối loạn đáng kể lâm sàng [112] Hầu hết nghiên cứu chứng minh mối liên quan tuyến giáp rối loạn chức tình dục nam nữ Mối liên quan hỗ trợ thêm số nghiên cứu động vật làm bật chế phân tử cụ thể để xác định điều Ngồi ra, số nghiên cứu cho thấy giải (cải thiện) phần triệu chứng rối loạn chức tình dục sau điều trị bệnh tuyến giáp [199], [200] Hi vọng thời gian tới, với mức độ quan tâm nhiều đến sức khỏe người làm việc (sức khỏe tổng quát chuyên khoa), có nhiều nghiên cứu sâu (đánh giá nhiều hormone hơn, với đầy đủ trục nội tiết thể) với quy mô rộng (cỡ mẫu lớn hơn) để làm rõ mối quan hệ, ảnh hưởng phơi nhiễm dioxin tới biến đổi nồng độ hormone gắn với trục nội tiết HPT HPG, từ bổ sung thêm hiểu biết rối loạn chức tình dục nam giới KẾT LUẬN Nồng độ dioxin số hormone máu người làm việc sân bay quân 144 Nồng độ 2,3,7,8-TetraCDD cao mẫu máu người làm việc SBBH (18,2 pg/g lipid), thấp SBĐN (9,2 pg/g lipid), SBPC (3,7 pg/g lipid) SBSV (2,1 pg/g lipid) Nồng độ dioxin máu (đặc biệt đồng loại 2,3,7,8-TetraCDD) người làm việc sân bay qn nhiễm dioxin cịn cao, cao người làm việc SBBH, gấp lần so với SBSV (18,2 ± 3,1 so với 2,1 ± 1,9), SBĐN gấp lần so với SBSV (9,2 ± 2,4 so với 2,1 ± 1,9) Tỷ lệ 2,3,7,8-TetraCDD tổng đương lượng độc TEQ PCDDs/PCDFs cao SBBH chiếm 52,8% tổng giá trị TEQ, cho thấy phơi nhiễm dioxin SBBH chủ yếu bắt nguồn từ chất da cam Có đối tượng có nồng độ dioxin mức cao SBBH (4 đối tượng có nồng độ dioxin 100 pg/g lipid), có 31/50 đối tượng có nồng độ 2,3,7,8-TetraCDD nằm khoảng 10 - 100 pg/g lipid, phản ánh tình trạng phơi nhiễm dioxin cịn nặng nề SBBH Nồng độ trung bình hormone trục HPT nghiên cứu nằm giới hạn bình thường Nồng độ TSH thấp người làm việc SBBH (1,02 µIU/mL), khác biệt có ý nghĩa thống kê so với sân bay lại (p < 0,05) Nồng độ TSH huyết thấp 0,35 µIU/mL phù hợp với tiêu chuẩn cận lâm sàng chẩn đoán cường giáp lâm sàng nhóm sân bay nhiễm (SBBH, SBĐN, SBPC - chiếm tỷ lệ 7,6%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) nồng độ FT3 FT4 huyết người làm việc nhóm sân bay nhiễm (SBBH, SBĐN, SBPC) so với SBSV Nồng độ hormone PRL huyết thấp người làm việc SBBH (5,42 ng/mL) khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) so với sân bay khác Mối liên quan nồng độ dioxin số hormone máu người làm việc sân bay quân Trong số nồng độ dioxin nồng độ 2,3,7,8-TetraCDD nồng độ TEQ PCDDs có tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với nồng độ 145 FT4 (p < 0,05) Khơng tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê số nồng độ dioxin với nồng độ TSH FT3 Tồn đồng loại dioxin TEQ có xu hướng tương quan nghịch (r < 0) với nồng độ PRL, LH, TES huyết người làm việc sân bay ô nhiễm (SBBH, SBĐN, SBPC) Các đồng loại thuộc nhóm PCDD thể tương quan mạnh so với nhóm PCDF Có 4/7 đồng loại thuộc nhóm PCDD 1/10 đồng loại thuộc nhóm PCDF tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) với hormone PRL, LH, TES Ngoài TEQ PCDDs TEQ PCDDs/Fs tương quan nghịch với nồng độ PRL TES Đồng loại 2,3,7,8-TetraCDD có mối tương quan mạnh với nồng độ PRL (r = -0,262; p < 0,05) TES (r = -0,292; p < 0,05) Đồng loại độc nhóm PCDD 2,3,7,8-TetraCDD có xu hướng làm giảm nồng độ TES huyết (r = -0,292; p < 0,05) dẫn đến làm giảm chất lượng đời sống tình dục người làm việc sân bay ô nhiễm (r = -0,619; p < 0,05) KHUYẾN NGHỊ 146 Qua nghiên cứu đánh giá thực trạng nhiễm dioxin máu biến đổi số hormone thuộc trục nội tiết HPT HPG đối tượng người làm việc sân bay Biên Hịa, Đà Nẵng Phù Cát, chúng tơi xin đưa số khuyến nghị sau: Những người làm việc sân bay ô nhiễm dioxin cần thăm khám sức khỏe thường xuyên, phát sớm bất thường thông qua xét nghiệm định kỳ Cần có nghiên cứu thêm để định lượng nhiều hormone trục nội tiết đồi - tuyến yên - tuyến giáp, sinh dục thượng thận hai giới nam nữ, với mức độ chuyên sâu hơn, tiếp tục nghiên cứu chế tác động dioxin lên hệ nội tiết mức độ tế bào phân tử