Luận án Tiến sĩ Nghiên cứu mối liên quan giữa đột biến gen IL36RN và CARD14 với một số biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân vảy nến thể mủ toàn thân

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 -oOo - NGUYỄN NGỌC TRAI NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐỘT BIẾN GEN IL36RN VÀ CARD14 VỚI MỘT SỐ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG TRÊN BỆNH NHÂN VẢY NẾN THỂ MỦ TOÀN THÂN Ngành: Nội khoa Chuyên ngành: Da liễu Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI-2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 -oOo - NGUYỄN NGỌC TRAI NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐỘT BIẾN GEN IL36RN VÀ CARD14 VỚI MỘT SỐ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG TRÊN BỆNH NHÂN VẢY NẾN THỂ MỦ TOÀN THÂN Ngành: Nội khoa Chuyên ngành: Da liễu Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Lê Hữu Doanh TS BS Bùi Thị Vân HÀ NỘI-2022 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc đến: - Đảng ủy, Ban Giám Hiệu phòng Sau đại học bệnh viện Trung Ương Quân đội 108 - Bộ môn Da Liễu bệnh viện Trung Ương Quân đội 108 - Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108 - Bộ môn Da Liễu Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch - Bệnh viện Da Liễu Thành phố Hồ Chí Minh - Bệnh viện Da Liễu Trung Ương - Tất bệnh nhân người tình nguyện tham gia nghiên cứu Đặc biệt với lịng kính trọng biết ơn vô sâu sắc, xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành tới: PGS TS LÊ HỮU DOANH – người thầy hướng dẫn theo học Nghiên cứu sinh đồng thời trực tiếp hướng dẫn tận tâm dạy dỗ, hết lòng giúp đỡ tơi suốt q trình học tập Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS BÙI THỊ VÂN - người cô trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ, bảo động viên q trình thực hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn đến thầy tận tình giúp đỡ, đóng góp, hướng dẫn cho kiến thức kinh nghiệm quý báu chuyên ngành Da liễu Dược lý, động viên tơi cố gắng học tập hồn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh Ban chủ nhiệm Bộ môn Da Liễu Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch nơi công tác, bạn bè đồng nghiệp chuyên ngành Da liễu động viên, hỗ trợ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập thực đề tài Hà Nội, ngày tháng năm 20 Nguyễn Ngọc Trai LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Ngọc Trai, nghiên cứu sinh khóa 2018 Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108, chuyên ngành Da Liễu, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn của: - PGS.TS Lê Hữu Doanh - TS Bùi Thị Vân Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 20 Tác giả Nguyễn Ngọc Trai MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ 10 DANH MỤC HÌNH 11 ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh vảy nến thể mủ toàn thân .3 1.1.1 Dịch tễ 1.1.2 Sinh bệnh học 1.1.3 Lâm sàng 1.1.4 Cận lâm sàng 1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán 1.1.6 Điều trị 12 1.2 Vai trò IL-36, IL-36Ra đột biến gen IL36RN CARD14 bệnh vảy nến thể mủ toàn thân 14 1.2.1 Vai trò IL-36 IL-36Ra 14 1.2.2 Gen đột biến gen .19 1.2.3 Vai trò đột biến gen IL36RN CARD14 vảy nến thể mủ toàn thân 28 1.3 Một số nghiên cứu đột biến gen IL36RN CARD14 vảy nến thể mủ toàn thân giới 31 1.3.1 Những nghiên cứu đột biến gen IL36RN .31 1.3.2 Những nghiên cứu đột biến gen CARD14 bệnh nhân vảy nến thể mủ toàn thân 37 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.1 Đối tượng vật liệu nghiên cứu 42 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 42 2.1.2 Vật liệu nghiên cứu 43 2.2 Phương pháp nghiên cứu .45 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .45 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 45 2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 46 2.3.1 Chọn lựa bệnh nhân vào nghiên cứu 46 2.3.2 Hỏi bệnh sử để thu thập biến số sau .46 2.3.3 Khám lâm sàng để thu thập biến số sau 47 2.3.4 Chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng 49 2.4 Kỹ thuật xác định đột biến gen IL36RN gen CARD14 .49 2.4.1 Quy trình thu nhận lưu trữ vật liệu nghiên cứu 49 2.4.2 Tách chiết DNA từ mẫu máu .50 2.4.3 Thiết kế mồi cho phản ứng PCR khuếch đại đoạn DNA 50 2.4.4 Quá trình điện di 51 2.4.5 Tinh sản phẩm PCR .51 2.4.6 Phản ứng Cycle Sequencing PCR 51 2.4.7 Tủa sản phẩm cycle sequencing PCR 52 2.4.8 Phản ứng PCR khuếch đại đoạn DNA 52 2.4.9 Đọc kết giải trình tự phân tích kết .54 2.5 Xử lý số liệu 56 2.6 Địa điểm nghiên cứu 57 2.7 Thời gian nghiên cứu 57 2.8 Đạo đức nghiên cứu 57 2.9 Hạn chế đề tài .57 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU .59 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 60 3.1.1 Tuổi 60 3.1.2 Giới 60 3.1.3 Tuổi khởi phát bệnh .61 3.1.4 Tiền sử vảy nến 62 3.1.5 Một số yếu tố khởi phát bệnh làm bệnh nặng 62 3.1.6 Triệu chứng lâm sàng 63 3.1.7 Tổn thương da đánh giá độ nặng VNTMTT .63 3.1.8 Một số đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân VNTMTT 64 3.2 Tỷ lệ kiểu đột biến gen IL36RN CARD14 66 3.2.1 Tỷ lệ kiểu đột biến gen IL36RN .66 3.2.2 Tỷ lệ kiểu đột biến gen CARD14 .68 3.3 Mối liên quan đột biến gen IL36RN CARD14 với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh VNTMTT .72 3.3.1 Mối liên quan đột biến gen IL36RN với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 72 3.3.2 Mối liên quan đột biến gen CARD14 với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 82 Chương BÀN LUẬN 97 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 97 4.1.1 Tuổi 97 4.1.2 Giới tính .97 4.1.3 Tuổi khởi phát bệnh .97 4.1.4 Tiền sử vảy nến 98 4.1.5 Một số yếu tố khởi phát bệnh làm bệnh nặng 99 4.1.6 Triệu chứng lâm sàng 100 4.1.7 Tổn thương da đánh giá độ nặng VNTMTT .101 4.1.8 Một số đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân VNTMTT 102 4.2 Tỷ lệ kiểu đột biến gen IL36RN CARD14 103 4.2.1 Tỷ lệ kiểu đột biến gen IL36RN .103 4.2.2 Tỷ lệ kiểu đột biến gen CARD14 110 4.3 Mối liên quan đột biến gen IL36RN CARD14 với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh VNTMTT 114 4.3.1 Mối liên quan đột biến gen IL36RN với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng .114 4.3.2 Mối liên quan đột biến gen CARD14 với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng .122 Chương KẾT LUẬN 130 KIẾN NGHỊ 132 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN NỘI DUNG LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT Tiếng Anh Tiếng Việt Acrodermatitis continua of Hallopeau Viêm da đầu chi liên tục Hallopeau Activation Hoạt hóa Caspase recruitment domain family Thành viên số 14 họ gen huy động member 14 caspase De novo Đơn độc Gain of function Thêm chức Generalised pustular psoriasis Vảy nến thể mủ toàn thân Interleukin-36 receptor antagonist Chất đối vận thụ thể interleukin-36 Keratinocyte Các tế bào lớp thượng bì da Loss of function Mất chức Palmoplantar pustulosis Vảy nến thể mủ lòng bàn tay bàn chân Psoriasis vulgaris Vảy nến thể mảng Susceptible Nhạy cảm Trigger Yếu tố khởi phát PHỤ LỤC PHIẾU NGHIÊN CỨU BỆNH NHÂN VNTMTT I HÀNH CHÍNH Họ Tên ………………………………… Tuổi…… Giới: Nam Nữ Ngày vào viện: …………Số bệnh án………… Ngày khám……… Địa chỉ:……………………………………………………………… Số điện thoại: Nghề nghiệp………………………………………………………… Trình độ văn hóa:…………………………………………………… Ngày khám Nơi khám: 10.Mã số bệnh nhân: II LÂM SÀNG A Hỏi bệnh: Tiền sử:Bản thân: Vảy nến ? Khơng Có Nếu có thể vảy nến chẩn đốn trước đó: Vảy nến thể mảng Vảy nến khớp Vảy nến giọt Vảy nến đỏ da toàn thân Thể khác (ghi rõ):……… Bệnh kèm theo (THA, ĐTĐ):…………… Tiền sử gia đình: VNTMTT nến Vảy nến thể mảng Khơng có bị vảy Nếu có tiền sử GIA ĐÌNH VNTMTT vảy nến thể mảng người thân bị bệnh:……………………………………… (Cha, Mẹ, Ông, Bà…?) Tiền sử bệnh lí da khác (nếu có):………………… (Vảy phấn đỏ nang lông, lichen, chàm…) Thời gian mắc bênh (năm)….…… Tuổi khởi phát: ( )40 tuổi Yếu tố khởi phát hay làm nặng bệnh: Corticosteroid Thuốc nam, bắc Stress Nhiễm khuẩn khu trú Thuốc khác Không rõ Thai kỳ B KHÁM: Triệu chứng năng: Ngứa , Đau rát Triệu chứng toàn thân: Sốt , Mệt mỏi Đau khớp/ Tổn thương khớp Tổn thương móng , Ớn lạnh , Đỏ da tồn thân (BSA>90% diện tích thể) , Tổn thương niêm mạc , Lưỡi đồ Có mụn mủ lịng bàn tay-lịng bàn chân Có mụn mủ đầu ngón Triệu chứng lâm sàng : Tổn thương da Nặng Vừa Nhẹ Không Ban đỏ (>75%) (25-75%) (0-25%) Mụn mủ (>50%) (10-50%) (0-10%) Phù nề (>50%) (10-50%) (0-10%) Triệu chứng cận lâm sàng Điểm Sốt ≥38.5 37-C dị hợp tử c.227C>T (gen IL36RN), đồng hợp tử c.2458C>T (gen CARD14) PSD-13 Kiểu đột biến c.2458C>T gen CARD14 bệnh nhân Huỳnh Yến N PSD-13 Kiểu đột biến c.115+6T>C gen IL36RN bệnh nhân Huỳnh Yến N Đỗ Thị Mỹ H., 1990, vảy nế thể mủ tồn thân mức độ trung bình, có mụn mủ đầu ngón, mụn mủ lịng bàn tay-bàn chân Kết xét nghiệm đột biến gen: đồng hợp tử c.115+6T>C dị hợp tử c.227C>T (gen IL36RN), không phát đột biến gen CARD14 PSD-33 Kiểu đột biến c.227C>T gen IL36RN bệnh nhân Đỗ Thị Mỹ H ... nghiên cứu mối liên quan đột biến gen với biểu lâm sàng cận lâm sàng bệnh vảy nến thể mủ toàn thân Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài ? ?Nghiên cứu mối liên quan đột biến gen IL36RN CARD14. .. Ví dụ: đột biến nhóm gen PSOR1 (nhóm gen gây bệnh vảy nến thể mảng) khơng liên quan với vảy nến thể mủ [6], đột biến gen IL36RN vảy nến thể mủ gặp bệnh nhân vảy nến[ 7] Một số nhà nghiên cứu đề... lâm sàng cận lâm sàng bệnh VNTMTT .72 3.3.1 Mối liên quan đột biến gen IL36RN với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 72 3.3.2 Mối liên quan đột biến gen CARD14 với số đặc điểm lâm