Luận án Tiến sĩ Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, 6 điều trị bằng sofosbuvir phối hợp ledipasvir

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC TRẦN NGUYỄN ÁI THANH NGHIÊN CỨU ĐÁP ỨNG XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS C MẠN KIỂU GEN 1, ĐIỀU TRỊ BẰNG SOFOSBUVIR PHỐI HỢP LEDIPASVIR LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HUẾ - 2022 ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC TRẦN NGUYỄN ÁI THANH NGHIÊN CỨU ĐÁP ỨNG XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS C MẠN KIỂU GEN 1, ĐIỀU TRỊ BẰNG SOFOSBUVIR PHỐI HỢP LEDIPASVIR LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Ngành: NỘI KHOA Mã số: 72 01 07 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS.BS TRẦN VĂN HUY HUẾ - 2022 Lời Cảm Ơn Để hoàn thành luận án này, giúp đỡ tận tâm quý thầy cô bạn bè đồng nghiệp Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến GS Trần Văn Huy tận tình hướng dẫn tơi suốt q trình hồn thiện cơng trình Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới quan: Phòng Đào tạo sau Đại học, Trường đại học Y Dược – Đại học Huế Bộ môn Nội quan tâm, tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành luận án Tôi xin cảm ơn đến quý thầy cô - Bộ môn Nội, Trường đại học Y Dược – Đại học Huế nhiệt tình bảo, truyền đạt kiến thức phương pháp nghiên cứu khoa học, ln giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc bệnh viện, bác sĩ, điều dưỡng, cán nhân viên Khoa Nội tổng hợp, khoa Sinh hóa, Vi sinh Bệnh viện Thành phố Thủ Đức giúp đỡ, chia sẻ, động viên, tạo điều kiện cho tơi hồn thành nghiên cứu Tơi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến quý bệnh nhân đồng ý hợp tác, đồng hành suốt trình thực luận án Cuối cùng, xin dành lời cảm ơn đến quý đồng nghiệp, bạn học gia đình bên cạnh tơi thời điểm khó khăn Học viên Trần Nguyễn Ái Thanh LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Học viên Trần Nguyễn Ái Thanh DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BV : Bệnh viện cs : Cộng GHTBT : Giới hạn bình thường TC : Tiểu cầu TMC : Tĩnh mạch cửa VGCM : Viêm gan virus C mạn XHG : Xơ hóa gan TIẾNG ANH AASLD : American Association for the Study of Liver Disease (Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ) ALT : Alanine aminotransferase APRI : AST-to-Platelet Ratio Index (Tỷ số AST/tiểu cầu) ARFI : Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (Tạo hình xung lực xạ âm) AST : Aspartate aminotransferase BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối thể) DAA : Direct – acting antiviral agent (Thuốc kháng virus trực tiếp) EOT : End of treatment (Thời điểm kết thúc điều trị) FDA : Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa kỳ) FIB-4 : Fibrosis Index on factors (Chỉ số fibrosis-4) Hb : Hemoglobin HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) IFN : Interferon INR : International Normalized Ratio (Tỷ số chuẩn hóa quốc tế) LDV : Ledipasvir MMP : Matrix metalloproteinase MRE : Magnetic Resonance Elastography (Đo độ đàn hồi cộng hưởng từ) NPV : Negative Predictive Value (Giá trị dự đốn âm tính) PPV : Positive Predictive Value (Giá trị dự đốn dương tính) Se, Sp : Sensitivity (Độ nhạy), Specificity (Độ đặc hiệu) SOF/LDV : Sofosbuvir phối hợp Ledipasvir SOF : Sofosbuvir SSI : Supersonic Shear Wave Imaging (Ghi hình sóng biến dạng siêu thanh) SVR : Sustained virological response (Đáp ứng virus bền vững) SWV : Shear Wave Velocity (Sóng biến dạng) UTBMTBG : Ung thư biểu mô tế bào gan WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm dịch tễ, Virus chẩn đoán viêm gan Virus C mạn 1.2 Xơ hóa gan 12 1.3 Điều trị viêm gan virus C mạn 22 1.4 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan khơng xâm lấn nghiên cứu .29 1.5 Phác đồ điều trị dùng nghiên cứu 34 1.6 Đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị kháng virus 35 1.7 Nghiên cứu liên quan đề tài 37 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .40 2.1 Đối tượng nghiên cứu .40 2.2 Phương pháp nghiên cứu 41 2.3 Đạo đức nghiên cứu 57 2.4 Sơ đồ nghiên cứu 58 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 59 3.2 Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa virus bệnh nhân nghiên cứu sau điều trị .65 3.3 Đánh giá cải thiện xơ hóa gan sau điều trị yếu tố liên quan 68 Chương 4: BÀN LUẬN 87 4.1 Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 87 4.2 Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa Virus 93 4.3 Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa sau điều trị đo Fibroscan Fib-4 yếu tố liên quan .101 KẾT LUẬN 116 KIẾN NGHỊ 118 CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phân loại độ nặng xơ gan dựa theo thang điểm Child-Pugh 10 Bảng 1.2 Mức độ XHG theo thang điểm 14 Bảng 1.3 Các phương pháp đánh giá XHG không xâm lấn 19 Bảng 1.4 Độ nhạy, độ đặc hiệu diện tích đường cong ROC phương pháp đánh giá XHG không xâm lấn 20 Bảng 1.5 Phác đồ điều trị lần đầu, kiểu gen 25 Bảng 1.6 Phác đồ điều trị lần đầu, kiểu gen 27 Bảng 1.7 Các biến thể đề kháng quan trọng theo chế độ điều trị kiểu gen 27 Bảng 1.8 Giá trị chẩn đốn xơ hóa gan Fibroscan bệnh nhân VGCM 32 Bảng 2.1 Biến số nghiên cứu 46 Bảng 2.2 Tóm tắt phương pháp/nguyên lý xét nghiệm giới hạn bình thường 49 Bảng 3.1 Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị 60 Bảng 3.2 Các bệnh lý phối hợp 60 Bảng 3.3 Một số đặc điểm huyết học, sinh hóa trước điều trị 61 Bảng 3.4 Hoạt độ AST ALT thời điểm trước điều trị 61 Bảng 3.5 Đặc điểm virus trước điều trị 62 Bảng 3.6 Một số tác dụng không mong muốn trình điều trị 66 Bảng 3.7 Đáp ứng số huyết học, sinh hóa 66 Bảng 3.8 Đáp ứng tải lượng HCV RNA sau điều trị 67 Bảng 3.9 Đáp ứng tải lượng HCV RNA sau điều trị theo giai đoạn XHG ban đầu 67 Bảng 3.10 So sánh giá trị Fibroscan thời điểm 68 Bảng 3.11 Thay đổi phân độ XHG đo Fibroscan theo phân nhóm 70 Bảng 3.12 Đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 71 Bảng 3.13 So sánh số FIB-4 thời điểm 71 Bảng 3.14 Đáp ứng XHG sau điều trị theo số FIB-4 73 Bảng 3.15 Tỷ lệ đáp ứng XHG sau điều trị 73 Bảng 3.16 Mối liên quan đặc điểm giới tính nhóm tuổi với đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 75 Bảng 3.17 Mối liên quan đặc điểm giới tính nhóm tuổi với đáp ứng XHG sau điều trị theo số FIB-4 76 Bảng 3.18 Mối liên quan số bệnh lý phối hợp với đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 77 Bảng 3.19 Mối liên quan số bệnh lý phối hợp với đáp ứng XHG sau điều trị theo số FIB-4 78 Bảng 3.20 Mối liên quan số số huyết học, sinh hóa virus với đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 79 Bảng 3.21 Mối liên quan số số huyết học, sinh hóa virus với đáp ứng XHG sau điều trị theo số FIB-4 80 Bảng 3.22 Mối liên quan hoạt độ AST, ALT với đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 81 Bảng 3.23 Mối liên quan hoạt độ AST, ALT với đáp ứng XHG sau điều trị theo số FIB-4 82 Bảng 3.24 Mối liên quan độ xơ hóa ban đầu với đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 85 Bảng 3.25 Phân tích hồi quy logistic đa biến yếu tố có liên quan với đáp ứng XHG đo Fibroscan 86 Bảng 3.26 Phân tích hồi quy logistic đa biến yếu tố có liên quan với đáp ứng XHG theo số FIB-4 86 Bảng 4.1 Đáp ứng theo ALT AST sau điều trị nghiên cứu 96 Bảng 4.2 Tỷ lệ SVR nghiên cứu 101 Bảng 4.3 Sự thay đổi giá trị độ đàn hồi gan theo thời gian điều trị nghiên cứu 105 Bảng 4.4 Một số yếu tố liên quan đến đáp ứng xơ hóa gan 112 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính bệnh nhân 59 Biểu đồ 3.2 Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân 59 Biểu đồ 3.3 Giá trị Fibroscan trước điều trị 63 Biểu đồ 3.4 Giai đoạn XHG đo Fibroscan trước điều trị .64 Biểu đồ 3.5 Chỉ số FIB-4 trước điều trị 64 Biểu đồ 3.6 Phân nhóm XHG theo số FIB-4 trước điều trị 65 Biểu đồ 3.7 Đáp ứng triệu chứng lâm sàng sau điều trị 65 Biểu đồ 3.8 Sự cải thiện XHG theo phân nhóm Fibroscan trước sau điều trị 69 Biểu đồ 3.9 Phân nhóm FIB-4 trước sau điều trị .72 Biểu đồ 3.10 Sự thay đổi điểm kPa số FIB-4 theo AST ALT 74 Biểu đồ 3.11 Tương quan Fibroscan hoạt độ AST 83 Biểu đồ 3.12 Tương quan Fibroscan với hoạt độ ALT 83 Biểu đồ 3.13 Tương quan số FIB-4 hoạt độ AST 84 Biểu đồ 3.14 Tương quan số FIB-4 với hoạt độ ALT 84 PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Mã số phiếu:…………………………… Hành - Họ tên BN:……………………………………… -Tuổi:…… -Giới:…… - Địa chi:…………………………………………… - Điện thoại liên lạc:…… - Nghề nghiệp:…………………………………………………………………… - Ngày khám lần đầu:………………………………… - Số hồ sơ: …………… - Lý khám bệnh: ……………………………………………………………… Tiền sử - Bản thân: + Thời gian phát nhiễm HCV:……………… năm + Điều trị kháng VR: □ Có: Loại thuốc: □ Khơng □ Khác + Bệnh kèm theo: …………………………………………… Triêu chứng lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng Khơng có Mệt mỏi Chán ăn Tiêu chảy Mất ngủ Đau tức HSP Tuần hoàn bàng hệ Ban đầu EOT Tuần 12 Tuần 24 sau EOT sau EOT Cận lâm sàng 4.1 Các số sinh hóa, huyết học virus Các thơng số Ban đầu Tuần 12 Tuần 24 sau EOT sau EOT Tuần 12 Tuần 24 sau EOT sau EOT EOT Tiểu cầu (x 109/l) Hemoglobin (g/L) Creat (µmol/L) Bilirubin TP (µmol/L) AST (U/L) ALT (U/L) Albumin (g/L) HCV RNA Giá trị FIB-4 Giá trị Fibroscan 4.2 Kết siêu âm bụng Các thơng số Chưa có biến chứng Siêu âm bụng Gan, lách lớn Dịch báng U gan Huyểt khổi TMC Ban đầu EOT Biến chứng xơ gan Có Thời gian xuất khơng sau điều trị (tuần) Có Thời gian xuất không sau điều trị (tuần) U gan XHTH vỡ giãn tĩnh mạch thực quản Dịch ổ bụng Giãn tĩnh mạch thực quản Bệnh não gan Tử vong Tác dụng phụ dùng thuốc Tác dụng phụ Tiêu chảy Buồn nôn, nôn Mất ngủ Nhức đầu Khác Ghi rõ: ……………………………… PHỤ LỤC PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi tên là: ………………………………………………………………… Năm sinh: ………………………………………………………………… Địa chỉ: …………………………………………………………………… Sau Bác sĩ thực đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, điều trị sofosbuvir phối hợp ledipasvir” giới thiệu, giải thích rõ cho chúng tơi mục đích nghiên cứu đề tài, uru điểm lợi ích điều trị trị sofosbuvir phối hợp ledipasvir bệnh nhân xơ gan virus viêm gan C, xét nghiệm thực trình nghiên cứu Việc tham gia khơng tham gia vào nghiên cứu không ảnh hưởng đến chất lượng chăm sóc, theo dõi điều trị bệnh rút khỏi nghiên cứu lúc mà không cần giải thích lý Tơi hiểu, hồn tồn đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu nêu TP HCM, ngày…….tháng…….năm……… Người thực nghiên cứu Người tham gia nghiên cứu PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC MỘT SỐ HÌNH ẢNH MINH HỌA Máy sinh hóa COBAS 6000 dùng nghiên cứu Máy CELL-DYN Máy Celtac ES Bảng tham khảo kết độ đàn hồi gan Xét nghiệm anti-HCV Thực đo độ đàn hồi gan thoáng qua Các thông số kỹ thuật đo độ đàn hồi gan thoáng qua