Luận án nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus c mạn kiểu gen 1, 6 điều trị bằng sofosbuvir phối hợp ledipasvir

MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm dịch tễ, Virus chẩn đoán viêm gan Virus C mạn 1.2 Xơ hóa gan 12 1.3 Điều trị viêm gan virus C mạn 22 1.4 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan khơng xâm lấn nghiên cứu .29 1.5 Phác đồ điều trị dùng nghiên cứu 34 1.6 Đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị kháng virus 35 1.7 Nghiên cứu liên quan đề tài 37 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .40 2.1 Đối tượng nghiên cứu .40 2.2 Phương pháp nghiên cứu 41 2.3 Đạo đức nghiên cứu 57 2.4 Sơ đồ nghiên cứu 58 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 59 3.2 Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa virus bệnh nhân nghiên cứu sau điều trị .65 3.3 Đánh giá cải thiện xơ hóa gan sau điều trị yếu tố liên quan 68 Chương 4: BÀN LUẬN 87 4.1 Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 87 4.2 Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa Virus 93 4.3 Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa sau điều trị đo Fibroscan Fib-4 yếu tố liên quan .101 KẾT LUẬN 116 KIẾN NGHỊ 118 CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phân loại độ nặng xơ gan dựa theo thang điểm Child-Pugh 10 Bảng 1.2 Mức độ XHG theo thang điểm 14 Bảng 1.3 Các phương pháp đánh giá XHG không xâm lấn 19 Bảng 1.4 Độ nhạy, độ đặc hiệu diện tích đường cong ROC phương pháp đánh giá XHG không xâm lấn 20 Bảng 1.5 Phác đồ điều trị lần đầu, kiểu gen 25 Bảng 1.6 Phác đồ điều trị lần đầu, kiểu gen 27 Bảng 1.7 Các biến thể đề kháng quan trọng theo chế độ điều trị kiểu gen 27 Bảng 1.8 Giá trị chẩn đốn xơ hóa gan Fibroscan bệnh nhân VGCM 32 Bảng 2.1 Biến số nghiên cứu 46 Bảng 2.2 Tóm tắt phương pháp/nguyên lý xét nghiệm giới hạn bình thường 49 Bảng 3.1 Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị 60 Bảng 3.2 Các bệnh lý phối hợp 60 Bảng 3.3 Một số đặc điểm huyết học, sinh hóa trước điều trị 61 Bảng 3.4 Hoạt độ AST ALT thời điểm trước điều trị 61 Bảng 3.5 Đặc điểm virus trước điều trị 62 Bảng 3.6 Một số tác dụng không mong muốn trình điều trị 66 Bảng 3.7 Đáp ứng số huyết học, sinh hóa 66 Bảng 3.8 Đáp ứng tải lượng HCV RNA sau điều trị 67 Bảng 3.9 Đáp ứng tải lượng HCV RNA sau điều trị theo giai đoạn XHG ban đầu 67 Bảng 3.10 So sánh giá trị Fibroscan thời điểm 68 Bảng 3.11 Thay đổi phân độ XHG đo Fibroscan theo phân nhóm 70 Bảng 3.12 Đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 71 Bảng 3.13 So sánh số FIB-4 thời điểm 71 Bảng 3.14 Đáp ứng XHG sau điều trị theo số FIB-4 73 Bảng 3.15 Tỷ lệ đáp ứng XHG sau điều trị 73 Bảng 3.16 Mối liên quan đặc điểm giới tính nhóm tuổi với đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 75 Bảng 3.17 Mối liên quan đặc điểm giới tính nhóm tuổi với đáp ứng XHG sau điều trị theo số FIB-4 76 Bảng 3.18 Mối liên quan số bệnh lý phối hợp với đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 77 Bảng 3.19 Mối liên quan số bệnh lý phối hợp với đáp ứng XHG sau điều trị theo số FIB-4 78 Bảng 3.20 Mối liên quan số số huyết học, sinh hóa virus với đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 79 Bảng 3.21 Mối liên quan số số huyết học, sinh hóa virus với đáp ứng XHG sau điều trị theo số FIB-4 80 Bảng 3.22 Mối liên quan hoạt độ AST, ALT với đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 81 Bảng 3.23 Mối liên quan hoạt độ AST, ALT với đáp ứng XHG sau điều trị theo số FIB-4 82 Bảng 3.24 Mối liên quan độ xơ hóa ban đầu với đáp ứng XHG sau điều trị đo Fibroscan 85 Bảng 3.25 Phân tích hồi quy logistic đa biến yếu tố có liên quan với đáp ứng XHG đo Fibroscan 86 Bảng 3.26 Phân tích hồi quy logistic đa biến yếu tố có liên quan với đáp ứng XHG theo số FIB-4 86 Bảng 4.1 Đáp ứng theo ALT AST sau điều trị nghiên cứu 96 Bảng 4.2 Tỷ lệ SVR nghiên cứu 101 Bảng 4.3 Sự thay đổi giá trị độ đàn hồi gan theo thời gian điều trị nghiên cứu 105 Bảng 4.4 Một số yếu tố liên quan đến đáp ứng xơ hóa gan 112 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính bệnh nhân 59 Biểu đồ 3.2 Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân 59 Biểu đồ 3.3 Giá trị Fibroscan trước điều trị 63 Biểu đồ 3.4 Giai đoạn XHG đo Fibroscan trước điều trị .64 Biểu đồ 3.5 Chỉ số FIB-4 trước điều trị 64 Biểu đồ 3.6 Phân nhóm XHG theo số FIB-4 trước điều trị 65 Biểu đồ 3.7 Đáp ứng triệu chứng lâm sàng sau điều trị 65 Biểu đồ 3.8 Sự cải thiện XHG theo phân nhóm Fibroscan trước sau điều trị 69 Biểu đồ 3.9 Phân nhóm FIB-4 trước sau điều trị .72 Biểu đồ 3.10 Sự thay đổi điểm kPa số FIB-4 theo AST ALT 74 Biểu đồ 3.11 Tương quan Fibroscan hoạt độ AST 83 Biểu đồ 3.12 Tương quan Fibroscan với hoạt độ ALT 83 Biểu đồ 3.13 Tương quan số FIB-4 hoạt độ AST 84 Biểu đồ 3.14 Tương quan số FIB-4 với hoạt độ ALT 84 DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1 Phân bố kiểu gen virus HCV Đông Nam Á Hình 1.2 Diễn tiến tự nhiên HCV Hình 1.3 Mơ hình cấu trúc hạt virus HCV .8 Hình 1.4 Phân tích gen, polyprotein bước đầu xâm lấn tế bào HCV .9 Hình 1.5 Các tế bào tham gia trình XHG 13 Hình 1.6 Các giai đoạn XHG theo thang điểm Metavir 15 Hình 1.7 Cơ chế cải thiện XHG 16 Hình 1.8 Vị trí tác động DAA lên virus viêm gan C 23 Hình 1.9 Vị trí đặt đầu dị vận tốc sóng đàn hồi tương ứng mức độ XHG 31 Hình 2.1 Máy đo độ đàn hồi gan Fibroscan 502 51 Hình 2.2 Vị trí đặt đầu dị đo đàn hồi gan 53 Hình 2.3 Hình ảnh kết độ đàn hồi gan thu đạt tiêu chuẩn 54 DANH MỤC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tiến hành nghiên cứu .58 ĐẶT VẤN ĐỀ TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Viêm gan C mạn (VGCM) vấn đề sức khoẻ quan trọng toàn cầu, theo Tổ chức Y tế giới (WHO: World Health Organization) năm 2019 ước tính có khoảng 71 triệu người nhiễm viêm gan virus C (HCV: hepatitis C virus) tồn giới [204] Viêm gan C mạn khơng điều trị có nguy diễn tiến đến xơ gan sau 20-25 năm, từ 15 - 35%, sau biến chứng bù gan, ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) tử vong Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm viêm gan virus C cao, khoảng 1% – 4% [1],[13],[42],[60] Virus viêm gan C đa dạng mặt di truyền, giới có kiểu gen xác định [88] Kiểu gen hai kiểu gen phổ biến nước ta, kiểu gen chiếm ưu thế, khoảng 52,7% - 87,6% kiểu gen 6,7% 30,4% [10],[11],[18],[28],[156] Kiểu gen có tỷ lệ đột biến kháng thuốc cao, dòng đa dạng mặt di truyền [88] Trong năm gần đây, với đời nhóm thuốc kháng virus trực tiếp (DAA: Direct acting antiviral agent), điều trị viêm gan C mạn có nhiều tiến đột phá với tỷ lệ tiệt trừ virus cao (>95%) Trong phải kể đến phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir (SOF/LDV) phác đồ tiên phong điều trị viêm gan C mạn kiểu gen 1, chứng minh hiệu đạt đáp ứng virus bền vững (SVR: Sustained virological response) tương đương với phác đồ ưu điểm chi phí điều trị thấp phù hợp với điều kiện kinh tế, phân bố kiểu gen Việt Nam Tỷ lệ bệnh nhân kiểu gen 1, đạt đáp ứng virus bền vững với phác đồ SOF/LDV bệnh nhân xơ gan tương đương với bệnh nhân không xơ gan, 95,4% so với 97-99% [33],[145] Điều trị khỏi HCV giúp giảm nguy bù gan, UTBMTBG, tử vong, cải thiện xơ hóa gan (XHG) bệnh nhân viêm gan C mạn Bên cạnh mục tiêu tiệt trừ virus, cải thiện xơ hóa gan mục tiêu quan trọng nhằm có kế hoạch theo dõi điều trị thích hợp sau tiệt trừ virus Điều trị kháng virus hiệu đem lại việc cải thiện xơ hóa gan thơng qua chế làm giảm loại bỏ tình trạng viêm nhiễm mỡ gan thúc đẩy trở lại cấu trúc chức bình thường gan [205] Ngày nay, nhiều phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn đời áp dụng rộng rãi, dần thay sinh thiết gan, phổ biến Fibroscan FIB-4 Nếu phần lớn nghiên cứu thống cao hiệu đạt SVR thuốc kháng virus trực tiếp nói chung phác đồ SOF/LDV nói riêng chưa có nhiều nghiên cứu hiệu phác đồ kháng virus trực tiếp lên đáp ứng xơ hóa gan, mức độ, thời điểm yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan phương pháp đánh giá xơ hóa gan khơng xâm lấn sau điều trị thuốc kháng virus trực tiếp Khác với phác đồ dùng interferon, đa số nghiên cứu dùng thuốc kháng virus trực tiếp ghi nhận việc cải thiện xơ hóa gan Fibroscan sau đáp ứng virus bền vững xảy sớm thời điểm kết thúc điều trị đa số vào thời điểm tuần 12 đến 24 sau kết thúc điều trị, trung bình giảm 2,8 – 8,5 kPa so với trước điều trị [37],[51] Tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện xơ hóa gan tuần 12 sau kết thúc điều trị 40% đến 77% [66],[123], tuần 24 sau kết thúc điều trị sau 65,1 % đến 88% [62],[109] Đa số nghiên cứu ghi nhận khơng có khác biệt cải thiện xơ hóa gan tuần 12 24 sau kết thúc điều trị [62] Suy giảm độ xơ hóa gan thời gian đầu sau điều trị chồng lấp với giảm viêm hoại tử Thời điểm thực dùng đánh giá cải thiện xơ hóa gan Fibroscan hay FIB-4 nhiều tranh cãi Một số nghiên cứu cho thấy mức độ cải thiện xơ hóa gan tăng dần theo thời gian, ưu nhóm điều trị thuốc kháng virus trực tiếp so với interferon, xơ gan so với không xơ gan [175] Một số yếu tố BMI, độ xơ hóa ban đầu, đái tháo đường, hoạt độ AST, ALT có ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan Tuy nhiên khơng có nhiều đồng nghiên cứu Tại Việt Nam, chưa nhiều nghiên cứu đánh giá cách toàn diện hiệu phác đồ SOF/LDV bệnh nhân viêm gan C mạn, nhóm xơ hóa nặng Rất cơng bố vai trị đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn để theo dõi cải thiện xơ hóa gan sau điều trị kháng virus nhóm kháng virus trực tiếp, đặc biệt nhóm viêm gan C mạn kiểu gen kiểu gen không phổ biến giới chưa có nghiên cứu yếu tố dự báo đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, điều trị sofosbuvir phối hợp ledipasvir” với mục tiêu: Đánh giá đáp ứng lâm sàng, sinh hóa virus bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen điều trị phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir 12 tuần Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa gan đo độ đàn hồi gan thoáng qua FIB-4 thời điểm: kết thúc điều trị, 12 tuần 24 tuần sau kết thúc điều trị với phác đồ yếu tố liên quan Ý NGHĨA KHOA HỌC Kết nghiên cứu đóng góp thêm chứng hiệu quả, độ an toàn phác đồ SOF/LDV lâm sàng, sinh hóa, virus cải thiện xơ hóa gan Với tỷ lệ tiệt trừ virus cao phác đồ này, mức xơ hóa gan sau tiệt trừ virus đóng vai trị quan trọng kế hoạch theo dõi bệnh nhân sau ngưng điều trị Cải thiện hoạt độ AST, ALT xơ hóa gan xảy sớm thời điểm kết thúc điều trị Sự cải thiện dần có ý nghĩa độ xơ hóa gan đo Fibroscan thời điểm tuần 12 tuần 24 sau kết thúc điều trị so với thời điểm kết thúc điều trị củng cố thêm khuyến cáo nên theo dõi định kỳ Fibroscan sau điều trị bệnh nhân có xơ hóa gan có ý nghĩa Kết nghiên cứu cho thấy vai trò Fibroscan FIB-4 theo dõi cải thiện XHG điều trị viêm gan C mạn Ngồi ra, chúng tơi xác định yếu tố có ảnh hưởng đến cải thiện XHG sau điều trị kháng virus đối tượng viêm gan C mạn để có kế hoạch can thiệp cần thiết Nghiên cứu cung cấp thêm thông tin nhóm bệnh nhân có kiểu gen kiểu gen chưa nghiên cứu nhiều Ý NGHĨA THỰC TIỄN Kết nghiên cứu góp phần khuyến cáo chọn lựa phác đồ kháng virus trực tiếp cụ thể SOF/LDV tính hiệu an tồn Các thơng số đáp ứng cụ thể giúp nhà lâm sàng có thêm chứng để bệnh nhân an tâm tuân thủ điều trị Khuyến cáo đánh giá độ xơ hóa gan trước sau điều trị phác đồ SOF/LDV đo độ đàn hồi gan FIB-4, giúp có kế hoạch điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân có yếu tố liên quan dự báo cải thiện xơ hóa chậm để tối ưu hiệu điều trị; đồng thời sở cho chiến lược theo dõi tiên lượng PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Mã số phiếu:…………………………… Hành - Họ tên BN:……………………………………… -Tuổi:…… -Giới:…… - Địa chi:…………………………………………… - Điện thoại liên lạc:…… - Nghề nghiệp:…………………………………………………………………… - Ngày khám lần đầu:………………………………… - Số hồ sơ: …………… - Lý khám bệnh: ……………………………………………………………… Tiền sử - Bản thân: + Thời gian phát nhiễm HCV:……………… năm + Điều trị kháng VR: □ Có: Loại thuốc: □ Không □ Khác + Bệnh kèm theo: …………………………………………… Triêu chứng lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng Khơng có Mệt mỏi Chán ăn Tiêu chảy Mất ngủ Đau tức HSP Tuần hoàn bàng hệ Ban đầu EOT Tuần 12 Tuần 24 sau EOT sau EOT Cận lâm sàng 4.1 Các số sinh hóa, huyết học virus Các thông số Ban đầu Tuần 12 Tuần 24 sau EOT sau EOT Tuần 12 Tuần 24 sau EOT sau EOT EOT Tiểu cầu (x 109/l) Hemoglobin (g/L) Creat (µmol/L) Bilirubin TP (µmol/L) AST (U/L) ALT (U/L) Albumin (g/L) HCV RNA Giá trị FIB-4 Giá trị Fibroscan 4.2 Kết siêu âm bụng Các thông số Chưa có biến chứng Gan, lách lớn Siêu âm bụng Dịch báng U gan Huyểt khổi TMC Ban đầu EOT Biến chứng xơ gan Có Thời gian xuất khơng sau điều trị (tuần) Có Thời gian xuất không sau điều trị (tuần) U gan XHTH vỡ giãn tĩnh mạch thực quản Dịch ổ bụng Giãn tĩnh mạch thực quản Bệnh não gan Tử vong Tác dụng phụ dùng thuốc Tác dụng phụ Tiêu chảy Buồn nôn, nôn Mất ngủ Nhức đầu Khác Ghi rõ: ……………………………… PHỤ LỤC PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi tên là: ………………………………………………………………… Năm sinh: ………………………………………………………………… Địa chỉ: …………………………………………………………………… Sau Bác sĩ thực đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, điều trị sofosbuvir phối hợp ledipasvir” giới thiệu, giải thích rõ cho chúng tơi mục đích nghiên cứu đề tài, uru điểm lợi ích điều trị trị sofosbuvir phối hợp ledipasvir bệnh nhân xơ gan virus viêm gan C, xét nghiệm thực trình nghiên cứu Việc tham gia không tham gia vào nghiên cứu khơng ảnh hưởng đến chất lượng chăm sóc, theo dõi điều trị bệnh rút khỏi nghiên cứu lúc mà khơng cần giải thích lý Tơi hiểu, hồn tồn đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu nêu TP HCM, ngày…….tháng…….năm……… Người thực nghiên cứu Người tham gia nghiên cứu PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC MỘT SỐ HÌNH ẢNH MINH HỌA Máy sinh hóa COBAS 6000 dùng nghiên cứu Máy CELL-DYN Máy Celtac ES Bảng tham khảo kết độ đàn hồi gan Xét nghiệm anti-HCV Thực đo độ đàn hồi gan thống qua Các thơng số kỹ thuật đo độ đàn hồi gan thoáng qua ... trị Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên c? ??u ? ?Nghiên c? ??u đáp ứng xơ hóa gan bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, điều trị sofosbuvir phối hợp ledipasvir? ?? với m? ?c tiêu: Đánh giá đáp ứng lâm sàng,... thận c? ??p không đáng kể [120] 1 .6 ĐÁP ỨNG XƠ HÓA GAN SAU ĐIỀU TRỊ KHÁNG VIRUS Ở bệnh nhân VGCM, giảm độ xơ viêm sau điều trị kháng virus thành c? ?ng ghi nhận bệnh nhân điều trị IFN thu? ?c kháng virus. .. hóa gan sau điều trị kháng virus nhóm kháng virus tr? ?c tiếp, đ? ?c biệt nhóm viêm gan C mạn kiểu gen kiểu gen khơng phổ biến giới chưa c? ? nghiên c? ??u yếu tố dự báo đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị