cân nhắc sử dụng hiệu ứng nhóm của chẹn beta GS

Cân nhắc sử dụng hiệu ứng nhóm chẹn beta thực hành lâm sàng? GS.TS.BS VÕ THÀNH NHÂN ĐH Y Dược – BV Vinmec Central Park – Liên Chi Hội Tim Mạch Can Thiệp TP Hồ Chí Minh VN_GM_CV_199 VN_GM_CV_199 Lịch sử thuốc chẹn beta 1956: James Black, Đại học Glasgow, Scotland, Anh Quốc Đề xuất việc đối kháng hormone liên quan đến stress adrenaline / noradrenaline mang lại lợi ích cho bệnh nhân bị đau thắt ngực (giảm nguy NMCT) 1957: Black gia nhập Cty Dược phẩm ICI phát minh thuốc chẹn beta đầu tiên: dichlorisoprenaline Ở chuột lang, thuốc gây ức chế gia tăng nhịp tim đáp ứng với adrenaline isoprenaline Tuy nhiên, hiệu giảm nhịp tim mức trung bình, nhiều hoạt tính giao cảm nội (ISA – hoạt tính giao cảm nội  PAA – hoạt tính đồng vận phần) Sir James W Black Giải Nobel Y sinh học năm 1988 (được phong tước hiệp sĩ)  Chẹn beta  H2-antihistamines (cimetidine) VN_GM_CV_199 Các hệ chẹn beta 1964: Propranolol, ISA(-), hiệu chống đau ngực hạ áp tốt Đầu 1970s • thuốc chẹn beta chọn lọc tim mức độ trung bình: metoprolol and atenolol, giới thiệu năm 1976 • Khơng chọn lọc - sotalol: thuốc chống loạn nhịp nhóm III (ức chế kênh K+), gây QTc dài, dẫn đến rung thất/đột tử (xoắn đỉnh) • Chẹn β/α kết hợp, vd labetalol, gây hạ áp tư thế, rối loạn niệu dục ngứa da đầu Đầu 1980s • Atenolol = chẹn beta ưu định tim mạch • 1986: Giới thiệu bisoprolol • 1990++: Chẹn beta có tính dãn mạch : carvedilol, nebivolol Có 25 loại chẹn beta, nay, vài loại sử dụng (dành cho định tim mạch) VN_GM_CV_199 Các nhóm thuốc chẹn beta Thế hệ Thế hệ Không chọn lọc Chọn lọc β1 (Chọn lọc tim) Propranolol Nadolol Timolol Atenolol Metoprolol Betaxolol Bisoprolol Thế hệ VN_GM_CV_199 Đặc tính khác Carvedilol Nebivolol Hoạt tính giao cảm nội ISA ISA (hoạt tính giao cảm nội  hoạt tính đồng vận phần-PAA) Chẹn β có ISA chất đồng vận phần thụ thể β • Ở tình trạng trương lực giao cảm thấp (lúc nghỉ ngơi ngủ): hoạt động chất đồng vận • Ở tình trạng trương lực giao cảm cao (lúc vận động): hoạt động chẹn β (chất đối vận)  không giảm nhịp tim lúc nghỉ (thậm chí tăng)->khơng lợi có ích điều trị đau thắt ngực Ưu điểm lý thuyết: • ảnh hưởng lên chuyển hố (glucose, lipids) • khơng gây chậm nhịp tim thích hợp cho BN có nhịp tim thấp lúc nghỉ Tuy nhiên: • Thường có hiệu thấp (hạ áp, phòng ngừa thứ phát NMCT); ISA bucindolol cho nguyên nhân gây hiệu BN suy tim mạn) • Hiệu ứng thúc đẩy loạn nhịp BN có RLCN thất trái (tăng tử vong với xamoterol) VN_GM_CV_199 Hiệu phòng ngừa thứ phát NMCT tử vong loại thuốc chẹn beta Giảm hiệu với chẹn beta có ISA (+) (tỷ lệ tử vong, NMCT tái phát) Giảm tỷ lệ tử vong (%) β1-selective ISA (-) 30 Non-selective ISA (-) 20 β1-selective ISA (+) Non-selective ISA (+) 10 β-blockers ISA (-) Yusuf S et al Progr Cardiovasc Dis 1985; XVII(5):335–371 β-blockers ISA (+) VN_GM_CV_199 Hoạt tính giao cảm nội (ISA) chẹn beta Tính chọn lọc β1 tương đối: Khơng chọn lọc Chọn lọc β1 Khơng có hoạt tính giao cảm nội (-ISA) • • • • Bupranolol Propranolol Timolol Carvedilol • • • • • • Atenolol Bisoprolol Betaxolol Esmolol Metoprolol Nebivolol* Hoạt tính giao cảm nội (+ISA) • • • • • Alprenolol Pindolol Oxprenolol Carteolol Bucindolol • Acebutolol • Celiprolol • Nebivolol* *Nebivolol thường có đặc tính chẹn beta ISA âm tính Tuy nhiên, liệu lâm sàng cho thấy nebivolol thể số đặc tính ISA Sự giải phóng NO dẫn đến tác dụng dãn mạch có từ ISA thơng qua thụ thể 3 Tại tim, tín hiệu truyền thụ thể 3 có lẻ tạo tác dụng inotropic âm tính thơng qua tăng sản xuất NO VN_GM_CV_199 Tại tính chọn lọc beta1 quan trọng điều trị bệnh TM (liên quan cường giao cảm) Noradrenaline chọn lọc thụ thể 1  phần lớn tổn thương bệnh tim mạch (đặc biệt tim) qua trung gian thụ thể 14 Phân bố thụ thể  ảnh hưởng kích thích1,5 Thụ thể 1 Cơ tim  Co nhịp tim  Hoại tử tim/chết theo chương trình Thụ thể 2  Hoại tử tim/chết theo chương trình Cơ trơn phế quản  Dãn phế quản Cơ trơn mạch máu  Dãn mạch Thận  Phóng thích renin  Lợi ích chẹn  bệnh TM (THA, BMV, Suy tim) qua trung gian chẹn 11,3 VN_GM_CV_199 CVD = cardiovascular disease HTN = hypertension CAD = coronary artery disease CHF = chronic heart failure Ưu điểm chọn lọc cao β1 Về Hiệu Ức chế hoạt tính giao cảm tim thận Giảm hoại tử tim/chết theo chương trình Về an tồn Với tính chọn lọc cao β1, tác dụng phụ qua trung gian chẹn β2 xảy  Nguy co thắt phế quản  (quan trọng COPD)  Tính dãn mạch qua trung gian β2 không bị ảnh hưởng (quan bệnh mạch máu ngoại biên)  Ít ảnh hưởng lên chuyển hố lipid glucose  Khơng ảnh hưởng lên độ nhạy insulin VN_GM_CV_199 Điều trị nội khoa Bệnh mạch vành ổn định (CAD).1 Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al for The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of VN_GM_CV_199 Cardiology 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease Eur Heart J 2013;34:2949-3003 20 Biểu đồ sử dụng chẹn beta BMV mạn giới1 Dữ kiện từ nghiên cứu CLARIFY1 ~33.000 BN 45 quốc gia 6% 15% 12% 16% 13% 34% Tendera M, Fox K, Ferrari R, et al., on behalf of the CLARIFY Registry Investigators Inadequate heart rate control despite widespread use of beta-blockers in outpatients with stable CAD: findings from the international prospective CLARIFY registry Int J Cardiol 2014;176:119-24 VN_GM_CV_199 Bisoprolol giúp giảm nguy mắc số biến cố tim mạch BN đau thắt ngực Nguy mắc biến cố tim mạch Bisoprolol so với chẹn beta khác (*) Nghiên cứu tập 7607 BN ≥ 18t, lần chẩn đoán đau thắt ngực vịng tháng từ chẩn đốn điều trị đơn trị liệu Bisoprolol, loại chẹn beta khác thuốc khác chẹn beta Thời gian theo dõi 14 năm: 2000 – 2014 * Metoprolol, metoprolol tartrate, atenolol, carvedilol, esmolol hydrochloride, nebivolol hydrochloride, isoprenaline hydrochloride, labetalol hydrochloride, propranolol hydrochloride, … VN_GM_CV_199 M Sabidó et al Pharmacological Research 139 (2019) 106–112 Chẹn thụ thể beta nghiên cứu suy tim Hoạt hoá giao cảm (noradrenaline) Thụ thể β1 Thụ thể β2 Thụ thể 1 Nebivolol Bisoprolol Metoprolol Bucindolol Carvedilol Cruickshank JM Are we misunderstanding betablockers Review Int J Cardiol 2007;120:10–27 Bristow MR, Feldman AM, Adams KF, JR, Goldstein S Selective versus nonselective -blockade for heart failure therapy: are there lessons to be learned from the COMET trial? J Card Fail 2003;9:444–53 Cruickshank J Expert Opinion Nebivolol, a third generation beta-blocker J Symptons Signs 2014;5(3):380-90 Waagstein F Beta-blockers in congestive heart failure: the evolution of a new treatment concept – mechanisms of action and clinical implications J Clin Basic Cardiol 2002;5:215–23 VN_GM_CV_199 Tác động bất lợi Các lợi ích lâm sàng khác ức chế thụ thể β2- 1không mong đợi.1,2,4 Hiệu tác dụng qua trung gian chẹn thụ thể β1 1,2,4 23 Hiệu thuốc chẹn beta tỷ lệ tử vong nghiên cứu suy tim lớn có nhóm chứng1-4 Hoạt tính40giao cảm nội (ISA) làm giảm hiệu điều trị (giảm tỷ lệ tử vong nguyên nhân)1-4 p=0,02 Change in all-cause death (%) 30 20 28,5% 10 p=0.13 n.s 10% ‐10 p=0.21 n.s p=0.0062 34% 34% 35% Bisoprolol Metoprolol Carvedilol 12% ‐20 ‐30 p=0.0014 p